JP2022550426A - 分析物測定システム - Google Patents

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Abstract

被験者について測定を実施するためのシステムおよび方法であって、１つの特定の例において、微細構造体を用いて被験者の機能性バリアーを突破することによって被験者中の分析物の測定を行い、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含むシステムおよび方法が開示される。【選択図】図３Ａ

Description

本出願は、ここで参照によって内容全体が本明細書に組み込まれる２０１９年１０月１日出願の「分析物測定システム」という名称の豪州特許仮出願第２０１９０３６９６号の優先権を主張する。
発明の背景
本発明は、被験者について測定を実施するためのシステムおよび方法に関し、１つの特定の例において、微細構造体を用いて被験者の機能性バリアーを突破することによって被験者中の分析物の測定を実施することに関する。
本明細書におけるあらゆる先行出版物（もしくはそれらから導かれる情報）または公知のあらゆる事項の参照は、それら先行出版物（もしくはそれらから導かれる情報）または公知の事項が、本明細書が関わる試みの分野における技術常識の一部を形成するという承認もしくは容認でもなんらかの形の示唆でもなく、かつ承認もしくは容認またはなんらかの形の示唆と受け取られるべきでない。
過剰または過小な存在量が疾患状態を指し示していることがある生体マーカー、例えばタンパク質、抗体、細胞、小形化学物質、ホルモンおよび核酸が血清中に見いだされ、研究のためおよび臨床診断のためにそれらのレベルが日常的に測定されている。標準的な試験は、感染、アレルギー反応および血液由来癌マーカーを検出するための抗体分析（例えば前立腺癌を検出するための前立腺特異的抗原分析）を含む。生体マーカーは、体の中の多くの臓器系に由来することがあるが、単一の区画、静脈血から抽出される。
しかし、血液は固形組織に起源を有する疾患についての重要な生体マーカーを含まないことが多いので、これはすべての症状に適しているわけではなく、この問題は組織生検を採用することによって部分的に克服されてきたが、これは、時間がかかり、苦痛が多く、危険であり、費用が高く、外科医などの高度に熟練した人員を必要としかねない。さらに、これらの方法は、単一時点における生体マーカーのレベルの標示を提供するだけである。
血清の多い別の体液は、固形組織中の細胞間隙を満たし、血流を介する栄養分、バイオマーカーおよび老廃物の通過を容易にする間質液（ＩＳＦ：ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）である。
特許文献１は、生理活性材料および他の刺激を生細胞に送達するためのデバイス、デバイスの製造の方法および複数の医療用途を含むデバイスの様々な使用を記載している。デバイスは、生理活性材料または刺激を必要な部位に送達するために体表面に侵入することができる複数の構造体を含む。構造体は典型的には中実であり、構造体の送達用末端部分は、生理活性材料または刺激を標的細胞またはその中の特定部位に送達するために、これといった損傷なしで標的細胞への挿入ができるような寸法になっている。
体液の試料採取におけるそのようなアレイのマイクロニードル版の使用も公知である。しかし、これらの技法は、例えば特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１に記載されているように、流体を抽出する毛管作用または送液作用などのマイクロ流体技法の使用に焦点を合わせている。
しかし、これらのシステムには複数の欠点がある。第１に、毛管作用または送液作用の使用は、典型的には真皮を通過し、従って間質液ではなく血液の試料を採取することになり得る比較的大きな構造体を用いて初めて実現することができる。このことは、試料を採取される被験者に不快感および苛立ちも生じさせかねない。第２に、毛管作用または送液作用が必要なためにアレイは構造が複雑になり、電源が必要なために製造するのが難しくかつ高価であり、感染を招きやすいアレイを生む結果となり、これらアレイは一般使用には不適になる。
検出を実施するために、シリコンナノワイヤを備えるアレイの使用のようなその他のｉｎ ｖｉｔｒｏ診断デバイス、またはヌクレオチドハイブリダイゼーションの直接高周波検出のような他の複雑な検出機構が公知である。ここでも、そのようなシステムの作製は複雑かつ高価であり、ここでもこれらは実際の用途に不適になる。
特許文献１２は、皮膚に存在する分析物を測定および／またはモニターするためのデバイスおよびシステムを記載している。システムは、外表皮膚表面に取り付けられ得る皮膚装着可能デバイスとリーダーデバイスとを含む。皮膚装着可能デバイスは、基体、複数のマイクロニードルおよびナノセンサーを備える。マイクロニードルは、外表皮膚表面への基体の取り付けがマイクロニードルを表皮、皮内または真皮に侵入させる原因となるように基体に取り付けられる。ナノセンサーは、検出可能な標識を含み、表皮、皮内または真皮中の間質液中に存在する標的分析物と相互作用するように構成されている。リーダーデバイスは、皮膚装着可能デバイスとの相互作用を介して間質液中の分析物を検出するように構成されている。
特許文献１３は、所望の深さまで皮膚に侵入することができる複数のニードルを用いて送達される電磁エネルギーを用いて老化した皮膚を再生させるためのシステムおよび方法を記載している。この発明の特定の側面は、組織の区域を熱曝露から免れさせる能力である。組織のこの免除は新たな組織が再生することを可能にする一方で、熱処理はコラーゲンを収縮させ、下にある構造体を引き締めることができる。さらに、このシステムは、侵入するニードルを通してまたはニードルの侵入によって創出されたチャンネルを通して治療的に有益な物質を送達することができる。
特許文献１４は、非侵襲的、ユーザーフレンドリーな電極を皮膚の表面に当てることによって被験者に治療薬または免疫処置を送達するために電界を用いるための方法を記載している。従って、局所および全身の処置のためにまたは最適な遺伝子発現および最小限の組織損傷での免疫化のために治療薬または免疫剤を皮膚の細胞中に送達することができる。詳しくは、治療剤は、ｎａｋｅｄの、または製剤化された核酸、ポリペプチドおよび化学療法剤を含む。
特許文献１５は、センサーデバイスと、センサーデバイスからのデータを用いて得られるデータを生成する、センサーデバイスと通信するＩ／Ｏデバイスと、を備えるモニタリング装置を記載している。得られるデータは、関係するセンサーによって直接検出することができない。あるいは、ウェアラブルなセンサーデバイスと、情報を表示するための手段および情報を入力するためのダイヤルを備える、センサーデバイスと通信するＩ／Ｏデバイスと、を備える装置。あるいは、センサーデバイスと、センサー装置と通信するＩ／Ｏデバイスとを備える、カロリー消費データおよびカロリー支出データを追跡するための装置。センサーデバイスは、センサーデータからカロリー支出に関するデータを生成するようにプログラムされたプロセッサーを備える。あるいは、個人によって消費される食事を分類するための複数の分類識別子であって、それぞれが対応するカロリー量を有する分類識別子を利用する、個人のためのカロリー情報を追跡するための装置。
特許文献１６は、１つ以上のマイクロニードル電極を用いて被験者の皮膚を通る電気信号の伝導性を増強するための方法、システムおよび／またはデバイスを記載している。マイクロニードル電極が、その電極を被験者の皮膚と直接接触させて配置するように被験者の皮膚に施用され得る。マイクロニードル電極のマイクロニードルは、マイクロニードルが皮膚の角質層を皮膚の真皮までまたは皮膚の真皮を通して穿孔するように皮膚に挿入され得る。マイクロニードル電極および被験者の皮膚を通って、またはマイクロニードル電極と被験者の皮膚との間を電気信号が通るかまたは伝導され、マイクロニードル電極のインピーダンスは最小となり、既存技術と比較して大いに低下する。
特許文献１７は、複数のバイオマーカー測定区域と複数の電極とを備える基部を含む生体情報測定センサーを記載している。複数のバイオマーカー測定区域のそれぞれの上に複数の電極のそれぞれが配置され、複数の電極のそれぞれが作用電極と、作用電極と離間した対向電極とを含む。生体情報測定センサーは、複数のニードルも備える。複数の電極のそれぞれの上にニードルのそれぞれが配置される。複数のニードルのうち２つ以上が別々の長さを有する。
特許文献１８は、被験者中の分析物を検出する際の使用のための装置であって、装置は、パッチ上に提供された複数の構造体を備え、このためパッチを被験者に施用すると構造体の少なくともいくつかを被験者に挿入させ、１種類以上の分析物および分析物の有無を検出するための試薬とを標的とさせる装置を記載している。
国際公開第２００５／０７２６３０号 米国特許第６，９２３，７６４号 米国特許第６，０５２，６５２号 米国特許第６，５９１，１２４号 米国特許第６，５５８，３６１号 米国特許第６，９０８，４５３号 米国特許出願公開第２００５／０２６１６３２号 米国特許出願公開第２００６／０２６４７８２号 米国特許出願公開第２００５／０２６１６３２号 米国特許出願公開第２００５／０２６１６３２号 米国特許第６，５８９，２０２号 米国特許第９９７４４７１号 米国特許出願公開第２００７０１４２８８５号 米国特許第６９７２０１３号 米国特許第７２８５０９０号 米国特許出願公開第２０１１０２９５１００号 米国特許出願公開第２０１９／００１３４２５号 国際公開第２００９１４０７３５号
一側面において、被験者について測定を実施するためのシステムであって、被験者の機能性バリアーを突破するように構成された１つ以上の微細構造体を備える少なくとも１つの基体であって、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含む基体；少なくとも１つの微細構造体に動作可能に接続された少なくとも１つのセンサーであって、少なくとも１つの微細構造体からの応答信号を測定するように構成されている少なくとも１つのセンサー；ならびに、測定された応答信号を判定し；および、被験者中の分析物の有無、レベルまたは濃度を少なくとも部分的に示す少なくとも１種類の指標を決定するために、測定された応答信号を用いて少なくとも部分的に解析を実施する、１つ以上の電子処理デバイス、を含むシステムが提供される。
一実施形態において、アプタマーは、微細構造体上のコーティングである。
一実施形態において、アプタマーは、１種類以上の分析物と選択的に結合する。
一実施形態において、アプタマーは、分析物と結合すると立体配座が変化する。
一実施形態において、アプタマーは、分析物と結合していないと第１の立体配座を有し、分析物と結合すると第２の立体配座を有する。
一実施形態において、アプタマーは、標識用部分を含む。
一実施形態において、標識用部分は、レドックス部分である。
一実施形態において、レドックス部分は、メチレンブルー、フェロセン、ビニルフェロセン、アントラキノン、ナイルブルー、チオニン、アントラキノン－Ｃ５、ダブシル、２，６－ジクロロフェナール－インドフェノール、ガロシアニン、ＲＯＸ、ペンタメチルフェロセン、フェロセン－Ｃ５、ニュートラルレッドおよびセイヨウワサビペルオキシダーゼからなる群から選択される。
一実施形態において、レドックス部分は、メチレンブルーである。
一実施形態において、標識用部分は、蛍光標識である。
一実施形態において、アプタマーは、アプタマーを微細構造体の表面に取り付けるかまたは固定化するための部分を含む。
一実施形態において、アプタマーを微細構造体の表面に取り付けるかまたは固定化するための部分は、チオール、アミン、カルボン酸、アルコール、カルボジイミド、ナフィオン、アビジン、ビオチンまたはアジドである。
一実施形態において、アプタマーを微細構造の表面に取り付けるかまたは固定化するための部分は、チオールである。
一実施形態において、１つ以上の微細構造体は、多孔質である。
一実施形態において、１種類以上の分析物は、核酸、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、アレルゲン、ケモカイン、サイトカイン、ホルモン、寄生虫、細菌、ウイルスもしくはウイルス様粒子、エピジェンティックマーカー、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および小分子からなる群から選択される。
一実施形態において、１種類以上の分析物は、タンパク質である。
一実施形態において、タンパク質は、トロポニンまたはそのサブユニットである。
一実施形態において、タンパク質は、トロポニンＩである。
一実施形態において、タンパク質は、トロポニンＩもしくはその複合体である。
一実施形態において、タンパク質は、心臓トロポニンＩ－Ｃ複合体である。
一実施形態において、１種類以上の分析物は、サイトカインである。
一実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－６である。
一実施形態において、システムは、少なくとも部分的にウェアラブルである。
一実施形態において、システムは、刺激信号を印加するために少なくとも１つの微細構造体に動作可能に接続された信号発生器を含む。
一実施形態において、１つ以上の処理デバイスは、測定を実施させるように信号発生器を制御する；および測定された応答信号に従って信号発生器を制御する、の少なくとも一方を行うように構成される。
一実施形態において、応答信号および刺激信号は、電気信号を含み、基体は、電気信号がそれぞれの微細構造体に印加されることおよび／またはそれぞれの微細構造体から受信されることを可能にする電気接続線を備える。
一実施形態において、応答信号および刺激信号は、光信号を含み、基体は、光信号がそれぞれの微細構造体に印加されることおよび／またはそれぞれの微細構造体から受信されることを可能にする光接続線を備える。
一実施形態において、システムは、少なくとも１つのセンサーと少なくとも１つの信号発生器との少なくとも一方を微細構造体の１つ以上に選択的に接続するための１つ以上のスイッチを含む。
一実施形態において、１つ以上の処理デバイスは、スイッチを、少なくとも１回の測定が実施されることを可能にする；および、どの微細構造体が応答信号を測定する／刺激を印加するために用いられるかを制御する、の少なくとも一方に制御するように構成される。
一実施形態において、基体および微細構造体の少なくとも１つは、金属、ポリマーおよびシリコンの少なくとも１種類を含む。
一実施形態において、基体は、少なくとも部分的に可撓性である；機能性バリアーの外表面と同形になるように構成されている；および、被験者の少なくとも一部の形状と同形になるように構成されている、の少なくとも１つである。
一実施形態において、プレート微細構造体は、少なくとも部分的にテーパ形状であり、実質的に角の取れた長方形の断面形を有する。
一実施形態において、微細構造体は、基体を被験者に固定するために用いられるアンカー微細構造体を備え、アンカー微細構造体は、形状変化する；被験者中の物質の少なくとも１種類と印加された刺激とに応答して形状変化する；膨張する；被験者中の物質の少なくとも１種類と印加された刺激とに応答して膨張する；アンカー構造を備える；他の微細構造体のものより大きな長さを有する；他の微細構造より粗い；他の微細構造体より高い表面摩擦を有する；他の微細構造体より尖っていない；他の微細構造体より太い；および、真皮に入る、の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体は、被験者の皮膚に施用され、微細構造体の少なくともいくつかは、角質層に侵入する；生きた表皮に入るが真皮に入らない；および、真皮に入る、の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、２５００μｍ未満；１０００μｍ未満；７５０μｍ未満；４５０μｍ未満；３００μｍ未満；２５０μｍ未満；約２５０μｍ；約１５０μｍ；１００μｍ超；５０μｍ超；および、１０μｍ超の少なくとも１つである長さ；２５００μｍ未満；１０００μｍ未満；７５０μｍ未満；４５０μｍ未満；３００μｍ未満；２５０μｍ未満；長さと同様な規模；長さ超；長さ超；長さとほぼ同じ；約２５０μｍ；約１５０μｍ；および、５０μｍ超の少なくとも１つである最大幅；および、幅未満；顕著に幅未満；長さより小さな規模；３００μｍ未満；２００μｍ未満；５０μｍ未満；約２５μｍ；および、１０μｍ超の少なくとも１つである最大厚さの少なくとも１つを有する。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、侵入深さを調節するために角質層に当接するように構成されている肩部；および、肩部から先端部に延在する軸であって、被験者中の先端部の位置を調節するように構成されている軸の少なくとも一方を含む。
一実施形態において、微細構造体は、ｃｍ２あたり５０００未満；ｃｍ２あたり１００超；および、ｃｍ２あたり約６００の少なくとも１つである密度；および、１ｍｍ未満；約０．５ｍｍ；約０．２ｍｍ；約０．１ｍｍ；および、１０μｍ超の少なくとも１つである間隔の少なくとも一方を有する。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、電極を備える。
一実施形態において、少なくとも１つの電極は、微細構造体の遠位部の長さにわたって延在する；先端部から離間した微細構造体の部分の長さにわたって延在する；微細構造体の遠位端に近接して配置される；微細構造体の先端部に近接して配置される；微細構造体の長さの少なくとも２５％にわたって延在する；微細構造体の長さの５０％未満にわたって延在する；微細構造体の約６０μｍにわたって延在する；使用時に被験者の生きた表皮中に配置されるように構成される；および、２００，０００μｍ２未満；約２２，５００μｍ２；少なくとも２，０００μｍ２の少なくとも１つの表面積を有する電極の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、能動型センサーの少なくとも一部分を含む。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、導電性材料を含む。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、微細構造体の表面の一部；微細構造体の近位端；微細構造体の長さの少なくとも半分；微細構造の近位端の約９０μｍ；および、微細構造体の先端部分の少なくとも一部の少なくとも１つの上に延在する絶縁層を備える。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも１つの電極を含む実質的に平らな面を有するプレートを備える。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、グループで配置され、別々のグループ中の微細構造体の間で応答信号が測定される；別々のグループ中の微細構造体の間で刺激が印加される；グループ中の微細構造体の間で応答信号が測定される；および、グループ中の微細構造の間で刺激が印加される微細構造体の少なくとも１つである。
一実施形態において、２つのグループ；３つのグループ；および、３つより多いグループの少なくとも１つがある；各グループ内の微細構造体の電極は、電気的に接続されている；グループは、共通の基体の上に提供されている；および、別々の基体の上に提供されているものの、少なくとも１つである；各グループは、対向する実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体を備える微細構造体の対である；各グループは、実質的に平らな電極を有する複数の離間したプレート微細構造体を備える；および、各グループは、対向した実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体を含む微細構造体複数の対を含むものの少なくとも１つである。
一実施形態において、グループは、対向電極を画定する複数の対向微細構造体を含む対向グループ；基準電極を画定する複数の参照微細構造体を含む基準グループ；および、少なくとも１つの作用グループであって、それぞれが作用電極を画定する複数の作用微細構造体を含む作用グループを含む。
一実施形態において、基準グループは、作用グループおよび対向グループより小さい；作用グループおよび対向グループより少ない微細構造体を含む；および、各作用グループに隣接して配置される基準グループの少なくとも１つである。
一実施形態において、少なくともいくつかの微細構造体が角度的にずらされる；少なくともいくつかの微細構造体が直交して配置される；隣り合う微細構造体が直交して配置される；微細構造体が行をなして配置され、１つの行の中の微細構造体が他の行の中の微細構造体に対して角度的にずらされる；微細構造体が行をなして配置され、１つの行の中の微細構造体が他の行の中の微細構造体と直交するように配置される；微細構造体の少なくともいくつかの対が角度的にずらされる；微細構造体の少なくともいくつかの対が直交するように配置される；隣り合う微細構造体の対が直交するように配置される；微細構造体の対が行をなして配置され、１つの行の中の微細構造体の対が他の行の中の微細構造体の組に対して角度的にずらされる；微細構造体の対が行をなして配置され、１つの行の中の微細構造体の対が他の行の中の微細構造体の対と直交して配置される微細構造体の少なくとも１つである。
一実施形態において、各グループ中の電極間の間隔は、１０ｍｍ未満；１ｍｍ未満；約０．１ｍｍ；および、１０μｍ超の少なくとも１つである；微細構造体のグループ間の間隔は、５０ｍｍ未満；２０ｍｍ超；２０ｍｍ未満；１０ｍｍ未満；１０ｍｍ超；１ｍｍ未満；１ｍｍ超；約０．５ｍｍ；および、０．２ｍｍ超の少なくとも１つであるものの少なくとも一方である。
一実施形態において、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の対象分析物と、応答信号が対象分析物の有無、レベルまたは濃度に依存するように相互作用する。
一実施形態において、分析物は、微細構造体上のコーティングと、コーティングの電気特性および／または光特性を変化させ、それによって分析物が検出されることを可能にするように相互作用する。
一実施形態において、微細構造体は、生理活性材料；被験者中の分析物と反応するための試薬；対象分析物と結ぶ付くための結合剤；１種類以上の対象分析物と結合するための材料；対象分析物を選択的に標的とするためのプローブ；絶縁体；バイオファウリングを減らす材料；少なくとも１種類の物質を微細構造体に引き寄せる材料；少なくとも１種類の物質を微細構造体から忌避するかまたは排除する材料；少なくともいくつかの分析物を微細構造体に引き寄せる材料；および、少なくともいくつかの分析物を微細構造体から忌避するかまたは排除する材料の少なくとも１つを含む材料を含む。
一実施形態において、基体は、複数の微細構造体を含み、別々の微細構造体は、分析物に別々に応答する；別々の分析物に応答する；分析物の別々の組み合わせに応答する；および、分析物の別々のレベルまたは濃度に応答する微細構造体の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも１種類の物質を微細構造に引き寄せる；少なくとも１種類の物質を微細構造体から忌避するかまたは排除する；少なくとも１種類の分析物を微細構造に引き寄せる；および、少なくとも１種類の分析物を微細構造体から忌避するかまたは排除する微細構造体の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかが少なくとも部分的にコーティングで被覆されている。
一実施形態において、少なくともいくつかの微細構造体は、被覆されていない；少なくともいくつかの微細構造体は、多孔質であり、内部コーティングを有する；少なくともいくつかの微細構造体は、部分的に被覆されている；別々の微細構造体は、別々のコーティングを有する；微細構造体の別々の部分は、別々のコーティングを含む；および、少なくともいくつかの微細構造体は、複数のコーティングを有する微細構造体の少なくとも１つである。
一実施形態において、微細構造体上のコーティングから物質を放出させる；コーティングを破壊させる；コーティングを溶解させる；および、コーティングを遊離させる、の少なくとも１つのために刺激が用いられる。
一実施形態において、微細構造体の少なくともいくつかは、選択的に溶解可能なコーティングで被覆される。
一実施形態において、コーティングは、分析物と相互作用する；分析物に曝露されると特性が変化する；微細構造体を選択的に固定するように形状変化する；親水性を増加させる；疎水性を増加させる；および、バイオファウリングを最小にする、の少なくとも１つのために表面特性を改変する；少なくとも１種類の物質を微細構造体に引き寄せる；少なくとも１種類の物質を微細構造体から忌避するかまたは排除する；バリアーへの侵入を容易にする；微細構造体を強化する；および、微細構造体を被験者中に固定する、の少なくとも１つのために物理的構造を提供する；微細構造体を露出させる；さらに別のコーティングを露出させる；および、材料を露出させる、の少なくとも１つのために溶解させる；被験者に刺激を提供する；材料を閉じ込める；材料を選択的に放出する；少なくとも１種類の物質を微細構造体から排除するバリアーとして働く；および、ポリエチレン；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシド；双性イオン；ペプチド；ヒドロゲル；自己集合単分子層の少なくとも１種類を含むコーティングの少なくとも１つである。
一実施形態において、システムは、角質層を穿孔する、および角質層に侵入する、の少なくとも一方のために基体に力を印加するように構成されたアクチュエーターを含む。
一実施形態において、アクチュエーターは、電磁アクチュエーター；振動モーター；圧電アクチュエーター；および、機械式アクチュエーターの少なくとも１種類である。
一実施形態において、アクチュエーターは、付勢力；起振力；および、単一連続力の少なくとも１つを印加するように構成される。
一実施形態において、力は、１Ｎ超；１０Ｎ未満；２０Ｎ未満；および、約２．５～５Ｎの少なくとも１つである連続力を含む；および、少なくとも１ｍＮ；約２００ｍＮ；および、１０００ｍＮ未満、の少なくとも１つである起振力を含む；および、少なくとも１０Ｈｚ；約１００～２００Ｈｚ；および、１ｋＨｚ未満の少なくとも１つである周波数で印加される力の少なくとも１つである。
一実施形態において、力と周波数との少なくとも一方は、変る；印加の時間；浸入の深さ；侵入の程度；および、挿入抵抗の少なくとも１つに応じて変る；侵入の深さの増大とともに増大する；侵入の深さの増大とともに減少する；侵入の点まで増加する；および、侵入の点後に減少する力と周波数の少なくとも１つである。
一実施形態において、１つ以上の電子処理デバイスは、アクチュエーターを制御する。
一実施形態において、システムは、少なくとも１つのセンサーおよび少なくとも１つの電子処理デバイスを収容する筐体を含む。
一実施形態において、筐体は、基体と選択的に結合する。
一実施形態において、筐体は、電磁結合；機械結合；接着結合；および、磁気結合の少なくとも１つを用いて基体と結合する。
一実施形態において、筐体と基体との少なくとも一方は、被験者に固定される；アンカー微細構造体を用いて被験者に固定される；接着パッチを用いて被験者に固定される；および、ストラップを用いて被験者に固定される筐体と基体の少なくとも１つである。
一実施形態において、筐体は、微細構造体と信号を通信するために基体上の基体コネクターと動作可能に結合する筐体コネクターを備える。
一実施形態において、システムは、ある期間反復測定を実施するように構成され、微細構造体は、この期間被験者中にとどまるように構成される。
一実施形態において、期間は、少なくとも１分；少なくとも１時間；少なくとも１日；および、少なくとも１週間の少なくとも１つである。
一実施形態において、システムは、実質的に連続して；毎秒；毎分；５～１０分毎；毎時；毎日；および、毎週の少なくとも１つである頻度で反復測定を実施するように構成される。
一実施形態において、１つ以上の電子処理デバイスは、被験者に関わる生理的状態を少なくとも部分的に示す少なくとも１種類の指標を決定するために、測定された応答信号を解析する。
一実施形態において、１つ以上の電子機器処理デバイスは、少なくとも１種類の計量値を決定するために測定された応答信号を分析し；および、少なくとも１種類の指標を決定するために少なくとも１種類の計量値を用い、少なくとも１つの指標は被験者に関わる生理的状態を少なくとも部分的に示している。
一実施形態において、１つ以上の電子デバイスは、指標を決定するために少なくとも１種類の計量値を少なくとも１つの計算モデルに適用し、少なくとも１つの計算モデルは、健康状態と少なくとも１種類の計量値との間の関係を表現している。
一実施形態において、少なくとも１つの計算モデルは、１以上の参照被験者について測定した被験者データから導かれた参照計量値に機械学習を適用することによって得られる。
一実施形態において、１つ以上の電子デバイスは、パターンマッチング；縦断分析；および閾値との比較の少なくとも１つを実施することによって指標を決定するように構成される。
一実施形態において、１つ以上の処理デバイスは、医学的症状の有無または程度；医学的症状と関連する予後；バイオマーカーの有無、レベルまたは濃度；分析物の有無、レベルまたは濃度；被験者中の体液レベル；血液酸素飽和度；および、生体電気活性の少なくとも１つを示す生理的状態を決定するように構成される。
一実施形態において、１つ以上の電子デバイスは、通知を含む；警告を含む；指標を示す；指標から導かれる；および、指標に基づく信号を含む、の少なくとも１つの出力を生成するように構成される。
一実施形態において、システムは、測定された応答信号から導かれる被験者データ；測定された応答信号から導かれる少なくとも１種類の計量値；測定された応答信号の表示；および、被験者データから導かれる少なくとも１種類の計量値の少なくとも１つを送信する送信機を含む。
一実施形態において、１つ以上の電子処理デバイスは、測定された応答信号を示す被験者データを生成し；測定された応答信号を少なくとも部分的に処理する；被験者データを少なくとも部分的に処理する；被験者データを少なくとも部分的に解析する；および、被験者データの表示を記憶する電子処理デバイスの少なくとも１つを行う。
一実施形態において、システムは、モニタリングデバイスと基体および微細構造体を含むパッチとを含む。
一実施形態において、モニタリングデバイスは、パッチと誘導結合される；パッチに取り付けられる；および、読み取りが実施されるべきときにパッチと接触させられるモニタリングデバイスの少なくとも１つである。
一実施形態において、モニタリングデバイスは、測定を実施させる；測定値を少なくとも部分的に解析する；少なくとも１つの微細構造体に印加される刺激を制御する；出力を生成する；指標を示す出力を提供する；指標に基づいて信号を発信する；および、措置を実施させるモニタリングデバイスの少なくとも１つであるように構成される。
一実施形態において、システムは、測定を実施するウェアラブルなモニタリングデバイス；および、測定された応答信号から導かれる被験者データを受信し；および、少なくとも１種類の指標を生成するために被験者データを解析し、少なくとも１種類の指標は、被験者に関わる健康状態を少なくとも部分的に示す処理システムを含む。
一実施形態において、システムは、ウェアラブルなモニタリングデバイスから測定データを受信し；測定データを用いて被験者データを生成し；被験者データを処理システムに転送し；処理システムから指標を受信し；指標の表現を表示するクライアントデバイスを含む。
一実施形態において、システムは、基体の上に位置し、１つ以上の微細構造体電極と動作可能に結合された基体コイル；および、基体コイルに近接して配置される励起および受信コイルであって、励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化が応答信号として働くような励起および受信コイルを含む。
一実施形態において、１つ以上の微細構造電極が、１種類以上の対象分析物と、応答信号が対象分析物の有無、レベルまたは濃度に依存するように相互作用する。
一実施形態において、システムは、基体の上に位置し、１つ以上の第１の微細構造体電極に動作可能に結合された第１の基体コイル；基体の上に位置し、１つ以上の第２の微細構造体電極に動作可能に結合され、第２の微細構造電極が対象分析物と相互作用するように構成されている第２の基体コイル；および、第１の基体コイルと第２の基体コイルとの少なくとも一方に近接して配置される少なくとも１つの励起および受信コイルであって、少なくとも１つの励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化が応答として働くような少なくとも１つの励起および受信コイルを含み、１つ以上の電子処理デバイスは、第１および第２の応答信号を、対象分析物の有無、レベルまたは濃度に用いる。
一実施形態において、第１および第２の基体コイルのそれぞれに近接して第１および第２の励起および受信コイルが、それぞれの励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化がそれぞれの応答信号として働くように配置される。
別の側面において、被験者について測定を実施するためのシステムであって、使用時、被験者の機能性バリアーを突破するように構成された１つ以上の微細構造体に動作可能に接続されるように構成された少なくとも１つのセンサーであって、少なくとも１つの微細構造体からの応答信号を測定するように構成され、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを備える少なくとも１つのセンサー；および、測定された応答信号を判定し；および、測定された応答信号を用いて少なくとも部分的に解析を実施する；および、測定された応答信号を少なくとも部分的に示すデータを記憶する、の少なくとも一方を実施する１つ以上の電子処理デバイス、を含むシステムが提供される。
さらなる側面において、被験者について測定を実施するための方法であって、被験者の機能性バリアーを突破するために１つ以上の微細構造体を備える少なくとも１つの基体を用いるステップであって、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含むステップ；少なくとも１つの微細構造からの応答信号を測定するために、少なくとも１つの微細構造体と動作可能に接続された少なくとも１つのセンサーを用いるステップ；および、１つ以上の電子処理デバイスにおいて、測定された応答信号を判定するステップ；および、測定された応答信号を用いて少なくとも部分的に解析を実施する；および、測定された応答信号を少なくとも部分的に示すデータを記憶するステップの少なくとも一方のステップを含む方法が提供される。
本発明の広義の形ならびにそれらの形のそれぞれの特徴を一緒におよび／または独立に用いることができ、個々の広義の形への参照は、限定を意図するものではないことが理解されよう。さらに、本方法の特徴は、システムまたは装置を用いて実施することができ、システムまたは装置の特徴は、本方法を用いて実体化することができることが理解されよう。
次に、添付の図面を参照して本発明の様々な例および実施形態が記載される。
被験者について測定を実施するためのシステムの例の概略図である。 被験者について測定を実施するためのプロセスの例のフローチャートである。 被験者について測定を実施するためのシステムのさらに別の例の概略側面図である。 図３Ａのシステムのためのパッチの例の概略下面図である。 図３Ｂのパッチの概略平面図である。 図３Ａのシステムのためのパッチの代替例の概略下面図である。 図３Ｄのパッチの概略図側面図である。 図３Ａのシステムのための筐体配置の例の概略側面図である。 図３Ｆの筐体構成の概略平面図である。 可撓性のセグメント型基体配置の例の概略側面図である。 可撓性のセグメント型基体配置のさらに別の例の概略側面図である。 可撓性のセグメント型基体配置のさらに別の例の概略側面図である。 可撓性のセグメント型基体配置のさらに別の例の概略側面図である。 アクチュエーター配置例の概略側面図である。 さらに別のアクチュエーター配置例の概略側面図である。 図３Ａのシステムのためのパッチの代替例の概略下面図である。 図３Ｎのパッチの概略平面図である。 微細構造体構成の第１の例の概略側面図である。 微細構造体構成の第２の例の概略側面図である。 間隔の近い電極の間の電界を例示するグラフである。 間隔の遠い電極の間の電界を例示するグラフである。 プレート微細構造体の例の概略側面図である。 図５Ａの微細構造体の概略正面図である。 図５Ａの微細構造体を備えるパッチの例の概略下面図である。 図５Ａおよび５Ｂのブレード微細構造体の対を備える基体の例の概略上面斜視図である。 ブレード微細構造体の例の概略正面図である。 ブレード微細構造体を備える基体の例の概略上面斜視図である。 六角格子微細構造体アレイの例の概略平面図である。 微細構造体の対の格子の代替例の概略平面図である。 接続線例を示す図５Ｈの格子の概略平面図である。 微細構造体の対の格子の例の概略斜視図である。 角度的にずらされたプレート微細構造体の対のアレイを備えるパッチの例の画像である。 プレート微細構造体の特定の例の概略側面図である。 図５Ｉのプレート微細構造体の概略斜視図である。 表皮測定のために被験者に挿入された微細構造の対の例の概略側面図である。 真皮測定のために被験者に挿入された微細構造体の対の例の概略側面図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体のグループを備えるパッチの第１の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体の対のグループを備えるパッチの第１の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体のグループを備えるパッチの第２の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体の対のグループを備えるパッチの第２の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造のグループを備えるパッチの第３の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体の対のグループを備えるパッチの第３の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造のグループを備えるパッチの第４の例の概略斜視図である。 基準電極、対向電極および作用電極として働く微細構造体の対のグループを備えるパッチの第４の例の概略斜視図である。 微細構造体の第２の例の概略側面図である。 図６Ａの微細構造体の概略正面図である。 微細構造体の第３の例の概略図である。 図７Ａの微細構造体の改変版の概略図である。 微細構造体構築技法の第１のステップの例の概略側面図である。 微細構造体構築技法の第２のステップの例の概略側面図である。 微細構造体構築技法の第３のステップの例の概略側面図である。 図８Ａ～８Ｃの構築技法を用いて創出された微細構造体構成の第１の例の概略側面図である。 図８Ａ～８Ｃの構築技法を用いて創出された微細構造体構成の第２の例の概略側面図である。 分散型コンピューターアーキテクチャーの例の概略図である。 処理システムの例の概略図である。 クライアントデバイスの例の概略図である。 被験者について測定を実施するためのプロセスの例のフローチャートである。 被験者について測定を実施するためのプロセスの例のフローチャートである。 被験者記録を作成するためのプロセスの例のフローチャートである。 被験者中で測定を実施するためのプロセスの特定の例のフローチャートである。 被験者中で測定を実施するためのプロセスの特定の例のフローチャートである。 微細構造体電極および基体コイルを組み込んだ基体を備えるパッチの例の概略上面斜視図である。 図１５Ａのパッチの電気的応答を表す等価回路の概略図である。 図１５Ａのパッチについての駆動信号に対する応答を例示するグラフである。 図１５Ａのパッチの共振応答を例示するグラフである。 二連パッチ配置の例の概略上面斜視図である。 図１５Ｅの二連パッチ構成についての駆動信号減衰の例を例示するグラフである。 作用電極、基準電極および対向電極を用いて測定を実施するための駆動および測定回路の例を例示する概略図である。 皮膚系インピーダンス測定のための等価回路である。 表皮系インピーダンス測定のための等価回路である。 皮膚系インピーダンス測定と微細構造体系インピーダンス測定とを比較する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 図１７Ａ～１７Ｐの手法を用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡像である。 図１７Ａ～１７Ｐの手法を用いて製造される微細構造体の例の顕微鏡像である。 図１７Ａ～１７Ｐの手法を用いて製造される微細構造体の例の顕微鏡像である。 図１７Ａ～１７Ｐの手法を用いて製造される微細構造体の例の顕微鏡像である。 さらに別の微細構造体例の顕微鏡像である。 さらに別の微細構造体例の顕微鏡像である。 さらに別の微細構造体例の顕微鏡像である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 製造プロセス例におけるステップを例示する概略図である。 図１９Ａ～１９Ｌの手法を用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡像である。 図１９Ａ～１９Ｌの手法を用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡像である。 図１９Ａ～１９Ｌの手法を用いて製造された微細構造体のさらに別の例の顕微鏡像である。 図１９Ａ～１９Ｌの手法を用いて製造された微細構造体のさらに別の例の顕微鏡像である。 さらに別の微細構造体例の顕微鏡像である。 さらに別の微細構造体例の顕微鏡像である。 部分的に被覆された微細構造体の例の顕微鏡像である。 部分的に被覆された微細構造体の例の顕微鏡像である。 部分的に被覆された微細構造体のさらに別の例の顕微鏡像である。 部分的に被覆された微細構造体のさらに別の例の顕微鏡像である。 アプタマー配向の例を例示する概略図である。 分析物との相互作用後のアプタマー配向の例を例示する概略図である。 トロポニンＩアプタマー官能化微細構造体のトロポニンＩへの曝露後のサイクリックボルタンメトリー読み値の変化を例示するグラフである。 トロポニンＩアプタマー官能化微細構造体の様々な濃度のトロポニンＩへの曝露後のサイクリックボルタンメトリー読み値の変化を例示するグラフである。 トロポニンＩアプタマー官能化微細構造体のウシ血清アルブミン溶液への曝露後のサイクリックボルタンメトリー読み値の変化を例示するグラフである。 除去直後のヒト前腕皮膚における微細構造体パッチ施用部位の像である。 ヒト皮膚への施用後の微細構造体の走査電子顕微鏡像である。 第１回研究からのヒト前腕皮膚の微細構造体パッチ施用部位における紅斑の定性スコア例のグラフである。 第２回研究からのヒト前腕皮膚の微細構造体パッチ施用部位における紅斑の定性スコア例のグラフである。 ヒト前腕皮膚への施用前の微細構造体の走査電子顕微鏡像である。 図２７Ａの微細構造体のヒト前腕皮膚への施用後の走査電子顕微鏡像である。 ヒト前腕皮膚への微細構造体パッチ施用後の走査電子顕微鏡像である。 ヒト前腕皮膚への施用前の微細構造体の走査電子顕微鏡像である。 ヒト前腕皮膚への図２７Ｄの微細構造体の施用後の走査電子顕微鏡像である。 ヒト前腕皮膚への微細構造体パッチ施用後の走査電子顕微鏡像である。 増加する濃度のトロポニンＩ（Ｔｒｏｐ－Ｉ）およびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）へのトロポニンＩアプタマー官能化電極の曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値の百分率変化を示すグラフである。 トロポニンＩアプタマー官能化電極のトロポニンＩ（Ｔｒｏｐ－Ｉ）への曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値を示すグラフである。 トロポニンＩアプタマー官能化電極のＨＳＡへの曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値を示すグラフである。 ヒトＩＬ－６アプタマー官能化電極のヒトＩＬ－６への曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値を示すグラフである。 増加する濃度のヒトＩＬ－６へのヒトＩＬ－６アプタマー官能化電極の曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値の百分率変化を示すグラフである。 増加する濃度のヒトＩＬ－６（ＩＬ－６応答）およびトロポニンＩ（非特異的応答）へのヒトＩＬ－６アプタマー官能化電極の曝露後の矩形波ボルタンメトリー読み値の百分率変化を示すグラフである。
定義
特に断らない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および学術用語は、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において本明細書に記載されるものと同様または同等なあらゆる方法および材料が用いられ得るが、好ましい方法および材料が記載される。本発明において、次の用語が下記で定義される。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において冠詞の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指すために用いられる。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
用語「約」および「おおよそ」は、本明細書において特定の状態と２０％程度（すなわち±２０％）、特に１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％程度異なる状態（例えば量、レベル、濃度、時間等）を指すために用いられる。
本明細書において用いられる用語「分析物」は、症状（例えば薬物濫用）、疾患状態（例えば感染症）、障害（例えば神経障害）、または被験者に起こる正常プロセスもしくは病態プロセス（例えば薬物代謝）のマーカーである天然化合物および／または合成化合物、あるいは被験者における投与もしくは摂取された物質、例えば医薬品（疾患、障害または症状の徴候を治療、予防および／または軽減する物質、例えば薬物、ワクチン等）、違法物質（例えば違法薬物）、違法でない濫用物質（例えば医療以外の理由で摂取されるアルコールまたは処方薬）、毒物または毒素（環境汚染物質を含む）、化学兵器（例えば神経ガスなど）またはその代謝産物のレベルをモニターするために用いることができる化合物を指す。用語「分析物」は、分析手順において測定することができる核酸、タンパク質、違法薬物、爆薬、毒素、医薬品、発癌物質、毒物、アレルゲンおよび感染因子を含めて分析手順において測定することができる化学薬剤および／または生物薬剤を含むあらゆる物質を指すことができる。分析物は、被験者からの体液（例えば間質液）を含む生物組織などの試料中に、特に真皮および／または表皮中に直接見いだされる化合物のことがある。特定の実施形態において、分析物は、間質液中に見いだされる化合物である。いくつかの実施形態において、分析物は、約３０Ｄａ～約１００ｋＤａ、特に約５０Ｄａ～約４０ｋＤａの範囲の分子量を有する化合物である。他の適当な分析物は、本明細書において記載される通りである。
本明細書において用いられ用語「および／または」は、列挙された項目の１つ以上からなるいずれかのおよびすべての可能な組み合わせならびに択一的に解釈される（または）ときは組み合わせの欠如を指し、かつ包含する。
