CZ20022022A3

CZ20022022A3 - Přístroj a způsob pro perkutánní odběr biologické kapaliny a měření analytu

Info

Publication number: CZ20022022A3
Application number: CZ20022022A
Authority: CZ
Inventors: Koon-Wah Leong; Robert Shartle
Original assignee: Lifescan, Inc.
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2003-12-17
Also published as: EP1266608A2; US20040217018A1; EP1266608B1; PL354421A1; IL173339A0; DE60214087D1; HK1049951B; IL150038A; KR20020094901A; US6837988B2; DK1266608T3; IL150038A0; HK1049951A1; ATE336942T1; MXPA02005614A; DE60214087T2; RU2002115720A; JP2003038467A; CN1437022A; EP1266608A3

Description

Oblast techniky í

Předkládaný vynález se týká přístrojů a způsobů pro perkutánní odběru biologické kapaliny a měření analytu, a přesněji medií pro transport kapaliny usnadňujících odběr biologické kapaliny.

Dosavadní stav techniky

Detekce analytů v biologických kapalinách má stále větší význam. Testy pro detekci analytů nacházejí použití v různých aplikacích, včetně klinického laboratorního testování, domácího testování atd., a výsledky takového testování mají významnou úlohu v diagnostice a léčbě různých onemocnění. Mezi časté analyty patří glukosa, například při léčbě diabetů, cholesterol, a podobně.

Běžnou technikou pro odběr vzorku krve pro stanovení analytu je propíchnutí kůže alespoň do podkoží pro narušení krevních cév za vzniku lokalizovaného krvácení na povrchu těla. Získaná krev se potom odebere do malé kapiláry a analyzuje se v testovacím přístroji, často ve formě příručního přístroje majícího testovací proužek, na který se umístí vzorek krve. Pro tento způsob odběru krve se nej častěji používá konec prstu, protože obsahuje velké množství malých kapilár. Tato metoda má významnou nevýhodu v tom, že je velmi bolestivá, protože podkožní tkáň na konečcích prstů má vysokou koncentraci nervových zakončení. Je nevhodná pro pacienty, kteří vyžadují časté monitorování analytu a není pro ně výhodný odběr krve. Například u diabetiků vede selhání předepsaného častého měření koncentrace glukosy k chybění • « ·· · * · · · informací nutných pro správnou kontrolu koncentrace glukosy. Nekontrolované koncentrace glukosy mohou být velmi nebezpečné až smrtící. Tato technika odběru krve má také riziko infekce a přenosu onemocnění na pacienta, zejména je-li prováděna často. Problémy s touto technikou jsou umocněny skutečností, že je omezen povrch kůže, který může být použit pro časté odběry krve.

Pro překonání nevýhod výše uvedené technik a jiných technik, které jsou spojeny s značnou bolestivostí byly vyvinuty některé protokoly a prostředky pro stanovení analytu, které používají mikrojehly nebo podobné nástroje pro dosažení přístupu k intersticiální kapalině v kůži. Mikrojehly penetrují do kůže do hloubky menší než je podkožní vrstva, takže se minimalizuje bolest pociťovaná pacientem. Intersticiální kapalina se potom odebere a testuje se na koncentraci cílové sloučeniny. Pro snadnější odběr intersticiální kapaliny z těla se často použije společně s mikroprvky pro odběr vzorku nějaký typ mechanických nebo vakuových zařízení. Obvykle se toto provede za aplikace tlaku odlišného o přibližně 6 mmHg.

Například, Mezinárodní patentová přihláška WO 99/27852 popisuje použití vakuového podtlaku a/nebo tepla pro zvýšení dostupnosti intersticiální kapaliny v oblasti kůže, na kterou je vakuum nebo teplo aplikováno. Vakuový podtlak způsobí to, že se kůže poblíž vakua napne a naplní se intersticiální kapalinou, což usnadní extrakci kapaliny po průniku do kůže.

Je zde popsán i další způsob, ve kterém je lokálně zahřívající element umístěn na kůži, což způsobí rychlejší tok intersticiální kapaliny do této oblasti, takže za daný čas se může odebrat více intersticiální kapaliny.

»· · · · ·

Byly vyvinuty ještě jiné detekční prostředky, které zcela eliminují penetraci do kůže. Místo toho se zevní vrstva kůže, označovaná jako stratům corneum, naruší pasivnějšími prostředky, které umožní nebo extrahují biologickou kapalinu v kůži. Mezi takové prostředky patří použití oscilační energie, aplikace chemických činidel na kůži, atd. Například, Mezinárodní Patentová přihláška WO 98/34541 popisuje použití oscilačního koncentrátoru, jako je jehla nebo drát, který je umístěn do určité vzdálenosti od povrchu kůže a který způsobí vibraci pomocí elektro-mechanického přenašeče. Jehla se ponoří do nádrže obsahující kapalné medium, které je v kontaktu s kůží. Mechanická vibrace jehly se přenáší do kapaliny a vytváří hydrodynamický stres na povrchu kůže, který je dostatečný pro narušení buněčných struktur stratům corneum. Mezinárodní patentové přihlášky WO 97/42888 a WO 98/00193 také popisují způsoby pro detekci intersticiální kapaliny za použití ultrazvukových vibrací.

I přes pokroky v oblasti testování analytů trvá zájem o identifikaci nových metod pro detekci analytů, které by více splňovaly potřeby trhu. Zejména důležitý by byl vývoj minimálně invazivního systému pro detekci analytů, který by byl praktický, snadno vyrobitelný, přesný a snadno použitelný, stejně jako bezpečný a účinný.

Seznam relevantní literatury

U.S. Patenty: 5,161,532, 5,582,184, 5,746,217, 5,820,570, 5,879,310, 5,879,367, 5,942,102, 6,080,116, 6,083,196, 6,091,975 a 6,162,611. Další patenty a přihlášky: WO 97/00441, WO 97/42888, WO 98/00193 WO 98/34541, WO 99/13336, WO 99/27852, WO 99/64580, WO 00/35530, WO 00/45708, WO 00/57177, WO 00/747063 a WO 00/74765A1.

• · • 9 ·· • * · · • · · 9 · ·· ·

9 9 9 · ·

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje perkutánní přístroje a systémy, stejně jako způsoby jejich použití. Charakteristikou přístrojů podle předkládaného vynálezu je přítomnost media pro transport kapaliny, které přenáší biologické kapaliny získané z kůže do měřícího zařízení pro měření cílového analytu ve vzorku kapaliny. Předkládaný vynález nachází použití při získávání biologických kapalin jako je krev a intersticiální kapalina, a při detekci a měření různých analytů, např. glukosy, cholesterolu, elektrolytů, farmaceutických činidel nebo nedovolených léčiv, které jsou přítomné v získané biologické kapalině. Předkládaný vynález je zejména vhodný pro odběr a stanovení složek intersticiální kapaliny, jako je glukosa.