本明細書において用いられる用語「アプタマー」は、特定の標的分子、例えば分析物と結合する一本鎖オリゴヌクレオチド（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）を指す。アプタマーは、そのような標的分子と結合するために適当なあらゆるサイズ、例えば長さ約１０～約２００ヌクレオチド、特に長さ約３０～約１００ヌクレオチドのことがある。
用語「結合する（ｂｉｎｄ）」および「結合している（ｂｉｎｄｉｎｇ）」などの変化形は、本明細書において２種類の物質、例えば分析物とアプタマーとの間の相互作用を指すために用いられる。相互作用は、共有結合相互作用または非共有結合相互作用、特に非共有結合相互作用であり得る。
本明細書および添付の請求項を通じて、特に断らない限り、語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記述された整数またはステップあるいは整数またはステップのグループの包含を暗に意味するが、あらゆる他の整数またはステップあるいは整数またはステップのグループの除外を暗に意味するものではないと理解される。従って、用語「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの使用は、列挙された整数が必要または必須であるが、他の整数が任意選択であり、存在することも存在しないこともあることを示す。「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、句「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の後に続くものは何であろうと含み、かつそれに限定されることを意味する。従って、句「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、列挙された要素が必要または必須であり、他の要素は何も存在してはならないことを示す。「基本的にからなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、この句の後に列挙されたあらゆる要素を含み、列挙された要素についての開示中に指定された働きもしくは作用との干渉または働きもしくは作用への寄与がない他の要素に限定されることを意味する。従って、句「基本的にからなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、列挙された要素は必要または必須であるが、他の要素は任意選択であり、列挙された要素の働きまたは作用に影響を及ぼすかどうかに応じて存在することも存在しないこともあることを示す。
用語「複数」は、本明細書において２以上、例えば２から１×１０１５（またはそれらの間のあらゆる整数）以上を指すために用いられ、２、１０、１００、１０００、１００００、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９、１×１０１０、１×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、１×１０１５等（およびそれらの間のすべての整数）を含む。
本明細書において用いられる用語「予め定められた閾値」は、それより上にあることまたは下にあることが疾患、障害または症状の有無または進行；違法物質または違法でない濫用物質の有無；あるいは化学兵器、毒物および／または毒素の有無を示す値を指す。例えば、本発明において、予め定められた閾値は、適切な対照被験者、例えば健常被験者からの対応する試料中または複数の対照被験者からの集積された試料中の特定の分析物のレベルまたは濃度、あるいは複数の対照被験者の中央値または平均値を表すことがある。従って、閾値より上または下のレベルまたは濃度は、疾患、障害または症状の有無または進行；違法物質または違法でない物質の有無；または本明細書において教示される化学兵器、毒物および／または毒素の有無を示す。他の例において、予め定められた閾値より上または下にあるレベルまたは比が、疾患、障害または症状の有無または進行；違法物質または違法でない濫用物質の有無；あるいは化学兵器、毒物および／または毒素の有無を示すことのさらなる信頼度を組み込むために、予め定められた閾値が対照被験者について決定されたレベルまたは比より大きいかまたは小さい値を表すことがある。当業者は、適切な対照被験者からの試料の分析に基づいて適切な予め定められた閾値を容易に決定することができる。
本明細書において用いられる用語「選択的な」および「選択率」は、１種類以上の他の分析物との実質的な結合を示すことなく対象分析物と結合するアプタマーを指す。よって、分析物、例えばトロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体に選択的であるアプタマーは、１種類以上の他の分析物との結合に対して約２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍より大きな、または約５００倍より大きな選択率を示す。
本明細書において用いられる用語「被験者」は、疾患、障害または症状のモニタリングおよび／または診断が望まれる被験脊椎動物、特に被験哺乳類を指す。適当な被験者は、霊長類；トリ（鳥）；羊、牛、馬、鹿、驢馬および豚などの家畜動物；ウサギ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスターなどの実験室試験動物；猫および犬などの伴侶動物；コウモリ；ならびに狐、鹿およびディンゴなどの捕えられた野生動物を含むがこれに限定されるものではない。特に、被験者は、ヒトである。
測定を実施するためのシステム
次に図１を参照して被験者について測定を実施するためのシステムの例が記載される。
この例において、システムは、１つ以上の微細構造体１１２を有する少なくとも１つの基体１１１を含む。使用時、微細構造体は、被験者に属する機能性バリアーを突破するように構成される。現在の例において、機能性バリアーは、角質層ＳＣ（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ）であり、微細構造体は、角質層ＳＣに侵入し、少なくとも生きた表皮ＶＥ（ｖｉａｂｌｅ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）に侵入することによって角質層ＳＣを突破するように構成される。１つの特定の例において、微細構造体は生きた表皮ＶＥと真皮Ｄ（ｄｅｒｍｉｓ）との間の境界に侵入しないように構成されるが、これは必須ではなく、下記でより詳細に記載されるように真皮に侵入する構造部が用いられてよい。
この例は角質層ＳＣの突破について記載されているが、これは必須ではなくこれらの技法は他の機能性バリアーに同等に適用されてよいことが理解されよう。この点について、機能性バリアーとは、物理的であろうとなかろうと信号および／または分析物、例えばバイオマーカーの通過を妨げるあらゆる構造、境界または特徴物を含むと理解される。例えば、機能性バリアーは１つ以上の層、機械的不連続性、例えば組織機械的特性の離散的変化、組織不連続性、細胞不連続性、神経バリアー、感覚器バリアー、細胞層、皮膚層、粘膜層、内部もしくは外部バリアー、器官内の内部バリアー、皮膚、上皮層または内皮層など以外の器官の外部バリアーを含んでよい。機能性バリアーは、メラニン層などの光バリアー、電気バリアー、特定の分子量を有するバイオマーカーの通過を妨げる分子量バリアー、生きた表皮と真皮との間の基底層境界などを含む他の内部層または境界を含んでよい。
微細構造体の性質は、好ましい実体化に応じて変化する。一例において、微細構造体は、針を備えてよいがこれは必須ではなく、下記でより詳細に記載されるようにより典型的な構造体、例えばプレート、ブレードなどが用いられる。
基体および微細構造体は、あらゆる適当な材料から製造されてよく、用いられる材料は、目的の用途に依存し、例えば構造体が光学的および／または電気的に伝導性である必要があるかどうかなどに依存することがある。基体は、被験者に施用することができるパッチ１１０の一部を形成することができるが、例えば他の構成部品を収容する筐体の一部を基体に形成させる、他の配置を用いてよい。
一例において、少なくとも１つの微細構造体１１２に動作可能に接続され、それによってそれぞれの微細構造体１１２からの応答信号が測定されることを可能にする少なくとも１つのセンサー１２１が提供される。この点に関して、応答信号という用語は、被験者内で固有である信号、例えばＥＣＧ（心電図記録計）信号など、または刺激の印加の結果として誘起される信号、例えばバイオインピーダンス信号などを包含すると理解される。
センサーの性質は、好ましい実体化および実施される検知の性質に応じて変る。例えば、検知は、電気信号の検知を含んでよく、その場合、センサーは、電圧センサーまたは電流センサーなどであってよい。あるいは、光信号が検知されてよく、その場合、センサーは、光センサー、例えばフォトダイオード、ＣＣＤ（電荷結合素子）アレイなどであってよく、一方、サーミスタなどを用いて温度信号が検知されてよい。
センサー１２１が微細構造体１１２に接続される方法も好ましい実体化に応じて変る。一例において、これは、微細構造体１１２とセンサーとの間の接続線を用いて実現され、接続線の性質は、検知される信号に応じて変り、そのため接続線は電気信号を伝導する電気伝導要素、導波路、電磁信号を伝導する光ファイバーまたは他の導体、あるいは熱信号を伝導する熱導体を含んでよい。接続線は、センサーがリモートに配置されることを可能にする無線接続線も含んでよい。イオン接続も用いられてよい。さらに、接続線は、離散的な要素として提供されてもよいが、他の例において、例えば、基体が導電プレートから製作され、次に導電プレートが微細構造体のすべてに電気的に接続される場合、基体が接続を提供する。さらに別の代替法として、センサーは、微細構造体内に埋め込まれるかまたは微細構造体の一部から形成されてよく、その場合、接続線は、必要ない。
センサー１２１は、微細構造１１２のすべてに動作可能に接続され、接続線は、集合的および／または独立的であってよい。例えば下記でより詳細に記載されるように、例えば基準電極、対向電極および１つ以上の作用電極を画定するために、測定された別々の応答信号が別々の微細構造体１１２のグループから測定されることを可能にするように１つ以上のセンサーが別々の微細構造体に接続されてよい。しかし、これは必須ではなく、あらゆる適当な構成が用いられてよい。
さらにおよび／またはあるいは、いくつかの例において、微細構造体１１２は、検知を提供することに加えて刺激を提供するように構成されてよい。例えば、微細構造体は、下記でより詳細に記載されるように、刺激信号を生成する信号発生器と結合されてよい。そのような刺激は、ここでも、電圧源または電流源を用いる電気刺激、可視または非可視放射源を用いる光刺激、例えばＬＥＤまたはレーザー、熱刺激などを含んでよく、好ましい実体化に応じて応答信号を測定するために用いられる同じ微細構造体または異なる微細構造体によって放出されてよい。さらにおよび／またはあるいは、他の技法を用いて、例えば微細構造体およびその上またはその中の材料への被験者の曝露によって刺激が実現されてよい。例えば、微細構造体にコーティングを施用し、材料がバリアーを超えて被験者中に送達されることを可能にし、それによって被験者内の応答を刺激することができる。
これらの選択肢は、体内の電気信号、例えばＥＣＧ信号、プレチスモグラフィー信号、電磁気信号、または筋肉、神経組織、血液などによって発生される電位を検出すること、フォトプレチスモグラフィー効果、電磁気効果、例えば蛍光を検出すること、機械的特性、例えば応力または歪などを検出することを含む、ある範囲の異なるタイプの検知が実施されることを可能にする。検知は、例えばバイオインピーダンス、バイオコンダクタンスまたはバイオキャパシタンスを測定するために、印加される電気信号に対する体の応答を検出すること、例えば、電気特性または光特性などを検出することによって分析物の有無、レベルまたは濃度を検出することを含んでよい。
システムは、測定デバイスの一部を形成することができる１つ以上の電子処理デバイス１２２をさらに含み、および／または下記でより詳細に記載されるように１つ以上の処理システムの一部を形成する電子処理デバイス、例えばコンピューターシステム、サーバー、クライアントデバイスなどを含んでよい。使用時、処理デバイス１２２は、センサー１２１からの信号を受信し、信号を記憶するかまたは処理するようになっている。例示を分かりやすくするため、残りの記載は、一般的に処理デバイスを参照するが、複数の処理デバイスが用いられてよく、必要に応じてデバイスの間で処理が分配され、単一の配置の参照が複数の配置を包含することおよびその逆の場合もあってよいことが理解されよう。
次に、図２を参照してこれが実施される方法の例が記載される。
詳しくは、この例のステップ２００において、基体は、１つ以上の微細構造体が機能性バリアーを突破し、一例においては機能性バリアーに侵入するように被験者に施用される。例えば、皮膚に施用されるとき、微細構造体は、図１に示されるように角質層に侵入し、生きた表皮に入ってよい。これは、侵入の成功を確実にすることを助けるために、手動によりおよび／またはアクチュエーターの使用により実現されてよい。
ステップ２１０において被験者内の応答信号が測定され、測定された応答信号を示す信号が電子処理デバイス１２１に提供される。これは、典型的には刺激の印加の後に実施されるが、これは必須ではなく、実施される検知の性質に応じて変る。
次に、１つ以上の処理デバイスは、得られた測定データをステップ２２０において解析し、および／または測定データに基づきステップ２３０において後続の解析のためにデータを記憶するか、あるいは代わりに測定された応答信号に基づく出力を提供してよい。例えば、処理デバイスは、測定された応答信号および／またはそれから導かれる値を示す指標を表示してよい。あるいは、処理デバイスは、介入のための信号を生成し、措置、例えば臨床医、トレーナーまたは見守り者に警告することなどを始動してよい。
解析は、あらゆる適当な方法で実施することができ、これは、実施される測定の性質に応じて変る。例えば、これは、測定された応答信号値を調べ、１種類以上の医学的症状の有無、程度または予後、医学的病状に関わる予後、バイオマーカーの有無、レベルまたは濃度、分析物の有無、レベルまたは濃度、癌の有無または等級、被験者中の体液レベル、血液酸素飽和度、組織炎症状態、生体電気活動度、例えば神経、脳、筋肉または心臓活動度、またはある範囲の他の健康状態を含む健康状態を示す指標を計算するためにこれらを用いることを含んでよい。これは値の変化を経時的にモニターすることによって実現されてよく、既知の医学的症状を有する基準被験者について測定された値との比較を含むことがある。さらに、および／またはあるいは、指標は、被験者に関わる測定されたパラメーター、例えば分析物または他のバイオマーカーの測定されたレベルまたは濃度を示してよい
いずれにしても、上記記載のシステムは、バリアー、例えば角質層を突破するように構成される微細構造体を提供し、これらが被験者内、特に表皮および／または真皮内の応答信号を測定するために用いられることを可能にすることによって動作することが理解されよう。これらの応答信号は、次に処理され、続いて解析され、特定の測定値、または被験者の健康状態の１つ以上の側面を示すことができるような様々な値が導かれることを可能にする。
例えば、分析物レベルまたは濃度、例えば特定のバイオマーカーのレベルまたは濃度を測定するようにシステムを構成することができる。視覚化物、１次元、２次元または３次元の空間マッピング、機械的特性、力、圧力、筋肉の動き、血液脈波の詳細、特定のバイオマーカーの有無、レベルまたは濃度などの分析物濃度、血液酸素飽和度、体内のバイオインピーダンス、バイオキャパシタンス、バイオコンダクタンスまたは電気信号、例えばＥＣＧ（心電図記録法）信号を発生させるためにも応答信号が用いられてよい。
一例において、測定が被験者内の特定の位置において、例えば表皮だけ、真皮だけなどの中で実施されるようにシステムを構成することができる。これによって標的とされた分析物の検出が高いレベルの正確さで実施されることが可能になり、分析物のより精密な測定のためのより高品質のデータを提供する。さらに、測定が実施される位置を制約することによってこれらの測定が繰り返し可能であることが確実になり、より正確な長期モニタリングが可能になる。
従来の手法と対照的に、機能性バリアー、例えば角質層を突破することおよび／または少なくとも部分的に角質層に侵入することは、バリアーの内部または下、および特に表皮および／または真皮の内部で測定が実施されることを可能にし、検出される応答信号の品質および大きさにおける顕著な改善を生む結果となる。特に、これは、バリアーの外側の環境、例えば皮膚表面の物理的特性、例えば表面物質特性、毛髪の有無、汗、貼付されたセンサーの機械的動きなどによってかなり影響を受ける従来の体外測定と対照的に、応答信号が人体内、および特に表皮および／または真皮の内部の状態、例えばバイオマーカーの有無、レベルまたは濃度、間質液のインピーダンスなどを正確に反映することを確実にする。
例えば、これによって他の方法では皮膚を不十分に通過するしかない高分子量バイオマーカーの正確な測定を実施することが可能になる。これの好例が、体外、例えば汗の中に存在するが典型的には低濃度でしか存在せず、測定に時間がかかることが多く、汗の中の濃度が体内の現在のグルコースレベルを必ずしも反映しない、グルコースである。対照的に、これは、バリアー、この場合は角質層を突破することによりはるかに正確な測定が実施されることを可能にする。同様な考えが広い範囲の種々のバイオマーカーまたは信号と、他の方法ではバイオマーカーまたは信号の正確な測定を妨げる関連するバリアーとにあてはまることが理解されよう。
例えば、インピーダンス測定の場合、微細構造電極は標準的な表面電極と対比して異なるインピーダンスを測定する傾向があり、このことは、微細構造電極が皮膚インピーダンスを測定しないという事実を示し、測定されたインピーダンスは、体内の状態をより多く示していることを意味する。皮膚表面インピーダンスの寄与は大きさが顕著なので、このことは、体内のインピーダンスの変化が隠される結果となり得、これは、皮膚型の測定が意味のある変化を検出することができる可能性が低いことを意味する。
皮膚型のインピーダンス測定に伴うさらに別の問題は、発生する電界が角質層および真皮を通り抜ける傾向があり、表皮に留まらないことである。図１６Ｃにこれの例が示されている。
この例において、皮膚型の電極１６０１は、角質層ＳＣ、生きた表皮ＶＥＰｉＤおよび真皮Ｄの中に拡がる電界１６０２を生じる結果となる。対照的に、微細構造体パッチ１６０３は、生きた表皮ＶＥＰｉＤ内に留まる電界１６０４を生じる結果となる。
皮膚型の測定と表皮測定とで得られる等価回路の例が図１６Ａおよび１６Ｂにそれぞれ示されている。この点に関して、各等価回路は、組織を通る直交方向の電流の流れの寄与を各層について表す３つの回路を含む。従って、図１６Ａに示される皮膚型の測定では、角質層のインピーダンスは、回路ＣＳＣ１、ＲＳＣ１、ＣＳＣ２、ＲＳＣ２、ＣＳＣ３、ＲＳＣ３によって表され、表皮は、回路ＣＶＥ１、ＲＶＥ１、ＣＶＥ２、ＲＶＥ２、ＣＶＥ３、ＲＶＥ３によって表され、真皮は、回路ＣＤ１、ＲＤ１、ＣＤ２、ＲＤ２、ＣＤ３、ＲＤ３によって表される。この例において、ＲＳＣ１＞＞ＲＶＥ１、ＲＳＣ２＞＞ＲＶＥ２およびＲＳＣ３＞＞ＲＶＥ３であり、表皮層中のインピーダンスの寄与は、角質層中のインピーダンスの寄与と比較して最小限であり、そのため皮膚型の測定は、角質層中のインピーダンスをより多く反映することを意味する。
対照的に、図１６Ｂに示される表皮検知単独では、インピーダンスは、回路ＣＶＥ１、ＲＶＥ１、ＣＶＥ２、ＲＶＥ２、ＣＶＥ３、ＲＶＥ３だけによって表され、従って表皮測定は、表皮中の流体レベルをより多く反映する。
さらに、いくつかの例において、微細構造体は、測定が行われることを可能にするのに十分な距離だけバリアーに侵入する。例えば、皮膚の場合、微細構造体は、典型的には、生きた表皮に入り皮層には入らないように構成される。これは、真皮への侵入と関連する問題、例えば神経の露出によって引き起こされる痛み、紅斑、点状出血などを他の侵襲性の技法より避けることを含む複数の改善を生じる結果となる。真皮境界に侵入することを避けることは感染のリスクも顕著に減らし、微細構造体が長期間、例えば数日間埋め込まれたままであることを可能にし、そのことが今度は長期間にわたる長期モニタリングを実施するために用いられる。しかし、いくつかの実施形において、例えばトロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体を検出するとき、真皮バリアーへの侵入が必要になることがある。
ｉｎ－ｓｉｔｕに留まる微細構造体の能力は、これが被験者内の同じ部位で測定が行われることを確実にし、そのことが従来の技法を用いて起こり得る測定装置の交換の不正確さから生じる固有の変動性を軽減するので、特に有益であることが理解されよう。このことに関わらず、例えば単一時点モニタリングなどを実施するためにこのシステムを他の方法で用いることができることが理解されよう。
一例において、このことは、この配置がウェアラブルなデバイスの一部として提供されることを可能にし、例えば、他の方法ではバリアーを通り抜けることができない信号またはバイオマーカーへのアクセスを提供する一方で、被験者が正常な活動を行っている間および／または長時間にわたって測定が実施されることを可能にすることによって、既存の表面型の測定技法より顕著に良好である測定が実施されることを可能にする。このことが、今度は、被験者の健康状態または他の状態をより正確に反映する測定値が取り込まれることを可能にする。例えば、このことは、１日の経過の間に被験者の症状における変動が測定されることを可能にし、測定が人為的な状態で、例えば典型的には被験者の実際の症状を示さないクリニック内で行われることを避ける。このことは、モニタリングが実質的に連続して実施されることを可能にし、そのことが、例えば心筋梗塞、循環器病、嘔吐、下痢の場合に症状が起こったときに検出されることなどを可能にし、より迅速な介入が追求されることを可能にする。
上記記載のシステムは、体のあらゆる部分に施用することができ、従って広い範囲の異なる機能性バリアーで用いられてよい。例えば、機能性バリアーは、内部バリアーまたは外部バリアー、皮膚層、粘膜層、器官内の内部バリアー、器官の外部バリアー、上皮層、内皮層、メラニン層、光バリアー、電気バリアー、分子量バリアー、基底層または角質層であってよい。従って、微細構造体は、頬粘膜、眼、または別の上皮層、内皮層などに施用されてよい。以下の例は、特異的に皮膚への適用に重点を置き、機能性バリアーは、角質層の一部またはすべてを含むが、これは例示を目的とし、限定するものではないことが理解されよう。
以下の記載からさらなる変化形が明らかになる。
一例において、システムは、典型的には刺激信号を微細構造体に印加することによって刺激を印加するために少なくとも１つの微細構造体に動作可能に接続された信号発生器を含む。ここでも、信号発生器が接続される方法は、好ましい実体化に応じて変り、これは、接続線、例えば有線または無線の接続線および／または信号発生器を基体および／または微細構造体に統合することによって実現されてよい。接続線のタイプの例は、機械、磁気、熱、電気、電磁気、光などを含む。
刺激信号の性質およびこれが施用される方法は、好ましい実体化に応じて変り、これは、生化学信号、化学信号、機械信号、磁気信号、電磁気信号、電気信号、光信号、熱信号または他の信号のいずれか１種類以上を含んでよい。刺激信号は、応答信号が測定されることを可能にするために用いられてよく、および／または生物応答を始動させるために用いられてよく、信号は、次に測定される。例えば、これは、エレクトロポレーションを引き起こすために、局所的な炎症メディエーターを誘導するために用いることができ、これらが今度はバイオマーカーを放出し、これらのレベルまたは濃度が測定されることを可能にする。この点に関して、エレクトロポレーションまたは電気浸透は、細胞膜の透過性を増大させ、化学物質、薬物またはＤＮＡが細胞に導入されることを可能にするために細胞に電界を印加することを含む。別の例において、被験者内の境界を破壊させるために刺激が用いられ、例えば真皮境界を破壊させると微細構造による真皮層への侵入を必要とせずに真皮層内のバイオマーカーを生きた表皮中で検出することができる。さらに別の例において、さらに別の効果を始動させるために刺激を用いることができる。そのため例えば、微細構造体上のコーティングを破壊させ、物質を放出させるために電気信号または機械信号が用いられてよく、放出された物質が今度は化学刺激または他の刺激できる。
微細構造体の形または機能を変えるためにも刺激信号が微細構造体に印加されてよい。例えば、ポリマー微細構造体が印加された電界または温度によって長さまたは幅に沿って伸びるかまたは収縮するように誘導される一方で、微細構造体が皮膚または他のバリアーに侵入し、次に皮膚または他のバリアーから後退するために、折り畳まれた平らな位置と伸びた直立位置との間で動くように構成されてよい。
一例において、信号発生器の動作は処理デバイスによって制御され、処理デバイスが信号発生器を制御し、それによって、例えばインピーダンス測定が実施されることを可能にするように電気信号を送ることによって測定を実施させることができる。さらに、および／またはあるいは、処理デバイスは、測定された応答信号に従って、例えば特定の基準が満たされたら信号発生器を制御し、被験者および／または微細構造体に刺激が印加されることを可能にしてよい。例えば、治療診断薬用途において、微細構造体に印加された信号が治療用物質を放出するために用いられる。この例において、処理デバイスは、応答信号をモニターし、いつ介入が必要かを評価するためにこれらを用い、次に放出を始動するように信号発生器を制御することができる。一例において、そのような制御は、治療が必要であると決定されたら投与計画に従って、例えば用量および用量の送達の時機を指定して実施されてよい。この例において、投与計画は、予め決定され、内部記憶されてもよく、あるいは必要に応じて臨床医または他の個人によって手入力されてもよい。
上述のように、信号発生器および／またはセンサーは、接続線を介して微細構造体に接続することができる。接続線の性質は、好ましい実体化および信号の性質に応じて変る。例えば、信号が光信号または他の電磁信号である場合、導波路、光ファイバーケーブルまたは他の電磁導体を用いることができる。電気信号の場合、接続線は、基体上の導電性接続線、例えば細線または導電トラックであってよく、あるいは導電性基体によって形成されてもよい。接続線は、無線接続線、例えば短範囲高周波無線接続線、誘導接続線なども含んでよい。接続線は、機械的、磁気的、熱的などでもあってよい。
一例において、信号および電力を送信するために誘導接続を用いることができ、そのため例えば、基体に搭載された電子回路に電力を供給するために誘導結合が用いられてよい。基本的な処理、例えば基体上の組み込み電源を必要とせずに簡単な集積回路などを用いてインピーダンス変化を増幅し、処理することが基体上で内部実施されることを可能にするためにこのことが用いられてよい。
一例において、システムは、応答信号を測定するために用いられる応答微細構造体および／または刺激信号を被験者に印加するために用いられる刺激微細構造体を含むことができる。従って、刺激と応答とが別々の微細構造体によって測定されてよく、その場合、基体は、典型的には、応答信号が測定されることを可能にするための応答信号線と刺激信号が印加されることを可能にする刺激配線とを組み込む。いくつかの例において、複数の刺激接続線および応答接続線が提供され、別々の接続線を介して別々の測定が実施されることを可能にする。例えば、マルチモード検知を可能にするために別々の微細構造体または所定の微細構造体の別々の部分によって別々のタイプの測定が実施されてよい。さらにおよび／またはあるいは、例えば局所化された問題、例えば皮膚癌などの存在を特定するために、別々の位置および／または深さにおいて同じタイプの測定が実施されてよい。他の場合に、例えば双極性インピーダンス測定を行うとき、同じ接続線を介して刺激と測定とが実施されてよい。
個々の微細構造体に信号が印加されるかまたは個々の微細構造体からの信号が測定されてよく、および／または微細構造体の別々の部分に信号が印加されてよく、このことは、体内の別々の位置および／または深さにおける特徴物を識別するために有用であり得る。このことは、例えばマッピングまたはトモグラフィーを実施するために、例えば、画像コントラストまたは色が１種類以上の分析物のレベルまたは濃度あるいはバイオインピーダンスなどの物理的性質の変化に比例している画像を作成するために用いることができる。さらに、および／またはあるいは、全体として複数の微細構造体に信号が印加されるかまたは全体として複数の微細構造体からの信号が測定されてよい。このことは、信号品質を改善するかまたは測定、例えば双極、四極またはその他の多極インピーダンス測定を実施するために用いることができる。さらにおよび／またはあるいは、測定と刺激との両方のために、例えば微細構造体に信号を印加してから続いて応答を測定するために微細構造体が用いられる可能性がある。
１つの特定の例において、１つ以上のスイッチングデバイス、例えばマルチプレクサーによってセンサーおよび／または信号発生器が微細構造体に接続され、センサーまたは信号発生器と別々の微細構造体との間で信号が選択的に通信されることを可能にすることができる。処理デバイスは、典型的には、スイッチを制御するように構成され、処理デバイスの制御の下で様々な別々の検知および刺激が実現されることを可能にすることができる。一例において、これは、少なくともいくつかの電極が少なくともいくつかの他の電極と独立に用いられることを可能にする。別々の電極を選択的に調べるこの能力は、利点を提供する。
例えば、これは、例えば別々の電極を別々のコーティングで官能化させ、次に必要に応じて調べるかまたは刺激することによって、別々の電極が別々の官能基を有することを可能にし、その結果、要望に応じて別々の測定を実施することができる。さらに、および／またはあるいは、これは、例えば空間差別化およびひいてはマッピングを実施するために、別々の測定が別々の微細構造体によって実施されることを可能にする。例えば、パッチ上の別々の位置にある電極を調べると、別々の位置における測定値のマップが構築されることを可能にし、そのことを今度は効果を局所化するために用いることができ、分析物または特定の対象物、例えば損傷または癌の存在も同じである。さらに、これは、別々の微細構造体に刺激が送達されることを可能にする。例えば、治療診断実施形態において、別々の治療用物質または投与量が別々の微細構造体と関連付けられてよく、そのため別々の微細構造体を選択的に刺激するとある範囲の別々の介入が実施されることが可能になる。いくつかの例において、別々の目的で別々の微細構造体を用いられてよく、そのため検知のためにいくつかの微細構造体が用いられる一方で、刺激および／または治療薬を送達するために他のものが用いられる。
下記でより詳細に記載される別の例において、電極が対として提供されるとき、これは、電極のいくつかの対が他の対と独立に用いられることを可能にする。１つの特定の例において、電極および／または電極の対は、行の形で配置することができ、これは、測定が行毎に実施されることを可能にすることができるが、これは必須ではなく、他のグループ化方法が用いられてよい。
基体および／または微細構造体の性質は、好ましい実体化に応じて変る。例えば、基体および／または微細構造体は、布、織布、電子布、天然繊維、絹、有機材料、天然複合材料、人工複合材料、セラミックス、ステンレス鋼、セラミックス、金属、例えばステンレス鋼、チタンまたは白金、ポリマー、例えばドーピングされたポリマーを含む硬質または半硬質プラスチック、ドーピングされた半導体を含むシリコンまたは他の半導体、有機ケイ酸塩、金、銀、炭素、炭素ナノ材料などから作るかまたはそれらを含んでよい。基体および微細構造体は、似ている材料および／または似ていない材料から製作されてよく、一体として形成されるかまたは別々に製作され、一緒に結合されてよい。微細構造体は、１つ以上の基体上に提供されてもよく、そのため、例えば、別々の基体上の微細構造体の間で信号が測定されるかまたは印加されてよい。
用いられる特定の材料は、意図される用途に依存し、そのため例えば微細構造体が絶縁的であることとの対比で導電性であることが必要な場合、別々の材料が用いられる。必要な導電率を提供するために、絶縁材料、例えばポリマーおよびプラスチックが、例えばミクロまたはナノサイズの金属粒子でのドーピングによってドープされてよく、あるいは、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ（ポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン）ポリスチレン）などの導電性複合材料ポリマーが用いられてよい。ドーピングが用いられる場合、これは、グラフェンおよびカーボンナノチューブなどの２Ｄ材料を含む、グラファイトまたはグラファイト誘導体を用いることを含み、これらの材料は、スタンドアローン材料としてまたはポリマーまたはプラスチックとのブレンド中のドーパントとしても用いることができる。
基体および微細構造体は、あらゆる適当な技法を用いて製造することができる。例えば、シリコン系構造体の場合、これは、エッチング技法を用いて実施されてよい。ポリマーまたはプラスチック構造体は、アディティブマニュファクチャリング、例えば３Ｄ印刷法または成形法を用いて製造されてよい。１つの特定の例において、適当な充填材料、例えば活性化合物および／または糖系賦形剤、例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの材料を含有する溶液、または１種類以上のポリマーなどで型が満たされ、次に充填材料は硬化され、取り出される。下記でより詳細に考察されるように、構造体内に含まれることになるあらゆる必要なプローブ、試薬などを充填材料が含むことがあることが理解されよう。基体上の電極の直接パターン形成のために、または微細構造体を製作するためにＳＵ８またはポリイミドを含むフォトレジストなどの感光性ポリマーが用いられる可能性がある。求められる３Ｄ微細構造体幾何形状を製造するために感光性レジスト、ポリマー、金属などの連続層を堆積および／または選択除去することができる。
一例において、基体は、基体が被験者の形状と同形になり、それによって生きた表皮および／または真皮、あるいは他の機能性バリアーへの微細構造体の侵入を確実にすることを可能にするために、少なくとも部分的に可撓性であってよい。この例において、基体は、潜在的には、織物または布であってよく、電極および回路が編み込まれているか、またはセグメント化された基体配置を提供するために可撓性の裏地の上に複数の基体が取り付けられてよい。あるいは、基体は、被験者の形状と同形になるような形状にされ、そのため基体は剛直であるがそれでも微細構造体の侵入を確実にしてよい。
好ましい例において、基体および微細構造体は、金属、ポリマーまたはシリコンのうちの１種類以上から形成される。
微細構造体は、ある範囲の異なる形状を有してよく、稜、ニードル、プレート、ブレードなどを含んでよい。この点に関して、プレートおよびブレードという用語は、サイズが長さと同様な程度の大きさである幅を有するが、顕著に薄い微細構造体を指すために区別なく用いられる。微細構造体は、被験者への挿入を容易にするためにテーパ形状にすることができ、例えば意図される目的に応じて種々の断面形状を有することができる。微細構造体は、典型的には角の取れた矩形の形状を有し、微細構造体の長さに沿って形状変化を含むことがある。例えば、微細構造体は、侵入の深さを制御するために角質層に当接するように構成される肩部および／または先端まで延在する軸を備え、軸は、被験者中の先端部の位置を制御し、および／または電極のための表面を提供するように構成されてよい。
他の形状の例は、表面積の増加を可能にすることができ、コーティング体積、従って微細構造体あたり送達される搭載物の量を最大にするように微細構造体にコーティングするときに有用である、円形、矩形、十字形、正方形、角の取れた正方形、角の取れた矩形、楕円形などを含むが、ある範囲の他の形状が用いられてよいことが理解されよう。
微細構造体は、粗い表面または滑らかな表面を有することができ、あるいは表面積を増大させ、および／または組織に侵入するかまたは組織と係合し、それによって微細構造体を被験者内に固定することを支援することができる表面特徴物、例えば細孔、突起部分、鋸歯状切れ込みなどを備えることがある。このことは、例えばバイオフィルムの付着、従って成長を禁止することによってバイオファウリングを軽減することも支援することができる。微細構造体は、中空または多孔性でもある可能性があり、内部構造体、例えば孔などを備えることができ、その場合、断面形状も少なくとも部分的に中空であってよい。特定の実施形態において、微細構造体は、多孔質であり、そのことが微細構造体の有効表面積を増大させることがある。細孔は、対象分析物が細孔に入ることができるが１種類以上の他の分析物または物質を排除し、従って、対象分析物のサイズに依存するあらゆる適当なサイズのことがある。いくつかの実施形態において、細孔は、直径が約１０μｍ未満、好ましくは直径が約１μｍ未満のことがある。
一例において、微細構造体は、微細構造体を通って横方向に延在し、基体に平行だが基体からずれた面を通る断面で見て角の取れた長方形の形状を有する。微細構造体は、微細構造体の長さに沿って形状変化を含むことがある。例えば、微細構造体は、侵入の深さを制御するために角質層に当接するように構成される肩部および／または先端部に延在する軸を備えてよく、軸は被験者内の先端部の位置を制御し、および／または電極のための表面を提供するように構成される。
別々の機能を実現するために共通の基体上に別々の微細構造体が提供され、例えば別々の形状の微細構造体が提供されてよい。一例において、これは、別々のタイプの測定を実施することを含んでよい。他の例において、別々の基体上に微細構造体が提供され、例えば、１つのパッチ上の微細構造体によって検知が実施され、別のパッチ上の微細構造体によって治療剤の送達が実施されることを可能にしてよい。この例において、これは、治療パッチが効かなくなったら交換される一方で検知パッチがｉｎ－ｓｉｔｕのままであることを可能にしてよい。さらに、パッチの間で測定が実施され、例えば被験者の別々の位置に提供されたパッチの間で全身インピーダンス測定を実施してよい。
さらにおよび／またはあるいは、基体を被験者に固定するために用いることができるアンカー微細構造体が提供されてよい。この点に関して、アンカー微細構造体は、典型的に、微細構造体のものより大きな長さを有し、このことが、基体を被験者上の定位置に保持し、基体が測定時に動かないことを助け、あるいはうっかりして取り除かれないことを確実にする。アンカー微細構造体は、組織と係合することを支援することができる固定用構造体、例えば突起部分を備えることができ、これらは、微細構造体の形状および／またはコーティングの形状によって形成されてよい。さらに、コーティングは、被験者中の水分に曝露されると膨張し、それによって被験者との係合をさらに容易にするヒドロゲルまたは他の類似材料を含んでよい。同様に、微細構造体は、形状変化、例えば、物質、例えば被験者内の水もしくは湿気への曝露に応答するかまたは印加された刺激に応答するかのどちらかで膨張してよい。皮膚に施用されると、アンカー微細構造体は、基体を定位置に保持することを助けるために真皮に入り、従って、他の微細構造より長いが、これは必須ではなく、好ましい実体化に依存することが理解されよう。他の例において、アンカー微細構造体は、他の微細構造体より粗いか、他の微細構造体より高い表面摩擦を有するか、他の微細構造体より尖っていないか、または他の微細構造体より太い。
さらに別の例において、基体の少なくとも一部は、基体およびひいてはパッチが被験者に付着することを可能にするために、接着コーティングで被覆されてよい。
前述のように、皮膚に施用されると微細構造体は典型的には生きた表皮に入り、一例において真皮に入らないが、他の例において真皮に入ることがある。しかし、これは必須ではなく、いくつかの用途では、主として、実施される検知の性質に応じて微細構造体が真皮に入り、例えば生きた表皮／真皮境界を通って短く突き出るかまたは真皮中にかなりの距離入ることが必要なことがある。一例において、皮膚の場合、微細構造体は、２５００μｍ未満、１０００μｍ未満、７５０μｍ未満、６００μｍ未満、５００μｍ未満、４００μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、１００μｍ超；５０μｍ超および１０μｍ超の少なくとも１つである長さを有するが、他の長さを用いられてよいことが理解されよう。もっと一般的に、機能性バリアーに施用されると、微細構造体は、典型的に、機能性バリアーの厚さより大きい、機能性バリアーの厚さより少なくとも１０％大きい、機能性バリアーの厚さより少なくとも２０％大きい、機能性バリアーの厚さより少なくとも５０％大きい、機能性バリアーの厚さより少なくとも７５％大きい、および機能性バリアーの厚さより少なくとも１００％大きい長さを有する。
別の例において、微細構造体は、機能性バリアーの厚さより２０００％以下大きい、機能性バリアーの厚さより１０００％以下大きい、機能性バリアーの厚さより５００％以下大きい、機能性バリアーの厚さより１００％以下大きい、機能性バリアーの厚さより７５％以下大きいかまたは機能性バリアーの厚さより５０％以下大きい長さを有する。このことは、今度は好ましくなくなり得る体内の下層への深い侵入を避けることができ、用いられる微細構造体の長さは、意図される使用、および特に突破されるバリアーおよび／または印加される信号もしくは測定される信号の性質に応じて変る。微細構造体の長さも不均等であってよく、例えば、ブレードが１端で別端より高くなることを可能にし、これは被験者または機能性バリアーへの侵入を容易にすることができる。
同様に、微細構造体は、好ましい実体化に応じて種々の幅を有する。典型的には、幅は、長さの２５％未満、長さの２０％未満、長さの１５％未満、長さの１０％未満または長さの５％未満の少なくとも１つである。従って、例えば、皮膚に施用されたとき、微細構造体は、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満または１０μｍ未満の幅を有してよい。しかし、あるいは、微細構造体は、ブレードを備えてよく、微細構造体の長さより広くてよい。ある例において、微細構造体は、５００００μｍ未満、４００００μｍ未満、３００００μｍ未満、２００００μｍ未満、１００００μｍ未満、５０００μｍ未満、２５００μｍ未満、１０００μｍ未満、５００μｍ未満または１００μｍ未満の幅を有してよい。ブレードの例において、実質的に基体の幅までの幅を有する微細構造体を用いることもあり得る。
一般に、微細構造体の厚さは、侵入を容易にするために顕著に低くなり、典型的には１０００μｍ未満、５００μｍ未満、２００μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満、少なくとも１μｍ、少なくとも０．５μｍまたは少なくとも０．１μｍである。一般に、微細構造体の厚さは、機械的要件、特に、侵入するとき微細構造が壊れたり、折れたり、変形したりしないことを確実にする必要によって支配される。しかし、この問題は、微細構造体にさらなる機械的強度を加えるコーティングの使用によって軽減される。
１つの特定の例において、表皮検知のために、微細構造体は、３００μｍ未満、５０μｍ超、１００μｍ超、および約１５０μｍである長さと、微細構造体の長さと大体同等以上である、典型的には３００μ未満、５０μｍ超、約１５０μｍである幅とを有する。別の例において、真皮検知のために、微細構造体は、４５０μｍ超、１００μｍ超、および約２５０μｍである長さと、微細構造体の長さより大きいかまたはほぼ等しい、および少なくとも長さと同様な規模の、および典型的に４５０μｍ未満、１００μｍ超、および約２５０μｍである幅とを有する。他の例において、もっと長い微細構造体が用いられてよく、そのため例えば下皮検知のために、微細構造体はもっと大きな長さになる。微細構造体は、典型的に、幅より小さい、幅より顕著に小さい、および幅より１桁小さい厚さを有する。一例において、厚さは、５０μｍ未満、１０μｍ超、および約２５μｍであり、一方、微細構造体は、典型的に、追加の強度のためのフレアー型基部を備え、従って、厚さの約３倍であり、典型的に、１５０μｍ未満、３０μｍ超、７５μｍである、基体に近接する基部厚さを備える。微細構造体は、典型的に、微細構造体の長さの５０％未満、微細構造体の長さの少なくとも１０％であり、より典型的に、微細構造体の長さの約３０％である、長さを有する先端部を有する。先端部は、さらに、少なくとも０．１μｍ、５μｍより小さく、典型的には約１μｍである鋭さを有する。
一例において、微細構造体は、比較的低い、例えばｃｍ２あたり１００００未満、例えばｃｍ２あたり１０００未満、ｃｍ２あたり５００未満、ｃｍ２あたり１００未満、ｃｍ２あたり１０未満、またはｃｍ２あたり５未満でさえある密度を有する。比較的低い密度を用いると、角質層を通る微細構造体の侵入が容易になり、特に、今度は、アレイが正しく施用されるために高出力アクチュエーターを必要とする、高密度アレイによる皮膚への侵入に関わる問題を回避する。しかし、このことは、必須ではなく、ｃｍ２あたり５０，０００微細構造体未満、ｃｍ２あたり３０，０００微細構造体未満などを含む、もっと高密度の微細構造体構成が用いられてよい。その結果、微細構造体は、典型的には、２０ｍｍ未満、１０ｍｍ未満、１ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満または１０μｍ未満の間隔を有する。いくつかの状況において、微細構造は、対として配置され、各対の微細構造体は、小さな、例えば１０μｍ未満の間隔を有する一方で、低い全体密度が維持されることを確実にするために、対は、大きな、例えば１ｍｍ超の間隔を有することに留意するべきである。しかし、これは必須ではなく、いくつかの状況においてはもっと高い密度が用いられてよいことが理解されよう。
１つの特定の例において、微細構造体は、ｃｍ２あたり５０００未満、ｃｍ２あたり１００超、ｃｍ２あたり約６００である密度を有し、１ｍｍ未満、１０μｍ超、約０．５ｍｍ、０，２ｍｍまたは０．１ｍｍの間隔を生じる。
一例において、光検知が実施されるとき、基体中の配線は、導波路、または他の電磁的に伝導性の経路、例えば微細構造体を通って微細構造体の１つ以上のポートまで延在して電磁放射がポートから放出されるかまたはポートによって受信されることを可能にする光ファイバーを含む。一例において、これは、印加されるかまたは受信される電磁放射の周波数に少なくとも部分的に透明であり、好ましい用途に応じて可視放射、紫外放射、赤外放射などを含んでよいと思われるポリマーまたは別の類似材料から微細構造体を製作するかまたは含有させることによって実現される。
一例において、少なくとも部分的に電磁的に透明なコアを電磁的に不透明な外層によって囲み、ポートによって電磁放射が放出されるかまたは受信されることを可能にするために、不透明層を通ってポートを延在させることができる。この例において、ポートの適切な位置取りが、放射が発振されるかまたは受信されることを可能にし、標的化された方法で、例えばこれが生きた表皮内の特定の深さまたはどこか他に導かれることを可能にすることが理解されよう。一例において、透明なコアは、導波路、例えば光ファイバーケーブルまたはその一部から製作されてよい。例えば、外層および／または反射層を取り除き、微細構造体の透明なコアが光ファイバーコアで製作されることを可能にしてよい。さらに別の例において、微細構造体は、電磁放射が指定のポートにおよび指定のポートから導かれることを可能にするために電磁的に反射する層を備える。
類似の配置が電気信号のために提供されてよく、微細構造体は、電気伝導性のコア材料を含み、任意選択として電気信号がポートから放出されるかまたはポートによって受信されることを可能にするためにポートを備える電気絶縁層を備え、ここでもポートは、任意選択として、電気信号が別々の位置および／または深さにおいて測定されることを可能にするために別々の深さにある。
従って、微細構造体は、非導電（絶縁）層によって覆われた電気的に伝導性の材料を含んでよく、開口部が導電性材料へのアクセスを提供して開口部を通る電気信号の伝導を可能にし、それによって電極を画定する。一例において、絶縁層は、基体に隣接する微細構造体の近端部を含む微細構造体の表面の一部の上に延在する。絶縁層は、微細構造体の長さの少なくとも半分および／または微細構造体の近端から約６０μｍ、９０μｍまたは１５０μｍ、および任意選択として微細構造体の先端部分の少なくとも一部の上に延在してよい。１つの特定の例において、これは、表皮および／または真皮中に非絶縁部分が提供され、表皮および／または真皮に刺激信号が印加されおよび／またはから応答信号が受信されるように実施される。絶縁層は、基体の表面の一部または全部の上に延在してもよい。この点に関して、いくつかの例において、基体の表面に接続線が形成され、その場合、これらを被験者から絶縁するためにコーティングが用いられてよい。例えば、電極への電気接続線を提供するために基体の表面の電気通路が使用されてよく、接続線が、今度は測定された応答信号に悪影響を及ぼす恐れがある被験者の皮膚との電気接触を起さないことを確かにするために接続線の上に絶縁層が提供される。
別の例において、微細構造体の少なくともいくつかは、電極を備える。微細構造体は、金属または他の導電材料から製作されてよく、そのため微細構造体全体が電極を構築するか、またはあるいは、電極は、例えば電極を形成するために金の層を堆積することによって微細構造体の上にコーティングまたは堆積してよい。さらに別の例において、微細構造体は、非導電層によって覆われた導電性コアを含んでよく、開口部がコアへのアクセスを提供して開口部を通る電気信号の伝導を可能にする。電極材料は、金、銀、銀コロイド、金コロイド、炭素コロイド、炭素ナノ材料、白金、チタン、ステンレス鋼または他の金属、あるいはあらゆる他の生物適合性導電材料のいずれか１種類以上を含んでよい。
電極は、被験者に電気信号を印加し、内因性または外因性の応答電気信号を測定する、例えばＥＣＧまたはインピーダンスを測定するために用いられてよい。別の例において、１つ以上の微細構造電極は、１種類以上の対象分析物と、応答信号が１種類以上の対象分析物の有無、レベルまたは濃度に依存するように相互作用し、それによって１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が定量されることを可能にする。
一例において、微細構造体は、上に電極を有する実質的に平らな面を有するプレートを備える。プレート形を使用すると電極の表面積が最大となる一方で微細構造体の断面積が最小となり、それによって被験者への微細構造体の侵入を支援する。これは、電極が容量型プレートとして働くことを可能にし、容量型検知が実施されることを可能にする。一例において、電極は、少なくとも１０ｍｍ２、少なくとも１ｍｍ２、少なくとも１００，０００μｍ２、１０，０００μｍ２、少なくとも７，５００μｍ２、少なくとも５，０００μｍ２、少なくとも２，０００μｍ２、少なくとも１，０００μｍ２、少なくとも５００μｍ２、少なくとも１００μｍ２または少なくとも１０μｍ２の表面積を有する。一例において、電極は、最大２５００μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも２００μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも７５μｍ、少なくとも５０μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも１０μｍまたは少なくとも１μｍである幅または高さを有する。ブレード上に設けられる電極の場合、電極幅は、５００００μｍ未満、４００００μｍ未満、３００００μｍ未満、２００００μｍ未満、１００００μｍ未満または１０００μｍ未満であってよいだけでなく前に概略が示された幅も含んでよい。この点に関して、これらの寸法は個々の電極に適用され、いくつかの例において各微細構造体は複数の電極を含む可能性があることに留意する。
１つの特定の例において、電極は、２００，０００μｍ２未満、少なくとも２，０００μｍ２および約２２，５００μｍ２の表面積を有し、電極は、微細構造体の遠位部分の長さにわたり、任意選択として先端から間隔を空け、任意選択として微細構造体の遠位端に近接して配置され、ここでも微細構造体の先端に近接して延在する。電極は、微細構造体の長さの少なくとも２５％かつ５０％未満にわたって延在し、そのため電極は典型的に微細構造体の約６０μｍ、９０μｍまたは１５０μｍにわたって延在することができ、そのため使用時には被験者の生きた表皮および／または真皮中に配置される。
一例において、微細構造の少なくともいくつかはグループ、例えば対として配置され、グループの内部で応答信号または刺激が微細構造体から測定されるかまたは微細構造体に印加される。グループの内部の微細構造体は、特定の測定が実施されることを可能にするために特定の構成を有することができる。例えば、対として配置されたとき、実施される測定の性質に影響を及ぼすために分離距離を用いることができる。例えば、バイオインピーダンス測定を実施するとき微細構造体の間の距離が２，３ミリメートルより大きい場合、こうすると電極の間に配置される間質液の特性を測定する傾向があるが、微細構造体の間の距離が小さくなれば測定値は表面特性、例えば微細構造体の表面に結合された材料の存在の影響をもっと受ける。測定は、印加された刺激の性質による影響も受け、そのため、例えば低周波の電流は細胞外液を通って流れる傾向があるが、より高い周波数の電流は細胞内液の影響をより受ける。
１つの特定の例において、プレート微細構造体が対として提供され、各対は、対向している実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体を備える。これは、電極の間の領域の中で被験者中に高度に均一な電界を発生させ、および／または電極の間の物質の容量型または導電率型検知を実施するために用いることができる。しかし、これは、必須ではなく、他の構成、例えば複数の電極を中心電極の周りに円周方向に間隔を空けることを用いることができる。典型的には、各グループ中の電極の間の間隔は、典型的に５０ｍｍ未満；２０ｍｍ未満、１０ｍｍ未満、１ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満または１０μｍ未満であるが、微細構造体が複数の基体にわたって分布している場合は最大で基体の寸法および／またはそれより大きな間隔を含むもっと大きな間隔を用いることができることが理解されよう。
従って、１つの特定の例において、微細構造体の少なくともいくつかが対として配置され、組の中の微細構造体の間で応答信号が測定され、および／または対の中の微細構造体の間で刺激が印加される。微細構造体の各対は、典型的には、対向している実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体および／または離間した実質的に平行なプレート微細構造体を含む。この配置は、各対が個別のセンサーとして機能することを可能にし、信号発生器および／センサーへの適当な接続線の使用によって、各対を介して検知を独立に実施するために用いることができる。
しかし、これは必須ではなく、代りに、別々のグループの中の微細構造体の間で応答信号を測定し、および／または別々のグループの中の微細構造体の間で刺激を印加することができる。この例において、各グループは、複数の微細構造体または微細構造体の複数の対を含むことができる。例えば、各グループは、実質的に平らな電極を有する複数の離間した別々のプレート微細構造体を含むか、または対向している実質的に平らな電極を有する離間した別々のプレート微細構造体を含む微細構造体の複数の対を含むことができる。
さらに、微細構造体または各グループの中の微細構造体の対は、電気的に接続され、そのため各グループは、単一の電極としてまとめて機能することができる。この例において、実施されようとする測定のタイプに応じて複数の別々のグループ、例えば２つのグループ、３つのグループまたは４つ以上のグループが提供される。例えば、グループは、対向電極を画定する複数の対向微細構造体を含む対向グループ、基準電極を画定する複数の参照微細構造体を含む基準グループおよび１つ以上の作用グループであって、それぞれの作用電極を画定する複数の作用微細構造体を含む各作用グループを含むことができる。これによって測定、例えばサイクリックボルタンメトリー測定が実施されることが可能になる。
一般に、基準グループ、対向グループおよび作用グループが提供される場合、基準グループは、作用グループおよび対向グループより小さいか、または作用グループおよび対向グループより少ない微細構造体を含み、各作用グループに隣接して配置することができる。
これらの例において、共通の基体上にグループを提供することができるが、これは必須ではなく、代りに別々の基体上に１つ以上のグループを提供することができる。
一例において、少なくともいくつかの微細構造体または微細構造の対は、角度的にずらされ、１つの特定の例において、直交して配置される。従って、プレート微細構造体の場合、微細構造体の少なくともいくつかの対は、別々かつ任意選択として直交方向に延在する。この点に関して、角度的にずらされる、および直交という用語は、基体から垂直に延在する軸の周りのプレート状微細構造体の配向を指すこと、および一般に各微細構造体が基体から垂直に延在することが理解されよう。これは、種々の方向でのパッチの挿入に関連する応力を分配し、またプレートが少なくとも部分的にあらゆる水平力の方向に面することを確実にすることによってパッチの側方滑りを低減するように働く。挿入時または挿入後のどちらかにおける滑りの低減は不快感、紅斑などを低減することを助け、パッチを長時間着用するのに快適なものにすることを支援する。さらに、これは、組織内のあらゆる電気的な異方性を、例えば皮膚内のフィブリン構造体、細胞異方性などの結果として織り込むことも助けることができる。
１つの特定の例において、隣り合う微細構造体または微細構造の対は、角度をずらされておよび／または直交して配置され、さらに、および／または代りに、微細構造体または微細構造体の対は、行として配置され、１つの行の中の微細構造体または微細構造体の対は、他の行の中の微細構造体または微細構造体の対に対して直交して配置されるかまたは角度をずらされる。
１つの特定の例において、微細構造体の対が用いられるとき、各対の中の微細構造体の間の間隔は、典型的には、０．２５ｍｍ未満、１０μｍ超および約０．１ｍｍであり、一方、微細構造体のグループの間の間隔は、典型的には、１ｍｍ未満、０．２ｍｍ以上および約０．５ｍｍである。そのような配置は、電気信号が主として対の中で印加され、測定されることを確実にすることを助け、対の間のクロストークを低減し、微細構造体／電極の各対について独立した測定値が記録されることを可能にする。
微細構造体は、１種類以上の対象分析物と相互作用し、特に結合し、これらが検出されることを可能にするように構成される。詳しくは、一例において、１種類以上の分析物が微細構造体に結合すると帯電能力を変えることができ、それが今度は電極対のキャパシタンスの変化をもたらし、そのことが次にモニターされ、分析物レベルまたは濃度が導かれることを可能にする。分析物の結合は、微細構造体の機械的特性、例えば細孔または他の物理的構造の存在、微細構造体が製造された元の材料、コーティングの使用の選択、またはその他の方法で、例えば磁性微細構造体を用いることによって微細構造体特性に影響を及ぼすことを含む様々な技法を用いて実現することができる。
さらに、微細構造体および／または基体は、１種類以上の材料または他の添加物を、微細構造体の本体内にまたは添加物を含有するコーティングの追加によってのどちらかで組み込むことができる。材料または添加物の性質は、好ましい実体化に応じて変り、生理活性材料、被験者中で分析物と反応するための試薬、対象分析物と結合するための結合剤、１種類以上の対象分析物と結合するための材料、対象分析物を選択的に標的化するためのプローブ、バイオファウリングを軽減する材料、微細構造体に少なくとも１種類の物質を引き寄せる材料、微細構造体から少なくとも１種類の物質を忌避するかまたは排除する材料、少なくともいくつかの分析物を微細構造体に引き寄せる材料、または分析物を忌避するかもしくは排除する材料を含むことができる。材料の例は、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、双性イオン、ペプチド、ヒドロゲルおよび自己集合単分子層を含む。
材料は、例えば製造時に微細構造体を含浸することによって微細構造体自体の中に収容することができるか、微細構造体が形成される元の材料またはコーティング中に提供することができる。よって、微細構造体の少なくとも一部は、１種類以上の分析物または興味と結合するための材料などのコーティングで被覆することができ、そのことが特定の対象分析物を標的化し、これらが微細構造体に結合するかまたはその他の方法で取り付くことを可能にし、そのため次に適当な検出機構を用いて、例えば光特性または電気特性の変化を検出することによってこれらをｉｎ－ｓｉｔｕで検出することができるようにするために用いられることが理解されよう。
いくつかの実施形態において、材料または添加物は、１種類以上の対象分析物と結合するための材料である。特定の実施例において、材料は、アプタマー、特に複数のアプタマーである。特定の実施例において、アプタマーは、微細構造体上のコーティングである。
アプタマーの素性は、特定の対象分析物および検出方法に依存する。当業者は、各対象分析物にとっての適当なアプタマーおよび検出方法を特定し、使用することができる。アプタマーは、対象分析物と相互作用するかまたは結合し、分析物結合があると立体配座変化するものである。例えば、いくつかの実施形態において、アプタマーは、分析物結合が存在しないときの第１の立体配座と分析物結合したときの第２の立体配座とを有する。
いくつかの実施形態において、第２の立体配座は、アプタマーの一部分（例えばアプタマーの第１の端、例えば３’または５’端）が第１の確認中より微細構造体（および電極）に近くなる（すなわち第２の立体配座中のアプタマーのこの部分と微細構造体との間の間隔が減少する）結果を生じる。代替実施形態において、第２の確認は、アプタマーの一部分が第１の立体配座中より微細構造体（および電極）から遠ざかる（すなわち第２の確認中のアプタマーのこの部分と微細構造体との間の間隔が増大する）結果を生じる。アプタマーの一部分と微細構造体との間の近さのそのような変化は、次に例えばアプタマーの関連部分、例えば第１の端またはその近くに取り付けられたレドックス部分または蛍光標識などの標識部分を用いて検出することができる。特定の例において、アプタマーの一部分は、好ましくは、アプタマーの第２の端（例えば３’端）が直接または間接のどちらかで微細構造体と結合しているかまたはその他の方法で取り付けられているときのアプタマーの第１の端（例えば５’端）である。従って、いくつかの実施形態において、第２の立体配座は、アプタマーの第１の端が第１の立体配座中より微細構造体に近くなる結果を生じるか、または代りにアプタマーの第１の端が第１の立体配座中より微細構造体から遠くなる結果を生じる。これは、例えばアプタマーが第１の立体配座であるとき第１の信号、アプタマーが第２の立体配座であるとき第２の信号という結果を生じることがあり、第１の信号は、第２の信号以外である（すなわち第１の信号と第２の信号とは異なる）。
あらゆる構造のアプタマーが想定されるが、特定の実施形態において、アプタマーは、ステムループヘアピン構造を含むかまたはステムループヘアピン構造からなる。
適当なアプタマーは、当分野において周知であるかまたはアプタマー選択の分野において周知の様々な方法を用いて特定され得る。
例えば、適当なアプタマーは、本明細書において参照により内容全体が組み込まれる、ネガーダリー（Ｎｅｇａｈｄａｒｙ）ら、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・フィジックス・アンド・エンジニアリング（Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈｙｓ Ｅｎｇ）８巻２号１６７～１７８頁（２０１８年）；ジョ（Ｊｏ）ら、アナリティカル・ケミストリー（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ）８７巻９８６９～９８７５頁（２０１５年）；米国特許出願公開第２０１２／０３１６３２６号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０２７０３４５５号（Ａ）；韓国特許出願公開第２０１６００２１４８８号（Ａ）；米国特許出願公開第２０１９／０２１９５９５号（Ａ１）；フェフィファー（Ｐｆｅｆｉｆｆｅｒ）およびメイヤー（Ｍａｙｅｒ）、フロンティアーズ・イン・ケミストリー（Ｆｒｏｎｔ Ｃｈｅｍ）４巻２５頁（２０１６年）；国際公開第２０１７／２１０６８３号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０２６６０５４７号（Ａ）；国際公開第２０１７／２１０６８３号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０５１３６７５４号（Ａ）；国際公開第２０１２／１３０９４８号（Ａ１）；米国特許第５５８２９８１号（Ａ）；米国特許第５５９５８７７号（Ａ）；米国特許出願公開第２０１８／０３２７７４６号（Ａ１）；欧州特許第２５３２７４９号（Ｂ１）；米国特許出願公開第２０１２／０１３５５４０号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０５３４９５４５号（Ａ）；米国特許出願公開第２０１１／０３１８８４６号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０４７４５５８５号（Ａ）；ストヤノビッチ（Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ）ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ）１２２巻１１５４７～１１５４８頁（２０００年）；国際公開第２０１５／１９７７０６号（Ａ１）；国際公開第２０１９／０９４３１５号（Ａ１）；または米国特許出願公開第２０１７／０２３３７３８号（Ａ１）に記載されているアプタマーを含むことがあるがこれに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、アプタマーはトロポニン選択的アプタマーであり、その代表的な例は、本明細書において参照により内容全体が組み込まれる、ネガーダリーら、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・フィジックス・アンド・エンジニアリング８巻２号１６７～１７８頁（２０１８年）；ジョら、アナリティカル・ケミストリー８７巻９８６９～９８７５頁（２０１５年）；米国特許出願公開第２０１２／０３１６３２６号（Ａ１）；中国特許出願公開第１０２７０３４５５号（Ａ）；韓国特許出願公開第２０１６００２１４８８号（Ａ）；および米国特許出願公開第２０１９／０２１９５９５号（Ａ１）に記載されているものを含む。トロポニン選択的アプタマーは、トロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体、例えば心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＣ、心臓トロポニンＴ、心臓トロポニンＩ－Ｃ複合体および／または心臓トロポニンＩ－Ｃ－Ｔを含むトロポニンＩ、トロポニンＣ、トロポニンＴ、トロポニンＩ－Ｃ複合体および／またはトロポニンＩ－Ｃ－Ｔ複合体に結合することがある。そのようなアプタマーは、サブユニット単独（例えばトロポニンＩ）および／または複合体の一部としてのサブユニット（例えばトロポニンＩ－Ｃ複合体またはＩ－Ｃ－Ｔ複合体の一部としてのトロポニンＩ）と結合することがある。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、
ＡＧＴＣＴＣＣＧＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＧＡＴＧＣＡＣＴＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＣＴＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＴＣＡＴＴＧＡＣＡＴＧＧＧＡＴＧＡＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １］；
ＣＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＣＣＣＴＣＴＴＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２］；
ＡＧＴＣＴＣＣＧＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＧＡＴＧＣＡＣＴＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＣＴＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＴＣＡＴＴＧＡＣＡＴＧＧＧＡＴＧＡＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３］；
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ＣＧＣＡＴＧＣＣＡＡＡＣＧＴＴＧＣＣＴＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＴＣＣ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５］；
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ＣＣＣＧＡＣＣＡＣＧＴＣＣＣＴＧＣＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＴＴＴＧＴＴＧＡＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７］；
ＡＴＧＣＧＴＴＧＡＡＣＣＣＴＣＣＴＧＡＣＣＧＴＴＴＡＴＣＡＣＡＴＡＣＴＣＣＡＧＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８］；
ＣＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＣＣＣＴＣＴＴＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９］；
ＣＡＡＣＴＧＴＡＡＴＧＴＡＣＣＣＴＣＣＴＣＧＡＴＣＡＣＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＡＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０］；
ＣＧＣＡＴＧＣＣＡＡＡＣＧＴＴＧＣＣＴＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＴＣＣ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１］；
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ＣＣＣＧＡＣＣＡＣＧＴＣＣＣＴＧＣＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＴＴＴＧＴＴＧＡＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４］；
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ＡＴＧＣＧＴＴＧＡＡＣＣＣＴＣＣＴＧＡＣＣＧＴＴＴＡＴＣＡＣＡＴＡＣＴＣＣＡＧＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１］；
ＣＡＡＣＴＧＴＡＡＴＧＴＡＣＣＣＴＣＣＴＣＧＡＴＣＡＣＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＡＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２］；
ＣＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＣＣＣＴＣＴＴＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３］；
ＣＧＣＡＴＧＣＣＡＡＡＣＧＴＴＧＣＣＴＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＴＣＣ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４］；
ＧＧＧＡＴＧＧＧＧＴＧＧＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＡＴＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５］；および
およびＴＴＡＧＧＧＧＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧＣＡＡＴＴＣ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６］； ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １．
からなる群から選ばれたヌクレオチド配列を含むか、からなるか、または基本的にからなる。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、ＩＬ－６選択的アプタマーであり、その代表的な例は、参照によって内容全体が組み込まれる、ヒロタ（Ｈｉｒｏｔａ）ら、ニュークレイック・アシッド・セラピューティクス（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２６巻１号１０～１９頁（２０１６年）；国際公開第２０１４／１５９６６９号（Ａ１）；グプタ（Ｇｕｐｔａ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ）２８９巻１２号８７０６～８７１９頁（２０１４年）；クマール（Ｋｕｍａｒ）ら、アナリティカル・メソッズ（Ａｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ）８巻１７号３４４０～３４４４頁（２０１６年）に記載されているアプタマーを含むがこれに限定されるものではない。
例示的な実施形態において、アプタマーは、
ＧＧ－ＺＺＺ－ＧＧ－Ｑａ－ＧＧ－Ｑｂ－ＧＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２７］；
ＧＧ－Ｑａ－ＧＧ－ＺＺＺ－ＧＧ－Ｑｂ－ＧＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２８］；
ＧＧ－Ｑａ－ＧＧ－Ｑｂ－ＧＧ－ＺＺＺ－ＧＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２９］；
式中、各Ｚは、Ｕ、Ｔおよび修飾ピリミジンから独立に選択され；各Ｑは、リンカー、修飾ヌクレオチドおよび未修飾ヌクレオチドから独立に選択され；
ａは、１～５０であり；および／またはｂは、１～５０である；または
ＧＧＣＡＧＧＺＺＺＧＧＺＱａＧＺＧＧ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３０］；
ＧＧＧＹＸＡＸＧＹＡＧＣＬｂＧＺＧＣＧＹＡＡＧＧＣＧＧＹ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３１］；
式中、各Ｚは、Ｕ、Ｔおよび修飾ピリミジン（例えば５’－修飾ピリミジン）から独立に選択され、各Ｑ、はリンカー、修飾ヌクレオチドおよび未修飾ヌクレオチドから独立に選択され；ａは、１～５０であり；各Ｙは、修飾ピリミジン（例えば５’－修飾ピリミジン）から独立に選択され；各Ｘは、修飾ピリミジン（例えば５’－修飾ピリミジン）から独立に選択され；各Ｌは、リンカー、修飾ヌクレオチドおよび未修飾ヌクレオチドから独立に選択され；ｂは、１～２０である；または
ＹＸＡＸＧＹＡＲＱａＭＧＹＡＡＧＳＣＧＲＹ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３２］；
ＭＧＹＡＡＧＳＣＧＲＹＱｂＹＸＡＸＧＹＡＲ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３３］；
式中、各Ｙは、修飾ピリミジン（例えば５’－修飾ピリミジン）から独立に選択され；各Ｘは、修飾ピリミジン（例えば５’－修飾ピリミジン）から独立に選択され；Ｍは、ＣおよびＡから選択され；Ｓは、ＣおよびＧから選択され；各Ｒは、ＧおよびＡから独立に選択され；各Ｑは、リンカー、修飾ヌクレオチドおよび未修飾ヌクレオチドから独立に選択され；ａは、１～３０であり；および／またはｂは、１～３０であり；または
ＧＧ［ｍＣ］ＡＧ［ｍＧ］Ｚ１Ｚ１ＥＧＧＰＡＺ１Ｚ１［ｍＡ］ＡＣ［ｍＡ］［ｍＣ］ＧＺ１Ｚ１ＡＡＧＺ１［ｍＣ］ＧＺ１ＧＧ－ｉｄＴ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３４］；
式中、Ｚ１は、ベンジル修飾５－ｄＵであり、Ｐは、ナフチル修飾５ｄＵであり、Ｅは、フェネチル修飾５－ｄＵであり、ｍＣは、２’－ＯＭｅ Ｃであり、ｍＧは、２’－ＯＭｅ Ｇであり、ｍＡは、２’－ＯＭｅ Ａであり；または
ＧＧＣＡＧＧＺ１Ｚ１Ｚ１ＧＧＺ１ＡＺ１Ｚ１ＡＡＣＡＣＧＺ１Ｚ１ＡＡＧＺ１ＣＧＺ１ＧＧ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３５］；
ＧＧＧＧＺ１Ｚ１ＡＺ１ＧＺ１ＡＧＣＧＡＧＺ１ＧＣＧＺ１ＡＡＧＧＣＧＧＺ１ＧＧＧＣＧＡＧＧＧＡ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３６］； または
ＬＧＧＧＺ１Ｚ１ＡＺ１ＧＺ１ＡＧＣＬＬＧＺ１ＧＣＧＺ１ＡＡＧＧＣＧＧＺ１Ｇ ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３７］；
式中、Ｚ１は、ベンジル修飾５－ｄＵであり；Ｌは、Ｃ３－スペーサー（３－炭素アルキルリンカー）である、からなる群から選ばれたヌクレオチド配列を含むか、からなるか、または基本的にからなる。
本発明は、本明細書において提供される配列の変異形も想定する。よって、いくつかの実施形態において、アプタマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～３７のいずれか１つ、特にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２６のいずれか１つ、最も特別にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、からなるか、または基本的にからなる。
２つの核酸配列の間の百分率配列同一性を決定するために、最適な比較を目的として配列を整列させる（例えば最適な整列のために第１および第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入し、比較目的で非相同性配列を無視することができる）。いくつかの実施形態において、比較を目的として整列した参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも４０％、より通常は少なくとも５０％または６０％、さらに通常は少なくとも７０％、８０％、９０％または１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置におけるヌクレオチドが比較される。第１の配列中の位置が第２の配列中の対応する位置において同じヌクレオチドによって占められているとき、分子は、その位置において同一である。
配列の比較および配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて実現することができる。特定の実施形態において、核酸配列の間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれている（ドブロー（Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ）ら、ニュークレイック・アシッド・リサーチ１２巻３８７～３９５頁（１９８４年））ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）およびブンシュ（Ｗｕｅｎｓｃｈ）、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ）４８巻４４４～４５３頁（１９７０年）のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ ６２行列またはＰＡＭ２５０行列のどちらかと、１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップウェイトおよび１、２、３、４、５または６の長さウェイトと、を用いて決定される。いくつかの実施形態において、核酸配列の間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているマイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）のアルゴリズム（１９８９、Ｃａｂｉｏｓ、４巻１１～１７頁）を用い、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデュテーブル、１２のギャップ長さペナルティーおよび４のギャップペナルティーを用いて決定することができる。
あるいは、Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（ＳＥＬＥＸ）技法（例えば米国特許第５４７５０９６号（Ａ）および米国特許第５２７０１６３号（Ａ）に記載されている）を含むアプタマー選択の分野において公知の様々な方法と、参照によって内容全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／０６７３８３号（Ａ１）、米国特許第５５８２９８１号（Ａ）、米国特許第５５９５８７７号（Ａ）および米国特許第５６３７４５９号に記載されている方法と、を用いて適当なアプタマーが特定され、調製されることがある。特定の実施形態において、ＳＥＬＥＸ技法を用いてアプタマーが特定され、調製されることがある。手短に言うと、この方法は、低親和性または非特異性バインダーをフィルター除外するためにオリゴヌクレオチドの大きなランダムなプールをターゲット、例えばタンパク質などの分析物に対する陽性および陰性の選択ラウンドに系統的に付することを含むことがある。残るアプタマーは集められ、増殖され、例えばＰＣＲ増幅され、次の選択ラウンドにおいて用いられる。
いくつかの実施形態において、アプタマーの安定性を改善することが望ましいことがある。アプタマーの端末終端をキャップすること、天然ヌクレオチドを非天然ヌクレオチド（例えば２’－フッ素置換ピリミジン、２’－アミノピリミジン、および２’－Ｏ－メチルリボースプリンおよびピリミジンなどの２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３、２’－Ｈ、２’－ＯＨまたは２’－ＮＨ２修飾ヌクレオチド）で置換すること、ホスホロチオネートなどの非天然ヌクレオチド間結合基、メチルホスホネートまたはトリアゾール結合基を用いること、変更糖部分を用いること、ビオチンなどの分子を３’末端に結合させること、反転チミジン（ｄＴ）で３’末端キャップすること、タンパク質様側鎖を例えばデオキシウリジン（ｄＵ）（例えば５－（Ｎ－ベンジルカルボキシアミド）－２－デオキシウリジン）の５－位などのヌクレオチドに結合させること、完全に非天然Ｌ－リボ核酸主鎖からなる「シュピーゲルマー」などを開発することを含むいくつかの手法が当分野において公知である。例えば、参照によってその内容がすべて本明細書に組み込まれるシュアイジアン（Ｓｈｕａｉｊｉａｎ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・サイエンセズ（Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ）１８巻８号１６８３頁（２０１７年）においてさらなる手法が考察されている。
アプタマーは、対象分析物のためのアプタマーの感度および結合速度を増大させるために修飾されることもある。アプタマーの安定性を改善するための手法の１つ以上がこの結果、特にタンパク質様側鎖を例えばデオキシウリジン（ｄＵ）（例えば５－（Ｎ－ベンジルカルボキシアミド）－２－デオキシウリジン）の５－位などのヌクレオチドに共役させることを得ることがあることに留意する。リッチ（Ｒｉｃｃｉ）ら、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）４９巻９号１８８４～１８９２頁（２０１６年）に記載されている方法を用いて、対象分析物のためのアプタマーの感度および結合速度を増大させるさらなる修飾が、ポピュレーションシフト、アロステリズム、適合受容体セット、セクエストレーションおよび協同性を含めて、実現されることがある。本発明によって意図されるさらなる手法は、アプタマー回復時間を増大させるためにアプタマーを第２の配置に保持する保持用構造、例えば分析物結合すると回復間隔を超えてアプタマーを第２の配置に保持するために一緒に結合するアプタマーの端に結合された相補的プライマー、および分析物結合の前にプライマーが一緒に結合することを防ぐ、アプタマーに結合した少なくとも１つの遮断剤、または分析物結合すると回復間隔を超えてアプタマーを第２の配置に保持するために互いに相互作用する官能基を取り付けることを含むことがある。参照によって内容全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／０３１５５９号（Ａ１）においてそのような手法が考察されている。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、アプタマーを微細構造体の表面に好ましくは共有結合によって取り付けるかまたは固定化するための部分、例えば官能基または化合物を含む。アプタマーを微細構造体の表面に取り付けるかまたは固定化するための適当な部分は、チオール、アミン、カルボン酸、アルコール、カルボジイミド、ナフィオン、アビジン、ビオチン、アジドなど；特にチオールを含むがこれに限定されるものではない。この部分は、アプタマーに直接結合されることがあるが、いくつかの実施形態においてこの部分は、リンカー、例えばＣ１～Ｃ２０アルキル、特にＣ６またはＣ１１アルキル、最も特別にはＣ６アルキルリンカー（すなわち（ＣＨ２）６リンカー）を含むアルキル鎖、ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはＤＮＡおよびＲＮＡ配列を含む核酸配列を介してアプタマーに取付けられる。特定の実施形態において、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、特にＣ６またはＣ１１アルキル、最も特別にはＣ６アルキルリンカー（すなわち（ＣＨ２）６リンカー）などの、リンカーはアルキル鎖である。適当なリンカーおよびそのようなリンカーを製造するための合成経路は、参照によって内容全体が本明細書に組み込まれるライ（Ｌａｉ）ら、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）２２巻１０７９６～１０８００頁（２００６年）のように当分野において公知である。
当分野におけるオリゴヌクレオチド合成技法標準、例えば化学合成（例えばイタクラ（Ｉｔａｋｕｒａ）ら、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ）５３巻３２３～３５６頁（１９８４年）参照）を用いてアプタマーが調製されることがある。アプタマーは、米国特許第５４７５０９６号（Ａ）および米国特許第５２７０１６３号（Ａ）に記載されているＳＥＬＥＸ技法と、国際公開第２０１９／０６７３８３号（Ａ１）、米国特許第５５８２９８１号（Ａ）、米国特許第５５９５８７７号（Ａ）および米国特許第５６３７４５９号（Ａ）に記載されている方法とを用いて調製されたアプタマーの増幅（例えばＰＣＲ）によって調製されることもある。アプタマーはまた、バイオニア・パシフィック（Ｂｉｏｎｅｅｒ Ｐａｃｉｆｉｃ）、バイオシンセシス社（Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．）、ベース・ペア・バイオテクノロジーズ社（Ｂａｓｅ Ｐａｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）およびトライリンクバイオテクノロジーズ（ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む複数の供給源から市販されている。
アプタマーは、１種類以上の対象分析物またはそのサブユニットと結合することに選択的である。アプタマーは、好ましくは、試料中に存在する少なくとも１種類の他の物質、好ましくは試料中存在する他の物質の大多数より、１種類以上の対象分析物、例えばトロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体、特にトロポニンＩまたは心臓トロポニンＩ－Ｃ複合体と結合することに選択的である。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、標識または標識化部分、例えばレドックス部分、蛍光標識などを含む。そのような部分は、本明細書において考察されるように、分析物結合したときアプタマーの立体配座変化を検出するために有用である。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、レドックス部分を含む。適当なレドックス部分は、アプタマーに結合させるかまたは他の方法で取り付けることができるあらゆるレドックス可能な化学的部分を含む。例えば、適当なレドックス部分は、メチレンブルー、フェロセン、ビニルフェロセン、アントラキノン、ナイルブルー、チオニン、アントラキノン－Ｃ５、ダブシル、２，６－ジクロロフェナール－インドフェノール、ガロシアニン、ＲＯＸ、ペンタメチルフェロセン、フェロセン－Ｃ５、ニュートラルレッドおよびセイヨウワサビペルオキシダーゼ；特にメチレンブルー、フェロセン、アントラキノンまたはナイルブルー；最も特別にメチレンブルーを含むがこれに限定されるものではない。
レドックス部分は、分析物がアプタマーと結合したら起こる配座変化によってレドックス部分とアプタマーが固定化されている微細構造体の電極との間の間隔の検出可能な変化が起こる結果になるという条件で、アプタマー上のあらゆる適当な箇所に取り付けられることがある。いくつかの実施形態において、レドックス部分は、第２の立体配座中では（すなわち分析物と結合すると）第１の立体配座と比較してアプタマーが固定化されている微細構造体の電極に近くなる（すなわち第２の立体配座中では間隔が減少した）。代替実施形態において、レドックス部分は、第２の立体配座中では（すなわち分析物と結合すると）第１の立体配座と比較してアプタマーが固定化されている微細構造体の電極から遠くなる（すなわち第２の立体配座中では間隔が増加した）。例えば、いくつかの実施形態において、レドックス部分は、アプタマーの３’端または５’端；特にアプタマーの３’端に取り付けられ、アプタマーは反対側の端、例えば５’端、逆の場合もあるが、好ましくは５’端を介して微細構造体に取り付けられる。理論に縛られることは望まないが、レドックス部分と電極との間の間隔が減少するとレドックス部分からアプタマーが固定化されている微細構造体の電極への電子移動が増大し、逆の場合もあるがそれによって、分析物の有無、レベルまたは濃度と関連付けられ得る検出可能な変化が生じる結果となると提案される。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、蛍光標識を含む。適当な蛍光標識は、フルオレセイン、６－カルボキシフラワレセイン（ＦＡＭ）、クマリン、ローダミン、５－ＴＭＲＩＡ（テトラメチルローダミン－５－ヨードアセトアミド）、（９－（２（または４）－（Ｎ－（２－マレイミジルエチル）－スルホンアミジル）－４（または２）－スルホフェニル）－２，３，６，７，１２，１３，１６，１７－オクタヒドロ－（１－Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ－キサンテノ（２，－３，４－ｉｊ：５，６，７－ｉ’ｊ’）ジキノリジン－１８－イウム塩）（テキサスレッド）、２－（５－（１－（６－（Ｎ－（２－マレイミジルエチル）－アミノ）－６－オキソヘキシル）－１，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－５－スルホ－２Ｈ－インドール－２－イリデン）－１，３－プロピルジエニル））－１－エチル－３，３－ジメチル－５－スルホ－３Ｈ－インドリウム塩（Ｃｙ３）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－Ｎ－（ヨードアセチル）－Ｎ’－（７－ニトロベンゾー２－オキサ－１，３－ジアゾール－４－イル）エチレンジアミン（ＩＡＮＢＤアミド）、Ｎ－（（２－（ヨードアセトキシ）エチル）－Ｎ－メチル）アミノ－７－ニトロベンザ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（ＩＡＮＢＤエステル）、６－アクリロイル－２－ジメチルアミノナフタレン（アクリロダン（ａｃｒｙｌｏｄａｎ））、ピレン、６－アミノ－２，３－ジヒドロ－２－（２－（（ヨードアセチル）アミノ）エチル）－１，３－ジオキソ－１Ｈ－ベンズ（ｄｅ）イソキノリン－５，８－ジスルホン酸塩（ルシファーイエロー）、２－（５－（１－（６－（Ｎ－（２－マレイミジルエチル）－アミノ）－６－オキソヘキシル）－１，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－５－スルホ－２Ｈ－インドール－２－イリデン）－１，３－ペンタジエニル）－１－エチル－３，３－ジメチル－５－スルホ－３Ｈ－インドリウム塩（Ｃｙ５）、４－（５－（４－ジメチルアミノフェニル）オキサゾール－２－イル）フェニル－Ｎ－（２－ブロモアセトアミドエチル）スルホンアミド（ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）（登録商標）（２－ブロモアセトアミドエチル）スルホンアミド））、（Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１，３，５，７－テトラメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－２－イル）ヨードアセトアミド（ＢＯＤＩＰＹ ５０７／５４５ ＩＡ）、（Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジフェニル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－プロピオニル）－Ｎ’－ヨードアセチルエチレンジアミン（ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０ ＩＡ）、５－（（（（２－ヨードアセチル）アミノ）エチル）アミノ）ナフタレン－１－スルホン酸（１，５－ＩＡＥＤＡＮＳ）、カルボキシ－Ｘ－ローダミン、５／６ヨードアセトアミド（ＸＲＩＡ ５，６）、ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ－ヒドラジド、６－カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、シアン蛍光タンパク質、緑色蛍光タンパク質および黄色蛍光タンパク質を含むがこれに限定されるものではない。蛍光量子ドットも想定される。他の適当な蛍光標識は、２０１９年９月２９日にアクセスされた＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ａｕ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｐｒｏｂｅｓ－ｔｈｅ－ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｈｔｍｌ＞のサーモフィッシャーサイエンティフィック（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（２０１９年） 分子プローブハンドブック（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）－蛍光プローブおよび標識化技術への指針（Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に記載されているものを含む。