Obecně, přístroje podle předkládaného vynálezu obsahují (1) alespoň jeden nástroj pro odběr vzorku ve formě media pro transport kapaliny mající distální konec umožňující průnik kůží a získání biologické kapaliny z kůže, a (2) měřící zařízení ve formě elektrochemické komůrky, porózní matrici obsahující systém produkující signál, které komunikuje prostřednictvím kapaliny se zařízením pro odběr vzorku.

Medium pro transport kapalíny je porózní a má buď uniformní porózitu, nebo gradientní porózitu ve směru od jednoho konce k druhému. Výhodně je medium pro transport kapaliny více porózní směrem k proximálnímu konci než k distálnímu konci, například existuje v něm gradient porozity od proximálního konce k distálnímu konci. Změna porózity od jednoho konce ke druhému konci může být postupná nebo skoková a distální část je nejhustší (tj. obsahuje nejméně pórů, pokud vůbec nějaké) částí media pro transport kapaliny a tak je dostatečně rigidní pro průnik kůží. Medium pro transport kapaliny je vyrobeno,

AA A A • · • · • · · • A ··

A A A A

A A A A AAA

alespoň částečně, z jednoho nebo více hydrofilních materiálů obsahujících póry. Tyto póry umožňují vznik kapilárních sil, díky nimž může medium pro transport kapaliny transportovat kapalinu.

V některých provedeních je propíchnutí kůže provedeno distálním koncem media pro transport kapaliny. Přesněji, distální povrch je vyroben s velmi ostrým výběžkem.

V některých těchto provedeních je distální povrch neporosní a výčnělek obsahuje porózní centrální jádro, které sahá až k distálnímu konci a které tak definuje otvor pro získání biologické kapaliny. Medium pro transport kapaliny je umístěno mezi vstupním otvorem mikropropichovacího prvku a měřícím zařízením podle předkládaného vynálezu a transportuje biologickou kapalinu a/nebo její složky přítomné ve vstupním otvoru do měřícího zařízení. V ještě jiných provedeních může být celý výběžek porózní, ale v mnohem menším rozsahu než proximální část. V těchto provedeních není vstupní otvor nutný, protože porózní materiál sám o sobě umožňuje transport kapaliny do senzorového zařízení.

Jiná provedení předkládaného vynálezu mají zařízení pro penetraci do kůže oddělená od media pro transport kapaliny, jak je tomu například u sestavy mikrojehel tvořených neporózním materiálem, kde každá mikrojehla obsahuje distální vstupní otvor. Mikrojehlová strana sestavy (tj. spodní strana přístroje) může být vyrobena z nebo potažena izolačním materiálem. V ještě jiném provedení jsou mikrojehly vyrobeny z nebo potaženy vodivým materiálem, jako je kov, a pak tvoří sestavu elektrosenzorů.

Přístroje podle předkládaného vynálezu, které používají elektrochemickou komůrku jako měřící zařízení, výhodně obsahují systém redukčních činidel v elektrochemické komůrce • 9 ···· ·« mezi elektrodami, kde tento prostor mezi elektrodami se často označuje jako elektrochemická komůrka. Cílový analyt v biologické kapalině přítomné v reakční komůrce chemicky reaguje se systémem redukčních činidel za vzniku elektrického signálu, který je měřen elektrodami a ze kterého je odvozena koncentrace cílového analytu. Konkrétní redukční materiál je vybrán podle měřeného analytu. Jak je jasné odborníkům v oboru, může být předkládaný vynález také modifikován pro použití se systémy pro měření analytu na bázi kolorimetrické či měření odrazivosti, kde takové systémy na bázi měření odrazivosti obvykle obsahují porézní matrici obsahující systém produkující signál a přístroj pro měření odrazu, který je aktivován po změně odrazivosti matrice při průniku kapaliny matricí. Příklady takových systémů jsou uvedeny v U.S. patentech č. 5563042, 5563031, 5789255 a 5922530, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Senzorové přístroje podle předkládaného vynálezu mohou účinkovat jako součást systému pro měření analytu, který obsahuje zařízení pro řízení senzorového přístroje. Přesněji, v takovém provedení je použita řídící jednotka, která je elektricky napojena na senzorový přístroj a která generuje a odesílá vstupní signály do elektrochemické komůrky a přijímá výstupní signály z komůrky. Tyto funkce, kromě dalších funkcí, jsou prováděny softwarem v řídící jednotce, který automaticky vypočítává a určuje koncentraci cílového analytu v biologickém vzorku po získání výstupního signálu z elektrochemické komůrky nebo z matrice obsahující systém produkující signál.

Vynález také poskytuje způsoby pro použití přístrojů a systémů podle předkládaného vynálezu, stejně jako kity pro použití při provádění předkládaného vynálezu.

• « · * • « · ··«· ··

Prostředky, systémy a metody podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro měření koncentrací různých analytů a zejména jsou vhodné pro měření koncentrací glukosy v intersticiální kapalině.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je příčný řez přístrojem pro odběr biologické kapaliny a měření analytu podle předkládaného vynálezu; a

Obr. 2 je schématické znázornění příručního přístroje pro odběr biologické kapaliny a měření analytu podle předkládaného vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje přístroje a systémy pro perkutánní odběr biologické kapaliny, například intersticiální kapaliny, a měření analytu.

Před dalším popisem vynálezu je třeba si uvědomit, že vynález není omezen na konkrétní provedení popsaná dále, protože i jiná provedení spadají do rozsahu připojených patentových nároků. Je také třeba si uvědomit, že použité výrazy nijak neomezují rozsah vynálezu a jsou použita pro přesnější popis vynálezu. Rozsah předkládaného vynálezu je určen pouze připojenými nároky.