蛍光標識は、アプタマー上のあらゆる適当な箇所に取り付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、蛍光標識は、アプタマーの３’端または５’端；特にアプタマーの３’端において取り付けられる。
当業者は、標識化部分をアプタマーに取り付けるための化学的な手段、例えば還元反応、酸化反応、共役反応および縮合反応、を含む適当な方法を熟知している。例えば、アプタマー中に存在する天然チオール基または人為チオール基に標識用部分、例えば蛍光標識またはレドックス部分を取り付けるためにチオール反応基が用いられる。さらに別の例において、蛍光標識のスクシンイミドエステル誘導体を用いてアプタマー中に存在する反応基を標識化することができる。たとえば、標識用部分の取り付けのためにアプタマーの所望の位置にアミンが導入され、例えばスクシンイミドエステルカップリングを用いてＮＨＳ標識化されたレドックス部分（例えばＮＨＳ標識化されたメチレンブルー）がアプタマーに共役させられることがある。参照によって内容全体本明細書に組み込まれるリュー（Ｌｉｕ）ら、アナリティカル・ケミストリー、８２巻１９号８１３１～８１３６頁（２０１０年）；シィアォ（Ｘｉａｏ）ら、アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ）４４巻５４５６～５４５９頁（２００５年）および米国特許出願公開第２０１６／０２７８６３８号（Ａ１）などの適当な方法が当分野において周知である。
標識用部分は、自家蛍光標識またはルミネセンス標識でもある。
標識用部分は、アプタマーに取り付けられるように導かれてもよいが、いくつかの実施形態において、標識用部分は、リンカーを介してアプタマーに取り付けられる。例えば、いくつかの実施形態において、この部分は、リンカー、例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、特にＣ６もしくはＣ１１アルキル、とりわけＣ６アルキルリンカー（すなわち（ＣＨ２）６リンカー）を含むアルキル鎖；ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはＤＮＡおよびＲＮＡ配列を含む核酸配列を介してアプタマーに取り付けられる。
いくつかの実施形態において、蛍光標識は、アプタマーに取り付けられた唯一の標識用部分のことがある。理論に縛られることは望まないが、そのような実施形態においては、分析物結合がアプタマー中の配座を変える結果となり、そのことが蛍光標識の蛍光の検出可能な変化、例えば蛍光、波長シフトの増加、および／または蛍光寿命の増加の原因となる（例えば蛍光標識の共役を変えることによって）と提案されている。あるいは、蛍光標識は、結合された分析物をと相互作用し、蛍光標識の蛍光を減少させる結果となることがある。
代替実施形態において、アプタマーは、２つの標識用部分、例えば２つの蛍光標識を含む。そのような実施形態は、光出力、例えばフェルスター（Ｆｏｅｒｓｔｅｒ）共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ：Ｆｏｅｒｓｔｅｒ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を発生させるとき特に適している。そのような実施形態は、アプタマー上の別々の箇所に取り付けられ、一方の標識がドナー分子（第１の標識用部分）として働き、他方がアクセプター分子（すなわち消光剤）（第２の標識用部分）として働き、アクセプター分子の吸収スペクトルがドナー分子の蛍光発光スペクトルに重なる標識用部分の対（例えば蛍光標識の対）を利用することがある。理論に縛られることは望まないが、分析物結合が結果としてアプタマー中の配座変化を生じさせ、そのことが第１標識用部分と第２の標識用部分との近接度を変化させ、ひいては第１の標識用部分の蛍光強度と第２の標識用部分の発光強度とを変化させると提案されている。いくつかの実施形態において、第１の標識用部分と第２の標識用部分とは、第２の立体配座において（すなわち分析物が結合すると）第１の立体配座と比較して互いに近くなることがある（すなわち第２の立体配座中で間隔が減少した）。そのような実施形態において、第１の標識用部分の蛍光強度は減少し、第２の標識用部分の発光強度は第１の立体配座と比較して第２の立体配座中で増大する。代替実施形態において、第１の標識用部分と第２の標識用部分とは、第２の立体配座において（すなわち分析物と結合すると）第１の立体配座と比較して互いから遠くなることがある（すなわち第２の立体配座中で間隔が増大した）。そのような実施形態において、第１の標識用部分の蛍光強度は増加し、第２の標識用部分の発光強度は第２の立体配座中で第１の立体配座と比較して減少する。
特定の実施形態において、両方の標識用部分は、好ましくは、上記に適当な例が記載されている蛍光標識である。それらの組み合わせの例は、シアン蛍光タンパク質および黄色蛍光タンパク質、Ｃｙ３およびＣｙ５、ＦＡＭおよびＴＡＭＲＡなどを含む。特定の実施形態において、両方の標識用部分が好ましくは蛍光標識であり、上記に蛍光標識の適当な例が記載されている。蛍光型でない適当な部分の非限定的な例は、４－（［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－アゾ）－安息香酸（ＤＡＢＣＹＬ）、アイオワブラックＲＱ、４－（４－ジメチルアミノフェニルアゾ）ベンゼンスルホン酸（ＤＡＢＳＹＬ）、アイオワブラックＦＱ、ＩＲダイＱＣ－１、ＱＳＬクエンチャー、ＢＨＱ－１、ＢＨＱ－２およびＢＨＱ－３を含むブラックホールクエンチャーなどを含み、参照によって内容全体が本明細書に組み込まれる、ル・レスト（Ｌｅ Ｒｅｓｔｅ）ら、バイオフィジカル・ジャーナル（Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ）１１巻６号２６５８～２６６８頁（２０１２）およびクリザーリ（Ｃｒｉｓａｌｌｉ）とクール（Ｋｏｏｌ）、バイオコンジュゲート・ケミストリー（Ｂｉｏｃｏｎｊ Ｃｈｅｍ）２２巻１１号２３４５～２３５４頁（２０１１）に記載されている部分を含む。
第１の標識用部分および第２の標識用部分は、アプタマー上のあらゆる箇所に取り付けられることがあり、第１標識用部分と第２の標識用部分との間の間隔は、第１のアプタマー立体配座と第２のアプタマー立体配座とにおいて異なる。いくつかの実施形態において、第１の標識用部分と第２の標識用部分との間の間隔は、第１の立体配座において１０ｎｍ以下であり、第２の立体配座において１０ｎｍより大きい。他の実施形態において、第１の標識用部分と第２の標識用部分との間の間隔は、第１の立体配座において、１０ｎｍより大きく、第２の立体配座において１０ｎｍ以下である。例えば、第１の標識用部分と第２の標識用部分とは、アプタマーの各端に、または各端に近付けて、例えば３’端および５’端に、または３’端および５’端に近付けて取り付けられることがある。いくつかの実施形態において、第１の標識用部分が３’端に取り付けられ、第２の標識用部分が５’端に取り付けられ、または代りに、第２の標識用部分が３’端に取り付けられ、第１の標識用部分が５’端に取り付けられる。
本発明は、アクセプター分子が、微細構造体が形成される元の材料、または微細構造体上のコーティング、例えばグラフェン、グラフェンオキシドなどである実施形態も想定している。
好ましい実施形態において、アプタマーは、微細構造体上のコーティング（本明細書においてアプタマーコーティングとも呼ばれる）である。コーティング中のアプタマーの数および／またはアプタマー密度は、対象分析物（分析物サイズおよび検出されるべき予測されるレベルまたは濃度を含む）、本発明のシステムの用途および検出方法に依存する。コーティング中のアプタマー密度は、分析物と結合すると、特に対象分析物濃度またはレベルにおいて分析物と結合すると、結果として測定可能な応答、例えばインピーダンスまたは蛍光の変化を生じる密度であるべきである。いくつかの実施形態において、コーティング中のアプタマー密度は、約１×１０１０～約１×１０１４アプタマー分子／ｃｍ２、約５×１０１０～約５×１０１３アプタマー分子／ｃｍ２、約１×１０１１～約１×１０１３アプタマー分子／ｃｍ２、約５×１０１１～約５×１０１２アプタマー分子／ｃｍ２（およびそれらの間のすべての整数）の範囲である。
微細構造体上のコーティングとして施用されるとき、アプタマーは、当分野におけるあらゆる適当な技法ルーチン、例えば化学吸着または化学架橋を用いて施用されることがある。例えば、この技法は、アプタマーを微細構造体の表面に取り付けるかまたは固定化するための部分が例えば共有結合を介して微細構造体の表面に付着するのに十分な期間、微細構造体の表面をアプタマーと接触させることを含むことがある。適当な、非限定的な方法は、金微細構造体上のチオール化アプタマーの化学吸着；アビジン修飾微細構造体へのビオチン化アプタマーの付着；アルキン修飾微細構造体へのアジド末端アプタマーの固定化；官能化微細構造体中のカルボキシル基へのアミン結合によるアミン末端アプタマーの共有結合固定化；グルタルアルデヒドなどを用いる、アミン基を含むアミン末端アプタマーの官能化微細構造体への共有結合固定化を含むことがある。参照によって内容が本明細書に組み込まれるシィアォ（Ｘｉａｏ）ら、ネイチャー・プロトコルズ（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）２巻１１号２８７５～２８８０頁（２００７年）；ネガーダリーら、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・フィジックス・アンド・エンジニアリング、８巻２号１６７～１７８頁（２０１８年）；およびミシュラ（Ｍｉｓｈｒａ）ら、バイオセンサーズ（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）８巻２合２８頁（２０１８年）に方法の例が記載されている。アプタマーは、アプタマーのあらゆる適当な箇所、特にアプタマーの３’端または５’端、とりわけ５’端を介して微細構造体に取り付けられることがある。
微細構造体、例えば金被覆微細構造体は、当分野において標準的な方法、例えば、Ｈ２ＳＯ４中のサイクリックボルタンメトリーを用いるクリーニング；アセトンに浸して５分間超音波照射し、イソプロパノールに浸して５分間超音波照射し、窒素気体の流れを用いて乾燥させ、脱イオン水に浸して５分間超音波照射し、窒素気体の流れを用いて乾燥させることによるクリーニング；または酸素プラズマクリーンを用いるクリーニングを用いてアプタマー官能化のために調製されることがある。理論に縛られることは望まないが、プラズマクリーニングは、金被覆電極の表面の炭化水素の化学反応または物理的アブレーションによって有機汚染物を除去し、金表面に欠陥を作り出すことなく保護的な金酸化物層を生み出す。表面の化学クリーニングは、反応性酸素イオンによって起こり、極性官能基の導入によって表面エネルギーを変化させると考えられる。
分析物は、表皮および／または真皮中で検出することができるあらゆる化合物のことがある。特定の実施形態において、分析物は、被験者において発生する症状、疾患、障害または正常もしくは病理学的プロセスのマーカー、または投与された物質の被験者中のレベルをモニターするために用いられる化合物、例えば医薬品（例えば薬物、ワクチン）、違法物質（例えば違法薬物）、違法でない濫用物質（例えばアルコールまたは医学的でない理由で摂取される処方薬）、毒物または毒素、化学兵器（例えば神経ガスなど）またはそれらの代謝産物である。適当な分析物は、
・ＤＮＡならびに、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｓｈＲＮＡなどを含む短いＲＮＡ化学種を含むＲＮＡ、を含む核酸；
・抗体、またはその抗原結合フラグメント、アレルゲン、抗原またはアジュバント；
・ケモカイン；
・サイトカイン；
・ホルモン；
・寄生虫、細菌、ウイルス、またはウイルス様粒子、またはそれら由来化合物、例えば表面タンパク質、内毒素など；
・後成学的マーカー、例えばＤＮＡのメチル化状態、または特定の遺伝子／領域のクロマチン化学修飾；
・ペプチド；
・多糖（グリカン）；
・ポリペプチド；
・タンパク質；および
・小分子
を含むがこれに限定されるものではない。
特定の実施例において、対象分析物は、核酸、抗体、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および小分子からなる群；特にポリペプチドおよびタンパク質；最も特別にはタンパク質から選択される。
特定の実施例において、分析物は、サイトカイン、例えばＩＬ－６、ＩＬ－１０またはＴＮＦ－α；特にＩＬ－６またはＴＮＦ－α；最も特別にはＩＬ－６である。
分析物は、疾患、障害または症状の進行あるいは疾患、障害または症状の治療の効果を測定するために用いることができる生化学的な特徴または様相であるバイオマーカーのことがある。バイオマーカーは、例えばウイルスもしくはそれ由来の化合物、細菌もしくはそれ由来の化合物、寄生虫もしくはそれ由来の化合物、癌抗原、心臓病指標、脳卒中指標、アルツハイマー病指標、抗体、精神衛生指標、炎症マーカーなどのことがある。
あるいは、分析物は、被験者において投与されたかまたは摂取された物質、例えば医薬品（例えば薬物、ワクチン）、違法物質（例えば違法薬物）、違法でない濫用物質（例えばアルコールまたは医療ではない理由で接種された処方薬）、毒物または毒素、化学兵器（例えば神経ガスなど）またはそれらの代謝産物のレベルをモニターするために用いることができる化合物のことがある。
いくつかの実施形態において、分析物は、トロポニンまたはそのサブユニット、酵素（例えばアミラーゼ、クレアチニンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アンジオテンシンＩＩ変換酵素）、ホルモン（例えば卵胞刺激ホルモンまたは黄体形成ホルモン）、シスタチンＣ、Ｃ反応性タンパク、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＣＡＭ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、プレセプシン、Ｄ－ダイマー、ウイルスタンパク質（例えば非構造タンパク質１（ＮＳ１））、細菌タンパク質、寄生虫タンパク質（例えばヒストン豊富タンパク質２（ＨＲＰ２））、抗体（例えば感染、例えばインフルエンザ感染を含む細菌感染またはウイルス感染に応答して産生される抗体）およびボツリヌス毒素またはその代謝産物もしくはサブユニット；特にトロポニンまたはそのサブユニット、アミラーゼ、クレアチニンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アンジオテンシンＩＩ変換酵素、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、シスタチンＣ、Ｃ反応性タンパク、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＣＡＭ１、ＴＬＲ２、ＴＬＬＲ４、プレセプシン、Ｄ－ダイマー、ボツリヌス毒素またはその代謝産物もしくはサブユニットからなる群から選ばれたタンパク質である。特定の実施例において、分析物は、トロポニンまたはそのサブユニット；特にトロポニンＩ、トロポニンＣまたはトロポニンＴ；最も特別にはトロポニンＩである。
特定の実施例において、分析物は、トロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体；特に心臓トロポニンまたはそのサブユニットもしくは複合体である。いくつかの実施形態において、分析物は、トロポニンＩ、トロポニンＣ、トロポニンＴ、トロポニンＩ－Ｃ複合体またはトロポニンＩ－Ｔ－Ｃ複合体；特に心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、心臓トロポニントロポニンＩ－Ｃ（ｃＴｎＩＣ）複合体または心臓トロポニンＩ－Ｔ－Ｃ（ｃＴｎＩＴＣ）複合体；最も特別にはｃＴｎＩまたはｃＴｎＩＣである。
いくつかの実施形態において、分析物は、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＣＡＭ１、ＴＬＲＬ２、ＴＬＲ４、プレセプシン、ＩＬ－１０およびプロカルシトニンからなる群から選ばれた炎症マーカーである。
分析物は、小分子のことがあり、その非限定的な例は、ホルモン（例えばコルチゾールまたはテストステロン）、神経伝達物質（例えばドーパミン）、アミノ酸、クレアチニン、アミノグリコシド（例えばカナマイシン、ゲンタマイシンおよびストレプトマイシン）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピンおよびクロナゼパム）、違法物質（例えばメタンフェタミン、アンフェタミン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、Ｎ－エチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、３，４－メチレンジオキシ－アンフェタミン（ＭＤＡ）、カンナビノイド（例えばδ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ヒドロキシ－δ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ノル－９－カルボキシδ－９－テトラヒドロカンナビノール）、コカイン、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンメチルエステル、コカエチレン、ケタミンおよびオピエート（例えばヘロイン、６－モノアセチルモルフィン、モルフィン、コデイン、メタドンおよびジヒドロコデイン）、抗凝固物質（例えばワルファリン）、化学兵器、びらん剤などの毒物または毒素（例えばカンタリジン、フラノクマリン、サルファーマスタード（例えば１，２－ビス（２－クロロエチルチオ）エタン、１，３－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－プロパン、１，４－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ブタン、１，５－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ペンタン、２－クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス（２－クロロエチル）スルフィド、ビス（２－クロロエチルチオ）メタン、ビス（２－クロロエチルチオメチル）エーテル、ビス（２－クロロエチルチオエチル）エーテル）、ナイトロジェンマスタード（例えばビス（２－クロロエチル）エチルアミン、ビス（２－クロロエチル）メチルアミンおよびトリ（２－クロロエチル）アミン）およびホスゲンオキシム）、ヒ素剤（例えばエチルジクロロアルシン、メチルジクロロアルシン、フェニルジクロロアルシンおよび２－クロロビニルジクロロアルシン）および蕁麻疹発生剤、例えばホスゲンオキシム）、血液剤（例えば塩化シアン、シアン化水素およびアルシン）、窒息剤（例えば塩素、クロロピクリン、ジホスゲンおよびホスゲン）、神経ガス（例えばタブン、サリン、ソマン、シクロサリン、ノビチョク剤、２－（ジメチルアミノ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホラミドフルオリデート（ＧＶ）、（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィネート）（ＶＥ）、Ｏ，Ｏ－ジエチル－Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオネート（ＶＧ）、Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｏ－エチルメチルホスホンチオエート（ＶＭ）、エチル（｛２－［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィネート（ＶＸ）、）テトロドトキシンおよびサキシトキシン）、動物毒成分（例えばテトロドトキシンおよびサキシトキシン）、シアン化物、ヒ素、トロパンアルカロイド（例えばアトロピン、スコポラミンおよびヒヨスチアミン）、ピペリジンアルカロイド（例えばコニイン、Ｎ－メチルコニイン、コンヒドリン、プソイドコンヒドリンおよびγ－コニセイン）、クラーレアルカロイド（例えばツボクラリン）、ニコチン、カフェイン、キニーネ、ストリキニーネ、ブルシン、アフラトキシン）などまたはその代謝産物を含む。いくつかの実施形態において、小分子は、コルチゾール、テストステロン、クレアチニン、ドーパミン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、メタンフェタミン、アンフェタミン、ＭＤＭＡ、ＭＤＥＡ、ＭＤＡ、δ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ヒドロキシ－δ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ノル－９－カルボキシδ－９－テトラヒドロカンナビノール、コカイン、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンメチルエステル、コカエチレン、ケタミン、ヘロイン、６－モノアセチルモルフィン、モルフィン、コデイン、メタドン、ジヒドロコデイン、ワルファリン、カンタリジン、フラノクマリン、１，２－ビス（２－クロロエチルチオ）エタン、１，３－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－プロパン、１，４－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ブタン、１，５－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ペンタン、２－クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス（２－クロロエチル）スルフィド、ビス（２－クロロエチルチオ）メタン、ビス（２－クロロエチルチオメチル）エーテル、ビス（２－クロロエチルチオエチル）エーテル）、ビス（２－クロロエチル）エチルアミン、ビス（２－クロロエチル）メチルアミンおよびトリ（２－クロロエチル）アミン）、ホスゲンオキシム、エチルジクロロアルシン、メチルジクロロアルシン、フェニルジクロロアルシン、２－クロロビニルジクロロアルシン、ホスゲンオキシム、塩化シアン、シアン化水素、アルシン、塩素、クロロピクリン、ジホスゲン、ホスゲン、タブン、サリン、ソマン、シクロサリン、ノビチョク剤、２－（ジメチルアミノ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホラミドフルオリデート（ＧＶ）、（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィネート）（ＶＥ）、Ｏ，Ｏ－ジエチル－Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｏ－エチルメチルホスホノチオエート（ＶＭ）、エチル（｛２－［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィネート（ＶＸ）、テトロドトキシン、サキシトキシン、シアン化物、ヒ素、アトロピン、スコポラミン、ヒヨスチアミン、コニイン、Ｎ－メチルコニイン、コンヒドリン、プソイドコンヒドリン、γ－コニセイン、ツボクラリン、ニコチン、カフェイン、キニーネ、ストリキニーネ、ブルシン、アフラトキシンおよびそれらの代謝産物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、分析物は、ペプチドであり、その非限定的な例は、ホルモン（例えばオキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモンおよび副腎皮質刺激ホルモン）、Ｂタイプナトリウム利尿ペプチド、Ｎ－末端プロＢタイプナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）および動物毒成分（例えばクモ、ヘビ、サソリ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、ダニ、イモガイ、タコ、魚（例えばオニダルマオコゼ）およびクラゲ毒のペプチド成分）またはそれらの代謝産物を含む。特定の実施形態において、ペプチドは、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、Ｂタイプナトリウム利尿ペプチドまたはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰである。
いくつかの実施形態において、分析物は、多糖（グリカン）であり、その適当な非限定的な例は、イヌリン、エンドトキシン（リポ多糖）、抗凝固剤（例えばヘパリン）およびそれらの代謝産物を含む。
いくつかの実施形態において、分析物は、違法物質または違法でない濫用物質あるいはそれらの代謝産物である。適当な違法物質は、メタンフェタミン、アンフェタミン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、Ｎ－エチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、３，４－メチレンジオキシ－アンフェタミン（ＭＤＡ）、カンナビノイド（例えばδ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ヒドロキシ－δ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ノル－９－カルボキシδ－９－テトラヒドロカンナビノール）、コカイン、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンメチルエステル、コカエチレン、ケタミンおよびオピエート（例えばヘロイン、６－モノアセチルモルフィン、モルフィン、コデイン、メタドンおよびジヒドロコデイン）またはそれらの代謝産物を含むがこれに限定されるものではない。非限定的な違法でない濫用物質は、アルコール、ニコチン、医学的でない理由で摂取される処方薬またはＯＴＣ（ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ）医薬、治療効果のために摂取される物質であって、消費が過剰であったかまたは不適切であった物質（例えばオピエートなどの鎮痛薬、睡眠補助剤、抗不安性薬物、メチルフェニデート、勃起不全薬）などまたはそれらの代謝産物を含む。
いくつかの実施形態において、分析物は、医薬品またはその成分もしくは代謝産物である。癌治療薬、ワクチン、鎮痛剤、抗精神病薬、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ薬、抗ウイルス薬、鎮静剤、抗糖尿病剤、避妊薬、免疫抑制薬、抗真菌薬、駆虫薬、刺激薬、生物応答調節剤、非ステロイド系抗炎症薬（剤）（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、筋肉増強剤、制酸薬、抗不整脈薬、血栓溶解薬、抗痙攣薬、下痢止め薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、消炎剤、抗悪性腫瘍薬、解熱薬、バルビツール剤、β－遮断薬、気管支拡張薬、咳抑制剤、細胞障害性薬剤、鬱血除去薬、利尿剤、去痰剤、ホルモン、下剤、筋弛緩薬、血管拡張剤、鎮静剤、ビタミンおよびそれらの代謝産物を含むがこれに限定されるものではない多種多様な医薬品が適当な分析物である。これらの医薬品の様々な例が本明細書において記載され、当分野において周知である。
いくつかの実施形態において、分析物は、毒物、毒素、化学兵器またはそれらの代謝産物である。適当な毒物、毒素および化学兵器は、びらん剤（例えばカンタリジン、フラノクマリン、サルファーマスタード（例えば１，２－ビス（２－クロロエチルチオ）エタン、１，３－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－プロパン、１，４－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ブタン、１，５－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ペンタンを含む、２－クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス（２－クロロエチルチオ）メタン、ビス（２－クロロエチルチオ）メタン、ビス（２－クロロエチルチオメチル）エーテル、ビス（２－クロロエチルチオエチル）エーテル）、ナイトロジェンマスタード（例えばビス（２－クロロエチル）エチルアミン、ビス（２－クロロエチル）メチルアミンおよびトリス（２－クロロエチル）アミン）およびホスゲンオキシム）、ヒ素剤（例えばエチルジクロロアルシン、メチルジクロロアルシン、フェニルジクロロアルシンおよび２－クロロビニルジクロロアルシン）および蕁麻疹発生剤、（例えばホスゲンオキシム）、血液剤（例えば塩化シアン、シアン化水素およびアルシン）、窒息剤（例えば塩素、クロロピクリン、ジホスゲンおよびホスゲン）、神経剤（例えばタブン、サリン、ソマン、シクロサリン、ノビチョク剤、２－（ジメチルアミノ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホラミドフルオリデート（ＧＶ）、（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィネート）（ＶＥ）、Ｏ，Ｏ－ジエチル－Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｏ－エチルメチルホスホンチオエート（ＶＭ）、エチル（｛２－［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィネート（ＶＸ）、テトロドトキシン、サキシトキシンおよびボツリヌス毒素）、動物毒成分（例えばテトロドトキシン、サキシトキシンまたはクモ、ヘビ、サソリ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、チック、イモガイ、タコ、魚（例えばオニダルマオコゼ）およびクラゲ毒の他の成分）、シアン化物、ヒ素、トロパンアルカロイド（例えばアトロピン、スコポラミンおよびヒヨスチアミン）などのアトロパベラドンナ（Ａｔｒｏｐａ Ｂｅｌｌａｄｏｎｎａ）（ベラドンナ）の成分、ピペリジンアルカロイドなどのドクニンジンの成分（例えばコニイン、Ｎ－メチルコニイン、コンヒドリン、プソイドコンヒドリンおよびγ－コニセイン）、クラーレアルカロイド（例えばツボクラリン）、ニコチン、カフェイン、アルコール、キニーネ、アトロピン、ストリキニーネ、ブルシン、アフラトキシンおよびそれらの代謝産物を含むがこれに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、分析物は、びらん剤（例えばカンタリジン、フラノクマリン、サルファーマスタード（例えば１，２－ビス（２－クロロエチルチオ）エタン、１，３－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－プロパン、１，４－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ブタン、１，５－ビス（２－クロロエチルチオ）－ｎ－ペンタン、２－クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス（２－クロロエチル）スルフィド、ビス（２－クロロエチルチオ）メタン、ビス（２－クロロエチルチオメチル）エーテルまたはビス（２－クロロエチルチオエチル）エーテル）、ナイトロジェンマスタード（例えばビス（２－クロロエチル）エチルアミン、ビス（２－クロロエチル）メチルアミンまたはトリス（２－クロロエチル）アミン）またはホスゲンオキシム）、ヒ素剤（例えばエチルジクロロアルシン、メチルジクロロアルシン、フェニルジクロロアルシンまたは２－クロロビニルジクロロアルシン）または蕁麻疹剤、例えばホスゲンオキシム）、血液剤（例えば塩化シアン、シアン化水素またはアルシン）、窒息剤（例えば塩素、クロロピクリン、ジホスゲンまたはホスゲン）、神経剤（例えばタブン、サリン、ソマン、シクロサリン、ノビチョク剤、２－（ジメチルアミノ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホラミドフルオリデート（ＧＶ）、（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィネート）（ＶＥ）、Ｏ，Ｏ－ジエチル－Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、メチルホスホノチオ酸Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｏ－エチル（ＶＭ）、エチル（｛２－［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィネート（ＶＸ）、テトロドトキシン、サキシトキシンまたはボツリヌス毒素）などの化学兵器またはそれらの代謝産物である。
適当な分析物、疾患、障害または症状、あるいは関連する適応症の例および知られている最低臨床関連血中濃度範囲が表１～３に提供される。
Figure 2022550426000002
Figure 2022550426000003
Figure 2022550426000004
いくつかの実施形態において、分析物は、上記例示分析物のいずれか１種類のものの代謝産物である。
いくつかの実施形態において、分析物は、複合体の一部、例えばｃＴｎＩＣ複合体の一部としてのｃＴｎＩである。よって、特定の実施形態において、分析物は、上記分析物のいずれか１種類を含む複合体である。結合剤（例えばアプタマー）は、複合体のすべての成分と相互作用してもよく、あるいは複合体の一部、例えばサブユニットと相互作用してもよい。
分析物は好ましくは結合剤と直接結合するが、本発明は、試料中に特定の対象分析物が存在するときだけ存在が検出される、対象分析物と相補的な特異的結合対を構成するものなどの対象分析物の証拠となる剤を検出することも意図している。従って、分析物の証拠となる剤が検出される分析物となる。
いくつかの実施形態において、微細構造体は、対象でない分析物の吸収を減らす材料で被覆される。材料の例は、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、二官能ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーなどで被覆されたアルキル基を含む。そのような材料は、特異的でない分析物の吸着を減らす効果があり、特異的でない分析物が微細構造体から効果的に忌避される。
例えば、特異的でない分析物を忌避するかまたは排除し、対象分析物と結合し、それによって特異的な対象分析物が選択的に捕捉されることが可能になる一方で非特異的な分析物は捕捉されないままであるように複数のコーティングが一緒に使用されてよいことが理解されよう。
当分野において日常的に用いられる様々な技法を用いてポリマーコーティングが施用されることがある。例えば、微細構造体は、ディップコーティング、スプレーコーティング、堆積コーティング、電解重合、ドロップキャスティング、エレクトロスピニング、インクジェットコーティング、スピンコーティングなど；特に電解重合を含む様々な技法を用いてポリマーで被覆することができる。一例において、微細構造体にコーティング溶液が塗布され、ｉｎ－ｓｉｔｕで任意選択として気体ジェットを用いて乾燥させられる。コーティングがポリマーコーティングである場合、ポリマーは、いくつかの実施形態において、例えばバルク重合を用いてコーティングの前に合成されることがある。代替実施形態において、ポリマーは、例えば電解重合を用いて合成およびコーティングするときのように同時に合成および被覆される。当業者は、適当な技法を熟知している。
さらに、コーティングを最適化するために、増粘剤、洗剤または他の界面活性剤およびアジュバントなどの１種類以上の他の剤の添加によってコーティングの特性を制御することができる。これらの成分は、種々の濃度の範囲で提供することができる。例えば、増粘剤または界面活性剤は、コーティング溶液の０％～９０％の間を形成することができる。
様々な種類の増粘剤を用いることができ、例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ゼラチン、寒天およびアガロースならびにあらゆる他の粘度調節剤を含む。溶液は、典型的には、１０－３Ｐａ・秒～１０－１Ｐａ・秒の間の粘度を有する。一例において、適当な均一なコーティングが得られる１～２％メチルセルロースを含有するコーティング溶液を用いると、０．０１１（１％）～０．０５５（２％）Ｐａ・秒の範囲内の粘度が得られる。
同様に、コーティング溶液の表面張力を調節するために、さまざまな種類の界面活性剤、例えば表面張力を減少させ、低濃度で生物適合性であるあらゆる洗剤またはあらゆる適当な剤を用いることができる。溶液特性は典型的に、増粘剤、洗剤、他の界面活性剤、あらゆるその他の適当な材料など１種類以上の他の剤の添加によっても制御される。これらの成分は、様々な範囲の濃度で提供することができる。例えば、増粘剤または界面活性剤は、コーティング溶液の０％～９０％の間を形成する。
あるいは、コーティング技法を用いる代りとして微細構造体内に試薬を埋め込むことができる。従って、例えば、ポリマー材料を用いて製造される成形パッチの場合、試薬は、ポリマー材料と共に試薬が構造体全体に分布するように型の中に導入される。この例において、硬化プロセスの間に構造体内で細孔が形成するようにポリマーを配置することができる。
各構造体上のアフィニティー表面コーティングの使用も、ＩＳＦおよび／または血液成分の非特異的吸着を減らすことができる一方で、対象分子標的の特異的抽出を容易にする。
従って、一例において、１つ以上の微細構造体は、１種類以上の対象分析物と、応答信号が対象分析物の有無、レベルまたは濃度に依存するように相互作用する。１つの特定の例において、分析物は、コーティングの電気特性および／または光特性を変化させるように微細構造体上のコーティングと相互作用し、それによって分析物が検出されることを可能にする。
例えば、電極の間に電流を流すことによって測定を実施し、得られる電極の間の信号の測定を電気特性の変化、従って、分析物の有無、レベルまたは濃度を検出するために用いることができる。この点に関して、電気出力信号は、電圧、電流、抵抗、キャパシタンス、コンダクタンスまたはインピーダンスのうちの１つ以上、あるいはこれらの変数のいずれかの変化を示すことができる。従って、信号は、電位測定、電流測定、電圧測定、インピーダンス測定などであってよい。
例えば、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）におけるようなインピーダンス測定は、結合された分析物の動力学またはアプタマーのバルク領域もしくは界面領域における電荷移動を調べる。この点に関して、アプタマーが標的分析物を捕捉すると、捕捉された分析物は、アプタマーの構造を変え、電気特性を変えることができる。測定は、試料中のイオンを必要とするだけであり、レドックス部分なしで行うことができる。
この例において、電極は、対として配置することができるが、システムは、代りに、例えば、１つのグループが作用電極として働き、別のグループが対向電極として働き、任意選択としてさらに別のグループが基準電極として働いて異なるグループの電極の間のインピーダンスを測定してもよい。この例において、作用電極の一部として動作する微細構造体は、例えば、アプタマー、ＭＩＰなどを含むコーティングを用いて官能化される。
さらに別の例において、サイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）、線形掃引ボルタンメトリー（ＬＳＶ）、微分パルスボルタンメトリー（ＤＰＶ）、矩形波ボルタンメトリー（ＳＷＶ）、交流ボルタンメトリー（ＡＣＶ）またはクロノアンペロメトリー（ＣＡ）を含む電圧測定／電流測定技法を用いることができる。
この例において、導電材料（例えば金微細構造体）上で起こる電気活性化学種（レドックス部分）のレドックス反応から電流出力が発生する。アプタマー中に対象分析物が捕捉されるとアプタマー構造が変化し、結果としてレドックス部分が微細構造体表面に対して動き、それによって電流出力を変化させる。
このタイプの変換においてはレドックス反応が必要なので、一部の研究者らは、アプタマーにレドックス部分を取り付ける。
この例において、基準電極も提供される可能性があり、その場合、電極は、作用電極、対向電極および基準電極を含む３つのグループとして配置される可能性がある。基準電極は、作用電極および対向電極の近くにさえあればよく、そのため、例えば、電極は作用電極と対向電極との対として配置され、電極の対の行が基準電極として用いられてよい。適当な基準電極材料は当分野において公知であり、例えばＡｇ／ＡｇＣｌ、酸化イリジウム（ＩｒＯｘ）、白金、グラファイト／ＡｇＩおよびＡｇ／ＡｇＩを含むことがある。
さらに別の例において、アプタマー中の標的分析物の結合に応答して電気出力が発生する電位差計測定を実施することができる。ここでは、アプタマー中に結合された分析物の量に対応する電圧の変化が測定される。電位差測定技法は、イオン選択電極（ＩＳＥ）および電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）のようなセンサーにおいて見いだすことができる。
他の測定技法は、表面弾性波（ＳＡＷ）発振器、ラブ波発振器または水晶微量天秤（ＱＣＭ）のような質量感受性の音響トランスデューサーを含む。分析物の結合は、発振器表面における質量変化の結果として生じる振動周波数の変化によって定量されてよい。
さらに別の例において、１つ以上の微細構造体が治療用材料を含み、治療用材料の放出を制御する少なくとも１つの治療薬送達機構が提供される。１つの好ましい例において、微細構造体に刺激を印加することによって、例えば治療用材料を放出するために光、熱または電気刺激を印加することによって、治療用材料の放出が制御される。
１つの好ましい例において、治療用材料は、少なくとも１つの微細構造体上のコーティング中に収容され、微細構造体上のコーティングを溶解させ、それによって治療用材料を送達するために刺激が用いられる。この技法が、コーティング中に組み込むことができ、刺激、例えば機械刺激、磁気刺激、熱刺激、電気刺激、電磁気刺激または光刺激を用いて選択的に放出することができるあらゆる治療用材料に適用されることが理解されよう。
治療用材料の性質は、好ましい実体化および／または治療が美容的であるかまたは治療的であるかを含めて実施されようとしている治療の性質に応じて変る。治療用材料の例は、ナノ粒子、核酸、抗原もしくはアレルゲン、寄生虫、細菌、ウイルスもしくはウイルス様粒子、金属または金属化合物、分子、元素または化合物、ＤＮＡ、タンパク質、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｆＲＮＡ、ｉＲＮＡ、合成生体材料、ポリマー、薬物などを含むがこれに限定されるものではない。
しかし、コーティングの使用は必須ではなく、さらにおよび／またはあるいは、微細構造体自体の中に治療用材料を組み込むことができることが理解されよう。
治療用材料がどのようにして提供されるかに関わりなく、基体は、複数の微細構造体を備え、別々の微細構造体は、別々の治療用材料および／または別々の治療用投与量を有する。この場合、処理デバイスは、選択された微細構造体から治療用材料を放出し、それによって、別々の処理薬が投与されることを可能にし、および／または被験者に対して実施された測定の結果に応じて別々の投薬を可能にするように治療薬送達機構を制御することができる。特に、下記でより詳細に記載されるように、処理デバイスは、典型的には、測定された応答信号を少なくとも部分的に用いて解析を実施し；少なくとも１つの治療薬送達機構を制御し、それによって個別化された治療薬が実質的にリアルタイムで投与されることを可能にするために解析の結果を用いる。
例えば、別々の微細構造体を別々のコーティングで被覆することによって、および／または微細構造体の別々の部分を別々のコーティングで被覆することによって、微細構造体が様々にコーティングされてよいことが理解されよう。これは、別々の深さで別々の分析物が検出され、そのため、例えば生きた表皮とは対照的に真皮に入る微細構造体の一部のために別々のコーティングが用いられることを可能にするために用いられてよい。これは、別々の分析物、または同じ分析物の別々のレベルまたは濃度の検出を可能にするためにも用いられてよい。さらに、少なくともいくつかの微細構造体が、例えばこれらを対照として用いることができるように被覆されないままにされてよく、いくつかは、部分的に被覆されるかまたは内部コーティングを有する多孔構造を含むことがある。複数のコーティングを提供されてよいことも理解されよう。例えば、挿入時に機械的強度を与え、ｉｎ－ｓｉｔｕとなったら溶解し、下にある官能化コーティングが、例えば分析物が検出されることを可能にするために露出されることを可能にする、外部コーティングが提供されてよい。
コーティングの性質およびこれが施用される方法は、好ましい実体化に応じて変り、上記に記載のように、ディップコーティング、スプレーコーティング、ジェットコーティングなどの技法が用いられてよい。コーティングの厚さも状況およびコーティングによって提供される意図される機能に応じて変る。例えば、機械的強度を提供するためにコーティングが用いられるか、または被験者に送達されるペイロード材料を収容する場合は、より厚いコーティングが用いられてよいが、コーティングが他の用途を検知するために用いられる場合は、より薄いコーティングが必要になる可能性がある。
一例において、微細構造体上のコーティングから物質を放出させるか、コーティングを破壊させるか、コーティングを溶解させるかまたは他の方法でコーティングを遊離させるために、刺激、例えば化学刺激、生化学刺激、電気刺激、光刺激または機械刺激を用いることができる。