Když je uvedeno rozmezí hodnot, tak je to třeba chápat tak, každá hodnota mezi - na desetinu jednotky dolní hodnoty pokud není uvedeno jinak - horním a dolním limitem, spadá do uvedeného rozsahu. Horní a dolní limity těchto menších rozmezí mohou být také zahrnuty v předkládaném vynálezu, pokud není výslovně takový limit vyloučen. Když uvedené rozmezí zahrnuje

4

4« ·*

4 4 4

4 4

444 *

4444 44

jeden nebo oba limity, tak jsou hodnoty přesahující jeden nebo oba tyto zahrnuté limity obsaženy v předkládaném vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, mají všechny použité technické a vědecké termíny běžně užívané významy. Ačkoliv může být v provedení nebo testování předkládaného vynálezu použito jakýchkoliv metod a materiál podobných uvedeným materiálům, jsou výhodné materiály a metody popsané dále. Všechny citované publikace jsou zde uvedeny jako odkazy pro způsobů a/nebo materiál popsaných v uvedených publikacích.

Je třeba si uvědomit, že v připojených patentových nárocích jednotné číslo podstatných jmen zahrnuje množné číslo. Tak například, výraz komůrka označuje více takových komůrek a výraz sestava označuje různé sestavy.

Uvedené publikace jsou uvedeny pouze pro popis objevů uvedených před podáním předkládaného vynálezu. V předložené přihlášce neexistuje žádný záměr antedatovat takovou publikaci tímto vynálezem. Dále, data publikování se mohou lišit od skutečných dat publikování, která musí být nezávisle potvrzena.

Přístroje podle předkládaného vynálezu obecně obsahují prvek umožňující odběr biologické kapaliny pomocí penetrace do kůže a prvek pro měření analytu. Přesněji, přístroje podle předkládaného vynálezu, tj. senzorové přístroje, obsahují alespoň jeden prvek pro odběr vzorku ve formě media pro transport kapaliny mající distální konec upravený tak, že umožňuje penetraci do kůže a získání biologické kapaliny z kůže, a měřící prvek komunikující prostřednictvím kapaliny s prvkem pro odběr vzorku. Měřící prvek podle předkládaného vynálezu může obsahovat vhodné zařízení, včetně elektrochemického, kolorimetrického nebo fotometrického

0 0 • 0

0 0 0

000 « ·

0 0

0 0 4

0 4 zařízení. V tomto popisu je popsána elektrochemická komůrka jako příkladné měřící zařízení podle předkládaného vynálezu.

Medium pro transport kapaliny je hydrofilní a primárně se skládá z porosního materiálu majícího mnoho pórů (s výjimkou těch provedení, kde má kapalné medium neporózní distální povrch), které jsou dostatečně velké a propojení pro to, aby byl umožněn průchod kapalin těmito póry. Póry způsobují vznik kapilární síly působící na biologickou kapalinu, což způsobuje tok vzorku a jeho složek póry.

Čím poróznější je transportní medium, tím je rychlejší transport kapaliny mediem, což redukuje dobu odběru vzorku a dobu měření. Dále, vysoká hustota pórů zvyšuje objem kapaliny schopné procházet skrz medium pro transport kapaliny za jednotku času. Nicméně, čím jc materiál více porózní, tím je méně pevný. Proto je ve výhodných provedeních distální část media pro transport kapaliny (tj. část určená pro průnik kůží) méně porózní (tj. obsahuje méně pórů) než proximální část (tj. část asociovaná s elektrochemickou komůrkou, jak je popsáno dále). Proto je distální část media pro transport kapaliny dostatečně rigidní a pevná pro zajištění toho, že se část určená pro průnik kůží, například penetraci kůží, nezlomí nebo nerozpadne po zavedení do kůže. Naopak, porózní proximální část usnadňuje a urychluje transport odebrané biologické kapaliny do elektrochemické komůrky.

V některých provedeních je alespoň část méně porózní distální části neporózní. Například může být neporózní částí distální části zevní vrstva, kde tato neporózní zevní vrstva tvoří zevní potah nebo slupku, která je dostatečně pevná pro průnik do kůže, tj. zevní vrstva působí jako struktura umožňující průnik kůží. Nicméně, centrální část neporózní zevní vrstvy zůstává porózní a definuje vstupní otvor • to • to toto • toto * • · · • totot · • · • toto · «· • to • to · • · toto to · · ··· toto »· «· • ·· • · * • · · • to· ·» ···· umožňující nasátí biologické kapaliny do senzorového přístroje. Jak bylo právě popsáno, je zevní vrstva vyrobena ze stejného materiálu jako zbytek media pro transport kapaliny. Nicméně, v jiných provedeních je tato zevní vrstva tvořena jiným materiálem, který účinkuje více jako obal pro medium pro transport kapaliny, ale také jako prvek umožňující průnik kůží. V ještě jiném provedení není zevní vrstva méně porózní distální části media pro transport kapaliny zcela bez pórů, ale má dostatečnou pevnost pro průnik do kůže bez zlomení nebo rozpadu, a zároveň napomáhá v procesu nasávání.

Více porózní,proximální část media pro transport kapaliny zvyšuje množství a rychlost, kterou odebraná biologická kapalina vstupuje do elektrochemické komůrky. Proximální část media pro transport kapaliny má obvykle přibližně 10 až 100krat, ale i více ci menekrat, póru ve srovnám s distální částí. Hustota pórů v mediu pro transport kapaliny se výhodně postupně zvyšuje od konce distální části do konce proximální části.

Jak bylo popsáno výše, je medium pro transport kapaliny vyrobena z porózního hydrofilního materiálu. Výhodně medium neabsorbuje vodu, takže není voda z biologické kapaliny absorbována mediem pro transport kapaliny, ale prochází mediem společně s dalšími složkami biologické kapaliny. Mezi porózní hydrofilní materiály použitelné jako medium pro transport kapaliny patří, například, polymery, keramické materiály, sklo a oxid křemičitý. Mezi vhodné polymery patří polyakryláty, epoxidy, polyestery, polyuhličitany, polyamid-imidy, polyaryletherketon, polyetheretherketon, polyfenylenoxid, polyfenylensulfid, kapalné krystalické polyestery nebo jejich kompozity. Příklady keramických materiálů jsou oxid hlinitý, karbid křemíku a oxid zirkonia.

• · ··· ··· ···· ·· ··♦ ·· ·· ····

Hydrofilní gel nebo podobný materiál může být použit společně s porózním materiálem za vzniku media pro transport kapaliny. Mezi vhodné gely patří přirozené gely, jako je agarosa, želatina, mukopolysacharid, škrob a podobně, a syntetické gely, jako jsou aniontové nebo neutrální polymery nebo polyelektrolyty rozpustné ve vodě, jako je polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol, kyselina polyakrylová, polyvinylalkohol, polyakrylamid a jejich kopolymery.