別の例において、微細構造体は、選択的に溶解可能なコーティングで被覆することができる。コーティングは、定められた期間後、例えば微細構造体が被験者中に設定された時間存在した後、被験者中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度に応答して、機能性バリアーが突破されるかまたは侵入されたら、または、刺激信号、例えば電気信号、光信号などの応答印加において、溶解するように適応させることができる。例えば結合剤または他の官能特徴物を露出させることによって測定プロセスを始動させ、そのためコーティングが溶解した後にだけ分析物が検出されるように、コーティングの溶解を用いることができる。
さらに別の例において、例えば光特性または電気特性の変化によってコーティングの溶解が検出され、コーティングが溶解した後に測定が実施されてよい。従って、コーティングの溶解は、応答信号の変化に基づいて検出されてよい。
一例において、コーティングは、機械的特性を提供するために用いることができる。例えば、コーティングは、例えば滑らかなテーパ形状の外側輪郭を有する微細構造体を提供することによって、バリアーへの侵入を容易にするために用いることができる物理構造を提供することができる。コーティングは、微細構造体が挿入時に壊れるか、折れるか、ゆがむかまたはそれ以外で損傷されることを防ぐために微細構造体を強化するか、あるいは微細構造体を被験者中に固定することを助けるために用いることができる。例えば、コーティングは、水分に曝露されると膨張し、そのため被験者中に挿入されると微細構造体およびコーティングの寸法が増大し、それによって微細構造体を取り出すことが難しくなる、ヒドロゲルを含んでよい。
コーティングは、例えば親水性を増減させ、疎水性を増減させ、および／またはバイオファウリングを最小にするために微細構造体の表面特性を調節するためにも用いることができる。コーティングは、少なくとも１種類の物質、例えば分析物、細胞、体液などを引き寄せるか、忌避するかまたは排除するためにも用いることができる。コーティングは、微細構造体、さらに別のコーティングまたは材料を露出させ、これが検出プロセスを制御するために用いられることを可能にするために溶解してよい。例えば、パッチが施用された設定時間後に測定が実施されることを可能にするために時間放出コーティングが用いられてよい。これは、例えば治療薬または治療材料などを放出することによって被験者に刺激を提供するためにも用いられてよい。
従って、一例において、システムは、複数の微細構造体を含み、別々の微細構造体が別々に分析物に応答する。例えば、別々の微細構造体が別々の分析物に応答し、分析物の別々の組み合わせに応答し、分析物の別々のレベルまたは濃度などに応答してよい。
一例において、微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも１種類の物質を微細構造体に引き寄せおよび／または少なくとも１種類の物質を微細構造体から忌避するかまたは排除する。物質の性質は、好ましい実体化に応じて変り、１種類以上の分析物を含むことがあり、または分析物を含有する他の物質、例えばＩＳＦ、血液などを含むことがある。このことは、分析物を引き寄せるかあるいは忌避するかまたは排除するために、例えば対照分析物を引き寄せ、これらが濃縮され、および／または検知されることを可能にするか、あるいは対象ではない分析物を忌避するかまたは排除するために用いることができる。
物質を忌避するかまたは排除する能力は、バイオファウリングの防止も支援することができる。例えば、微細構造体は、一般的に微細構造体の表面から物質を忌避する材料、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有するか、またはコーティングを備えてよい。バイオファウリングの低減は、微細構造体材料または微細構造体の構造の選択、例えば、多孔性微細構造体の細孔の中に結合剤を塗布すること、検知が実施されるべきときに検知用表面を露出させるために放出される表面コーティング、多孔質ポリマー、例えばナイロンメンブレンなどの浸透性コーティング、ポリフッ化ビニリデンコーティング、ポリフェニレンジアミンコーティング、ポリエーテルスルホンコーティング、またはポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）またはＰＥＧコーティングなどのヒドロゲルコーティング；等多孔質シリカミセルメンブレン；タンパク質メンブレン、例えばフィブロインメンブレン；多糖メンブレン、例えばセルロースメンブレンまたはキトサンメンブレン；またはジオールもしくはシランメンブレン；バイオファウリング物質を妨げる除去可能なコーティング、および／または多孔質コーティングを利用しても実現されてよい。特定の実施形態において、微細構造体は、多孔質であり、結合剤は、微細構造体の細孔の中に塗布される。
別の例において、対照を用いてバイオファウリングを織り込むことができる。例えば、パッチは、分析物検出用の官能化微細構造体ならびに対照として働く非官能化微細構造体を備えてよい。微細構造体の両方の組が同様なレベルのバイオファウリングに曝露されると仮定すれば、起こったバイオファウリングの程度を定量するために非官能化微細構造体を介して測定された応答信号の変化を用いることができる。次に、官能化微細構造体からの信号を処理するときに、例えばバイオファウリングから生じる応答信号のあらゆる変化を除去することによって、これを織り込むことができる。
一例において、システムは、一例において微細構造体がバリアーを突破するのを助けるために用いられる力を基体に印加するように構成されたアクチュエーターを含む。アクチュエーターは、さらにおよび／またはあるいは、他の目的で用いられてよい。
例えば、組織の機械的特性を検知するために微細構造体の動きが用いられてよい。例えば、アクチュエーターの応答、例えば微細構造体の動きを誘発するために必要な電流の量が機械的特性、例えば弾性の程度などを検知するために用いられてよく、機械的特性が今度は健康問題、例えば疾患等を示すことができる。これは、機械的応答信号とともに用いられ、例えば適当な検知モーダリティーを用いて微細構造体上の応力または歪を測定し、アクチュエーターの動きの伝達がモニターされることも可能にしてよい。他の外部機械的刺激、例えば、組織内で圧力波を発生させるリングまたは他の構造体をパッチの周りに提供し、応答が測定されることを可能にすることも用いられてよい。
アクチュエーターは、機械的刺激を提供して、例えば炎症のような生体応答を始動させるか、あるいは物質を引き寄せるか、忌避するかまたは排除するために用いることができる。さらに、少なくともいくつかの微細構造体上のコーティングから材料を放出するために物理的な動きを用いることができ、あるいは少なくともいくつかの微細構造体上のコーティングを破壊させるか、溶解させるか、取り除くかまたは他の方法で遊離させるために用いることができる。測定プロセスを始動させ、例えば、分析物との反応を始動させ、分析物が検出されることを可能にするためにコーティングまたは材料を放出するためにこれを用いることができる。
アクチュエーターは、微細構造体にバリアーを侵入させるかまたは微細構造体をバリアーおよび／または被験者から後退させるために用いることもできる。一例において、これは、微細構造体が挿入され、必要に応じて被験者から取り除かれることを可能にし、そのため微細構造体は、測定が実施されていないとき取り除くことができる。これは、楽にするため、感染の機会を減らすため、バイオファウリングを減らすためなどに用いることができる。
微細構造体は低密度構成で提供されるので必要な力は典型的には最小限であり、その場合、これは、小さな力を提供するアクチュエーター、例えば圧電アクチュエーターまたは機械アクチュエーター、例えばオフセットモーター、振動モーターなどを利用して実現されてよい。しかし、電気アクチュエーター、磁気アクチュエーター、ポリマーアクチュエーター、布または織物アクチュエーター、空気圧アクチュエーター、熱アクチュエーター、水力アクチュエーター、化学アクチュエーターなどのいずれか１種類以上を含む他のアクチュエーターが用いられてよい。例えば、空気、光、水または他の物質への曝露を含む、化学反応または生化学反応は、基体、従って微細構造体を被験者中に押しやる力学的な勢いを提供するために用いることができるエネルギーの発熱的な放出を始動させてよい。パッチに力を加えることによって、またはストラップ等を用いてパッチを被験者に押し付けることによって、手動でも作動化が実現されてよいことが理解されよう。
１つの特定の例において、これは、例えばバネアクチュエーターまたは電磁アクチュエーターによって提供される付勢力を、例えば、角質層の弾性に打ち勝つため、および／または表皮および／または真皮に侵入するための摩擦を減らすため、ならびにバリアーに穿孔するために必要な力を減らすために微細構造体を揺り動かすことによって侵入を支援することができる起振力、周期力または繰り返し力と共に用いて実現される。これは、角質層に侵入するために必要な全体としての力を減らす。しかし、これは必須ではなく、単一の連続的な力または瞬間的な力が用いられてよい。
用いられる振動の周波数は、好ましい実体化と潜在的には微細構造体が施用される皮膚のタイプとに応じて変り、少なくとも０．０１Ｈｚ、０．１Ｈｚ、１Ｈｚ、少なくとも１０Ｈｚ、少なくとも５０Ｈｚ、少なくとも１００Ｈｚ、少なくとも１ｋＨｚ、少なくとも１ｋＨｚ、または少なくとも１００ｋＨｚ、および潜在的には最大数ＭＨｚのいずれか１つ以上を含んでよい。一例において、変動する周波数が用いられてよい。周波数は、多様な因子、例えば施用の時間、特に施用プロセスが実施された時間の長さ、侵入の深さまたは程度、挿入への抵抗の程度などに応じて変ってよい。一例において、システムは、バリアーがいつ突破されたか、例えば微細構造体がいつ角質層に侵入したかを検出するために、微細構造体を介して測定された応答信号を用いる。従って、周波数は、侵入の成功が実現されるまで、あるいは応答信号を用いて検出することができる侵入の深さに応じてその箇所でアクチュエーターを停止させることができるまで連続的に変えられ、増大されるかまたは減少されるかのどちらかである。別の例において、周波数は、高く始まり、微細構造体がバリアー、特に角質層に侵入すると次第に減少する。
別の例において、印加される力の大きさも制御することができる。用いられる力は、ある範囲の因子、例えばパッチの構造、パッチが施用される方法、施用の位置、侵入の深さなどに応じて変る。例えば、多数の微細構造体を有するパッチは、典型的には、侵入を確実にするために全体としてより高い力を必要とするが、最小限の数、例えば１０ぐらいの微細構造体の場合、基体／皮膚由来の減衰または損失を織り込むためにより大きな力が必要なことがある。同様に、角質層に侵入するために必要な力は、典型的に、頬粘膜に侵入するために必要なものより高くなる。一例において、印加される力は、微細構造体あたりおよび／または全体として、少なくとも０．１μＮ、少なくとも１μＮ、少なくとも５μＮ、少なくとも１０μＮ、少なくとも２０μＮ、少なくとも５０μＮ、少なくとも１００μＮ、少なくとも５００μＮ、少なくとも１０００μＮ、少なくとも１０ｍＮ、または少なくとも１００ｍＮのいずれか１つ以上であってよい。例えば、１０００の微細構造体がある場合、力は、合計して１００ｍＮ、または突起あたり１００ｍＮであり、全体では１００Ｎの力となる。
ここでも、力は、印加の時間、測定されたインピーダンス、または挿入抵抗などの変化を調べるための応答信号に基づいて決定されてよい侵入の深さまたは程度に応じて変り、増大するかまたは減少するかのどちらであってよい。１つの特定の例において、力は侵入点まで次第に増加し、その点で力は減少する。
上述のように、力は、単一の連続力または瞬間的な力として印加されてよい。しかし、より典型的には、力は、周期的である。この場合、周期運動の性質は、変ってよく、これは、例えば、矩形波、正弦波、三角波、可変波形などを含むあらゆる波形を有してよい。この場合、力は絶対的な大きさであってよく、あるいはピーク間または二乗平均平方根（ＲＭＳ）であってよい。
同様に、微細構造体の動きの大きさも制御することができる。大きさの程度は、因子、例えば微細構造体の長さおよび必要な侵入の程度に依存する。大きさは、微細構造体の長さの０．００１倍超、微細構造体の長さの０．０１倍超、微細構造体の長さの０．１倍超、微細構造体の長さ超、微細構造体の長さの１０倍超、微細構造体の長さの１００倍超または微細構造体の長さの１０００倍超、のいずれか１つ以上を含んでよい。大きさは、印加の時間、侵入の深さ、侵入の程度または挿入抵抗に応じても変り、増大するか減少するかのどちらかのことがある。ここでも、大きさは、侵入点まで増大してから侵入点後減少することがある。
上例において、システムは、挿入プロセスの段階を検出するように構成することができる。一例において、これは、アクチュエーターをモニターする、例えば特定の動きを実現するためにアクチュエーターによって必要とされる電流をモニターし、これを今度は侵入の深さ、侵入の程度侵入抵抗などを検出するために用い、次にアクチュエーターを制御するためにこれを用いることによって実現することができる。
アクチュエーターは、様々な目的で用いられてよい機械的刺激を印加するためにも用いることができる。例えば、アクチュエーターは、微細構造体上のコーティングを物理的に破壊させるかまたは取り除くか、被験者を物理的に刺激するか、微細構造体をバリアーに侵入させるか、微細構造体をバリアーから後退させるか、または微細構造体を被験者から後退させるように構成することができる。
アクチュエーターは、典型的には、基体と動作可能に結合され、これは、あらゆる適当な機構、例えば機械、電気機械などを用いて実現されてよい。
１つの特定の例において、アクチュエーターは、一定の付勢を提供するためにバネアクチュエーターまたは電磁気アクチュエーター、および起振力を印加するために圧電アクチュエーターと振動モーターとの少なくとも一方を備える。起振力は、少なくとも１０Ｈｚ、１ｋＨｚ未満および約１００～２００Ｈｚである周波数で印加される。連続力は、典型的には、１Ｎ超、１０Ｎ未満、２０Ｎ未満、または約５Ｎであり、一方、起振力は、少なくとも１ｍＮ、１０００ｍＮ未満および約２００ｍＮである。アクチュエーターは、典型的には、少なくとも１０μｍ、３００μｍ未満および約５０μｍ～１００μｍである微細構造体の動きを引き起こすように構成される。
一例において、システムは、少なくともセンサーおよび１つ以上の電子処理デバイスを収容し、任意選択として他の構成要素、例えば信号発生器、アクチュエーター、電源、無線トランシーバーなどを備える筐体を含む。１つの特定の例において、筐体は、微細構造体を調べるために用いることができ、統合されたデバイス中に提供されることができるかまたは基体から離れて提供され、読み取りが実施されるべきときに基体と近接して係合されるかまたは提供されることができるリーダー機能を提供する。
統合された構成において、リーダーは、典型的には、通常の使用時にパッチと機械的に結合され／統合され、測定が自動的に実施されることを可能にする。例えば、継続的なモニタリングが実施され、１秒毎～毎日または毎週、典型的には２分～６０分毎、より典型的には５～１０分毎に読み取りが実施されることを可能にしてよい。読み取りの時機は、実施されている測定の性質および特定の状況に応じて変り得る。そのため、例えば、アスリートは、試合で競技している間は頻度を高めたモニタリングを行い、次に、試合後の回復中は頻度を下げたモニタリングを行いたいと願う可能性がある。同様に、医療モニタリングを受けている人の場合、モニタリングの頻度は、症状の性質および／または重さに応じて変ることがある。一例において、モニタリングの頻度は、ユーザー入力に基づいて選択され、および／または定義されたユーザープロファイルなどに基づいてよい。
統合された構成において、リーダーは、従来の抵抗ブリッジ回路を用いてパッチに接続され、測定を実施するためにアナログからデジタルへの変換を用いることができる。
あるいは、リーダーは、分離することができ、そうすれば不使用時にリーダーが取り外されることが可能になり、ユーザーが統合されたいかなる電子機器もなしでパッチを着用し、不快感を低減させることが可能になる。これは、よりかさばるデバイスの存在が活動に影響を及ぼし得る用途、例えばスポーツ、老人医療および小児医療などにとって特に有用である。この状況において、リーダーは、典型的にはパッチと接触するかまたは接近するようにされ、要求があり次第読み取りが実施されることを可能にする。これにはユーザー／個人が質問を駆動することが必要であることが理解されよう。しかし、リーダーは、信号を発信するための警告機能を備えてよい。
読み取りは、任意選択として下記でより詳細に記載されるようにパッチに電力を供給することと読み取りを実施することとの両方のために誘導結合を用いて無線で実施されてよいが、あるいは代りに直接物理接触が用いられてもよい。この例において、微細構造体および組織は、離散的なインダクタンスまたはキャパシタンスを有する共振回路の一部を形成し、周波数がインピーダンス、ひいては分析物レベルまたは濃度を決定するために用いられることを可能にする。さらに、および／またはあるいは、リーダーがパッチ上のコネクターと電気接触を行うオーミック接触を用いられてよい。
どちらにしても、リーダー中で分析物レベルまたは濃度の若干の解析および解釈が実施され、任意選択として、出力、例えばＬＥＤインジケーター、ＬＣＤスクリーンなどを用いてリーダー上に指標が表示されることを可能にすることがある。さらに、および／またはあるいは、被験者が許容範囲外の分析物レベルまたは濃度を有する場合、音響アラームが提供され、例えば表示を提供することがある。リーダーは、無線通信手段、例えばブルートゥース（登録商標）、Ｗｉ－Ｆｉ等も組み込み、読み取り事象がリモートで始動されることを可能にし、および／またはデータ、例えばインピーダンス値、分析物レベルまたは濃度指標などがリモートデバイス、例えばクライアントデバイス、コンピューターシステムまたはクラウド型コンピューティング構成に送信されることを可能にする。
使用時、筐体は、典型的には、選択的に基体と結合し、筐体および基体が必要に応じて取り付けられ、取り外されることを可能にする。一例において、これは、あらゆる適切な機構、例えば電磁結合、機械結合、接着結合、磁気結合などを利用して実現されてよい。これは、筐体と、特に検知装置とが必要なときだけ基体に接続されることを可能にする。従って、基体が被験者に適用され、固定され、測定が実施されるべきときだけ検知システムが基体に取り付けられてよい。しかし、これは必須ではなく、あるいは、筐体および基体は、例えば接着パッチ、パッチ／基体上の接着コーティング、ストラップ、アンカー微細構造体などを用いてまとめて被験者に固定されてよいことが理解されよう。さらに別の例において、基体は、筐体の一部を形成してよく、そのため基体と微細構造体とが筐体に統合化される。
筐体が基体に取り付けられるように構成されているとき、筐体は、典型的には、基体上の基体コネクターと動作可能に接続し、それによって信号発生器および／またはセンサーと微細構造体との間で信号を通信するコネクターを備える。コネクターの性質および接続線は、好ましい実体化および信号の性質に応じて変り、基体上の対応する表面と係合する導電性接触表面を備えてよく、または無線接続線、例えば調整された誘導コイル、無線通信アンテナなどを備えてよい。
一例において、システムは、ある期間、例えば２、３時間、２，３日、２，３週等にわたって繰り返し測定を実施するように構成される。これを実現するために、微細構造体はその期間、被験者中に留まるように構成されるか、あるいは、測定が実施されていないときは取り外されてよい。一例において、アクチュエーターは、皮膚中への微細構造体の挿入を始動させ、測定が実施されたら微細構造体の取り外しも可能にするように構成される。そうすれば、微細構造体は、皮膚への侵入を続けずに長期間にわたって測定を実施することを可能にするために、必要に応じて挿入し後退することができる。しかし、これは必須ではなく、あるいは、短期間の測定を実施することができ、その場合、期間は、０．０１秒未満、０．１秒未満、１秒未満または１０秒未満にすることができる。その他の、間にある時間フレームも用いられてよいことが理解されよう。
一例において、測定が実施されたら、１つ以上の電子処理デバイスは、被験者の健康状態および／または生理的状態を示す指標を決定するために、測定された応答信号を解析する。
一例において、これは、少なくとも１つの計量値を導くことによって実現され、この計量値は、次に指標を決定するために用いられる。例えば、システムは、インピーダンス測定を実施するように構成されてよく、計量値は、インピーダンスパラメーター、例えば特定の周波数におけるインピーダンス、位相角等に対応する。計量値は、次に、指標、例えば分析物レベルまたは濃度の表示を導くために用いることができる。
これが実施される方法は、好ましい実体化に応じて変る。例えば、電子処理デバイスは、指標を決定するために計量値を少なくとも１つの計算機モデルに適用してよく、計算機モデルは、健康状態と１つ以上の計量値との間の関係を具現化する。この場合、計算機モデルは、既知の健康状態を有する１個体以上の基準被験者について測定された被験者データから導かれる基準計量値に機械学習を適用することによって得られてよい。この具体例において、健康状態は、器官機能、組織機能または細胞機能を示してよく、医学的状態の有無、程度または重さを含んでよく、あるいはその他の点で健康状態と関連する１つ以上の尺度、例えば１種類以上の分析物、例えば１種類以上のバイオマーカーの有無、レベルまたは濃度の測定値を含んでよい。
モデルの性質および実施されるトレーニングは、あらゆる適切な形とすることができ、デシジョンツリー学習、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰、連関規則学習、人工ニューラルネットワーク、ディープラーニング、帰納論理プログラミング、サポートベクターマシン、クラスタリング、ベイジアンネットワーク、強化学習、表現学習、類似度および距離学習、遺伝的アルゴリズム、ルールベース機械学習、学習分類システムなどのいずれか１つ以上を含んでよい。そのような体系は公知なので、これらをこれ以上詳しく記載しない。一例において、これは種々の健康状態の組み合わせを有する参照被験者からの計量値などを用いて指標を決定するように単一モデルをトレーニングすることを含むが、これは必須ではなく、他の手法が用いられてよい。
測定された信号を、他の方法で用いることもできる。例えば、被験者についての健康状態または医学的状態の変化を追跡するために、時間の経過に伴う計量値の変化を用いることができる。測定された信号を、画像を生成させるかまたはマッピングを実施するために解析することもできる。例えば、インピーダンス測定値等に基づいて被験者の部位の２Ｄまたは３Ｄ画像を確定するためにトモグラフィーが用いられてよい。信号は、コントラストイメージングなどにおいても用いられてよい。
一例において、システムは、測定された被験者データ、計量値あるいは応答信号または測定された応答信号から導かれる値などの測定データを送信し、これらがリモートで解析されることを可能にする送信器を含むことができる。
１つの特定の例において、システムは、基体および微細構造体と、測定を実施するモニタリングデバイス（「リーダー」とも呼ばれる）と、を備えるウェアラブルなパッチを含む。モニタリングデバイスは、パッチに取り付けられるかまたはパッチと統合的に形成され、例えば必要なあらゆる電子機器を基体の背面に搭載してよい。あるいは、読み取りを実施しようとするときリーダーをパッチと接触させてよい。いずれにせよ、モニタリングデバイスとの間の接続は、導電性（オーミック）接触であってよいが、代りに直説法対合であり、パッチがリーダーによって無線で質問され、および／または電力を供給されることを可能にしてよい。
モニタリングデバイスは、測定を実施させ、および／または少なくとも部分的に測定値を処理し、および／または解析するように構成することができる。モニタリングデバイスは、例えば必要に応じて信号発生器を制御し、および／または切り替えることによって少なくとも１つの微細構造体に印加される刺激を制御することができる。これは、モニタリングデバイスが別々の微細構造体に選択的に質問することを可能にし、別々の測定が実施されることを可能にし、および／または別々の場所で測定が実施されることを可能にする。これは、微細構造体が選択的に刺激されることも可能にし、例えば別々の治療薬が被験者に適用されることを可能にする。従って、選択的に微細構造体を刺激し、それによって選択的に治療材料を放出することによって、これは、用量制御を提供するか、または別々の治療材料を送達するために用いられてよい。
モニタリングデバイスは、出力、例えば指標を示す出力または指標に基づく信号を発生させるために、および／または措置を実施させるためにも用いられてよい。従って、モニタリングデバイスは、通知または警告を含む出力を発生するように構成されてよい。これは、介入を始動させるために用いられ、例えば、措置が必要であることを使用者に示すことができる。これは、単に問題の表示であり、使用者にかれらが脱水状態であるかまたはトロポニンレベルが高いことを告げてよく、および／または信号を含み、例えば使用者に水分補給するかまたは治療等を求めるように告げてよい。出力は、さらに、および／またはあるいは、指標、例えば測定された値または指標から導かれた情報、の表示を含んでよい。従って、水分レベルまたは分析物レベルまたは濃度が使用者に示されてよい。
モニタリングデバイスは、他の措置を始動させるようにも構成されてもよい。
出力は、介助が必要であることを介護者に警告する、例えばクライアントデバイスおよび／または介護者のコンピューターに通知を転送するために用いられてよい。別の例において、これは、リモートの装置を制御するために用いられてよい。例えば、ドラッグデリバリーシステム、例えば電子制御されるシリンジ注入ポンプを起動するためにこれが用いられ、介護が自動的に開始されることを可能にしてよい。さらに別の例において、半自動システムが用いられ、例えば臨床医に指標と、推奨される介護とを含む通知を提供し、臨床医が介護を承認することを可能にしてよく、この場合、承認は自動的に実施される。
一例において、モニタリングデバイスは、別個の処理システム、例えばクライアントデバイスおよび／またはコンピューターシステムとのインターフェースを取るように構成される。この例において、これは、処理作業および分析作業がモニタリングデバイスとクライアントデバイスおよび／またはコンピューターシステムとの間で分散されることを可能にする。例えば、モニタリングデバイスは、測定された応答信号の部分処理、例えばこれら信号のフィルタリングおよび／またはデジタル化を実施し、処理された信号の表示を解析のためにリモートの処理システムに提供してよい。一例において、これは、処理された応答信号を含む被験者データを生成し、これを解析のためにクライアントデバイスおよび／またはコンピューターシステムに転送することによって実現される。従って、これは、モニタリングデバイスが測定データから導かれる被験者データを生成し、解析し、または記憶するコンピューターシステムと通信することを可能にする。これは、次に、被験者に関わる健康状態を少なくとも部分的に示す指標を生成するために用いることができる。
これが、臨床医または他の介護者に通知を転送することを含む追加の機能が実体化されることを可能にし、データおよび／または指標のリモート保存も可能にすることも理解されよう。一例において、これは、記録された測定および他の情報、例えば導かれた指標、印加された刺激または治療の詳細および／または得られる他の措置の詳細が電子記録、例えば電子カルテに直接組み込まれることを可能にする。
一例において、これは、システムが、遠隔地の臨床医が自分たちの必要とする情報を得ることを可能にする高忠実度かつ正確な臨床データでテレヘルスシステムの能力を高める、成長中のテレヘルスセクターを下支えするデータを提供することを可能にし、テレヘルスシステムは、中央病院と集中型研究所および地域病院から離れた村落との両方において高く評価されよう。治療までの時間、心臓発作患者に臨床的成果改善の強い予兆があったら、地方分散人口は、従来の大規模病院へのアクセスだけに頼ることはできない。よって、このシステムは、例えば心臓発作を診断する能力がありながらもいかなる地元医療機関でも提供され、パッチデバイスを施用するだけの非常に簡単な低コスト、確実かつ正確なモニタリングシステムを提供する。この例において、トロポニンＩに陽性反応を示す患者のために資材を速やかに急送することができ、心臓トロポニン試験室血液試験に遅延がない。同様に、低リスクであると判定された患者は、早期にかつ侵襲的検査を減らして退院するか、あるいは主治医を介して別のシステムに振り分けられてよい。
さらに別の例において、スマートフォン、タブレットなどといったクライアントデバイスがウェアラブルなモニタリングデバイスから測定データを受信し、被験者データを生成し、次にこれを処理システムに転送するために用いられ、処理システムは指標を返し、これは、次に好ましい実体化に応じてクライアントデバイスおよび／またはモニタリングデバイス上に表示される。
しかし、これは必須ではなく、測定値を解析するステップ、指標を生成するステップおよび／または指標の表現を表示するステップのいくつかまたはすべてがモニタリングデバイス上で実施されてよいことが理解されよう。
ここでも、同様な出力がリモートの処理システムまたはクライアントデバイスにも、または、によっても提供され、例えば臨床医またはトレーナーに被験者またはアスリートに注意が必要なこと、介入が実施されるべきであることを警告し、装置、例えばドラッグデリバリーデバイスなどを制御してよいことが理解されよう。
リーダーは、パッチに統合されるかまたは永続的／半永続的に取り付けられたとき自動的に測定を実施するように構成されてよく、あるいはリーダーが別個の場合にはパッチと接触させられたとき測定を実施してよい。この後者の例において、リーダーは、パッチと誘導的に結合されてよい。
従って、測定された応答信号を処理する、結果を解析する、出力を生成する、測定手順および／または治療薬送達を制御するといった機能は、内蔵モニタリングデバイスによって実施されてよく、および／または、リモートのコンピューターシステムによって実施されてよいこと、および作業の特定の配分および結果としての機能は、好ましい実体化に応じて変ることが理解されよう。
一例において、システムは、基体上に配置され、１つ以上の微細構造電極と動作可能に結合された基体コイルを含む。１つ以上の微細構造電極は、電極である微細構造体または上に電極を備える微細構造体を備えてよい。典型的には測定用デバイスの筐体中に励起および受信コイルが提供され、励起および受信コイルは、使用時に基体コイルに近接して配置される。これは、励起および受信コイルを基体コイルと誘導結合させ、そのため駆動コイルに励起信号が印加されるとこれが基体コイル中に信号を誘導し、これが基体上の電極および他の反応性構成要素と共同して共振回路を形成し得るように実施される。その結果、基体上の共振回路の信号周波数、振幅および減衰比（Ｑ）は、励起および受信コイル中で観測される信号中に反映され、それが今度は例えば信号の周波数、位相または大きさを変えることによって励起および受信コイルに印加される駆動信号を変化させ、これが応答信号として働くことを可能にし、例えばバイオインピーダンスまたはバイオキャパシタンスが測定されることを可能にする。
これは、様々な方法で用いることができるが、一例において、１つ以上の微細構造電極は、１種類以上の対象分析物と結合するように構成され、これによって応答信号は、対象分析物の有無、レベルまたは濃度に依存する。これは、上記考察のように様々な方法、例えば微細構造体を結合剤で被覆するかまたは結合剤を含む材料から微細構造体を形成し、そのため分析物が微細構造体電極と相互作用し、従ってそれらの電気特性を変え、それによって応答信号の特性を変えることで実現することができる。例えば、これは、分析物を、コーティングまたは微細構造体を形成する材料、例えばアプタマーと結合させることを含んでよい。
分析物の検出はどのような方法で実施されてもよく、これは例えば微細構造電極変化の近傍の分析物のレベルまたは濃度が変化するにつれて応答信号の変化を経時で調べることを含んでよい。あるいは、別の例において、２組の微細構造電極が用いられ、これらの電極が独立に駆動され、１つは対照として働き、他は１種類以上の分析物に選択的に応答し、そのため測定された信号の差異が分析物レベルまたは濃度の変化を示す。
この例において、システムは、典型的には、基体上に位置し、１つ以上の第１の微細構造体電極に動作可能に結合された第１の基体コイル、基体上に位置し、１つ以上の第２の微細構造体電極に動作可能に結合された第２の基体コイルを含み、第２の微細構造体電極は、対象分析物と相互作用するように構成されている。第１の基体コイルと第２の基体コイルとの少なくとも１つに近接して少なくとも１つの駆動コイルが、変化、例えば印加された駆動信号の減衰または位相もしくは周波数変化が応答信号として作用するように位置を定められる。この場合、１つ以上の電子処理デバイスは、１種類以上の対象分析物の有無、レベルまたは濃度を決定するために第１の応答信号と第２の応答信号とを、特に第１の応答信号と第２の応答信号との間の差を用いる。
基体コイルと電極との複数の組み合わせが共振回路を形成している場合、それぞれが誘導型または容量型のいずれかの固定された反応性構成要素の選択によって異なる共振周波数を有し、それによって、単一の励起および受信コイルを用いるアレイ全体の周波数型多重化手段が可能になるように意図的に設計されることがある。
次に、図３Ａ～３Ｋを参照して被験者において測定を実施するためのシステムのさらに別の例が記載される。
この例において、システムは、センサー３２１および１つ以上の電子処理デバイス３２２を備えるモニタリングデバイス３２０を含む。システムは、信号発生器３２３、メモリー３２４、外部インターフェース３２５、例えば無線送受信機、アクチュエーター３２６および電子処理デバイス３２２に接続された入出力デバイス３２７、例えばタッチスクリーンまたはディスプレイおよび入力ボタンをさらに含む。これらの構成要素は、典型的には、下記に記載される筐体３３０中に提供される。
信号発生器３２３およびセンサー３２１の性質は、実施されようとする測定に依存し、電流源および電圧センサー、レーザーまたはその他の電磁放射源、例えばＬＥＤおよびフォトダイオードまたはＣＣＤセンサーなどを備えてよい。アクチュエーター３２６は、典型的には、基体を筐体の下側に対して付勢および振動させ、それによって微細構造体を皮膚に押し込むために筐体と結合された圧電アクチュエーターまたは振動モーターと組み合わされたバネアクチュエーターまたは電磁アクチュエーターであり、一方、送受信器は、典型的には、短範囲無線送受信器、例えばチップ上の（ＳｏＣ）ブルートゥース（登録商標）システムである。
処理デバイス３２２は、信号発生器３２３を制御すること、センサー３２１からの信号を受信し、解釈すること、測定データを生成することおよび送受信器３２５を介してクライアントデバイスまたは他の処理システムにこれを送信することを含む様々なプロセスが実施されることを可能にするためにメモリー３２４中に記憶されたソフトウェア命令を実行する。よって、電子処理デバイスは、典型的には、マイクロプロセッサー、マイクロコントローラー、マイクロチッププロセッサー、論理ゲート構成、任意選択としてＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）などのロジックを実装することに関連するファームウェアまたはその他のなんらかの電子デバイス、システムまたは構成である。
使用時、モニタリングデバイス３２０は、配線３１３を介してセンサー３２１および／または信号発生器３２３に結合されている基体３１１と微細構造体３１２とを備えるパッチ３１０と結合される。配線は、物理的な導電配線、例えば導電トラックを含んでよいが、これは必須ではなく、代りに無線配線、例えば誘導結合または高周波無線配線が提供されてもよい。この例において、パッチは、真皮に侵入し、それによってパッチを被験者中に固定することを支援するように構成されているアンカー微細構造体３１４をさらに備える。
図３Ｂおよび３Ｃに、パッチ３１０の例がより詳細に示される。詳しくは、この例において、基体３１１は全体として長方形であり、基体が被験者の皮膚に施用されたとき不快感を避けるために角を丸められている。基体３１１は、基体を固定することを助けるために基体３１１の角に近接して提供されているアンカー微細構造体３１４を備える一方で測定微細構造体３１２がアレイとして基体上に配置されている。この例において、アレイは、規則格子編成を有し、微細構造体３１２は等間隔の行および列として提供されているが、これは必須ではなく、下記でより詳細に記載されるように代替の間隔構成が用いられてよい。
例えば、図３Ｄおよび３Ｅの配置において、円周方向に間隔の空いたそれぞれの微細構造体３１２．１、３１２．２、３１２．３によって囲まれた３つのアンカー微細構造体３１４．１、３１４．２、３１４．３が提供されている。これは、アンカーの効果を最大にするために利用することができ、詳しくは、被験者内の微細構造体３１２の動きを避けるためにアンカー微細構造体３１４に密に近接した微細構造体３１２を提供する。さらに、この例において、アンカー微細構造体３１４は、例えば接地接続等として働くことによって、信号を測定するかまたは印加する際に用いられてよい。
この例において、基体は、下記でより詳細に記載されるように、内部構造体、例えば微細構造体への配線、コイルなどを作り出すことを支援することができる複数の基体層３１１．１、３１１．２からも形成される。下記で裏地材に関して記載されるものと同様な方法で、基体は、別々の材料特性などを有する別々の領域または層も備えてよい。
この例において、アンカー微細構造体３１４．１は円形であり、円周方向に離間した微細構造体３１２．１からなる単一の周囲グループを含む。しかし、これは必須ではなく、アンカー微細構造体３１４．２の場合、アンカー微細構造体３１４．２は、微細構造体３１２．２からなる２つ以上の同心グループによって囲まれ、外側のグループの方が多い数の微細構造体を含むことが理解されよう。これは、より大きな範囲の測定が実施されることを可能にする。他の配置、例えばさらに別の同心グループ、各グループの中に別の数の微細構造体を提供することも可能であることが理解されよう。さらに、円形のグループが示されているが、これは限定することを目的とせず、長円形、正方形などを含む他の形状または配分が用いられてよい。
アンカー微細構造体３１４．３の場合、これは六角形であり、６つのプレート微細構造体３１２．３はそれぞれ六角形のアンカー微細構造体３１４．３のそれぞれの面から外向き放射状に配置されている。このようにすると、アンカー微細構造体３１４．２３の各面とそれぞれの微細構造体３１２．３との間で測定を実施することができ、このことは、各面およびプレート上の電極の表面積を最大にする一方で、アンカー微細構造体と周囲の微細構造体との間の等距離の間隔を維持するために利用することができる。
アンカー微細構造体に関して上記の構成が記載されたが、これは必須ではなく、あらゆる駆動用微細構造体または検知用微細構造体で同様な配置が用いられてよいことが理解されよう。従って、一例において、単一の駆動用微細構造体が周囲の複数の検知用微細構造体とともに用いられてよく、あるいは単一の検知用微細構造体が周囲の複数の駆動用微細構造体とともに用いられてよい。これは、単一のマスター駆動用／検知用微細構造体が複数の検知用／駆動用微細構造体と共に用いられる効果的なマスタースレーブ配置を提供する。
そのようなマスター／スレーブ関係は、広い範囲の用途において、例えば単一の駆動信号を用いて複数の検知用微細構造体中に応答を誘導するために用いることができる。この例において、これは、マッピングするために、例えば別々の位置における別々の応答を特定し、従って効果の位置を定め、分析物または特定の物体、例えば損傷または癌の存在も同じようにするために用いられてよい。あるいは、これは、例えば別々のコーティングなどを用いて別々の分析物を検出するために用いられ、そのため単一の刺激信号が別々の分析物の検出を始動させることができる検知用微細構造体とともに用いられてよい。
図３Ｂおよび３Ｃの例において、刺激信号および応答信号が２組のそれぞれの微細構造体に印加され、および２組のそれぞれの微細構造体から測定されることを可能にするために配線３１３を介してそれぞれの微細構造体３１２に接続される４つのコネクター３１５が提供される。これは、典型的には基底参照に対して実施され、それ自体として一般にノイズが多い非対称形またはシングルエンド形の印加または検出と対比される、信号の対称形または差分形の印加および検出を可能にするために用いることができる。しかし、いくつかの検出モーダリティー、例えば光検知などにとってこれは適当でなく、単一の接続３１５が提供されることが理解されよう。
図３Ｆおよび３Ｇの例において、筐体３３０は、全体として長方形の筐体である。この測定デバイスは、任意選択として腕時計、または他のウェアラブルデバイスと類似のフォームファクターを有することができ、その場合、筐体が使用者に固定されることを可能にするストラップ３３１が含まれる。しかし、これは必須ではなく、他の確保機構が用いられてよい。あるいは、筐体は、測定が実施されるたびに単にパッチと係合させられ、適所に保たれてよい。この例において、筐体は、基体上の対応する結合部材３１６と係合し、基体が筐体に固定されることを可能にすることができる結合部材３３２、例えばマグネットなどを備える。結合部材のあらゆる形が用いられてよいが、マグネットの使用は、これらを筐体３３０の中に収容し、筐体が封止されることを可能にでき、かつ、例えば基体３１０と筐体３３０との相互配向をマグネットの極性に誘導させることによって基体３１０の正しい位置決めを確実にすることもできるので、特に有利である。
図３Ｎおよび３Ｏにパッチ３１０の代替例がより詳細に示される。この例において、基体３１１は、その上に配置された３つの微細構造体の行３１２Ａ、３１２Ｂ、３１２Ｃを備え、各グループの微細構造体３１２Ａ、３１２Ｂ、３１２Ｃはそれぞれの接続線３１３Ａ、３１３Ｂ、３１３Ｃを介してそれぞれのコンタクト３１５Ａ、３１５Ｂ、３１５Ｃに接続されている。これは、例えば微細構造体の各行３１２Ａ、３１２Ｂ、３１２Ｃがそれぞれのグループとして機能し、例えば下記でより詳細に記載されるように対向、参照および作用電極機能を提供することを可能にするために用いることができる。
しかし、この構成は、例示だけを目的とし、他の構成が用いられてよいことが理解されよう。例えば、基体は、被験者に施用され、適所に保持される接着パッチの一部を形成してよい。その場合、筐体３３０は、例えば磁気結合を用いて選択的にパッチに取り付けられ、それによって測定が必要に応じて実施されることを可能にしてよい。
この例において、基体は、織布もしくは不織布または他の適当な材料を用いて実現することができ、微細構造体が直接取り付けられる柔軟な基体であってよい。しかし、より典型的には、図３Ｈに示されるように、セグメント化基体を形成するために柔軟な裏地３１９に装着された複数の個別の基体３１１を用いて柔軟性が実現される。被験者への取り付けのために基体をストラップなどに装着することを含む多種多様な状況においてそのような配置を用いることができることが理解されよう。
図３Ｉ～３Ｋに複数のさらに別の変化形が示される。
詳しくは、図３Ｉの例において、裏地３１９は、複数の支持層３１９．１、３１９．２から形成され、例示だけを目的としてこの例に２つが示される。複数の層の使用は、例えば接着層、防水層などを提供するために所望の特性を実現する上で利用することができる。
図３Ｊの例において、裏地層は、特定の目的のために、例えば基体３１１のより容易な取り付けを可能にするため、測定用デバイス３２０への接続性を提供するため、基体３１１の間の柔軟性増大を可能にするためなどに用いることができる複数の散在型領域３１９．３を有する。この例において、散在型領域は、基体と実質的に整列しているが、これは必須ではなく、他の位置取りで提供されてよいことが理解されよう。
図３Ｋに示されるさらに別の例は、基体の間に位置し、柔軟性を向上させるために用いられてよい、より薄い領域３１９．４、強度を増加させてよい基体の間のより厚い領域３１９．５を含む複数の形状変更形を含む。例えば強度、柔軟性、測定デバイスへの接続などを向上させるために、同様により薄い領域またはより厚い領域３１９．５、３１９．６が基体に沿って提供されてよい。
これらの特徴は、裏地層に関して記載されたが、基体自体について同様な手法が用いられてよいことが理解されよう。
次に図３Ｌを参照してパッチの施用を支援するアクチュエーター構成の例が記載される。
この例において、筐体３３０は、アクチュエーター３２６、例えば圧電アクチュエーターまたは振動モーターが取り付けられている台３３３を備える。アクチュエーター３２６は、筐体３３０の下側にある開口３３４と位置合わせされ、アーム３２６．１がアクチュエーター３２６と結合され、Ｏリング３３４．１または他の類似の配置を用いて封止されることがある開口３３４を通って延在している。
パッチ基体３１１は、筐体３３０の下面に隣接して配置され、マグネット３１６、３３２は基体３１１を筐体３３０の方へ押しやるように配置される。アーム３２６．１は、基体と係合し、それによってアクチュエーター３２６からの力を基体３１１に伝え、基体と、従って微細構造体３１２、３１４が被験者への微細構造体の挿入を助けるために振動することを可能にする。詳しくは、この配置は、基体３１１に力を直接伝え、基体中の力が最大になる一方で筐体３３０の振動が最小になることを可能にする。
図３Ｌの例において、基体は、基体を筐体３３０に取り付けるために用いることができる結合部材３１６、例えばマグネットも含む。
次に図３Ｍを参照してさらに別のアクチュエーター配置例が記載される。
この例において、アクチュエーター配置は、開口部３３５．２を備える基部３３５．１を有するアクチュエーター筐体３３５を含む。筐体は、スプリング３３６と、使用時にパッチ３１０（および任意選択の統合化されたリーダー）を支持する台３３７と、を収容する。台は、任意選択として、圧電アクチュエーターまたはオフセットモーター３３８も収容する。
使用時、アクチュエーター筐体３３５は、筐体３３５の基部３３５．１が被験者の皮膚に当接し、開口部３３５．２を通ってパッチが少なくとも部分的に突き出るような位置に置かれる。一例において、これは、筐体操作者にアクチュエーターを保持させることによって実現される。しかし、これは必須ではなく、さらにおよび／またはあるいは、アクチュエーター筐体は、上記に記載のように、モニタリングデバイスに統合され、および／またはモニタリングデバイスの一部を形成してよい。
使用時、スプリング３３６は、台３３７に連続的な付勢力を加えるように構成され、そのためパッチ３１０は被験者の皮膚に押し付けられる。さらに、圧電アクチュエーターまたはオフセットモーター３３８は、取り付け部３３７および、従ってパッチ３１０を振動させ、それによって微細構造体による角質層の穿孔および／または進入を容易にすることができる。
次に図４～８を参照して微細構造体配置例がより詳細に記載される。
図４Ａの例において、異なる長さの微細構造体が示され、第１の微細構造体４１２．１は角質層および生きた表皮に侵入するが真皮を侵さず、第２の微細構造体４１２．２は真皮に入っているもののやっと真皮境界を通過しているだけであるが、第３の微細構造体４１２．３は真皮層にもっと大きな距離侵入している。用いられる構造体の長さはデバイスの意図する用途、詳しくは突破されるバリアーの性質に応じて変ることが理解されよう。
図４Ｂの例において、微細構造体の対が提供され、第１の微細構造体の対４１２．４は、より近い間隔を有し、第２の微細構造体の対４１２．５は、異なる特性が検出されることまたは異なる形の刺激が実施されることを可能にするために用いられる比較的大きな間隔を有する。
例えば、電極の間の間質液と他の組織および液体とのインピーダンス測定を実施するにはより大きな電極間隔が用いられるが、電極の表面に存在する種々の分析物を検出するために容量型検知を実施するにはより密に離間した電極の方が適している。
さらに、第１の微細構造対および第２の微細構造対に信号を印加することによって発生された電界強度が図４Ｃおよび４Ｄに示され、電極の間の電界強度は間隔が増大すると減少し、そのことが今度は刺激を実施する能力に影響を及ぼすことを明瞭に示している。例えば、密に離間した微細構造体のアレイを提供することによって、大きな印加電界を必要とせずに被験者内に高度に均一な電界を発生させるためにこれを用いることができる。これは、電界が刺激のために、例えばエレクトロポレーションなどを実施するために、用いられることを可能にするために用いることができる。
微細構造体は、ある範囲の異なる形状を有する。詳しくは、これらは、円形、長方形形、八角形、十字形および星形を例示する。用いられる形状は、目的の用途に応じて変る。例えば、複数の異なる電極表面を提供するにはより大きな数の微細構造体が有用であり得るがコーティングの量を最大にするにはより大きな全体表面積が有用であり得る。同様に、急な角度の表面はできる、例えば十字架配置および星配置は、全体として円のプロフィールを提供するために微細構造体の周りの異なるコーティング深さでコーティングが用いられることを可能にすることができる。
図５Ａ～５Ｃにプレート微細構造体の特定の例が示される。
この例において、微細構造体は、本体部５１２．１と角質層への微細構造体５１２の侵入を容易にするためにテーパ形状になっている先端部５１２．２とを有するプレートである。この例において、微細構造体の両側に電極板５１７が提供され、これらは先にあるセンサー３２１および／または信号発生器３２３への接続のために単一の接続線５１３を介してコネクター５１５に結合されている。これは信号が電極プレートから測定されることまたは電極プレートに印加されることを併せて可能にする。しかし、これは必須ではなく、独立した接続線が提供され、電極のそれぞれが独立に駆動されるかまたは検知されることを可能にしよいことが理解されよう。さらに、各電極５１７は、複数の独立セグメント５１７．１、５１７．２、５１７．３、５１７．４に再分割されてよく、その結果、各面は複数の電極を備える。
図５Ｃおよび５Ｄに示されるように様々な配置が用いられてよいが、一般に、微細構造体の対が形成され、微細構造体は互いに向かい合い、信号が微細構造体の間に印加されるかまたは微細構造体の間で測定されることを可能にする。ここでも、種々の測定が実施されることを可能にするためおよび／または電極の間の組織の刺激のプロフィールを変えるために電極の対における電極の間の種々の間隔を用いることができる。
図５Ｅおよび５Ｆにブレード微細構造体のさらに別の例が示される。
この例において、微細構造体は、細長い本体部５１２．１と微細構造体５１２の侵入を容易にするようにテーパ形状になっている先端部５１２．２とである。これは、上記で記載されたプレート配置とプロフィールが全体として似ているが、この例においてはかなり広くなり、１つの特定の例においては実質的に基体を横切る距離全体に延在することができる。この例において、微細構造体は、微細構造体の各側面に複数の電極プレート５１７を備える。この場合、基体は、複数の離間した平行なブレードを備え、信号が別々のブレード上の電極を横切って印加されるか、または別々のブレード上の電極の間で測定されることを可能にする。しかし、他の構成、例えば単一の電極、セグメント型電極を提供することまたは微細構造体全体を電極として働かせることが用いられてよいことが理解されよう。
この例において、ブレード先端部は基体に平行であることが示されるが、これは必須ではなく、先端部を傾斜させ、それによって、挿入されるにつれてブレードがブレードの長さに沿って次第に侵入し、そのことが今度は侵入を容易にすることができるような他の構成が用いられてよい。先端部は、侵入をさらに増強するために鋸歯状の縁等も含むことがある。
上述のように、一例において、微細構造体は、規則格子配置で提供される。しかし、別の例において、微細構造体は、図５Ｇに示されるように六角格子配置で提供される。これは、矢印で示されるように各微細構造体が最も近い隣の微細構造体のすべてと等間隔にあり、何れの隣接微細構造体に対しても異なる間隔を織り込むために応答信号または刺激信号を修正する必要なく測定を実施することができることを意味するので、特に有利である。
図５Ｈ～５Ｋに、微細構造体５１２が対５１２．３になって配置され、位置をずらした行５１２．４、５１２．５に対として配置されている、さらに別の配置例が示される。この例において、別々の行の組は直交して配置され、そのため微細構造体は別々の方向に延在する。これは、すべての微細構造体が整列し、そのことが今度はパッチを微細構造体と同じ方向の面内ずれに脆くしかねないことを避ける。さらに、対を直交させて配置すると、特に測定が複数の微細構造体の対を介して同時に実施されているときに電極の別々の対の間の干渉、例えばクロストークを減らし、測定正確性を向上させ、組織異方性を織り込む。
一例において、各行の微細構造体の対にそれぞれの接続線５１３．４１、５１３．４２；５１３．５１、５１３．５２を提供し、微細構造体の対の行全体が質され、および／または同時に刺激されることを可能にする一方で、別々の行が独立に質され、および／または刺激されることを可能にすることができる。
位置をずらした微細構造体の対のアレイを示す走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像が図５Ｋに示される。
表皮中で測定を実施するための微細構造体の特定の例が図５Ｌおよび５Ｍに示される。
この例において、微細構造体は、本体部５１２．１と、微細構造体の強度を増強するために本体部が基体と接合するフレアー形の基部５１２．１１と、を有するプレートまたはブレードである。本体部は、腰部５１２．１２において肩部５１２．１３を画定するように狭くなり、次にこの例ではテーパ形状でない軸５１２．１４を経てテーパ形状の先端部５１２．２に延在する。典型的な寸法が以下の表４に示される。
Figure 2022550426000005
被験者中に挿入された図５Ｌおよび５Ｍの微細構造体の対の例が図５Ｎに示される。
この例において、微細構造体は、先端５１２．２が角質層ＳＣに侵入し、生きた表皮ＶＥに入るように構成される。腰部５１２．１２、および特に肩部５１２．１３は、微細構造体が被験者にそれ以上侵入しないように、および先端部が真皮に入らないように角質層ＳＣに当接する。このことは、痛みを生じかねない神経との接触を避けることを助ける。
この構成において、微細構造体の本体部５１２．１は、絶縁材料（図示せず）の層で被覆され、先端部だけが露出している。その結果、微細構造体間に印加された電流信号は、被験者内、特に生きた表皮ＶＥ内に電界Ｅを発生させ、そのため測定値は、生きた表皮ＶＥの中の分析物レベルまたは濃度を反映する。
しかし、他の構成を用いることができることが理解されよう。例えば、図５Ｏの配置において、軸５１２．１４は長くなり、そのため先端部５１２．２は真皮に入り、真皮（任意選択の表皮）測定が実施されることを可能にする。
この例において、以下の表５に典型的な寸法が示される。
Figure 2022550426000006
これらの構成の場合の対間および対内間隔の例が以下の表６に示される。
Figure 2022550426000007
グループ５１２Ａ、５１２Ｂ、５１２Ｃの中に微細構造体５１２が配置され、各グループが作用電極、基準電極および対向電極としてそれぞれ働くさらに別の配置の例が図５Ｐ～５Ｕに示される。それぞれの場合に、各グループの微細構造体は、電気的に接続されているそれぞれの電極を提供し、そのためグループは、複数の位置で角質層（または他の機能性バリアー）に侵入し、それによって作用電極、基準電極および対向電極と被験者との間の電気接続を向上させる単一の電極として働く。さらに、アプタマー、ＭＩＰ等を用いて、作用グループ内の微細構造体は、典型的に官能化される。
図５Ｐの例において、微細構造体５１２は、プレート微細構造体の平行な行として配置され、微細構造体は、各行の中で同じ配向をしている。対照的に、図５Ｑの例において、各グループ内の微細構造体は、対になって配置され、隣接する微細構造体の対は、直交して配向している。これらの例において、グループは、隣接して提供された長方形の領域として示され、基準グループ５１２Ｂは、作用グループ５１２Ａと対向グループ５１２Ｃとの間に位置している。しかし、これは必須ではなく、他の構成を用いることができる。
一般に、グループは、いくつかの基本的な指導原則に従って配置される。例えば、対向グループ５１３Ｃによって画定される対向電極は、３電極システムのための電流貯めとして使用され、従って、作用グループ５１２Ａによって画定される作用電極が決して電子不足にならないことを確実にするためにできるだけ大きい必要がある。しかし、電気化学アプタマー系センサーにおける信号のサイズは、作用グループ５１３Ａによって提供される作用電極の表面積に関連するので、対向電極は、典型的に、作用電極とほぼ同じ大きさである必要がある。逆に、基準グループ５１３Ｂによって画定される基準電極は、センサーのバイアス電圧範囲を超える安定な電位を維持さえすればよく、従って、それほど大きい必要はない。作用電極、基準電極および対向電極の有効サイズは、各領域中の微細構造体のサイズおよび数によって支配される。よって、基準グループ５１３Ｂは、典型的には、作用グループまたは対向グループ５１３Ａ、５１３Ｃより少ない微細構造体を含み、一定の微細構造体間隔のおかげで基体上での物理的サイズは作用グループまたは対向グループ５１３Ａ、５１３Ｃより小さくなり、作用グループまたは対向グループ５１３Ａ、５１３Ｃの方は、類似のサイズでありし、類似の数の微細構造体を含む。
作用電極に印加される電位は、この基準電極に対するものであり、そのため参照グループ５１３Ｂは、典型的には、作用グループ５１３Ａに近く、好ましくは隣接して配置され、そのため中間の電位降下なしで電位を制御することができるようにする必要がある。
これがグループの物理的なレイアウトについてなんらかの柔軟性をもたらすことが理解されよう。隣り合う長方形の作用グループおよび基準グループ５１２Ａ、５１２Ｂを示し、対向グループ５１２Ｃが作用グループ５１２Ａの３つの側の周りおよび基準グループ５１２Ｂのいずれかの側に沿って延在する代替例が図５Ｒおよび５Ｓに示される。
図５Ｔおよび５Ｕに示される例において、隣接する３つの長方形の作用グループ５１２Ａ１、５１２Ａ２、５１２Ａ３が提供され、作用グループ５１２Ａ１、５１２Ａ２、５１２Ａ３の一端に沿って単一の基準グループ５１２Ｂが並び、作用グループ５１２Ａ１、５１２Ａ２、５１２Ａ３および基準グループ５１２Ｂの３つの側の周りに対向グループ５１３Ｃが延在する。この配置は、複数の作用電極を提供し、そのそれぞれが別々に官能化され、別々の測定が実施されることを可能にしてよい。例えば、作用グループ５１２Ａ１、５１２Ａ２、５１２Ａ３は、別々のアプタマーを用いて官能化され、別々の分析物が検出されることを可能にしてよい。この例において、典型的に、作用電極における電位および／または電流を選択的に測定するために、例えばマルチプレクサーまたは他の切り替え装置を用いて別々の時間に別々の測定が実施されることになる。
上の例において、パッチは実質的に長方形であるが、これは必須ではなくパッチのあらゆる構成が用いられてよいことが理解されよう。これの例が図５Ｖおよび５Ｗに示され、そこでは、円形のパッチが用いられ、グループは中央の円形の作用電極グループ５１２Ａと、作用電極グループ５１２Ａから外向き放射状に配置される部分環状の基準電極グループおよび対向電極グループ５１２Ｂ、５１２Ｃとを含む。
同様に、微細構造体は、別々の形状であってよく、マイクロニードル、または他の形状、あるいはそれらの組み合わせを含んでよいことも理解されよう。
さらに別の配置の例が図６Ａおよび６Ｂに示され、微細構造体は、ここでも全体として類似のプレート状配置を含み、微細構造体は、離間したプロング６１２．２を備え、プロングは、それぞれが上に電極６１７を有し、そのため電極は、プロング６１２．２の間の面にあり、ここでも高度に均一な電界の印加を可能にするかまたは容量型検出が実施されることを可能にする。
微細構造体のさらに別の例が図７Ａおよび図７Ｂに示され、一例においてポリマーまたは他の材料であってよい絶縁層５１２．１によって覆われた導電性であるコア５１３を含む本体部５１２．１を含む。この場合、コア５１３は、開口部５１３．２で終り、電気信号が出口を介して通信されることを可能にする。さらに、および／またはあるいは、絶縁層を通って延在するポート５１３．３も提供され、図７Ｂに示されるようにこの構造に沿って中ほどで電気信号が通信されることを可能にし、生きた表皮および／または真皮内の標的の深さで測定が実施されることを可能にすることがある。
微細構造体の対が用いられるとき、例えば対の外側の面を絶縁することによって対の内側の面にだけ電極が提供され、それによって微細構造体の別々の対の間の電気的な干渉を減らしてよいことも理解されよう。
次に図８Ａ～８Ｃを参照して微細構造体を製造するための代替技法が記載される。
この例において、キャリアーウエハー８９１が提供され、フォトポリマー層８９２をスピンコートされる。フォトポリマー層８９２は、この例において基体を形成する構造領域８９２．１を作り出すために紫外線に選択的に露出され、架橋される。この例において基体から延在する微細構造体を形成する第２の構造領域８９３．１を形成するために、第２のフォトポリマー層８９３が第１の層８９１の上にスパンコートされ、紫外線に露出され、架橋される。図８Ｄに示される微細構造体を作り出すためにキャリアーウエハーおよび架橋されていないポリマーが除去される。
この層形成技法は広い範囲の種々の微細構造体構成を作り出すために用いることができることが理解されよう。代替設計が図８Ｅに示される。
一例において、モニタリングデバイスは、分散型アーキテクチャの一部として動作する。次に図９を参照してその例が記載される
この例において、１つ以上の処理システム９１０および／または１つ以上のローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）が通信ネットワーク９４０を介して複数のクライアントデバイス９３０およびモニタリングデバイス９２０と結合される。モニタリングデバイス９２０は、ネットワークに直接接続してもよく、またはクライアントデバイス９３０に接続するように構成され、次にクライアントデバイス９３０がそれから先のネットワーク９４０への接続機能を提供してもよい。ネットワーク９４０の構成は例を目的とするだけであり、実施においてはあらゆる適切な機構、例えばモバイルネットワーク、プライベートネットワーク、例えば８０２．１１ネットワーク、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮなどを含むがこれに限定されるものではない有線接続または無線接続によって、ならびに直接接続または二点間接続、例えばブルートゥース（登録商標）などによって処理システム９１０、クライアントデバイス９３０およびモニタリングデバイス９３０が通信することができることが理解されよう。
一例において、各処理システム９１０は、モニタリングデバイス９２０またはクライアントデバイス９３０から被験者データを受信し、１種類以上の健康状態指標を生成するために被験者データを解析するように構成される。健康状態指標は、次に表示のためにクライアントデバイス９３０またはモニタリングデバイス９２０に提供することができる。処理システム９１０は単一の実体として示されているが、例えばクラウド系環境の一部として提供される処理システム９１０および／またはデータベースを用いることによって、処理システム９１０を地理的に離れた複数の所在地に分散させることができることが理解されよう。しかし、上記記載の配置は必須ではなく、他の適当な構成が用いられてよい。
適当な処理システム９１０の例が図１０に示される。
この例において、処理システム９１０は、図示されるようにバス１００４を介して相互接続された少なくとも１つのマイクロプロセッサー１０００、メモリー１００１、任意選択の入力／出力デバイス１００２、例えばキーボードおよび／またはディスプレイ、および外部インターフェース１００３を含む。この例において、外部インターフェース１００３は、処理システム９１０を周辺デバイス、例えば通信ネットワーク９４０、データベース１０１１、他の記憶デバイスなどに接続するために利用することができる。単一の外部インターフェース１００３が示されているが、これは例を目的とするだけであり、実際には、様々な方法（例えばイーサーネット、シリアル、ＵＳＢ、無線など）を用いる複数のインターフェースが提供されることがある。
使用時、マイクロプロセッサー１０００は、必要なプロセスが実施されることを可能にするために、メモリー１００１に記憶されたアプリケーションソフトウェアの形の命令を実行する。アプリケーションソフトウェアは、１つ以上のソフトウェアモジュールを含むことがあり、適当な実行環境、例えばオペレーティングシステム環境など）において実行されることがある。
よって、処理システム９１０は、あらゆる適当な処理システム、例えば適当にプログラムされたクライアントデバイス、ＰＣ、ウェブサーバー、ネットワークサーバーなどから形成されることがあることが理解されよう。１つの特定の例において、処理システム９１０は、不揮発（例えばハードディスク）記憶装置に記憶されたソフトウェアアプリケーションを実行するインテルアーキテクチャー系の処理システムなどの標準的な処理システムであるが、このことは必須ではない。しかし、処理システムは、マイクロプロセッサー、マイクロチッププロセッサー、ロジックゲート構成、任意選択としてＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）などのロジックを実装することと関連するファームウェア、またはあらゆる他の電子デバイス、システムまたは配置などのあらゆる電子処理デバイスであってよいことが理解されよう。
図１１に適当なクライアントデバイス９３０の例が示される。
一例において、クライアントデバイス９３０は、図示されるようにバス１１０４を介して相互接続された少なくとも１つのマイクロプロセッサー１１００、メモリー１１０１、入力／出力デバイス１１０２、例えばキーボードおよび／またはディスプレイ、および外部インターフェース１１０３を含む。この例において、外部インターフェース１１０３は、クライアントデバイス９３０を周辺デバイス、例えば通信ネットワーク９４０、データベース、他の記憶装置などに接続するために利用することができる。単一の外部インターフェース１１０３が示されているが、これは例を目的とするだけのものであり、実際には、様々な方法、例えばイーサーネット、シリアル、ＵＳＢ、無線などを用いる複数のインターフェースが提供されることがある。
使用時、マイクロプロセッサー１１００は、処理システム９１０および／またはモニタリングデバイス９２０との通信を可能にするために、メモリー１１０１に記憶されたアプリケーションソフトの形の命令を実行する。
よって、クライアントデバイス１１３０は、あらゆる適当な処理システム、例えば適当にプログラムされたＰＣ、インターネット端末、ラップトップまたはハンドヘルドＰＣから形成されることがあり、好ましい一例においてはタブレットまたはスマートフォンのどちらかなどであることが理解されよう。従って、一例においてクライアントデバイス１１３０は、不揮発性（例えばハードディスク）記憶装置に記憶されたソフトウェアアプリケーションを実行するインテルアーキテクチャー系処理システムなどの標準的な処理システムであるが、これは必須ではない。しかし、クライアントデバイス１１３０は、マイクロプロセッサー、マイクロチッププロセッサー、ロジックゲート構成、任意選択としてＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）などの実装用ロジックと関連付けられたファームウェアなどのあらゆる電子処理デバイス、あるいはあらゆる他の電子デバイス、システムまたは配置であってよいことも理解されよう。
次に、測定を実施し、指標を生成させるためのプロセスの例がさらに詳細に記載される。これらの例では、受信した被験者データを解析し、結果となる指標を生成するために１つ以上の処理システム９１０が役割を果たすと想定される。モニタリングデバイス９２０によって測定が実施され、被験者データがクライアントデバイス２３０を経て処理システム９１０に転送される。一例において、プラットホームに依存しない方法でこれを提供し、これが、別々のオペレーティングシステムを使用しかつ別々の処理能力を有するクライアントデバイス９３０を用いて簡単にアクセスされることを可能にするために、クライアントデバイス９３０からウェブページ経由を用いて入力データおよび命令が受け取られ、クライアントデバイス９３０によって実行されるブラウザーアプリケーションまたは類似の他のアプリケーションによって、結果となる可視表現がローカルに描画される。従って、処理システム９１０は、典型的には、通信ネットワーク９４０などを介して、利用可能な特定のネットワークインフラストラクチャーに応じてクライアントデバイス９３０および／またはモニタリングデバイス９２０と通信するサーバー（これ以降サーバーと呼ばれる）である。
これを実現するために、サーバー９１０は、典型的には、ウェブページを運営するためならびにデータの記憶、検索および処理を含む必要な他の作業を実施するためにアプリケーションソフトウェアを走らせ、処理システム９１０によって実施される動作は、アプリケーションソフトウェアとしてメモリー１００１に記憶された命令および／またはＩ／Ｏデバイス１００２を介して使用者から受け取った入力コマンド、あるいはクライアントデバイス１０３０から受け取ったコマンドに従ってプロセッサー１０００によって実施される。
使用者は、クライアントデバイス９３０上に提示されたＧＵＩ（グラフィカルユーザーインターフェイス）などを介して、および特定の一例においてはサーバー９１０によって運営されているウェブページを表示するブラウザーアプリケーション、またはサーバー９１０によって供給されるデータを表示するアプリを介してサーバー９１０と相互作用することも理解されよう。クライアントデバイス９３０によって実施される動作は、アプリケーションソフトウェアとしてメモリー１１０１に記憶された命令および／またはＩ／Ｏデバイス１１０２を介して使用者から受け取った入力コマンドに従ってプロセッサー１１００によって実施される。
しかし、以下の例で仮定される上記の構成は必須ではなく、多数の他の構成が用いられ得ることが理解されよう。モニタリングデバイス９２０、クライアントデバイス９３０およびサーバー９１０との間の機能の配分は、特定の実体化に応じて変ることがあることも理解されよう。
次に、図１２Ａおよび１２Ｂを参照して被験者について測定を実施するためのプロセスの例がより詳細に記載される。
この例において、ステップ１２００～１２３０に基体および微細構造体を含むパッチを施用するためのプロセスが示され、一方、ステップ１２３５～１２６０に測定プロセスが示される。この事については、ある期間にわたって複数の測定を実施するために用いられるパッチの場合、ステップ１２００～１２３０は１回だけ実施され、ステップ１２３５～１２６０は必要なだけ反復されると理解される。
さらに、この例では、システムは、筐体３３０と、関係する信号発生器、センサーおよび処理電子機器と、によって形成されたリーダーを含むと想定される。リーダーは、好ましい実体化に応じてパッチ３１０と一体、および／またはパッチ３１０から別個であってよい。
ステップ１２００において、基体が所望の位置に提供され、基体および微細構造体が被験者に対して適当な場所にある。ステップ１２０５において、リーダーがパッチ３１０に統合化されていないと想定し、例えば筐体と基体とを磁気的にまたは他の方法で結合させることによって、あるいは筐体をパッチ３１０と接触させて保持することによって、筐体３３０が基体３１１に取り付けられる。
ステップ１２１０において、処理デバイス３２２はアクチュエーター用の周波数／大きさを選択する。これは、標準的な値であってもよく、および／または突破されるべきバリアーに依存するかもしれず、そのため、ある被験者の別々の部位についておよび／または別々の被験者について別々の値が選択される可能性がある。
ステップ１２１５において、アクチュエーター３２６が制御され、それによって微細構造体の振動を開始し、従って被験者内の微細構造体の動きを容易にする。
ステップ１２２０において、任意選択として刺激が印加され、ステップ１２２５において応答信号が測定され、処理デバイス３２２が機能性バリアーの突破および／または侵入の深さをモニターすることを可能にする。これを実現するための機構は、応答信号および任意選択の刺激の性質に依存する。例えば、インピーダンスを導くために刺激および応答が用いられてよく、インピーダンス値は、微細構造体が角質層に進入し、生きた表皮に入るにつれて変化する。
ステップ１２３０において、処理デバイス３２２は、突破または侵入が完了したかを任意選択として判定し、いいえの場合、プロセスは別の周波数および／または大きさを選択するためにステップ１２１０に戻る。従って、このプロセスは、基体および微細構造体が施用され、特に微細構造体が機能性バリアーを突破し、任意選択として侵入するとき、印加されるあらゆる力の周波数および／または大きさが連続的に調整されることを可能にする。一例において、これは、周波数は挿入時に減少し、一方、力はバリアーが突破されるまで次第に増加し、その箇所で力が減少することを可能にするために用いられる。この点に関して、これは、バリアーの侵入を容易にすることが見いだされた。
パッチが施用されたら測定が開始されてよい。これに関し、リーダーがパッチに統合されている場合、測定は必要に応じて実施することができる。あるいは、リーダーが別個の場合、これは、測定が実施されることを可能にするためにリーダーをパッチの近くに持ち込む、および／またはパッチと接触させることを必要とすることがある。
この例において、ステップ１２３５でモニタリングデバイス９２０は１つ以上の刺激信号を被験者に印加し、次にステップ１２４０で応答信号を測定する。応答信号はセンサー３２１によって測定され、センサー３２１はステップ１２４５で処理デバイス３２２に提供される測定データを生成する。
一例において、モニタリングデバイス９２０は、次に測定データをその先の処理のためにクライアントデバイス９３０に転送する。詳しくは、クライアントデバイス９３０は、データの予備的な前処理を実施するかもしれず、例えばＧＰＳなどのような内蔵センサーから導かれた追加の情報を追加し、それによって時間または位置情報などを追加することがある。この情報は、感染症の広がりを追跡する等のような状況において有用であり得る。
結果としてのデータは、例えば被験者データを作成することによって照合され、次にサーバー９１０に転送され、これがステップ１２５０において解析されることを可能にすることができる。しかし、解析は内蔵リーダーで実施されてよく、解析を実施することによって導かれた指標はリーダー上に表示されてよいことも理解されよう。
解析の性質は好ましい実体化に応じて変り、広い範囲の選択肢が想定される。
分析物レベルまたは濃度測定を実施するとき、交流信号が微細構造体の対を介して被験者に印加され、結果としての電圧信号が同じ微細構造体を介して測定される。次に、被験者内の分析物レベルまたは濃度に依存するインピーダンス値またはキャパシタンス値を計算するために印加された電流と結果としての電圧との大きさおよび位相を用いることができる。よって、測定されたインピーダンス値と分析物レベルまたは濃度との関連を求め、疾患、障害または症状の進行がモニターされるか、疾患、障害または症状が診断されるか、あるいは医薬品、違法物質もしくは違法でない濫用物質、または化学兵器、毒物または毒素の存在、不付在、レベルまたは濃度が決定されることを可能にすることができる。例えば、被験者データは、縦断解析を実施し、測定値における変化を経時的に吟味するために、以前に集められた被験者データとともに用いられてよい。さらにおよび／またはあるいは、被験者データは、機械学習モデル等を用いて解析されてよい。
ステップ１２５５において１つ以上の指標が生成され、指標の性質およびこれらが生成される方法は好ましい実体化および実施される解析の性質に応じて変る。
ステップ１２６０において、データ、例えば被験者データ、指標または測定データが記録され、後で必要に応じてデータがアクセスされることを可能にする。指標は、クライアントデバイス９３０および／またはモニタリングデバイス９２０に提供され、表示されることを可能にすることもある。
一例において、それぞれの使用者にモニタリングデバイスが割り当てられ、この割り当ては、被験者についての測定値を追跡するために用いられる。次に図１３を参照してモニタリングデバイス９２０を被験者に割り当てるためのプロセスの例が記載される。
この例において、被験者は最初にステップ１３００においてアセスメントを受け、このプロセスは臨床医によって実施される。臨床医は、実施される必要があるモニタリングのタイプを導くために、例えば測定されるべき特定のバイオマーカーを特定するためにこのアセスメントを用い、アセスメントは、今度は被験者が抱えるあらゆる徴候または内科的な疾患、障害または症状に依存することがある。このプロセスの一部として、臨床医は、典型的には、ステップ１３１０において被験者属性、例えば体重、身長の測定値、年齢、性別、医療介入の詳細などを取得する。これは、組み合わせまたは技法、例えば、カルテについて問い合わせる、質問をする、測定を実施するなどを用いて実施される。
アセスメントが完了したら、１３２０においてモニタリングデバイスタイプを選択し、これは、必要とされる測定に基づいて実施される。この点に関して、ある範囲の別々の測定が実施されることを可能にするために微細構造体の配置と検知モーダリティーとの種々の組み合わせが用いられ、従って、測定値が集められることを可能にするために正しい選択が行われることが重要であることが理解されよう。次に、ステップ１３３０において特定のモニタリングデバイス９２０が被験者に割り当てられる。この点に関して、各デバイスにおいて典型的に、モニタリングデバイスを被験者に一意に関連付けるために用いることができる一意な識別子、例えばＭＡＣ（メディアアクセスコントロール）アドレスまたは他の識別子を含む。
ステップ１３４０において、モニタリングデバイス９２０は、任意選択として、例えばそれぞれの測定を実施するために必要なファームウェアまたは命令セットを更新するように構成することができる。ステップ１３５０において、被験者に関わる詳細を、被験者属性、被験者データ、指標またはあらゆる他の関連情報を含めて記憶するために用いられる被験者記録が新規作成される。さらに、被験者記録は、典型的にモニタリングデバイス識別子の表示も含み、それによってモニタリングデバイスを被験者と関連付ける。
次に図１４Ａおよび１４Ｂを参照して測定を実施するためにデバイスを用いるプロセスの例が記載される。
この例においてはステップ１４００で１種類以上の測定が実施される。測定は、上記記載のプロセスを利用することによって、例えばモニタリングデバイスに刺激信号を印加させ、応答信号を測定させることによって実施される。応答信号に基づいて測定データが記録され、ステップ１４０５においてこれがクライアントデバイス９３０にアップロードされ、ステップ１４１０においてクライアントデバイス９３０が被験者データを生成することを可能にする。被験者データは、測定データだけであってもよいが、クライアントデバイス９３０によって提供された追加情報も含むことがある。これは、例えば症状の詳細、属性の変更などを提供する使用者入力事項がクライアントデバイス９３０を介して提供されることを可能にする。被験者データは次にステップ１４１５においてサーバー９１０にアップロードされる。サーバー９１０は次にステップ１４２０において例えば被験者記録から１つ以上の被験者属性を読み出し、サーバー９１０は次にステップ１４２５において１つ以上の計量値を計算する。
ステップ１４３０においてサーバー９１０は計量値を解析する。これが実施される方法は好ましい実体化に応じて変る。例えば、これは関連した健康状態と１つ以上の計量値との間の関係を具体化する計算機モデルに計量値を適用することによって達成されてよい。あるいは、計量値は、参照被験者の集団から確定することができ、定められ特定の疾患または症状、例え病状の有無を表すために用いられる閾値と比較されてよい。さらに別の選択肢として、計量値は、例えば計量値の変化を吟味するために、被験者についての以前の計量値と比較されてよい。今度は、健康状態の変化を表してよい。解析の結果は、１つ以上の指標を生成させるためにステップ１４３５において用いられる。一例において、指標は、健康状態を代表する評点の形であってよく、あるいは、疾患、障害または症状の有無または程度を示してよい。
ステップ１４４０において指標は記憶されることができ、ステップ１４４５において指標の表示がクライアントデバイス９３０に転送され、ステップ１４５０においてクライアントデバイス９３０またはモニタリングデバイス９２０のどちらかによって指標が表示されることを可能にする。
さらに、および／またはあるいは、ステップ１４５５において措置が必要か、例えば介入を実施するべきかを決定するために指標を用いることができる。措置が必要かどうかのアセスメントは、複数の方法のいずれか１つで実施されてよいが、典型的には、指標を予め定められた閾値または許容される指標値の範囲を定めるアセスメント基準と比較することを含む。例えば、水分指標を正常な水分を示す範囲と比較するか、または分析物の正常レベルまたは濃度を示す分析物指標を比較すること。
アセスメント基準は、指標が許容される範囲の外にある場合に必要になる措置、および措置を実施するために必要になるあらゆるステップを指定し、ステップ１４６０において措置が実施されることを可能にすることもできる。例えば、特定の分析物が検出された場合、これは、医学的状態を示す可能性があり、その場合、処理システムまたはモニタリングデバイスは臨床医または他の指定された人物またはシステムに提供される通知を生成し、それらが警告されることを可能にする。通知は、あらゆる決定された指標および／または測定された応答信号を含み、臨床医が必要なあらゆる介入を迅速に特定することを可能にしてよい。治療診断施用において、措置は、印加用モニタリングデバイスが電極に刺激信号を印加し、それによって１種類以上の治療剤が放出されることを可能にするようにさせることを含んでよい。これは、投薬計画に従って実施されてよく、投薬計画は、アセスメント基準の一部として指定されても、例えば上記記載のように提供された通知に応えて臨床医によって手作業で定められてもよい。あるいは、措置は使用者に通知することを含んでよく、そのため、例えば被験者が脱水状態の場合、措置は使用者が水分補給するようモニタリングデバイスに信号を発信させることを含んでよい。
従って、これは必要に応じて措置が起動されることを可能にすることが理解されよう。
上記プロセスは、解析を目的とするリモートシステムへのデータの転送を記載し、そのことは、複数の利点を有し得る。例えば、これは既存の処理能力で他の方法を採用した場合より複雑な解析が実施されることを可能にする。これは、リモートモニタリングを可能にし、例えば臨床医が複数の患者に関わる記録にリアルタイムでアクセスすることを可能にし、臨床医が必要に応じて迅速に応答することを可能にする。例えば、測定データが有害な健康状態の表示を示した場合、臨床医は、警告もしくは通知を受け、介入が発動されることを可能にしてよい。さらに、集団モニタリングは、公衆健康に利点を提供し、例えば感染症の追跡等を可能にする。さらに、解析プロセスを洗練させ、集められるデータが多いほどこれを正確にするためにデータマイニングが用いられることを中央集中解析が可能にする。
しかし、分散実体化は必須ではなく、さらにまたはあるいは解析がｉｎ－ｓｉｔｕで、例えばモニタリングデバイス９２０および／またはクライアントデバイス９３０にステップ１４２５～１４６０を実施させ、結果情報が例えばクライアントデバイス９３０または組み込みディスプレイを用いてローカルに示されることによって実施されてよいことが理解されよう。
次に図１５Ａ～１５Ｆを参照して微細構造体配置および解析技法のさらに別の例が記載される。
この例において、上に複数の微細構造体５１２を有する基体１５１１を備えるパッチ１５１０が提供される。この例では微細構造体の形および構成は重要ではなく、上記のようにある範囲の種々の構成が用いられてよいことが理解されよう。
この例において、基体１５１１は、基体１５１１上、典型的には背面上に配置される基体コイル１５１５を備える。このコイルは、微細構造体上に提供された電極または導電性の微細構造体自体であってよい１つ以上の微細構造体電極に動作可能に結合する。典型的には、基体コイルは、２つの端部を含み、各端部は、点線で示されるように別々の微細構造体電極に結合し、そのため基体コイル１５１１中の信号が微細構造体電極の間に印加される。典型的には測定用デバイスの筐体中に励起および受信コイル（図示せず）が提供され、そのため例えば筐体が基体に取り付けられると励起および受信コイルは、測定が実施されるとき基体コイルと整列し、基体コイルと近接して配置される。これは、励起および受信コイルを基体コイルと誘導結合させるために実施され、そのため信号発生器によって励起および受信コイルに励起信号が印加されるとこれは基体コイル１５１５中に対応する信号を誘導し、次にこれが微細構造体電極間に印加される。
微細構造体電極の周りの組織および／または体液と電極とが図示のようにキャパシターとして働く。その結果、励起および受信コイルと基体コイルとが同調回路として働き、図１５Ｂに回路構成例が示される。これは固定インダクタンス１５６１およびキャパシタンス１５６２および抵抗１５６３を含み、励起コイルおよび基体コイルの固有応答性を表す。回路は、可変キャパシタンスおよび可変抵抗１５６５、１５６４を含み、微細構造体電極ならびに電極の間の組織または他の材料の応答性を表す。従って、同調回路の周波数応答および減衰性（Ｑ）は、可変キャパシタンスおよび可変抵抗の値に応じて変り、これらの値の方は微細構造体電極が存在する環境に依存することが理解されよう。
一般に、励起および受信コイルに信号が印加されると、全体反応は図１５Ｃに示されるように励起および受信コイル中の定振幅信号である。駆動信号が停止されると、回路は共振し続け、結果としての信号は、点線の右に示されるように経時減衰する。減衰の率および／または周波数は、可変キャパシタンスおよび可変抵抗の値に依存し、そのため被験者の状態に応じて異なる反応１５８１、１５８２が生じ、これらの反応が今度は被験者中の状態に関する情報が導かれることを可能にする。例えば、これは微細構造体電極への分析物の結合、体液レベルなどによって影響を及ぼされることが可能であり、そのため分析物の存在、体液レベルなどに関する情報を導くために減衰率および周波数の中の変化の吟味を用いることができる。
しかし、減衰信号は過渡的なので、別の例において、種々の周波数における回路の応答が解析され、用いられて同調回路の共振周波数およびＱファクターを決定し、それらが今度は抵抗値およびキャパシタンス値を示す。この点に関して、被験者内の電気的状態の変化が図１５Ｄに示されるように周波数応答の変化を生む結果となる。例えば、分析物の不在における応答は実線で示されるようになる可能性があるが、分析物の存在は点線で示されるように共振振動数および／またはＱファクターの増加または減少を生む結果となる可能性がある。
１つの特定の例において、応答をもっと正確に解釈することができるようにするために対照基準値を提供する方が好ましい。２つのパッチ１５１０．１、１５１０．２が提供され、それぞれがそれぞれの基体１５１１微細構造体１５１２および基体コイル１５１５を有する図１５Ｅにこれの例が示される。この例において、パッチ１５１０．２は対象分析物を引き寄せるために結合剤で被覆され、パッチ１５１０．１は被覆されず、対照として働く。
この場合、各基体コイルが駆動され、信号の減衰および／または周波数変化もしくは位相変化を含む変化が測定され、変化は共振周波数およびＱファクターに依存する。図１５Ｆに駆動信号の変化の例が示され、信号１５７１はパッチ１５１０．２で得られた対照を表し、信号１５７１．１１、１５７１．１２および１５７１．２１、１５７１．２２はパッチ１５１０．２で得られた別々の応答をそれぞれ表している。この点に関して、信号１５７１．１１、１５７１．２１は分析物なしで印加された信号を表し、別々のパッチが別々の同調周波数応答をどのように有することができるかを強調し、信号１５７１．１２、１５７１．２２は周波数δ１、δ２の変化を示し、それは、別々の応答をどのように測定することができるかを強調し、それは、今度は第２のパッチ１５１０．２の微細構造体の近傍における分析物のレベルまたは濃度に関する情報を導くために用いることができる。
別々の分析物レベルまたは濃度に反応して生じる周波数の変化の測定は、励起コイル中のリターンロスブリッジ回路を用いてこの周波数領域において実施されることもある。このようにすると、ある範囲の周波数にわたって掃引される間のｒｆ電磁信号の吸収は、基体コイルの共振周波数においてデシベル（ｄＢ）の信号損失を示す。この吸収の周波数および深さは分析物レベルまたは濃度を示す。
この技法は、電子的に活性な検知素子を持たないパッチを使用するが、その一方で被験者内の状態に関して測定が行われること、例えば分析物の有無、レベルまたは濃度が簡単に決定されることを可能にすることが理解されよう。適当にコーティングを適応させるとある範囲の種々の分析物が検知されることが可能になることおよび他の適当な測定を実施するためにもこれを適応させることができることも理解されよう。
しかし、これは必須ではなく、いくつかの例において、検知用電子機器が部分的にまたは全体的にパッチに組み込まれてよい。
次に、図１５Ｇを参照して作用電極／基準電極／対向電極構成のための駆動および検知配置の例が記載される。
この例において、回路は、信号発生器Ａ１、参照増幅器Ａ２およびサイクリックボルタンメトリーシステムのための検出器として働く信号増幅器Ａ３を含む。使用時、ランプ発振器入力Ｖｉｎがアプタマーセンサー中に用いられているレドックス部分を調べるために所望の電圧範囲を掃引する。この調整された信号が微細構造体のそれぞれの対向グループから形成された対向電極ＣＥに印加される。媒質のインピーダンスを補正するために、微細構造体のそれぞれの対向グループから形成された基準電極ＲＥが誤差を検知し、参照増幅器Ａ２を用いてこの信号をバッファーし、入力駆動信号に負のフィードバックを印加する。このフィードバックシステムのループ利得、信号発生器Ａ１の反転入力に対する抵抗器入力の比によって決定される。微細構造体の作用グループを介して得られるセンサーの出力電流は、トランスインピーダンス増幅器ステージＡ３によって電圧に変換され、結果としての電圧Ｖｏｕｔは電流－電圧特性を導くために入力とともに用いられる。予め定められた電圧における電流振幅は、アプタマー－ターゲット結合活性に比例する。
次に上記記載の配置の例を示すさらなる詳細が記載される。
製造
次に、微細構造体を備える基体を製造するためのプロセス例がより詳細に記載される。
図１７Ａ～１７Ｐに示される第１の例において、基体に塗布された絶縁ポリマーから微細構造体が製作され、働くために選択エッチングによって基体上にパターン形成された電極がポリマー微細構造体のための電気接続線として働く。例えば絶縁性ポリマーの適当なドーピングによって、導電性ポリマーが用いられてよいことも理解されよう。
この例において、図１７Ａ～１７Ｇに示される第１段階は、可撓性のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）基体１７０１上に電極構造物を選択的にパターン形成することである。微細構造体が画定される元になった電極設計がＰＥＴ上にパターン化された。この場合、可撓性のＰＥＴ基体の上に酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）１７０２層が堆積され、電極パターンがＩＴＯ層から選択的にエッチングされた。基体が準備された（図１７Ａ）後、フォトリソグラフィー（図１７Ｂ）によってＩＴＯ上にポジ型フォトレジストＡＺ１５１８（マイクロケミカルズ）ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））がパターン化されソフトベークされた（図１７Ｃ）。電極パターンを画定するためにフォトレジストが選択的に紫外線に露光された（図１７Ｄ）後、フォトレジストはベークされ、現像液ＡＺ ７２６ＭＩＦ（マイクロケミカルズ）（図１７Ｅ）を用いて現像され、露光されたＩＴＯ領域はウェット酸エッチングされた（図１７Ｆ）。デバイスのための導電性電極を提供する最終的なエッチングされたＩＴＯパターンを露わにするためにフォトレジストが除去された（図１７Ｇ）。
図１７Ｈ～１７Ｐに示される第２のステップにおいて、感光性ポリマーからＩＴＯ電極上に３Ｄ微細構造体が作製された。ＩＴＯ電極をパターン化されたＰＥＴ基体は、濡れおよびレジスト接着性を改善するために酸素プラズマで処理され（図１７Ｈ）、ＩＴＯ－ＰＥＴ基体にＳＵ－８ ３００５（マイクロケミカルズ）のシード接着層１７０４がスピンコートされた（図１７Ｉ）。シードＳＵ－８層ラミネーションのベーキング（図１７Ｊ）後、熱ラミネーションによってＳＵＥＸ ＳＵ－８フィルムレジスト１７０５（ＤＪマイクロラミネーツ（ＭｉｃｒｏＬａｍｉｎａｔｅｓ）が基体にボンディングされた（図１７Ｋ）。マスクアライナーによる位置決めおよび紫外線への露光（図１７Ｌ）後、ＳＵ－８の露光された区域は導電性のＩＴＯフィンガー１７０２に沿って垂直な壁プロフィールを有する長方形の微細構造体の行１７０６を形成するために架橋された（図１７Ｍ）。構造体はベークされ、ＳＵ－８ １７０４およびＳＵＥＸ １７０５がＰＧＭＥＡ（プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート）（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で現像された後に、次にハードベークされた（図１７Ｎ）。基体１７０１にシャドウマスク１７０８が施用され、微細構造体１７０６は選択堆積によって金１７０７で被覆された（図１７Ｏ）後、マスクが取り除かれ（図１７Ｐ）、電極として働く選択的にメタル化された微細構造体を残した。
この例において、微細構造体は平らな先端部を有するが、グレイスケールリソグラフィー、後部回折リソグラフィー、２光子リソグラフィー等のような他の紫外線リソグラフィー技法がテーパ形状の微細構造体を画定するために使用されてよいことが理解されよう。
図１８Ａ～１８Ｄに結果としての微細構造体が示され、図１８Ｅ～１８Ｇにさらに別の例が示される。
図１９Ａ～１８Ｌに示される第２の例においては成形によって微細構造体が製作される。
この例において、シリコンウエハー１９０１に９０ｎｍの窒化物の層１９０２が堆積された（図１９Ａ）。次にＡＺ１５０５（マイクロケミカルズ）ポジ型レジスト１９０３が４０００ｒｐｍでスピンされた（図１９Ｂ）。ブレード輪郭を画定する長方形パターンがマスクライター１９０４を用いて直接書き込まれた（図１９Ｃ）。書き込まれたパターンはＡＺ ７２６ ＭＩＦ（マイクロケミカルズ）を用いて３０秒間現像された（図１９Ｄ）。リアクティブイオンエッチングを用いて窒化物層１９０２を除去した（図１９Ｆ）後にフォトレジスト１９１３が除去される（図１９１９Ｅ）。次に、ウエハーは、シリコンウエハーをウエハーの結晶軸に沿ってエッチングするために水酸化カリウムの浴の中に８０℃で垂直に４０分間保持された（図１９Ｇ）。エッチングは軸１１１で停止し、従って必要な鋭い先端部を画定し、これは次に作製されるデバイスのための型として働く。
リフトオフレジストとしてオムニコート（Ｏｍｎｉ－Ｃｏａｔ）が用いられ、３０００ＲＰＭで１分間の回転レシピと次に２００℃で１分間のベーキングとを用いてウエハー上に約２０ｎｍの厚さでコートされる。これに続いてＳＵ８ ３００５の５μ層１９０５が３０００ＲＰＭでウエハーにスピンされ、続いて６５℃で１分間、次に９５℃で２０秒間、続いて再び６５℃で１分間ベークされる（図１９Ｈ）。ＳＵ８ ３００５の調合物は薄いほどシリコンウエハーの型にエッチングされた鋭角三角形のクレバスに容易に流れ込むことが可能になる。次に、２０００ＲＰＭ６０秒間の回転処方を用いてこの層の上にＳＵ８ １９００の層２０１６が２００μの厚さにスピンされる（図１９Ｉ）。これに続いて、ウエハーは６５℃で５分間、次に９５℃で３５分間、それから再び６５℃で５分間ベークされた。このＳＵ８の層１９００は、堅い層の上に鋭い先端部が立つことを可能にする。