Jiná provedení přístrojů podle předkládaného vynálezu mají prvek pro penetraci kůží na dolní straně přístroje oddělený od media pro transport kapaliny, jak je tomu u sestavy mikropenetračních prvků nebo mikrojehel vyrobených z neporózního materiálu. Například může být neporózní materiál potažen na medium pro transport kapaliny za vzniku mikroprvků pro penetraci kůže, například mikrojehel. Každý z mikroprvků pro penetraci kůže má distální vstupní otvor umožňující získání biologické kapaliny. Proto mají některá provedení předkládaného vynálezu vrstevnatou strukturu, ve které je proximální konec sestavy mikrojehel pokryt vrstvou porózního materiálu, například media pro transport kapaliny, který je potom pokryt první vodivou vrstvou, která je také porézní.

Tato vrstevnatá struktura poskytuje dráhu pro transport kapaliny. Druhá vodivá vrstva je vzdálena od této první vodivé vrstvy a vytváří prostor, tj. elektrochemickou komůrku, do které je testovaná biologická kapalina transportována a kde je měřena na koncentraci analytu. Výsledná vrstevnatá struktura může také obsahovat vrstvu, výhodně vyrobenou u izolačního materiálu, přes druhou vodivou vrstvu, kde tato vrstva může izolovat elektrochemickou komůrku a kryt přístroje.

Mikrojehla nebo spodní strana přístroje může být sama vyrobena z nebo potažena izolačním materiálem. V ještě dalších provedeních mohou být mikrojehly dále nebo alternativně « ř* ·« · * • · · ·· • · · » * · « ··· · • · ··«· »· • · · · • 9 · *» A · · · i* *♦ * ♦ · » « · • · · » » · »« ·«*· potaženy vodivým materiálem, jako je kov, a potom tvoří elektrosenzory. Elektrosenzory mohou být použity pro sledování některých fyziologických signálů nebo dějů nebo mohou být sami použity jako referenční elektrody elektrochemické komůrky, jak je popsáno dále.

Ve všech provedeních předkládaného vynálezu jsou mikrovýčnělky nebo mikrojehly vyrobeny tak, aby byly mechanicky stabilní a pevné pro penetraci skrz stratům corneum bez lámání. Výhodně jsou vyrobeny z biologicky kompatibilního materiálu, aby nezpůsobovaly podráždění kůže a nežádoucí tkáňovou reakci. Všechny senzory mohou být odpojitelné a pro ty, které jsou určeny k opakovanému použití je výhodné, aby byl materiál mikrojehel vhodný pro sterilizaci.

Elektrochemické měřící zařízení podle předkládaného vynálezu obsahuje elektrody a reakční komůrku nebo zónu. Elektrodami jsou dvě elektrody umístěné tak, že povrch jedné elektrody směřuje k povrchu druhé elektrody. Výhodně jsou elektrody ploché a paralelní. Prostor mezi elektrodami definuje reakční komůrku, ve které je odebraná biologická kapalina testována na koncentraci cílového analytu. Pro usnadnění měření může být v elektrochemické komůrce použit systém redukčních činidel, který je vybrán podle měřeného analytu.

Alespoň jedna z elektrod podle předkládaného vynálezu je porózní. Přesněji, porózní je první neboli distální elektroda. Proto je proximální porózní Část media pro transport kapaliny umístěna tak, že její proximální povrch směřuje k zevnímu povrchu této první porózní elektrody. Tato elektroda je vyrobena z pokoveného porézního materiálu, jako je porózní materiál použitý pro medium pro transport kapaliny. Podobně jako medium pro transport kapaliny způsobuje porózní elektroda »* • 4 · • · ···« • V ··· · *» »*• ·

4 • » * • · ·· <4

9 ·' 9

4

9

9499 vznik kapilární síly, která působí na odebranou biologickou kapalinu v mediu pro transport kapaliny a způsobuje to, že je kapalina nasávána skrz porózní elektrodu do reakční komůrky, nebo je nasáván alespoň cílový analyt.

Druhá neboli proximální elektroda může být zcela vyrobena z pevného vodivého materiálu nebo může mít rigidní porózní strukturu, například může být vyrobena z pokoveného porózního materiálu, ve kterém póry probíhají většinou struktury a jsou menší než póry v první elektrodě. Ve druhém případě, tj. když má druhá elektroda porózní strukturu, jsou póry ve druhé elektrodě dostatečně malé, aby způsobovaly vznik kapilární síly působící na kapalinu, která je poté nasávána z reakční zóny do druhé elektrody. Tato konfigurace usnadňuje kontinuální nasávání odebrané biologické kapaliny do elektrochemické komůrky za vytlačování vzduchu z elektrochemické komůrky. Přítomnost vzduchu v komůrce může interferovat se stanovením analytu. Alternativně může být místo přední elektrody použito páru koplanárních elektrod. Přístroje podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat na druhé elektrodě vrstvu izolačního materiálu pro odizolování elektrochemické komůrky a krytu přístroje. V provedeních s porózní proximální elektrodou může kryt poblíž elektrody obsahovat jeden nebo více otvorů s víčkem.

V předkládaném vynálezu mohou být použity různé typy elektrochemických systémů a způsobů známých pro detekci a měření analytu, včetně systémů, které jsou ampermetrické (t.j. měří proud), coulometrické (t.j., měří elektrický náboj) nebo potenciometrické (t.j. měří napětí). Příklady takových elektrochemických měřících systémů jsou dále popsány v U.S. Patentech č.: 4,224,125; 4,545,382; a 5,266,179; a WO 97/18465 a WO 99/49307; jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.

• · · · » » · ♦

Při použití je jedna z elektrod elektrochemické komůrky použita jako referenční elektroda, kterou je dodáván vstupní signál do senzoru ze zařízení generujícího signál. Druhá elektroda je použita jako pracovní elektroda, která přenáší výstupní signál ze senzoru do zařízení pro příjem signálu. Výhodně je referenční elektroda umístěna naspod (první elektroda), a pracovní elektroda nahoře. Výstupní signál představuje koncentraci cílového analytu v odebrané kapalině.

Pracovní a referenční elektrody jsou v elektrickém spojení s řídícím prvkem, který nastavuje vstupní referenční signál přenášený do elektrochemické komůrky, získává výstupní signál z elektrochemické komůrky a potom určuje koncentraci analytu ve vzorku z výstupního signálu, například - při použití elektrického proudu mezi elektrodami měří změny proudu v čase a počítá vztah ιγιΘζ,ι pozorovanou změnou proudu a konccnt ν' O z-* Ί analytu v elektrochemické komůrce. Koncentrace analytu v krvi pacienta se potom určí z koncentrace ve vzorku kapaliny a numerická hodnota této koncentrace se může zobrazit na obrazovce.