最後に、ウエハーは１５ｍＷ／ｃｍ２のパワーを放出する紫外光源１９０７を用いて４０秒間フラッド露光される（図１９Ｊ）。構造体は、ウエハーをＡＺ７２６現像液溶液中に一晩浸漬することによって取り出され（図１９Ｋ）、ウエハーを１２０℃１５秒間の熱衝撃に曝露した。構造体は、ひっくり返された型から取り出され、窒素ガスを用いて乾かされる（図１９Ｌ）。
図２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃおよび２０Ｄに結果として生じる微細構造体が示され、図２０Ｅ～２０Ｆに追加の例が示される。
図２１Ａおよび２１Ｂは、エッチングによって製造されたシリコンブレードを示す。図２１Ａは、ＳＵ８シンナーを用いて３：２の比で希釈され、５０００ＲＰＭで４０秒間スピンされた厚さほぼ１μのＳＵ８ ３００５の層で被覆されたブレードを示す。図２１Ｂは、基部がポリマーコーティングで選択的に被覆されたブレードの有り様を示す。ブレードの先端部はむき出しであり、この区域だけが検知目的に利用可能である。この選択コーティングは、図２１Ａにおいて被覆されたブレードをアルミニウムフォイルの薄い層に押し込み、抜き出し、これがブレードの先端部からレジストを機械的に除去することによって実現される。これは、ブレードが絶縁コーティングで部分的に被覆され、そのため先端部分だけが電極として働くことを可能にし、それによって上記で図５Ｌおよび５Ｍを参照して記載されたように表皮および／または真皮中で測定が実施されることを可能にする。
図２１Ｃおよび２１Ｄにさらに別の微細構造体例が示される。この例において、微細構造体は微細構造体の基部が誘電体コーティングで選択的に被覆され、電気伝導性の微細構造体本体が基部から離れて露出されて残され、微細構造体の本体が電極として働くことを可能にする。
分析物検知実施例－アプタマー
アプタマーを用いて分析物検知が実証された。
アプタマーの有効性を実証するために、トロポニンを検知する実験が実施された。用いられたすべての化学物質および試薬は、特に断らない限り、例えばシグマ－アルドリッチ合同会社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）から市販されている。
既にネガーダリーら、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・アンド・フィジカル・エンジニアリング、８巻２号１６７頁（２０１８年）に記載されているようにして、次の配列：５’－（ＳＨ）－（ＣＨ２）６－ＡＧＴ ＣＴＣ ＣＧＣ ＴＧＴ ＣＣＴ ＣＣＣ ＧＡＴ ＧＣＡ ＣＴＴ ＧＡＣ ＧＴＡ ＴＧＴ ＣＴＣ ＡＣＴ ＴＴＣ ＴＴＴ ＴＣＡ ＴＴＧ ＡＣＡ ＴＧＧ ＧＡＴ ＧＡＣ ＧＣＣ ＧＴＧ ＡＣＴ Ｇ－［メチレンブルー］－３’を有するトロポニン特異的アプタマー（バイオニア・パシフィック（Ｂｉｏｎｅｅｒ Ｐａｃｉｆｉｃ））を取得した。標準的な技法、例えば参照によって内容が本明細書に組み込まれるリュー（Ｌｉｕ）ら、アナリティカル・ケミストリー、８２巻１９号８１３１～８１３６頁（２０１０年）に記載されているものを用いてメチレンブルー（ＭＢ）およびチオール基をアプタマーの３’および５’端に共有結合させた。チオール自己集合単分子層を形成させることによってアプタマーを金電極も固定化した。１５０ｍＭＰＢＳ中の１０μＭアプタマーを電極に８０分間ドロップキャストし、余分な溶液を除去することによってこれを実現した。電極を脱イオン水で洗浄し、窒素で乾かした後に、１５０ｍＭＰＢＳ中の１ｍＭ６－メルカプトヘキサノールでこのプロセスを４０分間繰り返し、次に上記のようにすすぎ、乾かした。使用前に電極を遮光下ＰＢＳ中４℃で最長７日間保存した。
図２２Ａおよび２２Ｂに示すようにこのアプタマーは３つの明白な要素で構成される。この例においてアプタマーは金電極２２０１への接着のためのチオール基２２０２、トロポニンＩ ２２０５に特異的に結合するために相互作用する中央のＤＮＡ区間２２０３および３’末端に取り付けられたメチレンブルー（ＭＢ）部分２２０４を含む。ＭＢは電気化学的に活性であり、従って特定の電位を有する電極の近くに来ると酸化または還元し、測定可能な電流を発生する。トロポニンＩが存在すると、図２２Ｂに示すようにアプタマーは図２２Ａに示す解放されたアプタマーへの顕著に異なる空間立体配座を採り、その結果、ＭＢ部分は電極と相互作用する能力が低下し、従って測定可能なレドックス電流が小さくなる。
潅流したブタ皮膚中に提供されたアプタマーで被覆された微細構造体における電気的な変化を検出するためにサイクリックボルタンメトリーを用いて実験を実施した。以下のステップを用いた。
・正面（突起物側）およびパッチ縁部の１つにおいて微細構造体を金で被覆し、上記記載のように突起物側をさらにアプタマーの層中で被覆した。
・電気接点を提供するため金で覆われた縁部に銅線をハンダ付けした。ＡｇＣｌ中に被覆された銀フォイルを擬似参照／対向電極として用い、微細構造体の近くの皮膚下に置いた。
・４０Ｎの圧力を用いて微細構造体を皮膚に押し込み、測定時に外科用留め具で適所に保持した。
・ＭＢ基のレドックスから得られる信号を増幅するために交流ボルタンメトリーでデータを測定した。
・２５分から開始し、６００ｎｇ組み換えトロポニンＩ／ｍＬを含有する５ｍＬの潅流液を１０分間にわたって導入し、周囲の組織への拡散を助けるために測定の間に静脈をマッサージした。
図２３の中の結果は、アプタマー官能化微細構造体に対する、ブタの耳の中の静脈への潅流液中にトロポニンＩを加える効果を示す。０分および２０分の曲線は、ＭＢレドックスピークのサイズのためのベースラインを画定し、次に２５分においてトロポニンＩを静脈に導入した。３０分、６０分および１２０分に測定したボルタモグラムは、トロポニンＩ曝露に伴うＭＢの電流応答減少を示し、パッチが迅速に分析物に応答し、一定の信号を維持することを示す。
実験の経過にわたる信号のこの一貫性は、トロポニンＩによるアプタマー層の飽和に起因し、従ってより多くの潅流液が注入されるとき系中のトロポニンの変化するレベルを示さないことがあり得る。
非特異的タンパク質と対比したトロポニンＩへのアプタマー官能化電極の特異性を確立するためにアプタマー官能化ディスク電極を用いてさらに別の実験を実施した。これらのデータをｉｎ ｖｉｔｒｏ測定し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で溶液に加えられる組み換えトロポニンＩの量を増加させ、アプタマー官能化金ディスク電極の電流応答を測定した。有り得る紛らわしい化合物への曝露による選択性を評価するためにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）への応答も測定した。以下のステップを実施した。
・金ディスク電極（４ｍｍ直径）をアプタマーの層（上記記載のように調製した）の中に被覆した。コイル形の白金細線を対向電極として用い、Ａｇ／ＡｇＣｌ細線を擬基準電極として用いた。
・ＭＢ基のレドックスから得られる信号を増強するために交流ボルタンメトリーでデータを測定した。
・間質液の代りになるものとして１５０ｍＭ ＰＢＳを用いた（ｐＨ７．４）。
図２４Ａおよび２４Ｂに結果を示す。図２４Ａはベースライン測定としてＰＢＳ中のＭＢの電流応答を示し、応答はトロポニンＩの濃度の増大とともに減少する。濃度の範囲は臨床的に関連のある溶液中のトロポニンＩの０．０３～５０ｎｇ／ｍＬの範囲を包含し、微分可能である。溶液にトロポニンＩをスパイクした後に５、１０および１５分が過ぎたら濃度曲線データを測定し、次に平均した。５、１０および１５分の間でボルタモグラムに系統的な変化がなかったため、アプタマー－トロポニンＩ平衡が最初の数分内に確立されたと仮定した。図２４Ｂは、ＰＢＳ中のＭＢと５０ｎｇ／ｍＬ ＢＳＡの溶液の電流応答を示す。ＢＳＡに曝露されても信号に変化がなく、トロポニンＩアプタマー官能化電極がトロポニンＩを選択的に検出することを示した。
トロポニンＩ検知のための応答曲線を生成するためにさらに別のｉｎ ｖｉｔｒｏ実験を実施した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のアプタマー官能化金ディスク電極の電流応答を測定し、溶液に加えられる組み換えトロポニンＩの量を増加させた（１０ｎｇ／ｍＬ～１０００ｎｇ／ｍＬ）。以下のステップを実施した。
・アセトン、イソプロパノールおよび脱イオン水中、各ステップ５分間の逐次超音波照射とそれに続く窒素気流中のブロードライとを用いて金ディスク電極（４ｍｍ直径）をクリーニングした。
・５μＬの上記記載の５０μＭアプタマーを１０μＬの１ｍＭ還元剤（ＤＴＴまたはＴＣＥＰ）と混合し、室温で２０分間静置した。
・１５０μＬ純酢酸エチルを加え、溶液を１０回反転させ、３分間分液するに任せた。
・酢酸エチル層を捨てた。酢酸エチル添加ステップと除去ステップとを４回繰り返した。
・２３５μＬのＰＢＳを加え（１μＭアプタマー溶液を得る結果となる）、溶液を混合した。
・３０μＬを金電極表面に滴下し、作用電極と対向電極との両方を覆い、電極を遮光下４℃で８０分間インキュベートした。
・電極をＰＢＳで洗い、余分な液体を振り落とした。
・５０μＬのＰＢＳ中１ｍＭ ６－メルカプトヘキサノール（ＭＣＨ）をアプタマー官能化電極上に滴下し、作用電極と対向電極との両方を覆い、電極を遮光下室温で４０分間インキュベートした。
・アプタマー官能化電極をＰＢＳですすぎ、使用まで遮光下４℃でＰＢＳ中に保管した。
・対向電極として金プレートを用い、Ａｇ／ＡｇＣｌ（３Ｍ ＫＣｌ）を擬基準電極として用いた。
・ＭＢ基のレドックスから得られる信号をブースとするために矩形波ボルタンメトリーでデータを測定した。間質液に代るものとして５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する１０ｍＭ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いた。
官能化金ディスクが作用電極、金プレートが対向電極、Ａｇ／ＡｇＣｌ（３Ｍ ＫＣｌ）が基準電極として働く３電極測定によってトロポニンＩの検知を実行した。溶液にトロポニンＩをスパイクした後に５、１０および１５分が経過したらデータを測定し、各時点において３本のトレースを平均した。あり得る紛らわしい化合物への曝露による選択性を評価するためにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への応答もこの方法を用いて測定した。ＨＳＡの濃度は、ＰＢＳにスパイクしたトロポニンＩタンパク質と同じ範囲である１０～１０００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
結果は、図２８Ａ、ＢおよびＣに示され、信号におけるトロポニンＩ濃度依存変化を実証する（図２８Ａおよび２８Ｂ）。ＨＳＡを添加しても有意な信号の変化は観測されなかった（図２８Ａおよび２８Ｃ）。
ＩＬ－６検知の例を示すためにさらに別の実験を実施した。アセトン、イソプロパノールおよび脱イオン水中、各ステップ５分間の逐次超音波照射とそれに続く窒素気流中のブロードライとを用いて金電極（ディスク電極、４ｍｍ直径）をクリーニングした。
ヒトＩＬ－６アプタマー（カタログ番号 ＡＴＷ００３５；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂａｓｅｐａｉｒｂｉｏ．ｃｏｍ／ｉｌ－６－ａｐｔａｍｅｒ－ａｔｗ００３５／）はベース・ペア・バイオテクノロジーズ社（Ｂａｓｅ Ｐａｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（パーランド（Ｐｅａｒｌａｎｄ）、テキサス州、米国）から購入した。次の一般配列、５’－ＳＨ－（ＣＨ２）６－［ヒトＩＬ－６アプタマー］－Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ－３’を有するアプタマーを得るために、共有結合によりメチレンブルー基（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ）を３’末端に取り付け、チオールリンカーを５’末端に取り付けた。チオールリンカーおよびメチレンブルー（ＭＢ）基は、インテグレーテッドＤＮＡテクノロジーズ社（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（コーラルビル（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ）、アイオワ州、米国）によってアプタマーの５’および３’末端に共有結合で取り付けられた。例えば、チオールリンカーおよびＭＢ基は、標準的な技法、例えば、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるリュー（Ｌｉｕ）ら、アナリティカル・ケミストリー、８２巻１９号８１３１～８１３６頁（２０１０年）に記載されているものを用いて取り付けられることがある。
チオール自己集合単分子層を形成することによってアプタマーを金電極に固定化した。手短に言えば、ＩＬ－６アプタマーの一定試料（５μＬの５０μＭアプタマー溶液）と２０μＬのフォールディング用緩衝液（アプタマーの購入に伴ってベース・ペア・バイオテクノロジーズ社によって提供された）とを混合し、５分間安定するに任せた。次に混合物を９０～９５℃の湯浴に５分間入れ、その後１５分間室温に冷却した。２５μＬの還元用緩衝液（アプタマーの購入に伴いベース・ペア・バイオテクノロジーズ社によって提供された）を混合物に加え、混合物を遮光下１時間室温に静置した。１ｍＭのＭｇＣｌ２を有する２００μＬのＰＢＳを加えることによって溶液を１μＭのアプタマー濃度に希釈し、続いて短時間ボーテックス混合した。
大体３０μＬのアプタマー溶液を電極表面上に滴下し、作用電極と対向電極との両方を覆い、続いて遮光下室温で２時間インキュベーションすることによって金電極にアプタマーを取り付けた。次に１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するＰＢＳで電極を洗い、余分な液体をはたき落とした。大体５０μＬのＰＢＳ中１ｍＭ ＭＣＨをアプタマー官能化電極上に滴下し、作用電極と対向電極との両方を覆い、遮光下室温で１時間静置した。次に１ｍＭ ＭｇＣｌ２を有するＰＢＳで官能化電極をすすぎ、使用まで遮光下１ｍＭ ＭｇＣｌ２を有するＰＢＳ中に４℃で保管した。
上例に従って、このＩＬ－６アプタマーは図２２Ａおよび２２Ｂに示すように３つの明白な要素で構成されている。この例において、アプタマーは、金電極２２０１への接着のための５’末端のチオールリンカー２２０２、ヒトＩＬ－６ ２２０５と特異的に結合する中央のＤＮＡ区間２２０３（アプタマー）および３’末端に取り付けられたメチレンブルー（ＭＢ）部分２２０４を含む。ＭＢは電気化学的に活性であり、従って特定の電位にある電極の近くに入ると酸化または還元され、測定可能な電流を発生する。図２２Ｂに示すようにＩＬ－６が存在するときアプタマーは図２２Ａに示されるＩＬ－６がないときのアプタマーと顕著に異なる空間立体配座を採り（すなわちＭＢ部分は電極から遠くなる）、結果は、ＭＢ部分が電極と相互作用する能力が低下し、従って測定可能なレドックス電流が小さくなる。
１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有するＰＢＳ溶液（間質液に代るものとして）に電極を浸すことにより、ヒトＩＬ－６を検出する官能化電極の能力をｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した。Ａｇ／ＡｇＣｌ細線を擬基準電極として用い、同じく溶液に浸した。この溶液にヒトＩＬ－６（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ミネソタ州、米国）をスパイクし、量を増して行った結果、ＩＬ－６濃度を２５から１０００ｎｇ／ｍＬにし、矩形波ボルタンメトリーを用いて２６０Ｈｚの周波数において電流の変化を測定した。ＩＬ－６濃度に依存する信号の変化が観測され（図２９Ａおよび２９Ｂ）、負の信号変化は、ＩＬ－６が結合するとＭＢ部分が電極から遠くなる（すなわち信号減少）ことを示している。
ヒトＩＬ－６または組み換えトロポニンＩの量を増して溶液にスパイクして行くことによってヒトＩＬ－６の検出へのヒトＩＬ－６アプタマー官能化電極の選択率を評価した。手短に記すと、上記のように調製したヒトＩＬ－６アプタマー官能化電極を１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有するＰＢＳ溶液に浸した。Ａｇ（３Ｍ ＫＣｌ）を基準電極として用い、同じく溶液に浸した。結果として分析物濃度が５０ｐｇ／ｍＬから１０ｎｇ／ｍＬになるように組み換えトロポニンＩまたはヒトＩＬ－６の量を増して溶液に別々にスパイクし、矩形波ボルタンメトリーを用いて２４０Ｈｚの周波数において電流の変化を測定した。ヒトＩＬ－６の存在で濃度に依存する信号の変化が観測されたが、組み換えトロポニンＩの存在では信号の有意な変化が観測されず（図３０）、アプタマー官能化電極はヒトＩＬ－６を選択的に検出することを示した。検出限界はＩＬ－６の生理的に適切な範囲内にある３７ｐｇ／ｍＬ ＩＬ－６であると計算された。
紅斑
微細構造体パッチの忍容性および機能性をヒトにおいて査定するために試験を実施した。
一例において、微細構造体パッチ施用に続いて定性忍容性アセスメントを実施し、除去直後に施用部位において非常に穏やかな局所反応をみとめた。これは、明らかな紅斑または浮腫を伴わないわずかな凹みを特徴とし、除去の１５分以内に解消した。図２５Ａにこれを示す。これは、凹みが微細構造体パッチの縁部および隅のあたりで最も目立ち、これらの位置における非常に穏やかな赤みを伴い、微細構造体自体と関連する赤みはないことを示す。
微細構造体が実際に皮膚に侵入したことを確認するために走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）が実施され、図２５Ｂに示すように取り出した微細構造体上に残っている細胞破片を示し、明らかな紅斑はないが微細構造体侵入の成功を確認した。
この観察をさらに調べるために、複数の被験者で２回の紅斑専用試験を実施した。これらの試験は、前腕前面の皮膚への微細構造体パッチ施用に対する局所皮膚反応を２時間にわたって調べた。誘導型ロードセル機構を用いて５Ｎで３０分間そのまま（試験１）または３Ｎで１０分間そのまま（試験２）のどちらかの力で微細構造体パッチを施用した。
第１回のヒト紅斑試験を５人の志願者で行った。場合により、脱毛クリームを用いて皮膚から体毛を除去し、テープ中の外科用粘着剤への敏感性によるあらゆる影響を避けるために施用区域に紙マスクを固定した。３つの別々の非官能化微細構造体パッチを紙マスクの窓によって露出された皮膚に施用し、第４の窓は処置をせず比較のための対照として用いた。
局所紅斑のための観察を行い、以下の表７に示す評点用ルーブリックを用いた。
Figure 2022550426000008
施用後１０、２０、３０、６０および１２０に独立に評価した、この試験における被験者０１～０５についてのｅスコアを示す第１回の試験からの結果を図２６Ａに示す。データ点は、時点あたり被験者あたり３つのマイクロウェアラブルからの平均ｅスコアを表す。
結果は、すべての志願者が除去直後に観察されたようにマイクロウェアラブル施用部位で、６０分以内に速やかに解消する、なんらかの穏やかなまたは非常に穏やかな紅斑を経験したことを示す。この時点の後、紅斑はみとめられなかった。以前の単独被験者観察と同様に、凹み／赤みはマイクロウェアラブルの縁部の周りに局在し、微細構造体自体からの影響はほとんどまたはまったくなかった。
第２回の紅斑試験を３人の志願者について実施した。２つのマイクロウェアラブルデバイスを３Ｎで施用し、１０分間の着用後に後に取り外した。初めてヒトでの試行および試験１において観察した『縁効果』をさらに調べるべく、比較のためにフラットパッチ（すなわち微細構造体がない）を第３の皮膚部位に施用した。第４の窓は、対照として無処置のままにした。除去後１２０分にわたるｅスコア観察結果（データ点は、時点あたり被験者あたり２つの別々の観察結果の平均である）を示す、結果を図２６Ｂに示す。
結果は、マイクロウェアラブルの除去の直前に部位において『穏やかな赤み』を超える紅斑を経験した被験者はいない点で試験１と似ている。この穏やかな紅斑は６０分以内に速やかに解消し、１名の被験者は６０分の時点で０．５のスコアであり、このスコアはその後１２０までに完全に解消した。フラットパッチの施用に続いて紅斑は観測されず、微細構造体パッチ施用に続いて観測された非常に穏やかな／穏やかな紅斑は皮膚バリアー侵入と関連する（すなわち微細構造体の存在による）ことを示唆することがある。
微細構造体パッチｅスコアは、全体として試験２において試験１より低く、施用の印加力が減少すると発生する穏やかな紅斑の程度が低下することを示唆した。紅斑は微細構造体パッチを取り除いた直後に観察され、時間が経っても増加しなかったので、紅斑は施用自体によって―微細構造体パッチの角および縁部によって進む―引き起こされ、継続着用によって悪化しないように見える。未来世代微細構造体パッチは無視できる紅斑を生じる種々の縁部と角との構成を用いることができる。
微細構造体によって被覆された区域内で局所紅斑が観察されなかったので、試験１において構造体が被験者の皮膚に侵入することに成功したことを確認するためにＳＥＭを実施した。皮膚への施用前の個々の微細構造体の画像（図２７Ａおよび２７Ｄ）ならびに施用後の画像（図２７Ｂ、２７Ｃおよび２７Ｅ、２７Ｆ）を含む被験者への施用後の微細構造体の個々または行の画像例が図２７に示される。
すべての被験者からの画像が、取外しの際に微細構造体によって引き出された細胞破片の例を示す矢印で微細構造体（図２７Ｂおよび２７Ｅ）の上部部分に見つけられる生体物質の存在から皮膚への侵入の成功を確認した。
図２７Ｃおよび２７Ｆは微細構造体の行を示し、矢印によって示される乾いた間質液を有する区域を示す。これらの観察は、微細構造体が皮膚の最も外側の角質層の突破に成功し、下にある細胞環境にアクセスして疾患のバイオマーカーを含むバイオ信号の供給源である間質液へのアクセスを獲得することができることを確認する。
従って、微細構造体パッチが施用の部位において最悪でも非常に穏やかな／穏やかな紅斑にしか関連しないことは明らかである。この穏やかな局所反応は一過性であり、施用後６０～１２０分以内に完全に解消する。あらゆる赤みは施用の直後に発生し、微細構造体パッチの継続着用には関係がない。
あらゆる紅斑は、微細構造体パッチの縁部および隅の周りに集中し、微細構造体によって被覆された区域の中で紅斑はほとんど／まったくみとめられないが、フラットパッチが影響を及ぼさないという観察は、微細構造体パッチ施用後の紅斑が皮膚バリアーの物理的突破と関係あることを示唆する。
微細構造体は明らかな紅斑を引き起こさなかったという観察にも関わらず、角質層の目に見える破れと間質液が豊かな皮膚区画へのアクセスの確認とで、微細構造体の侵入が成功したことを確認した。
システムの使用
本発明のシステムは、本明細書において考察されるように、被験者における疾患、障害または症状の進行の診断またはモニタリングを含む広い範囲の用途における１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度；違法物質もしくは違法でない物質、または化学兵器、毒物または毒素の有無、レベルまたは濃度、あるいは医薬品のレベルまたは濃度を決定するために用いることができる。
よって、さらなる側面において、本発明のシステムを用いて、被験者の生きた表皮および／または真皮中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定すること、および１種類以上の分析物が存在するかまたは存在しないか、あるいは１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が、疾患、障害または症状の有無または進行度と相関する予め定められた対応する閾値の上にあるかまたは下にあるかに基づいて疾患、障害または症状の有無および／または進行度を決定することを含む、被験者における疾患、障害または症状の進行度の診断またはモニタリングのための方法が提供される。
本発明は、被験者における疾患、障害または症状の進行度の診断またはモニタリングのための本発明のシステムの使用も提供する。被験者における疾患、障害または症状の進行度の診断またはモニタリングにおける使用のために反発明のシステムがさらに提供される。上記の側面のいずれか１つの特定の実施形態において、システムは、被験者の生きた表皮および／または真皮中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定し、疾患、障害または症状の有無および／または進行度は、１種類以上の分析物が存在するか存在しないか、あるいは１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が疾患、障害または症状の有無または進行度と相関する予め定められた対応する閾値の上にあるか下にあるかに基づいて決定される。
適当な疾患、障害または症状、分析物および濃度レベル例は上記で考察されている。
いくつかの実施形態において、疾患、障害または症状は心臓損傷、心筋梗塞および急性冠動脈症候群から選ばれ、１種類以上の分析物はトロポニンまたはそのサブユニットである。特定の実施形態において、１種類以上の分析物はトロポニンＩである。
いくつかの実施形態において、疾患、障害または症状は、感染症、例えばウイルス感染症または細菌感染症であり、１種類以上の分析物は、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｃ－反応性タンパク質および／またはＴＮＦ－α；特にＩＬ－６またはＴＮＦ－α；最も特別にはＩＬ－６である。特定の実施形態において、疾患、障害または症状は、細菌感染症またはウイルス感染症、特にウイルス感染症であり、１種類以上の分析物はＩＬ－６である。
適当なウイルス感染症は、ＨＩＶ、肝炎、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、エプスタイン－バーウイルス、単純性ヘルペスウイルス（例えばＨＳＶ－１またはＨＳＶ－２）、フィロウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ－細胞リンパ指向性ウイルス、ヒトレトロウイルス、細胞拡大ウイルス、水疱瘡－帯状疱疹ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、コロナウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＭＥＲＳ－ＣｏＶ、パルボウイルス）、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ヘパドナウイルス科、ポリオーマウイルスおよびＲＳウイルスによって引き起こされる感染症；特にコロナウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる感染症を含むがこれに限定されるものではない。細菌感染症は、ナイセリア属、髄膜炎菌属、ヘモフィルス属、サルモネラ属、連鎖球菌属、レジオネラ属、マイコプラスマ属、バチルス属、ブドウ球菌属、クラミジア属、放線菌属、アナベナ属、バクテロイデス属、ブデロビブリオ属、ボルデテラ属、ボレリア属、カンピロバクター属、コーロバクター属、クロルビウム属、クロマチウム属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、サイトファーガ属、デイノコッカス属、エシェリキア属、フランキセラ属、ヘリコバクター属、ヘモフィルス属、ヒフォミクロビウム属、レプトスピラ属、リステリア属、ミクロコッカス属、ミクソコッカス属、硝酸菌属、オスキラトリア属、プロクロロン属、プロテウス属、シュードモナス属、ロドスピリルム属、リケッチア属、赤痢菌、スピリルム属、スピロヘータ属、ストレプトミセス属、チオバチルス属、トレポネーマ属、ビブリオ属、エルシニア属、ノカルジア属およびマイコバクテリウム属によって引き起こされるものを含むがこれに限定されるものではない。
別の側面において、本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定するステップ、１種類以上の分析物が存在するかどうか、または１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が、疾患、障害または症状の存在または進行度と相関する予め定められた対応する閾値の上にあるか下にあるかに基づいて疾患、障害または症状の存在または進行度を決定するステップおよび疾患、障害または症状のための治療薬を投与するステップを含む、被験者における疾患、障害または症状を治療する方法が提供される。
さらに別の側面において、指標決定方法から得られる指標に基づいて疾患、障害または症状を治療するための治療計画を被験者に受けさせるステップであって、前記指標決定方法は、本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定するステップ、および、１種類以上の分析物が存在するかどうか、または１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が疾患、障害または症状の存在または進行度と相関する予め定められた対応する閾値の上にあるかまたは下にあるかに基づいて疾患、障害または症状の存在または進行度を決定するステップを含む、被験者における疾患、障害または症状を治療する方法が提供される。
関連する側面において、本発明は、指標決定方法から得られる指標に基づいて疾患、障害または症状を治療するための治療計画に被験者を従わせることを含み、前記指標決定方法は、本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮中の１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定すること、および１種類以上の分析物が存在するか、あるいは１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が予め定められた疾患、障害または症状の存在または進行度と相関する対応する閾値の上にあるか下にあるかに基づいて疾患、障害または症状の存在または進行度を決定することを含む、被験者における疾患、障害または症状を管理するための方法を提供する。
上記側面の何れの１つにおいても、予め定められた閾値は、対照被検者からの対応する試料中の（例えば対照被験者の生きた表皮および／または真皮中の）分析物のレベルまたは濃度を表すかあるいは対照被検者からの対応する試料中の分析物のレベルまたは濃度の上にあるか下にあるレベルまたは濃度を表し、前記閾値の上にあるかまたは下にあるレベルまたは濃度は、疾患、障害または症状の有無または進行度を示す。対照被検者は、疾患、障害または症状のない被験者；疾患、障害または症状を事実有する被験者；または疾患、障害または症状の特定の段階または重さを有する被験者のことがある。疾患、障害または症状の進行度がモニターされているとき、予め定められた閾値は、早い時期（例えば数分、数時間、数日、数週または数ヶ月早く）に採取された同じ被験者からの試料中の分析物のレベルまたは濃度のことがあり、分析物レベルまたは濃度の増大または減少は、疾患、障害または症状の進行または後退を示すことがある。
上記で考察された疾患、障害または症状のための適当な治療薬は、当分野において周知であり、当業者は、適切な治療薬を容易に選択することができる。例えば、適当な障害と治療薬との例は、腎不全と透析、腎臓移植、アンジオテンシン変換酵素抑制因子（例えばベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンまたはフィマサルタン）、利尿薬（例えばフロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トラセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメサイアザイドまたはトリクロルメチアジド）、スタチン（例えばアトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）、カルシウム、グルコースまたはポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよび／またはカルシウム注入による治療；心不全とアンジオテンシン変換酵素抑制因子（例えばベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンまたはフィマサルタン）、利尿薬（例えばフロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トラセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメサイアザイドまたはトリクロルメチアジド）、ベータ遮断薬（例えばカルベジロール、メトプロロールまたはビソプロロール）、アルドステロン拮抗薬（例えばスピロノラクトンまたはエプレレノン）、および／または強心薬（例えばジゴキシン、ベルベリン、レボシメンダン、カルシウム、ドーパミン、ドブタミン、ドペキサミン、エピネフリン、イソプレナリン、ノルエピネフリン、アンジオテンシンＩＩ、エノキシモン、ミルリノン、アムリノン、テオフィリン、グルカゴンまたはインスリン）による治療；本態性高血圧症とベータ遮断薬（例えばカルベジロール、メトプロロールまたはビソプロロール）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンまたはニトレンジピン）、利尿薬（例えばフロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トラセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジドまたはトリクロルメチアジド）、アンジオテンシン変換酵素抑制因子（例えばベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンまたはフィマサルタン）、および／またはレニン阻害剤（例えばアリスキレン）による治療；細菌感染症と抗生物質（例えばキノロン（例えばアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシンまたはガレノキサシン）、テトラサイクリン、グリシルサイクリンまたはオキサゾリジノン（例えばクロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタシクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リネゾリドまたはエペレゾリド）、アミノグリコシド（例えばアミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メノマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンまたはトブラマイシン）、β－ラクタム（例えばイミペネム、メロペネム、ビアペネム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セフィネタゾール、セフォキシチン、セフォテタン、アズトレオナム、カルモナム、フロモキセフ、モキサラクタム、アムジノシリン、アモキシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ベンジルペニシリン、カルフェシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、セフジトレン、セフジニル、セフチブテンまたはセフォゾプラン）、リファマイシン、マクロライド（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシンまたはトロレアンドマイシン）、ケトライド（例えばテリスロマイシンまたはセスロマイシン）、クーママイシン、リンコサミド（例えばクリンダマイシンまたはリンコマイシン）またはクロラムフェニコール）による治療；ウイルス感染症と抗ウイルス薬（例えば硫酸アバカビル、アシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン、アンプレナビル、シドホビル、デラビルジンメシレート、ジダノシン、エファビレンツ、ファムシクロビル、ホミビルセンナトリウム、フォスカーネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン／ジドブジン、ネルフィナビルメシレート、ネビラピン、リン酸オセルタミビル、リバビリン、塩酸リマンタジン、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシレート、スタブジン、バラシクロビル塩酸塩、ザルシタビン、ザナミビルまたはジドブジン）による治療；自己免疫不全と免疫抑制薬（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、プレドニソロン、トファシチニブ、シクロスポリン、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、白金化合物、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、抗胸腺細胞グロブリン、サイモグロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、バシリキシマブ、ダクリズマブ、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、インフリキシマブ、エタナーセプト、ＩＦＮ－β、ミコフェノール酸またはミコフェノレート、フィンゴリモド、アザチオプリン、レフルノミド、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トクリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブまたはミリオシン）および／またはＮＳＡＩＤ（例えばアセチルサリチル酸（アスピリン）、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マバコキシブまたはパレコキシブ）による治療；リューマチ障害と上記記載のＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ（例えばメトトレキセート、ヒドロキシクロロキノンまたはペニシラミン）、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、プレドニソロン、エタナーセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、リツキシマブ、アバタセプト、および／または他の上記記載の免疫抑制薬による治療；敗血症と上記記載の抗生物質、上記記載の免疫抑制薬および／または抗低血圧性剤（例えばバソプレッシン、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはエピネフリン）；ならびに肺塞栓症と抗凝固薬（例えばヘパリン、ワルファリン、ビバリルジン、ダルテパリン、エノキサパリン、ダビガトラン、エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバンまたはフォンダパリヌクス）および／または血栓溶解薬／線維素溶解薬（例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼまたはテネクテプラーゼ）による治療を含むがこれに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、疾患、障害または症状が心臓傷害、心筋梗塞または急性冠動脈症候群であり、１種類以上の分析物がトロポニンまたはそのサブユニットである。心臓傷害、心筋梗塞または急性冠動脈症候群のための適当な治療薬は、アスピリン、抗凝固薬（例えばヘパリン、ワルファリン、ビバリルジン、ダルテパリン、エノキサパリン・ダビガトラン、エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバンまたはフォンダパリヌクス）、β－遮断薬（例えばカルベジロールまたはメトプロロール）、血栓溶解薬／線維素溶解薬（例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼまたはテネクテプラーゼ）、アンジオテンシン変換酵素抑制因子（例えばベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンまたはフィマサルタン）、スタチン（例えばアトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）、鎮痛剤（例えばモルヒネ等）、ニトログリセリンなど、またはそれらの組み合わせを含むがこれに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、疾患、障害または症状は感染症、例えばウイルス感染症または細菌感染症であり、１種類以上の分析物はＩＬ－６、ＩＬ－１０および／またはＴＮＦ－α；特にＩＬ－６またはＴＮＦ－α；最も特別にはＩＬ－６であり；治療薬は抗生物質または抗ウイルス薬であり、その適当な例は上記で考察されている。治療法は、さらにまたはあるいは、適切な場合、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２では換気、またはＩＬ－６遮断剤、例えばトシリズマブ、サリルマブまたはシルツキシマブを含むことがある。
本発明は、さらに、被験における違法物質または違法でない濫用物質の有無、レベルまたは濃度を判定するための本発明のシステムの使用を想定する。よって、別の側面において、本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮中の違法物質、違法でない濫用物質またはそれらの代謝産物の有無、レベルまたは濃度を判定することを含む、被験者における違法物質または違法でない濫用物質の有無、レベルまたは濃度を決定する方法が提供される。
被験者における違法物質または違法でない濫用物質の有無、レベルまたは濃度を判定するための本発明のシステムの使用、および被験者における違法物質または違法でない濫用物質の有無、レベルまたは濃度の判定における使用のための本発明のシステムも提供される。これらの側面のいずれか１つの特定の実施形態において、システムは、被験者の生きた表皮および／または真皮中の違法物質または違法でない濫用物質のそれらの代謝産物の有無、レベルまたは濃度を判定する。
適当な違法物質は、上記で考察され、メタンフェタミン、アンフェタミン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、Ｎ－エチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、３，４－メチレンジオキシ－アンフェタミン（ＭＤＡ）、カンナビノイド（例えばδ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ヒドロキシ－δ－９－テトラヒドロカンナビノール、１１－ノル－９－カルボキシδ－９－テトラヒドロカンナビノール）、コカイン、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンメチルエステル、コカエチレン、ケタミンおよびオピエート（例えばヘロイン、６－モノアセチルモルフィン、モルヒネ、コデイン、メタドンおよびジヒドロコデイン）を含むがこれに限定されるものではない。非限定的な違法でない濫用物質は、アルコール、ニコチン、医療目的ではなく服薬される処方薬またはＯＴＣ薬、消費が過剰または不適切になる医療効果を求めて服薬される物質（例えば鎮痛薬、睡眠補助剤、反不安薬物、メチルフェニデート、勃起機能障害薬物）などを含む。
本発明は、被験者における化学兵器、毒物および／または毒素の有無、レベルまたは濃度を決定するための本発明のシステムの使用をさらに想定する。よって、別の側面において、本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮における化学兵器、毒物および／または毒素あるいはそれらの代謝産物の有無、レベルまたは濃度を決定することを含む、被験者における化学兵器、毒物および／または毒素の有無、レベルまたは濃度を決定する方法が提供される。特定の実施形態において、この方法は、化学兵器の有無、レベルまたは濃度を判定するためのものである。
被験者における化学兵器、毒物および／または毒素の有無、レベルまたは濃度を判定するための本発明のシステムの使用、ならびに被験者における化学兵器、毒物および／または毒素；特に化学兵器の有無、レベルまたは濃度を決定する際に用いられる本発明のシステムも提供される。これらの側面のいずれか１つの特定の実施形態において、本システムは、被験者の生きた表皮および／または真皮における化学兵器、毒物および／または毒素あるいはそれらの代謝産物の有無、レベルまたは濃度を判定する。
上記で適当な化学兵器、毒素および／または毒物が考察されている。
本発明のシステムは、例えば医薬品の用量を最適化および／または調整するために被験者に投与される医薬品のレベルまたは濃度を決定および／またはモニターするために用いられることもある。本発明は、被験者に投与される医薬のレベルまたは濃度を決定および／またはモニターするための方法を提供する、発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮における医薬品またはそれらの成分もしくは代謝産物のレベルまたは濃度を決定することを含む。
被験者に投与される医薬品のレベルまたは濃度を決定および／またはモニターするための本発明のシステムの使用、ならびに被験者に投与される医薬品のレベルまたは濃度を決定および／またはモニターするために用いられる本発明のシステムがさらに提供される。特定の実施形態において、本発明のシステムは、被験者の生きた表皮および／または真皮における医薬またはそれらの成分もしくは代謝産物のレベルまたは濃度を決定する。
いくつかの実施形態において、医薬品の用量は、医薬品またはそれらの成分もしくは代謝産物のレベルまたは濃度の決定の後に増減される。
さらに別の側面において、疾患、障害または症状を有する被験者における治療計画の有効性をモニターする方法が提供され、治療計画は、所望の健康状態（例えば疾患、障害または症状の不在に向けての有効性をモニターされる。そのような方法は、一般に、治療計画を有する被験者の治療の後に本発明のシステムを用い、１種類以上の分析物のレベルまたは濃度を疾患、障害または症状の有無またはステージと相関する１種類以上の分析物の基準レベルまたは濃度と比較し、それによって治療計画が被験者の健康状態を所望の健康状態に変えるために有効であるか決定して被験者の生きた表皮および／または真皮における治療計画の有効性を示す１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定することを含む。いくつかの実施形態において、１種類以上の分析物は、治療計画の間に投与される医薬品またはそれらの成分もしく代謝産物である。
関連する側面において、疾患、障害または症状を有する被験者における治療計画の有効性をモニターする方法が提供され、治療計画は、所望の健康状態（例えば疾患、障害または症状の不在）への有効性をモニターされる。そのような方法は、一般に、指標決定方法に従って指標を決定することを含み、前記指標決定方法は、治療計画による被験者の治療の後に本発明のシステムを用いて被験者の生きた表皮および／または真皮における１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定すること、および１種類以上の分析物が存在するか、または１種類以上の分析物のレベルまたは濃度が、対応する予め定められた疾患、障害または症状の有無またはステージと相関する閾値の上にあるかまたは下にあるか、に基づいて被験者の疾患、障害または症状の有無またはステージを有する見込みを評価し、指標を用い、それによって、治療計画が被験者の健康状態を所望の健康状態に変えるために有効であるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、１種類以上の分析物は、治療計画の間に投与される医薬品またはそれらの成分もしくは代謝産物である。