Výhodně jsou řídící prvek a obrazovka integrálně umístěny v příruční řídící jednotce, jako je jednotka ilustrovaná na obr. 2. Řídící jednotka výhodně také obsahuje zařízení pro připevnění jedné nebo více mikrojehel nebo sestavy mikrojehel v pozici a uspořádání vhodném pro odběr vzorku a ruční měření.

Před dalším popisem předkládaného vynálezu je třeba si uvědomit, že vynález není omezen na provedení popsaná dále a že varianty provedení spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Také je třeba si uvědomit, že použitá terminologie nijak neomezuje rozsah vynálezu, který je definován pouze připojenými patentovými nároky.

V předkládaném vynálezu a připojených nárocích zahrnuje jednotné číslo i množné číslo, pokud není uvedeno jinak. Všechny technické a vědecké termíny mají významy běžně používané v oboru.

Příklad přístroje

Obecné složení senzorového přístroje podle předkládaného vynálezu je uvedeno na obr. 1. Obr. 1 ukazuje senzorový přístroj 10 mající sestavu 16 mikrojehel 12 oddělených povrchem pro kontakt s kůží. Každá mikrojehla 12 má ostrý distální konec 14 určený pro snadný průnik kůží. Distální konec 14 tvoří otvor v mikrojehle 12 umožňující průnik biologické kapaliny do senzoru 10.

Zde mají mikrojehly konický tvar, ale mohou mít jakýkoliv tvar, výhodně ne válcový, například 3- nebo 4-stranný pyramidový tvar. Konec mikrojehly 12 může mít kruhový průřez nebo jakýkoliv vhodný nekruhový průřez, jako je polygonální průřez.

Vnější průměr mikrojehly 12 je obvykle v nejsilnějším místě - zde na bázi jehly - mezi 100 a 400 pm, a na konci 14 je obvykle menší než přibližně 10 pm. Průměrný vnější průměr mikrojehly 12 je obvykle mezi přibližně 100 a 300 pm, častěji mezi přibližně 120 a 200 pm.

Délka mikrojehly 12 závisí na požadované hloubce zavedení mikrojehly. Přesněji, mikrojehly 12 mají délku a velikost v určitých mezích, které závisí na tom, jaký typ biologické kapaliny má být odebrán (například intersticiální kapalina, krev nebo obě), a na tom, jak silné jsou kožní vrstvy u testovaného pacienta. Kůže se skládá ze tří odlišných vrstev, epidermis, dermis a stratům corneum (tj zevní vrstvy epidermis). Obecně mají mikrojehly 12 délku alespoň 50 pm a častěji alespoň přibližně 100 μμ, kde tato délka může být i 500 pm a více, ale obvykle nepřesahuje 2000 nebo 3000 pm.

V předkládaném vynálezu může být použito jakéhokoliv vhodného počtu mikrojehel. Optimální počet závisí na různých faktorech, jako je typ testovaného činidla, oblast těla, do které jsou mikrojehly zaváděny, velikost přístroje a požadovaná hranice přesnosti. Bez ohledu na počet mikrojehel jsou tyto mikrojehly dostatečně separovány od sebe navzájem tak, aby bylo zajištěno, že stratům corneum bude propíchnuto bez nežádoucího tlaku na kůži. Obecně jsou mikrojehly 12 separovány od sousedních mikrojehel vzdáleností, tj. délkou povrchu 20 pro kontakt s kůží, od přibližně 10 pm do přibližně 2 mm, lépe od přibližně 10 pm do přibližně 1000 μ a nejlépe od přibližně 200 pm do přibližně 400 pm.

Sestava 16 mikrojehel 12 a povrchů pro kontakt s kůží 20 definuje spodek 18a krytu 18 a horní strana krytu je definována stranou 18b. Kryt 18a je nosičem pro medium pro transport kapaliny 22 a - jak bylo uvedeno výše pro mikrojehly 12 - může být vyroben z izolačních nebo vodivých materiálů.

Jak je uvedeno na tomto konkrétním provedení, mohou být mikrojehly 12 vyrobeny ze stejného materiálu a integrálně se sestavou 16 a tak mohou tvořit spodek přístroje 18a.

Mikrojehly 12 mhou také obsahovat porózní materiál a mohou být vyrobeny integrálně s mediem pro transport kapaliny 22. Kryt přístroje 18b je výhodně vyroben z izolačního materiálu, jako je plast nebo polymer, pro odizolování elektrochemické komůrky.

Medium pro transport kapaliny 22 obsahuje distální části 22a a proximální část 22b. Distální části 22a jsou umístěny «· v mikrojehlách a vyplňují vnitřek mikrojehel 12. Proximální část 22b je umístěna v prostoru definovaném postraními stěnami 24 krytu 18a, takže je vzorek transportován mediem 22 do oblasti poblíž povrchu elektrochemické komůrky, jak je podrobněji popsáno dále. Tak vytváří díky obsaženým pórům medium pro transport kapaliny dráhu pro transport biologické kapaliny z distálního konce 14 do elektrochemické komůrky uložené nad mediem pro transport kapaliny 22. Dále, jak bylo uvedeno výše, medium pro transport kapaliny 22 poskytuje kapilární síly nutné pro transport biologické kapaliny do senzoru 10 skrz otvory v distálních koncích 14. Pro dosažní tohoto transportu přijatelnou rychlostí je velikost pórů v rozmezí od přibližně 0,1 do 50 μπι, obvykle od přibližně 0,1 do 10 μπι.

Jak bylo uvedeno výše, senzor 10 dále obsahuje měřící zařízení ve formě elektrochemické komůrky. Na obr. 1 je elektrochemická komůrka tvořena první neboli spodní elektrodou 26 a druhou neboli horní elektrodou 28. Oblast mezi elektrodami 26 a 28 definuje reakční zónu 30 komůrky, ve které je kapalina testována na koncentraci cílového analytů. Komůrka může dále obsahovat systém redukčních činidel vybraný podle cílového analytů. Alespoň povrchy elektrod směřující k reakční zóně jsou vyrobeny z vysoce vodivého materiálu, jako je paladium, zlato, platina, stříbro, iridium, uhlík, oxid cíničitý obohacený indiem, nerezová ocel a podobně, nebo kombinací těchto materiálů. Činidlo, které obsahuje oxidační enzym a případně mediátor, je přítomno na povrchu jedné nebo obou elektrod.

Elektrody 26 a 28, v příslušném pořadí, jsou výhodně pro zajištění přesného měření analytů paralelní a výhodně jsou ploché, ale mohou mít jakýkoliv vhodný tvar, jako je čtvercový, pravoúhlý či okrouhlý tvar. Rozměry obou elektrod • · · ·· ·· ·· · · · ♦ · • ♦ · * · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·♦ ··· jsou výhodně stejné a plocha každé elektrody 26, 28 je obvykle v rozmezí od přibližně 0,1 do 2 cm², lépe mezi přibližně 0,25 a 1 cm². Elektrody jsou velmi tenké a jejich síla je obvykle v rozmezí od 50 do 1000 A, lépe od přibližně 100 do 500 A a nejlépe od přibližně 150 a 300 A.

Výhodně je vzdálenost mezi elektrodami 26, 28 dostatečně malá, aby docházelo ke vzniku kapilární síly působící na biologickou kapalinu v reakční zóně. Tato vzdálenost mezi elektrodami je obvykle v rozmezí od přibližně 1 do 1000 pm, lépe od přibližně 10 do 300 pm a nejčastěji od přibližně 10 do 150 pm. Pro umožněni průniku biologické kapaliny přítomné v mediu pro transport kapaliny do reakční zóny 30 je nutné, aby byl možný průtok mezi těmito dvěma oblastmi. Jak je podrobněji popsáno dále, dolní strana elektrody 26 může být vyrobena pokovením horního povrchu media pro transport kapaliny 22 jedním nebo více druhy kovů uvedených výše a tak může být dosaženo dostatečné vodivosti za uchování určité porózity na horním povrchu media pro transport kapaliny 22. Alternativně může být dolní elektroda 26 vyrobená z porózního vodivého materiálu jiným způsobem připevněna na tento horní povrch. Tak vytváří dolní elektroda 26 dráhu pro kapalinu a nutnou kapilární sílu pro transport odebrané kapaliny z media pro transport kapaliny do reakční zóny 30 a zároveň má vodivost vyhovující elektrochemické komůrce.

Jak bylo uvedeno výše, horní elektroda 28 může být vyrobena pouze z neporózního, vodivého materiálu, například z pevného vodivého materiálu umístěného na dolní straně krytu 18b, nebo může být vyrobena z porózního vodivého materiálu umístěného na dolní straně krytu 18b. Jak bylo uvedeno výše, druhé uspořádání usnadňuje kontinuální nasávání odebrané biologické kapaliny v elektrochemické komůrce a vytlačování vzduchu *· ·· 1 * » · ♦ · v komůrce skrz jeden nebo více otvorů v krytu 18b (není uvedeno).

Způsoby výroby

Příkladný způsob výroby přístroje podle předkládaného vynálezu, jako je senzorový přístroj 10 z obr. 1, obsahuje následující kroky. Vybere se hydrofilní materiál v granulované formě pro výrobu porézního materiálu media pro transport kapaliny. Mezi vhodné hydrofilní materiály patří, například, polymery, keramické materiály, sklo a oxid křemičitý. Použije se proces formování vstřikováním prášku, při kterém jsou částice vybraného porózního materiálu smíšeny s pojivém za vzniku kašovité směsi. Kašovitá směs se potom stlačí ve formě opačného tvaru než je tvar přístroje a nechá se ztuhnout do požadovaného tvaru. Forma se potom rozpustí nebo zahřeje pro extrakci pojivá z výlisku. Pro výrobu částí prvku pro transport kapaliny, na kterých jsou vyrobeny mikrojehly, se použije sintrovací proces. Porózní materiál se zahřeje na teplotu, která je dostatečně vysoká pro ztuhnutí a zpevnění vnějšího povrchu. Po vychladnutí se špičky mikrojehel opatrně odříznou za vzniku otvorů do porózního nitra mikrojehel. Podobně se proximální povrch media pro transport kapaliny upraví na porózní povrch pomocí jemného omletí sintrovaného povrchu, kterým se obnaží porózní medium. Pro výrobu porózní spodní elektrody, jako je spodní elektroda 26 z obr. 1, se kovový materiál, například jeden z kovových materiálů popsaných výše, nanese na proximální povrch media pro transport kapaliny pomocí pokovování rozprašováním, plasmatickým pokovováním nebo elektropokovováním. Pokovování je provedeno takovým způsobem a takovým množstvím kovu, že je výsledná kovová vrstva porózní. Dále je určité množství vodivého materiálu také naneseno na alespoň část hrany postranní stěny sestavy/dolní strany krytu, za vzniku vodivého kontaktu 32 uloženého vně od krytu 18. Horní strana 18b krytu 18 a horní, druhá elektroda 28 elektrochemické komůrky, mohou být vyrobeny ze stejných nebo podobných materiálů a stejnými nebo podobnými technikami jako sestava mikrojehel 16 (která je také dolní částí krytu 18a) a dolní elektroda 26, v příslušném pořadí. Malý otvor v krytu 18b se naplní vodivým materiálem po jeho nanesení na vnitřní stranu krytu 18b, kde tvoří druhou elektrodu 28, za vzniku druhého vodivého kontaktu 34 vně ke krytu 18. Vzniklé části krytu 18a, 18b se potom spojí dohromady za vzniku senzorového přístroje 10. První a druhý vodivý kontakt 32 a 34 slouží k elektrickému spojení senzorového přístroje 10 s řídící jednotkou, jako je příruční řídící jednotka 50 z obr. 2.

Činidla

Pro vybrání a stanovení cílového analytu nebo složek vybraných pro analýzu ze složek v odebrané biologické kapalině se obvykle použije systém redukčních činidel. Redukční činidlo systému redukčních činidel je obvykle uloženo na reakčním povrchu, tj. povrchu směrem k poréznímu izolátoru, jedné nebo obou elektrod. Činidlo je výhodně potaženo nebo deponováno na povrch pomocí potahování postřikem, ale mohou být použity další techniky známé v oboru.

V mnoha provedeních je enzymový prvek systému činidel enzym nebo více enzymů, které společně oxidují daný analyt. Jinými slovy, enzymová složka systému činidel je tvořena jedním enzymem oxidujícím analyt nebo souborem dvou nebo více enzymů, které společně oxidují daný analyt. Mezi tyto enzymy patří oxidasy, dehydrogenasy, lipasy, kinasy, diaforasy, chinoproteiny a podobně. Konkrétní typ enzymu přítomný v reakční oblasti závisí na konkrétním analytu, který má detekovat elektrochemický testovací proužek, a mezi příklady • · · » · a

4 · ·

4 »44

4444 enzymů patří: glukosa-oxidasa, glukosa- dehydrogenasa, cholesterol-esterasa, cholesterol-oxidasa, lipoprotein-lipasa, glycerol-kinasa, glycerol-3-fosfat-oxidasa, laktat-oxidasa, laktat-dehydrogenasa, pyruvat-oxidasa, alkohol-oxidasa, bilirubin-oxidasa, urikasa a podobně. V mnoha výhodných provedeních, kde je analytem glukosa, je enzymovou složkou systému činidel enzym oxidující glukosu (např. glukosa-oxidasa nebo glukosa-dehydrogenasa).