上記の側面のいずれか１つもののいくつかの実施形態において、治療計画はそのような方法に従って調整される。そのような側面のための適当な予め定められた閾値が上記で考察されている。
本発明は、そのような方法に用いられる本発明のシステムおよびそのような方法のためのシステムの使用も提供する。
当業者は、広い範囲の医薬品のレベルまたは濃度および治療計画を決定およびモニターするために本発明のシステムが用いられ得ることを容易に理解し、適当な医薬品および治療計画を使用および選択することが容易に可能になる。例えば、適当な医薬品は、癌治療薬、ワクチン、鎮痛薬、抗精神病薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、鎮静薬、抗糖尿病薬、避妊薬、免疫抑制薬、抗真菌薬、寄生虫駆虫薬、刺激薬、生物応答調節剤、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、ＤＭＡＲＤ、筋肉増強剤、制酸薬、抗不整脈薬、血栓溶解薬、抗痙攣薬、制瀉薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、解熱薬、バルビツレート、β－遮断薬、気管支拡張薬、咳抑止剤、細胞障害薬、鬱血除去薬、利尿薬、去痰剤、ホルモン剤、緩下剤、筋弛緩薬、血管拡張薬、精神安定薬およびビタミンを含むがこれに限定されるものではない。
特定の実施形態において、医薬品は、狭い治療窓、例えば特定の抗生物質（例えばカナマイシン、ゲンタマイシンおよびストレプトマイシンを含むアミノグリコシド）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピンおよびクロナゼパム）、血管拡張薬、ヘパリンおよびワルファリンを含む抗凝固薬、ジゴキシンなどを有するものである。そのような実施形態において、これらの方法および使用は、被験者に投与される医薬品の用量を増減することをさらに含むことがある。
上記の側面のいずれか１つのものにおいて、方法および使用は、１種類以上の分析物の有無、レベルまたは濃度を決定する前に本発明のシステムを被験者の皮膚に取り付けることをさらに含む。そのような実施形態において、本発明のシステムは、被験者の角質層を突破する。
上記記載のパッチは、他の形の被験体、例えば食料品などの試験に用いられることもある。この例において、パッチは望ましくない汚染物質、例えば細菌、最近外毒素、マイコトキシン、ウイルス、寄生虫などのような病原体ならびに天然毒素の存在を検査するために用いられてもよい。さらに、汚染物質はアグロケミカルス、環境汚染物質、農薬、発癌物質、細菌などを含んでよい。
よって、被験者という用語は生きている被験者、例えばヒト、動物または植物、ならびに生きていない材料、例えば食品、包装材などを含むことが理解されよう。
よって、上記記載の配置は、被験者について測定を実施するためにバリアーを突破する、例えば角質層に侵入する微細構造体を用いるウェアラブルなモニタリングデバイスを提供する。測定は、あらゆる適切な形であってよく、被験者内のバイオマーカーまたは他の分析物の存在を測定すること、被験者内の電気信号を測定することなどを含むことができる。次に、測定値は解析され、被験者の健康状態を示す指標を生成するために用いることができる。
一例において、上記記載のシステムは、皮膚中の特定の組織部位において分析物がｉｎ－ｓｉｔｕで検出されることを可能にする。微細構造体は、上記記載のように、１種類以上の対象分析物と結合するための材料で被覆するかまたは結合剤によって形成させることができ、被験者内の分析物が微細構造体と結合することを可能にし、今度は、これらが適当な光または電気測定技法を用いて検出されることを可能にする。コーティングおよび／または微細構造体は分析物を極めて高い特異性で捕獲するように特異的に設計することができる。そのような特異性は、特定の対象分析物が精製または複雑な化学分析を必要とせずに検出されることを可能にする。
構造体の長さは、標的組織中の特定の層の標的設定を可能にするように製造時に制御することができる。一例において、これは、表皮層および／または真皮層の中の分析物を標的とするように実施されるが、毛細血管の中の分析物も標的とすることができる。
特定のプローブを個々の構造体または構造体の区域に局所化することができ、そのため複数の標的を１回のアッセイで単に２次元アレイ中のそれらの位置によって分析することができる。これは、診断結果の感度／特異性を増加させるために疾患特異的分析物パネルの分析を容易にすることができるだろう。
従って、パッチは、従来の血液またはＩＳＦ試料が診断目的で採取される必要を克服し、臨床医が中央集中型検査施設において診断し、時間および処理コストを避ける機会を代表する測定デバイスを提供する。それは、例えば発展途上国、『現地での』軍事用途、医学的防護措置、非常事態およびトリアージにおいて診断用装置および採血専門知識が必要ないので新しい市場も開き得る。
これは、パッチが分析物をｉｎ－ｓｉｔｕで測定することができる非侵襲、無痛測定プラットホームとして用いられることを可能にする。パッチによって検出される材料のタイプは、構造体の長さによって調節することができ、そのため別々の領域を特異的に標的とすることができる。この実施形態は特定の分析タイプを含まず；体液分析のために質量分析、マイクロアレイ、ＤＮＡ／タンパク質配列決定、ＨＰＬＣ、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットおよびその他のゲル方法等を含むがこれに限定されるものではない複数の確立された技法を用いることができる。
各構造体上でアフィニティー表面コーティングを用いると、物質の非特異的吸着の減少が可能になる一方で対象分子標的の特異的抽出が容易になる。
構造体を２次元フォーマットで配置することによって、複数のプローブを同じパッチに取り付け、個々の構造体の２Ｄアレイ位置に基づいてサンドイッチアッセイからの結果をデコードすることができる。これは、基本的に、試料抽出、精製、標識化等を必要としないアレイスタイル処理を可能にする。
よって、一例において、上記記載のシステムは、皮膚に施用されるデバイスで外部皮膚層にアクセスすることによって疾患の血中バイオマーカーにアクセスする最小限に侵襲性かつ無痛の方法を提供する。現在のところ、血液は、多くの場合痛くかつ面倒であるニードル／両刃メスによってアクセスされる。あるいは、血液は外科的にセンサーを移植することによって体の中で直接アクセスされる。移植は侵襲的手順であり、移植に適した材料の選択が限られるので、外科移植材料は、広く用いられそうではない。
本システムは、血液試料を処理のために病理検査施設に送る遅れではなく、迅速な「その箇所」疾患検出を人に対して提供することができる。これは、依然として通常は血液試料が（例えば注射針によって）体から離れて分析されることを必要とする現行のポイントオブケアデバイスに対する利点である。
システムは、実際的な疾患／健康診断法のための高忠実度、低パワー、低コスト身体信号（例えば生体電位、光）検知法を提供する。一例として、微細構造体パッチの臨床前動物皮膚試験は、標準的な皮膚の表面に施用される手法と比較して１００倍のバイオインピーダンスの低下を示し、信号対雑音比の改善を生じる。
本システムは、単純な半連続モニタリングまたは連続モニタリングを提供する。低コストデバイスマイクロウェアラブルが皮膚に施用され、潜在性としては何日も（またはもっと長く）着用され、次に単に別のマイクロウェアラブルコンポーネントによって交換されるだろう。従って、マイクロウェアラブルは、身体に外科的にセンサーを移植することなく―突発的な出来事（例えば心臓発作についての心臓バイオマーカー）を検出する上で特に重要である―経時でモニターするためのルートを提供する。
一例において、上記記載のアプローチは、皮膚上に配置される現行デバイスによってはアッセイすることができない複数の健康状態を対象とする広範な低コストヘルスケアモニタリングをウェアラブル機器が提供することを可能にすることができる。
一例において、微細構造体パッチは、皮膚バリアーに侵入し、それで今日のウェアラブル機器とは異なり、その人での迅速な「その場」疾患検出のために疾患の血液由来のバイオマーカーにアクセスする。これを、血液試料を処理のために病理学試験施設に送る現行方法と対比する。これは、通常はいまだに血液試料が体から離れて（例えば注射針によって）分析されることを必要とする現行の臨床現場即時デバイスに対する進歩でもある。
一例において、システムは、皮膚に施用されることになり、潜在的には、簡単かつ痛みのない半連続または連続モニタリングのために何日も（またはもっと長く）着用され、それから別の微細構造体パッチコンポーネントによって簡単に交換されることになる低コスト微細構造パッチを提供することができる。従って、微細構造体パッチは、体の中にセンサーを外科移植せずに―突発事態を探知する（例えば心臓発作を対象とする心臓バイオマーカー）上で特に重要であり得る―経時モニタリングのための道筋を提供する。
当業者は、多数の変更形および修正形が明らかになることを認めるだろう。当業者に明らかになるそのようなすべての変更形および修正形は、記載される前に広義に明らかである本発明の精神および範囲に属するとみなされるべきである。

Claims (92)

  1. 被験者について測定を実施するためのシステムであって、
    （ａ）前記被験者の機能性バリアーを突破するように構成された１つ以上の微細構造体を含む少なくとも１つの基体であって、１つ以上の前記微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含む基体と、
    （ｂ）少なくとも１つの前記微細構造体に動作可能に接続された少なくとも１つのセンサーであって、少なくとも１つの前記微細構造体からの応答信号を測定するように構成されている少なくとも１つのセンサーと、
    （ｃ）
    （ｉ）測定された前記応答信号を判定し、
    （ｉｉ）前記被験者中の分析物の有無、レベルまたは濃度を少なくとも部分的に示す少なくとも１種類の指標を決定するために、測定された前記応答信号を用いて少なくとも部分的に解析を実施する
    １つ以上の電子処理デバイスと
    を備えるシステム。
  2. 前記アプタマーは、前記微細構造体上のコーティングである
    請求項１に記載のシステム。
  3. 前記アプタマーは、１種類以上の前記分析物と選択的に結合する
    請求項１または請求項２に記載のシステム。
  4. 前記アプタマーは、前記分析物と結合すると立体配座の変化を受ける
    請求項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
  5. 前記アプタマーは、前記分析物と結合していない場合に第１の立体配座を有し、前記分析物と結合する場合に第２の立体配座を有する
    請求項４に記載のシステム。
  6. 前記アプタマーは、標識用部分を含む
    請求項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
  7. 前記標識用部分は、レドックス部分である
    請求項６に記載のシステム。
  8. 前記レドックス部分は、メチレンブルー、フェロセン、ビニルフェロセン、アントラキノン、ナイルブルー、チオニン、アントラキノン－Ｃ５、ダブシル、２，６－ジクロロフェナール－インドフェノール、ガロシアニン、ＲＯＸ、ペンタメチルフェロセン、フェロセン－Ｃ５、ニュートラルレッド、およびセイヨウワサビペルオキシダーゼからなる群から選択される
    請求項７に記載のシステム。
  9. 前記レドックス部分は、メチレンブルーである
    請求項８に記載のシステム。
  10. 前記標識用部分は、蛍光標識である
    請求項６に記載のシステム。
  11. 前記アプタマーは、前記アプタマーを前記微細構造体の表面に取り付けるか、あるいは固定化するための部分を含む
    請求項１～１０のいずれか一項に記載のシステム。
  12. 前記部分は、チオール、アミン、カルボン酸、アルコール、カルボジイミド、ナフィオン、アビジン、ビオチン、またはアジドである
    請求項１１に記載のシステム。
  13. 前記部分は、チオールである
    請求項１２に記載のシステム。
  14. １つ以上の前記微細構造体は、多孔質である
    請求項１３に記載のシステム。
  15. １種類以上の前記分析物は、核酸、抗体またはその抗原結合領域、アレルゲン、ケモカイン、サイトカイン、ホルモン、寄生虫、細菌、ウイルスまたはウイルス様粒子、エピジェネティックマーカー、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、および小分子からなる群から選択される
    請求項１～１４のいずれか一項に記載のシステム。
  16. １種類以上の前記分析物は、タンパク質である
    請求項１５に記載のシステム。
  17. 前記タンパク質は、トロポニンまたはそのサブユニットである
    請求項１６に記載のシステム。
  18. 前記タンパク質は、トロポニンＩである
    請求項１７に記載のシステム。
  19. 前記タンパク質は、心臓トロポニンＩ－Ｃ複合体（ｃＴｎＩＣ）である
    請求項１６に記載のシステム。
  20. １種類以上の前記分析物は、サイトカインである
    請求項１５に記載のシステム。
  21. 前記サイトカインは、ＩＬ－６である
    請求項２０に記載のシステム。
  22. 前記システムは、少なくとも部分的にウェアラブルである
    請求項１～２１のいずれか一項に記載のシステム。
  23. 前記システムは、刺激信号を印加するために少なくとも１つの前記微細構造体に動作可能に接続された信号発生器を含む
    請求項１～２２のいずれか一項に記載のシステム。
  24. 前記１つ以上の処理デバイスは、
    ａ）測定を実施させるように前記信号発生器を制御すること、および
    ｂ）測定された応答信号に従って前記信号発生器を制御すること
    のうちの少なくとも一方を行うように構成される
    請求項２３に記載のシステム。
  25. 応答信号および刺激信号は、電気信号を含み、前記基体は、前記電気信号がそれぞれの前記微細構造体に印加され、および／またはそれぞれの前記微細構造体から受信されることを可能にする電気接続線を含む
    請求項１～２４のいずれか一項に記載のシステム。
  26. 応答信号および刺激信号は、光信号を含み、前記基体は、光信号がそれぞれの微細構造体に印加され、および／またはそれぞれの微細構造体から受信されることを可能にする光接続線を含む
    請求項１～２５のいずれか一項に記載のシステム。
  27. 前記システムは、少なくとも１つの前記センサーおよび少なくとも１つの信号発生器の少なくとも１つを前記微細構造体の１つ以上に選択的に接続するための１つ以上のスイッチを含む
    請求項１～２６のいずれか一項に記載のシステム。
  28. １つ以上の前記処理デバイスは、
    （ａ）少なくとも１つの測定が実施されることを可能にすること、および
    （ｂ）応答信号を測定する／刺激を印加するためにどの微細構造体が用いられるかを制御すること
    のうちの少なくとも一方を行うように前記スイッチを制御するように構成される
    請求項２７に記載のシステム。
  29. 前記基体および前記微細構造体の少なくとも１つは、
    （ａ）金属、
    （ｂ）ポリマー、および
    （ｃ）ケイ素
    のうちの少なくとも１種類を含む
    請求項１～２８のいずれか一項に記載のシステム。
  30. 前記基体は、
    ａ）少なくとも部分的に可撓性である基体、
    ｂ）前記機能性バリアーの外表面と同形になるように構成される基体、および
    ｃ）被験者の少なくとも一部分の形状と同形になるように構成される基体
    のうちの少なくとも１つである
    請求項１～２９のいずれか一項に記載のシステム。
  31. プレート状の前記微細構造体は、少なくとも部分的にテーパ形状であり、実質的に角の取れた長方形の断面形を有する
    請求項１～３０のいずれか一項に記載のシステム。
  32. 前記微細構造体は、前記基体を前記被験者に固定するために用いられるアンカー微細構造体を含み、前記アンカー微細構造体は、
    （ａ）形状変化するアンカー微細構造体、
    （ｂ）前記被験者中の物質の少なくとも１種類と印加された刺激とに応答して形状変化するアンカー微細構造体、
    （ｃ）膨潤するアンカー微細構造体、
    （ｄ）前記被験者中の物質の少なくとも１種類と印加された刺激とに応答して膨潤するアンカー微細構造体、
    （ｅ）アンカー構造体を含むアンカー微細構造体、
    （ｆ）他の微細構造体のものより大きな長さを有するアンカー微細構造体、
    （ｇ）他の微細構造体より粗いアンカー微細構造体、
    （ｈ）他の微細構造体より高い表面摩擦を有するアンカー微細構造体、
    （ｉ）他の微細構造体より尖っていないアンカー微細構造体、
    （ｊ）他の微細構造体より太いアンカー微細構造体、および
    （ｋ）真皮に入るアンカー微細構造体
    のうちの少なくとも１つである
    請求項１～３１のいずれか一項に記載のシステム。
  33. 前記微細構造体は、前記被験者の皮膚に施用され、前記微細構造体の少なくともいくつかは、
    （ａ）角質層に侵入する微細構造体、
    （ｂ）生きた表皮に入るが真皮に入らない微細構造体、および
    （ｃ）真皮に入る微細構造体
    のうちの少なくとも１つである
    請求項１～３２のいずれか一項に記載のシステム。
  34. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、
    （ａ）
    （ｉ）２５００μｍ未満の長さ、
    （ｉｉ）１０００μｍ未満の長さ、
    （ｉｉｉ）７５０μｍ未満の長さ、
    （ｉｖ）４５０μｍ未満の長さ、
    （ｖ）３００μｍ未満の長さ、
    （ｖｉ）２５０μｍ未満の長さ、
    （ｖｉｉ）約２５０μｍの長さ、
    （ｖｉｉｉ）約１５０μｍの長さ、
    （ｉｘ）１００μｍを超える長さ、
    （ｘ）５０μｍを超える長さ、および
    （ｘｉ）１０μｍを超える長さ
    のうちの少なくとも１つの長さ、
    （ｂ）
    （ｉ）２５００μｍ未満の最大幅、
    （ｉｉ）１０００μｍ未満の最大幅、
    （ｉｉｉ）７５０μｍ未満の最大幅、
    （ｉｖ）４５０μｍ未満の最大幅、
    （Ｖ）３００μｍ未満の最大幅、
    （ｖｉ）２５０μｍ未満の最大幅、
    （ｖｉｉ）前記長さと同様な規模の最大幅、
    （ｖｉｉｉ）前記長さを超える最大幅、
    （ｉｘ）前記長さを超える最大幅、
    （ｘ）前記長さとほぼ同じ最大幅、
    （ｘｉ）約２５０μｍの最大幅、
    （ｘｉｉ）約１５０μｍの最大幅、および
    （ｘｉｉｉ）５０μｍを超える最大幅
    のうちの少なくとも１つの最大幅、ならびに
    （ｃ）
    （ｉ）前記幅より小さい最大厚さ、
    （ｉｉ）顕著に前記幅より小さい最大厚さ、
    （ｉｉｉ）前記長さより小さな規模の最大厚さ、
    （ｉｖ）３００μｍ未満の最大厚さ、
    （ｖ）２００μｍ未満の最大厚さ、
    （ｖｉ）５０μｍ未満の最大厚さ、
    （ｖｉｉ）約２５μｍの最大厚さ、および
    （ｖｉｉｉ）１０μｍを超える最大厚さ
    のうちの少なくとも１つの最大厚さ
    のうちの少なくとも１つを有する
    請求項１～３３のいずれか一項に記載のシステム。
  35. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、
    （ａ）侵入の深さを調節するために角質層に当接するように構成されている肩部、および
    （ｂ）前記肩部から先端部に延在する軸であって、前記被験者中の先端部の位置を調節するように構成されている軸、
    のうちの少なくとも一方を含む
    請求項１～３４のいずれか一項に記載のシステム。
  36. 前記微細構造体は、
    （ａ）
    （ｉ）ｃｍ２あたり５０００未満の密度、
    （ｉｉ）ｃｍ２あたり１００を超える密度、および
    （ｉｉｉ）ｃｍ２あたり約６００の密度
    のうちの少なくとも１つの密度、ならびに
    （ｂ）
    （ｉ）１ｍｍ未満の間隔、
    （ｉｉ）約０．５ｍｍの間隔、
    （ｉｉｉ）約０．２ｍｍの間隔、
    （ｉｖ）約０．１ｍｍの間隔、および
    （ｖ）１０μｍを超える間隔
    のうちの少なくとも１つの間隔
    のうちの少なくとも１つを有する
    請求項１～３５のいずれか一項に記載のシステム。
  37. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、電極を含む
    請求項１～３６のいずれか一項に記載のシステム。
  38. 少なくとも１つの前記電極は、
    （ａ）前記微細構造体の遠位部分の長さにわたって延在する電極、
    （ｂ）前記先端部から離間した前記微細構造体の一部分の長さにわたって延在する電極、
    （ｃ）前記微細構造体の遠位端に近接して配置される電極、
    （ｄ）前記微細構造体の先端部に近接して配置される電極、
    （ｅ）前記微細構造体の長さの少なくとも２５％にわたって延在する電極、
    （ｆ）前記微細構造体の長さの５０％未満にわたって延在する電極、
    （ｇ）前記微細構造体の約６０μｍにわたって延在する電極、
    （ｈ）使用時に前記被験者の生きた表皮中に配置されるように構成される電極、ならびに
    （ｉ）
    （ｉ）２００，０００μｍ２未満の表面積、
    （ｉｉ）約２２，５００μｍ２の表面積、および
    （ｉｉｉ）少なくとも２，０００μｍ２の表面積
    のうちの少なくとも１つの表面積を有する電極
    のうちの少なくとも１つである
    請求項３７に記載のシステム。
  39. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、能動型センサーの少なくとも一部分を含む
    請求項１～３８のいずれか一項に記載のシステム。
  40. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、電気伝導性材料を含む
    請求項１～３９のいずれか一項に記載のシステム。
  41. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、
    （ａ）前記微細構造体の表面の一部、
    （ｂ）前記微細構造体の近位端、
    （ｃ）前記微細構造体の長さの少なくとも半分、
    （ｄ）前記微細構造体の近位端の約９０μｍ、および
    （ｅ）前記微細構造体の先端部分の少なくとも一部
    のうちの少なくとも１つにわたって延在する絶縁層を含む
    請求項１～４０のいずれか一項に記載のシステム。
  42. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも１つの電極を有する実質的に平らな面を有するプレートを含む
    請求項１～４１のいずれか一項に記載のシステム。
  43. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、グループとして配置され、
    （ａ）別々のグループの中の前記微細構造体の間での応答信号の測定、
    （ｂ）別々のグループの中の前記微細構造体の間での刺激の印加、
    （ｃ）あるグループの中の前記微細構造体の間での応答信号の測定、および
    （ｄ）あるグループの中の前記微細構造体の間での刺激の印加
    のうちの少なくとも１つを行う
    請求項１～４２のいずれか一項に記載のシステム。
  44. （ａ）
    （ｉ）２つのグループ、
    （ｉｉ）３つのグループ、および
    （ｉｉｉ）３つより多いグループ
    のうちの少なくとも１つのグループ、
    （ｂ）各々のグループ内の前記微細構造体の電極が電気的に接続されているグループ、
    （ｃ）
    （ｉ）共通基体上への提供、および
    （ｉｉ）別々の基体上への提供
    の少なくとも１つを行うグループ、
    （ｄ）各々のグループが、対向している実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体を含む微細構造体の対であるグループ、
    （ｅ）各々のグループが、実質的に平らな電極を有する複数の離間したプレート微細構造体を含むグループ、ならびに
    （ｆ）各々のグループが、対向している実質的に平らな電極を有する離間したプレート微細構造体を含む微細構造体の複数の対を含むグループ
    のうちの少なくとも１つのグループである
    請求項４３に記載のシステム。
  45. 前記グループは、
    （ａ）対向電極を画定する複数の対向微細構造体を含む対向グループと、
    （ｂ）基準電極を画定する複数の参照微細構造体を含む基準グループと、
    （ｃ）少なくとも１つの作用グループであって、各作用グループがそれぞれの作用電極を画定する複数の作用微細構造体を含む作用グループと
    を含む
    請求項４３または請求項４４に記載のシステム。
  46. （ａ）前記基準グループが、前記作用グループおよび前記対向グループより小さい基準グループ、
    （ｂ）前記基準グループが、前記作用グループおよび前記対向グループより少ない微細構造体を含む基準グループ、および
    （ｃ）前記基準グループが、各々の作用グループに隣接して配置される基準グループ
    のうちの少なくとも１つの基準グループである
    請求項４５に記載のシステム。
  47. （ａ）少なくともいくつかの微細構造体が、角度的にずらされている微細構造体、
    （ｂ）少なくともいくつかの微細構造体が、直交して配置されている微細構造体、
    （ｃ）隣り合う前記微細構造体が、直交して配置されている微細構造体、
    （ｄ）行として配置され、１つの行の中の微細構造体が、他の行の中の微細構造体に対して角度的にずらされて配置されている微細構造体、
    （ｅ）行として配置され、１つの行の中の微細構造体が、他の行の中の微細構造体と直交して配置されている微細構造体、
    （ｆ）微細構造体の少なくともいくつかの対が、角度的にずらされている微細構造体、
    （ｇ）微細構造体の少なくともいくつかの対が、直交して配置されている微細構造体、
    （ｈ）微細構造体の隣り合う対が、直交して配置されている微細構造体、
    （ｉ）微細構造体の対が、行として配置され、１つの行の中の微細構造体の対は、他の行の中の微細構造体の対に対して角度的にずらされている微細構造体、および
    （ｊ）微細構造体の対が、行として配置され、１つの行の中の微細構造体の対は、他の行の中の微細構造体の対と直交して配置されている微細構造体
    のうちの少なくとも１つの微細構造体である
    請求項４４～４６のいずれか一項に記載のシステム。
  48. （ａ）各々のグループの中の前記電極の間の間隔は、
    （ｉ）１０ｍｍ未満の間隔、
    （ｉｉ）１ｍｍ未満の間隔、
    （ｉｉｉ）約０．１ｍｍの間隔、および
    （ｉｖ）１０μｍを超える間隔
    のうちの少なくとも１つの間隔、ならびに
    （ｂ）前記微細構造体のグループの間の間隔は、
    （ｉ）５０ｍｍより小さい間隔、
    （ｉｉ）２０ｍｍを超える間隔、
    （ｉｉｉ）２０ｍｍより小さい間隔、
    （ｉｖ）１０ｍｍより小さい間隔、
    （ｖ）１０ｍｍを超える間隔、
    （ｖｉ）１ｍｍより小さい間隔、
    （ｖｉｉ）１ｍｍを超える間隔、
    （ｖｉｉｉ）約０．５ｍｍの間隔、および
    （ｉｘ）０．２ｍｍを超える間隔
    のうちの少なくとも１つの間隔
    のうちの少なくとも１つである
    請求項４３～４７のいずれか一項に記載のシステム。
  49. １つ以上の前記微細構造体は、１種類以上の対象の前記分析物と、応答信号が１種類以上の対象の前記分析物の有無、レベル、または濃度に依存するように相互作用する
    請求項１～４８のいずれか一項に記載のシステム。
  50. １種類以上の前記分析物は、前記微細構造体の上のコーティングと、前記コーティングの電気特性および／または光学特性を変化させるように相互作用することによって、１種類以上の前記分析物の検出を可能にする
    請求項４９に記載のシステム。
  51. 前記微細構造体は、
    （ａ）生理活性材料、
    （ｂ）前記被験者中の前記分析物と反応するための試薬、
    （ｃ）１種類以上の対象の前記分析物と結合するための結合剤、
    （ｄ）１種類以上の対象の前記分析物と結合するための材料、
    （ｅ）１種類以上の対象の前記分析物を選択的に標的とするためのプローブ、
    （ｆ）絶縁体、
    （ｇ）バイオファウリングを軽減する材料、
    （ｈ）少なくとも１種類の物質を前記微細構造体に引き寄せる材料、
    （ｉ）少なくとも１種類の物質を前記微細構造体から忌避または排除する材料、
    （ｊ）少なくともいくつかの前記分析物を前記微細構造体に引き寄せる材料、および
    （ｋ）少なくともいくつかの前記分析物を前記微細構造体から忌避するか、あるいは排除する材料
    のうちの少なくとも１種類を有する材料を含む
    請求項１～５０のいずれか一項に記載のシステム。
  52. 前記基体は、複数の微細構造体を含み、別々の微細構造体は、
    （ａ）前記分析物によって異なる応答をする微細構造体、
    （ｂ）別々の前記分析物に応答をする微細構造体、
    （ｃ）前記分析物の別々の組み合わせに応答する微細構造体、および
    （ｄ）前記分析物の別々のレベルまたは濃度に応答する微細構造体
    のうちの少なくとも１つである
    請求項１～５１のいずれか一項に記載のシステム。
  53. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、
    ａ）少なくとも１種類の物質の前記微細構造体への引き寄せ、
    ｂ）少なくとも１種類の物質の前記微細構造体からの忌避または排除、
    ｃ）少なくとも１種類の前記分析物の前記微細構造体への引き寄せ、および
    ｄ）少なくとも１種類の前記分析物の前記微細構造体からの忌避または排除
    のうちの少なくとも１つを行う
    請求項１～５２のいずれか一項に記載のシステム。
  54. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも部分的にコーティングで被覆されている
    請求項１～５３のいずれか一項に記載のシステム。
  55. （ａ）少なくともいくつかの微細構造体が、被覆されていない微細構造体、
    （ｂ）少なくともいくつかの微細構造体が、多孔質であり、内部コーティングを有する微細構造体、
    （ｃ）少なくともいくつかの微細構造体が、部分的に被覆されている微細構造体、
    （ｄ）別々の微細構造体が、別々のコーティングを有する微細構造体、
    （ｅ）微細構造体の別々の部分が、異なるコーティングを含む微細構造体、および、
    （ｆ）少なくともいくつかの微細構造体が、複数のコーティングを含む微細構造体
    のうちの少なくとも１つの微細構造体である
    請求項５４に記載のシステム。
  56. （ａ）前記微細構造体の上のコーティングからの材料の放出、
    （ｂ）前記コーティングの破壊、
    （ｃ）前記コーティングの溶解、および
    （ｄ）前記コーティングの遊離
    の少なくとも１つを行うために刺激が用いられる
    請求項５４または請求項５５に記載のシステム。
  57. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、選択的に溶解可能なコーティングで被覆されている
    請求項５４～５６のいずれか一項に記載のシステム。
  58. 前記コーティングは、
    （ａ）１種類以上の前記分析物と相互作用するコーティング、
    （ｂ）１種類以上の前記分析物に曝露されると特性が変化するコーティング、
    （ｃ）前記微細構造体を選択的に固定するために形状変化するコーティング、
    （ｄ）
    （ｉ）親水性の増加、
    （ｉｉ）疎水性の増加、および、
    （ｉｉｉ）バイオファウリングの最小化
    のうちの少なくとも１つを行うために表面特性を改変するコーティング、
    （ｅ）少なくとも１種類の物質を前記微細構造体に引き寄せるコーティング、
    （ｆ）少なくとも１種類の物質を前記微細構造体から忌避または排除するコーティング、
    （ｇ）
    （ｉ）前記バリアーの進入の容易化、
    （ｉｉ）前記微細構造体の強化、および
    （ｉｉｉ）前記微細構造体の前記被験者への固定
    のうちの少なくとも１つを行う物理構造を提供するコーティング、
    （ｈ）
    （ｉ）前記微細構造体の露出、
    （ｉｉ）さらなるコーティングの露出、および
    （ｉｉｉ）材料の露出
    のうちの少なくとも１つを行うために溶解させるコーティング、
    （ｉ）前記被験者に刺激を提供するコーティング、
    （ｊ）材料を閉じ込めるコーティング、
    （ｋ）材料を選択的に放出するコーティング、
    （）ｌ）少なくとも１種類の物質を前記微細構造体から除外するバリアーとして作用するコーティング、および
    （ｍ）
    （ｉ）ポリエチレン、
    （ｉｉ）ポリエチレングリコール、
    （ｉｉｉ）ポリエチレンオキシド、
    （ｉｖ）双性イオン、
    （ｖ）ペプチド、
    （ｖｉ）ヒドロゲル、およ、
    （ｖｉｉ）自己集合単分子層
    の少なくとも１つを含むコーティング
    のうちの少なくとも１つである
    請求項５４～５７のいずれか一項に記載のシステム。
  59. 前記システムは、前記角質層への穿孔および侵入のうちの少なくとも一方を行うために前記基体に力を印加するように構成されたアクチュエーターを含む
    請求項１～５８のいずれか一項に記載のシステム。
  60. 前記アクチュエーターは、
    （ａ）電磁アクチュエーター、
    （ｂ）振動モーター、
    （ｃ）圧電アクチュエーター、および
    （ｄ）機械式アクチュエーター
    のうちの少なくとも１つである
    請求項５９に記載のシステム
  61. 前記アクチュエーターは、
    （ａ）付勢力、
    （ｂ）起振力、および
    （ｃ）単一連続力
    のうちの少なくとも１つを印加するように構成される
    請求項５９または請求項６０に記載のシステム。
  62. 前記力は、
    （ａ）
    （ｉ）１Ｎを超える連続力、
    （ｉｉ）１０Ｎ未満の連続力、
    （ｉｉｉ）２０Ｎ未満の連続力、および
    （ｉｖ）約２．５～５Ｎの連続力
    のうちの少なくとも１つを含む力、ならびに
    （ｂ）
    （ｉ）少なくとも１ｍＮの起振力、
    （ｉｉ）約２００ｍＮの起振力、および
    （ｉｉｉ）１０００ｍＮ未満の起振力
    のうちの少なくとも１つを含む力、
    のうちの少なくとも１つであり、
    （ｃ）
    （ｉ）少なくとも１０Ｈｚの周波数、
    （ｉｉ）約１００～２００Ｈｚの周波数、および
    （ｉｉｉ）１ｋＨｚ未満の周波数
    のうちの少なくとも１つで印加される
    請求項５９～６１のいずれか一項に記載のシステム。
  63. 力と周波数との少なくとも一方は、
    （ａ）変化する力又は周波数、
    （ｂ）
    （ｉ）印加の時間、
    （ｉｉ）侵入の深さ、
    （ｉｉｉ）侵入の程度、および
    （ｉｖ）挿入抵抗
    のうちの少なくとも１つに応じて変化する力又は周波数、ならびに
    （ｃ）侵入の深さの増大とともに増大する力又は周波数、
    （ｄ）侵入の深さの増大とともに減少する力又は周波数、
    （ｅ）侵入の点まで増大する力又は周波数、および
    （ｆ）侵入の点後に減少する力又は周波数
    のうちの少なくとも１つである
    請求項５９～６２のいずれか一項に記載のシステム。
  64. 前記１つ以上の電子処理デバイスは、前記アクチュエーターを制御する
    請求項６２または請求項６３に記載のシステム。
  65. 前記システムは、少なくとも１つの前記センサーおよび少なくとも１つの電子処理デバイスを収容する筐体を備える
    請求項１～６４のいずれか一項に記載のシステム。
  66. 前記筐体は、前記基体と選択的に結合する
    請求項６５に記載のシステム。
  67. 前記筐体は、
    （ａ）電磁結合、
    （ｂ）機械結合、
    （ｃ）接着結合、および
    （ｄ）磁気結合
    のうちの少なくとも１つを用いて前記基体に結合する
    請求項６６に記載のシステム。
  68. 前記筐体及び前記基体のうちの少なくとも一方は、
    （ａ）前記被験者への固定、
    （ｂ）アンカー微細構造体を用いた前記被験者への固定、
    （ｃ）接着パッチを用いた前記被験者への固定、および
    （ｄ）ストラップを用いた前記被験者への固定
    のうちの少なくとも１つを行う
    請求項６５～６７のいずれか一項に記載のシステム。
  69. 前記筐体は、前記微細構造体と信号を通信するために前記基体の上の基体コネクターと動作可能に結合する筐体コネクターを含む
    請求項６５～６８のいずれか一項に記載のシステム。
  70. 前記システムは、ある期間にわたり繰り返し測定を行うように構成され、前記微細構造体は、前記期間の間、前記被験者中に残るように構成されている
    請求項１～６９のいずれか一項に記載のシステム。
  71. 前記期間は、
    （ａ）少なくとも１分、
    （ｂ）少なくとも１時間、
    （ｃ）少なくとも１日、および
    （ｄ）少なくとも１週間
    のうちの少なくとも１つである
    請求項７０に記載のシステム。
  72. 前記システムは、
    （ａ）実質的に連続、
    （ｂ）毎秒、
    （ｃ）毎分、
    （ｄ）５～１０分毎、
    （ｅ）毎時、
    （ｆ）毎日、および
    （ｇ）毎週
    のうちの少なくとも１つの頻度で繰り返し測定を実施するように構成されている
    請求項７０または請求項７１に記載のシステム。
  73. １つ以上の前記電子処理デバイスは、前記被験者に関わる生理的状態を少なくとも部分的に示す少なくとも１種類の指標を決定するために、測定された応答信号を解析する
    請求項１～７２のいずれか一項に記載のシステム。
  74. １つ以上の前記電子処理デバイスは、
    （ａ）少なくとも１種類の計量値を決定するために、測定された応答信号を解析し、
    （ｂ）少なくとも１種類の指標を決定するために、少なくとも１種類の前記計量値を用い、少なくとも１種類の前記指標は、前記被験者に関わる生理的状態を少なくとも部分的に示す
    請求項１～７３のいずれか一項に記載のシステム。
  75. １つ以上の前記電子デバイスは、前記指標を決定するために、前記少なくとも１つの前記計量値を少なくとも１つの計算機モデルに適用し、少なくとも１つの前記計算機モデルは、健康状態と少なくとも１つの前記計量値との間の関係を具体的に表す
    請求項７４に記載のシステム。
  76. 少なくとも１つの前記計算機モデルは、１個体以上の基準被験者について測定される被験者データから誘導される基準計量値に機械学習を適用することによって得られる
    請求項７５に記載のシステム。
  77. １つ以上の前記電子デバイスは、
    （ａ）パターンマッチング、
    （ｂ）縦断的分析、および
    （ｃ）閾値との比較
    のうちの少なくとも１つを行うことによって指標を決定するように構成される
    請求項１～７６のいずれか一項に記載のシステム。
  78. １つ以上の前記処理デバイスは、
    （ａ）医学的症状の有無または程度、
    （ｂ）医学的症状に関わる予後、
    （ｃ）バイオマーカーの有無、レベル、または濃度、
    （ｄ）分析物の有無、レベルまたは濃度、
    （ｅ）前記被験者中の体液レベル、
    （ｆ）血液酸素飽和度、および
    ｇ）生体電気活性
    のうちの少なくとも１つを示す生理的状態を決定するように構成される
    請求項１～７７のいずれか一項に記載のシステム。
  79. １つ以上の前記電子デバイスは、
    （ａ）通知を含む出力、
    （ｂ）警告を含む出力、
    （ｃ）指標を示す出力、
    （ｄ）指標から導かれる出力、および
    （ｅ）指標に基づく信号を含む出力
    のうちの少なくとも１つを生成するように構成される
    請求項１～７８のいずれか一項に記載のシステム。
  80. 前記システムは、
    （ａ）測定された前記応答信号から導かれた被験者データ、
    （ｂ）測定された前記応答信号から導かれる少なくとも１つの計量値、
    （ｃ）測定された応答信号の表示、および
    （ｄ）前記被験者データから導かれる少なくとも１つの計量値
    のうちの少なくとも１つを送信する送信機を備える
    請求項１～７９のいずれか一項に記載のシステム。
  81. １つ以上の前記電子処理デバイスは、
    （ａ）測定された前記応答信号を示す被験者データを発生させ；および、
    （ｂ）
    （ｉ）測定された前記応答信号の少なくとも部分的な処理、
    （ｉｉ）前記被験者データの少なくとも部分的な処理、
    （ｉｉｉ）前記被験者データの少なくとも部分的な解析、および
    （ｉｖ）前記被験者データの表示の記憶
    のうちの少なくとも１つを行う
    請求項１～８０のいずれか一項に記載のシステム。
  82. 前記システムは、モニタリングデバイスと、前記基体および前記微細構造体を含むパッチとを備える
    請求項１～８１のいずれか一項に記載のシステム。
  83. 前記モニタリングデバイスは、
    （ａ）前記パッチに誘導結合されるモニタリングデバイス、
    （ｂ）前記パッチに取り付けられるモニタリングデバイス、および
    （ｃ）読み取りが実施されるとき前記パッチと接触させられるモニタリングデバイス
    のうちの少なくとも１つである
    請求項８２に記載のシステム。
  84. 前記モニタリングデバイスは、
    （ａ）測定の実施、
    （ｂ）少なくとも部分的な測定値の解析、
    （ｃ）少なくとも１つの前記微細構造体に印加される刺激の制御、
    （ｄ）出力の生成、
    （ｅ）前記指標を示す出力の提供、
    （ｆ）前記指標に基づく信号の発信、および
    （ｇ）措置の実施
    のうちの少なくとも１つを行うように構成される
    請求項１～８３のいずれか一項に記載のシステム。
  85. 前記システムは、
    （ａ）前記測定を実施するウェアラブルなモニタリングデバイス、および
    （ｂ）
    （ｉ）測定された前記応答信号から導かれる被験者データを受信し、
    （ｉｉ）少なくとも１種類の指標を生成するために前記被験者データを解析し、少なくとも１つの前記指標は、前記被験者に関わる健康状態を少なくとも部分的に示す
    処理システム
    の少なくとも一方を備える
    請求項１～８４のいずれか一項に記載のシステム。
  86. 前記システムは、
    （ａ）前記ウェアラブルなモニタリングデバイスから測定データを受信し、
    （ｂ）前記測定データを用いて被験者データを生成し、
    （ｃ）前記被験者データを前記処理システムに送信し、
    （ｄ）前記処理システムから指標を受信し、
    （ｅ）前記指標の表現を表示する
    クライアントデバイスを備える
    請求項８５に記載のシステム。
  87. 前記システムは、
    （ａ）前記基体の上に位置し、１つ以上の微細構造体電極と動作可能に結合した基体コイルと、
    （ｂ）前記基体コイルに近接して配置される励起および受信コイルであって、前記励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化が応答信号として働く励起および受信コイルと
    を備える
    請求項１～８６のいずれか一項に記載のシステム。
  88. １つ以上の前記微細構造体電極は、１種類以上の対象の前記分析物と、前記応答信号が、１種類以上の対象の前記分析物の有無、レベル、または濃度に依存するように相互作用する
    請求項１～８７のいずれか一項に記載のシステム。
  89. 前記システムは、
    （ａ）前記基体の上に位置し、１つ以上の第１の微細構造体電極と動作可能に結合された第１の基体コイルと、
    （ｂ）前記基体の上に位置し、１つ以上の第２の微細構造体電極と動作可能に結合され、前記第２の微細構造電極が、１種類以上の対象の前記分析物と相互作用するように構成されている第２の基体コイルと、
    （ｃ）前記第１の基体コイルおよび前記第２の基体コイルの少なくとも一方に近接して配置される少なくとも１つの励起および受信コイルであって、少なくとも１つの前記励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化が応答信号として働く少なくとも１つの励起および受信コイルと
    を備え、
    １つ以上の前記電子処理デバイスは、１種類以上の対象の前記分析物の有無、レベル、または濃度に、第１応答信号および第２の応答信号を用いる
    請求項８８に記載のシステム。
  90. 第１および第２の励起および受信コイルは、前記第１の基体コイルおよび前記第２の基体コイルのうちのそれぞれ一方に近接し、それぞれの励起および受信コイルに印加される駆動信号の変化がそれぞれの応答信号として働くように配置される
    請求項８９に記載のシステム。
  91. 被験者について測定を行うためのシステムであって、
    （ａ）使用時、前記被験者の機能性バリアーを突破するように構成された１つ以上の微細構造体に動作可能に結合されるように構成された少なくとも１つのセンサーであって、少なくとも１つの前記微細構造体からの応答信号を測定するように構成され、１つ以上の前記微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含む少なくとも１つのセンサーと、
    （ｂ）
    （ｉ）測定された応答信号を判定し、
    （ｉｉ）
    （１）測定された前記応答信号を用いた少なくとも部分的な解析の実施、および
    （２）測定された前記応答信号を少なくとも部分的に示すデータの記憶
    の少なくとも一方を行う１つ以上の電子処理デバイスと
    を含むシステム。
  92. 被験者について測定を行うための方法であって、
    （ａ）前記被験者の機能性バリアーを突破するために１つ以上の微細構造体を含む少なくとも１つの基体を用いるステップであって、１つ以上の前記微細構造体は、１種類以上の分析物と結合するためのアプタマーを含むステップと、
    （ｂ）少なくとも１つの前記微細構造体からの応答信号を測定するために、少なくとも１つの前記微細構造体と動作可能に接続された少なくとも１つのセンサーを用いるステップと、
    （ｃ）１つ以上の電子処理デバイスにおいて
    （ｉ）測定された応答信号を判定し、
    （ｉｉ）
    （１）測定された前記応答信号を用いた少なくとも部分的な解析、およ、
    （２）測定された前記応答信号を少なくとも部分的に示すデータの記憶
    の少なくとも一方を行うステップと
    を含む方法。
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