Druhá, volitelná, složka systému činidel, je mediátorová složka, která se skládá z jednoho nebo více mediátorových činidel. V oboru jsou známá různá mediátorová činidla a patří mezi ně: ferrokyanid, fenazinethosulfát, fenazinmethosulfát, fenylendiamin, 1-methoxy-fenazinmethosulfát, 2,6-dimethyl-1,4-benzochinon, 2,5-dichlor-l,4-benzochinon, deriváty ferrocenu, komplexy osmium—bipyndyi, rutheniove komplexy a podobně. V těch provedeních, kde je analytem glukosa a enzymem buď glukosa-oxidasa nebo glukosa-dehydrogenasa, je výhodným mediátorem ferrokyanid. Mezi další činidla, která mohou být přítomná v reakční zóně, patří pufrovací činidla, (například citrakonát, citrát, fosfát), Good pufry a podobně.

Činidlo je obvykle přítomno v suché formě. Množství různých složek může být různé a enzymová složka je obvykle přítomna v množství od přibližně 0,1 do 10% hmotnostních.

Příkladné provedení systému

Na obr. 2 je schématicky znázorněn systém 50 podle předkládaného vynálezu. Systém 50 obsahuje příruční řídící jednotku 52 a senzorový přístroj 10 z obr. 1 operativně připevněný na distální konec 54 řídící jednotky 52. Řídící jednotka 52 má kryt 56, výhodně vyrobený z lékařského plastu, který je určen pro uložení zařízení (není uvedeno) pro řízení

Μ 4« ► · 4 4

4 · • » ··

·· ·· * 4 4

4 · «44 4 4 4

4444 senzorového přístroje 10, t.j., pro generování a přenos vstupního referenčního signálu do elektrochemické komůrky přístroje 10 a získávání výstupních signálů z komůrky.

Software v řídící jednotce 52 automaticky vypočítává koncentrace cílového analytu v biologickém vzorku po získání výstupního signálu. Koncentrace (a další požadované informace) se potom přenášejí na externí display nebo obrazovku 58, která ukazuje informaci uživateli. Řídící tlačítka 60 umožňují uživateli vkládat informace, jako je typ analytu, který se má měřit, do řídící jednotky.

Senzorový přístroj 10 je elektricky a fyzikálně napojen na řídící jednotku 52. Elektrická komunikace mezi těmito dvěma jednotkami je provedena pomocí vodivých kontaktů 32 a 34 na přístroji 10, jak je uvedeno na obr. 1, a příslušnými elektrickými vodici (nejsou uvedeny) v řidiči jednotce 52. Senzor 10 může být ve formě odpojitelné nebo opakovaně použitelné jednotky. Výhodně jsou senzorový přístroj 10 a řídící jednotka 52 fyzikálně spojeny mechanismem s rychlým spojováním a rozpojováním (jako jsou mechanismy známé v oboru) tak, že přístroj může být rychle odpojen a vyměněn. Řídící jednotka 52 je výhodně použitelná s jakýmikoliv přístroji podle předkládaného vynálezu, tj. je kompatibilní se všemi provedeními senzorového přístroje podle předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti umožňují odběr více vzorků a účinné a rychlé měření.

Způsoby použití

Vynález také poskytuje způsoby pro použití přístrojů podle předkládaného vynálezu a systémy pro stanovení koncentrací analytu ve fyziologickém vzorku. Různé analyty mohou být detekovány za použití různých přístrojů a systémů podle • 4 4

4 • 44 44 44 *· · · 4 4 4 •••44 4 ••• 4 4 4 4

4 4 4 4 4 ·♦· ·· 4 4 4444 předkládaného vynálezu, a mezi reprezentativní analyty patří glukosa, cholesterol, laktát, alkohol a podobně.

Při provádění způsobů podle předkládaného vynálezu (podle obr.) je prvním krokem poskytnutí senzoru 10, výhodně určeného (t.j. obsahujícího vhodné činidlo) pro cílový analyt. Přístroj 10 je operativně napojen a propojen s řídící jednotkou 52, která může být držena v ruce a ovládána uživatelem. Řídící jednotka 52 je naprogramována pro testování cílového analytu. Uživatel umístí senzor 10 na vybranou oblast kůže pacienta a při mírném tlaku mikrojehla 12 senzoru 10 penetruje do kůže. Hloubka, do které jsou zavedeny mikrojehly 12, závisí na délce mikrojehel nebo jiných zařízení asociovaných s přístrojem 10, které omezují hloubku průniku do kůže. Po zavedení do kůže pacienta se určité množství (t.j. vzorek) biologické kapaliny přítomné na otevřených koncích 14 mikrojehel 12 nasaje do méně porézní distální části 22a media pro transport kapaliny 22. odebraná kapalina se transportuje porézním materiálem do více porézní proximální části 22b media pro transport kapaliny 22. Porézní dolní elektroda 26 potom nasává vzorek kapaliny do reakční zóny 30, kde chemicky reaguje s vybraným činidlem.

Po transportu vzorku kapaliny do reakční zóny se provede elektrochemické měření v elektrochemické komůrce. Přesněji, elektrický signál (například proud, náboj nebo napětí) generovaný v řídící jednotce 52 se vede do spodní elektrody 26, která se označuje jako referenční elektroda. Tento referenční signál prochází skrz reakční zónu. Výstupní signál, který je důsledkem elektrochemické reakce, se potom vede do řídící jednotky pomocí horní elektrody 28, která se označuje jako pracovní elektroda. Software v řídící jednotce 52 potom automaticky určí rozdíl mezi výstupním a referenčním signálem, z této hodnoty odvodí koncentraci analytu ve vzorku a potom určí odpovídající koncentraci daného analytu v krvi • A AA • A A A • A « • AA· A

A A

AAA· AA ·* ·· AA ♦ » A A A * · A A A ••AAA A

A · AAA A· AA AAAA pacienta. Jakákoliv nebo všechny tyto hodnoty mohou být zobrazeny na display nebo obrazovce 58.

Přístroje, jako je řídící jednotka 52, která automaticky vypočítává koncentraci vybraného analytu v biologickém vzorku a/nebo u pacienta, takže uživatel pouze zavádí mikrojehly podle předkládaného vynálezu do kůže pacienta a odečítá výslednou koncentraci analytu z obrazovky přístroje, jsou dále popsány v U.S. Patentu č. 6,193,873 nazvaném Sample Detection to Initiate Timing of an Electrochemical Assay, jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.

Kity

Vynález také poskytuje kity pro provádění způsobů podle předkládaného vynálezu. Kity podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jeden přístroj podle předkládaného vynálezu obsahující jednu nebo více mikrojehel. Kity mohou také obsahovat opakovaně nebo jednorázově použitelnou řídící jednotku, která může být použita s opakovaně nebo jednorázově použitelnými přístroji z kitu nebo jiných kitů podle předkládaného vynálezu. Tyto kity mohou obsahovat přístroje obsahující sestavu mikrojehel stejné nebo různé délky. Některé kity mohou obsahovat různé přístroje, kde každý přístroj obsahuje stejná nebo různá činidla. Jedna sestava mikrojehel může také obsahovat více než jedno činidlo, a v takových sestavách je jedna nebo více mikrojehel s prvním činidlem pro testování prvního cílového analytu a jedna nebo více dalších mikrojehel s jinými činidly pro testování jiných cílových analytů. Konečně, kity výhodně obsahují návod pro použití senzorů pro určení koncentrace analytu ve fyziologickém vzorku. Tyto instrukce mohou být přítomny na obalu, příbalovém letáku nebo na zásobníku v kitu a podobně.

999

9 99 ···

99

9 9

9 9 9

99

9 9

9 9 9

9 9 ♦♦ 9999

Z výše uvedeného popisu je jasné, že předměty vynálezu lze snadno použít, za eliminace potřeby dřívějších zařízení pro zvýšení množství nebo rychlosti toku kapaliny z kůže, které kompenzovaly negativní tlak v kůži. Dále umožňuje předkládaný vynález rychlou výměnu senzorů, což snižuje dobu nutnou pro každý odběr a měření aktivity, což je zejména výhodné tehdy, když se provádí více testů u jednoho pacienta, nebo při postupném testování více pacientů. Proto je předkládaný vynález významným vylepšením oboru.

Předkládaný vynález byl popsán na svých nejpraktičtějších a výhodných provedeních. Nicméně, existují modifikace předkládaného vynálezu, které spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Ačkoliv je předkládány vynalez použitelný pro ruzne aplikace v oblasti odběru různých biologických kapalin a detekce různých složek biologických kapalin, je určen zejména pro detekci analytů v intersticiální kapalině a hlavně pro detekci glukosy v intersticiální kapalině. Proto jsou popsané specifické prostředky a způsoby a aplikace, biologické kapaliny a složky uvedené výše pouze ilustrativní a ne restriktivní. Modifikace spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

• ·· ·

2- ’2oz2-

• A A A A • AAA ♦A AAAA

Claims

Patentové nároky

1. Přístroj pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrace analytu vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) alespoň jeden prvek pro propíchnutí kůže obsahující otvor pro průnik biologické kapaliny;

(b) elektrochemickou komůrku pro měření koncentrací analytu v biologické kapalině, kde komůrka obsahuje alespoň jednu porézní elektrodu; a (c) medium pro transport kapaliny komunikující prostřednictvím kapaliny s alespoň jedním prvkem pro propíchnutí kůže a alespoň jednou porézní elektrodou, kde medium pro transport kapaliny transportuje biologickou kapalinu přítomnou v otvoru alespoň jednou prvku pro propíchnutí kůže do elektrochemické komůrky.
2. Přístroj podle nároku lvyznačující se tím, že medium pro transport kapaliny obsahuje hydrofilní porosní materiál.
3. Přístroj podle nároku 2vyznačující se tím, že porézní materiál obsahuje distální část asociovanou s prvkem pro propíchnutí kůže a proximální část sousedící s alespoň jednou porézní elektrodou, kde proximální část je více porézní než distální část.
4. Přístroj pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrace analytu vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) sestavu mikrojehel, kde každá mikrojehla obsahuje vstupní otvor;

(b) vrstvu porézního materiálu nad sestavou;

00 0 0

0 0 *

0 0 0 0 ·♦ t

000 00

00 0« • 0 0 0 • · 0 0 000 » • 0 0000 00

00 00 • 0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0

0* 0000 (c) první vrstvu vodivého materiálu nad vrstvou porózního materiálu, kde první vrstva vodivého materiálu je porózní a dále kde vstupní otvory, vrstva porózního materiálu a první vrstva vodivého materiálu tvoří dráhu pro transport kapaliny;

a (d) druhou vrstvu vodivého materiálu, kde první vrstva vodivého materiálu a druhá vrstva vodivého materiálu jsou v určité vzdálenosti od sebe, kde biologická kapalina přítomná ve vstupních otvorech je transportována do prostoru mezi první a druhou vrstvou vodivého materiálu.
5. Senzorový přístroj pro analyt vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) elektrochemickou komůrku obsahující alespoň jednu porózní elektrodu; a (b} medium pro transport kapaliny k alespoň jedné porózní elektrodě.
6. Systém pro odběr složek biologické kapaliny z kůže pacienta a měření cílových složek v biologické kapalině vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) alespoň jeden přístroj podle nároku 1; a (b) řídící jednotku elektricky napojenou na alespoň jeden přístroj, který obsahuje:

(1) zařízení pro odeslání elektrického vstupního signálu do přístroje a přijímání elektrického výstupního signálu z přístroje; a (2) software, který automaticky vypočítává koncentraci cílového analytu v biologické kapalině po získání elektrického výstupního signálu.
7. Způsob pro testování biologické kapaliny v kůži pacienta a pro stanovení koncentrace alespoň jednoho cílového analytu obsaženého v biologické kapalině vyznačující se •44« ·♦ ♦ »· 4 · «4

94 44 • 4 * • · <

• 9 4 • 4 9 »· 494« tím, že zahrnuje kroky:

poskytnutí alespoň jedné mikrojehly obsahující otevřený distální konec;

zavedení alespoň jedné mikrojehly do kůže do vybrané hloubky; vyvolání kapilární síly působící na biologickou kapalinu přítomnou na otevřeném distálním konci; a přenesení odebraného vzorku biologické kapaliny skrz vodivý materiál do měřící komůrky.
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky:

chemické reakce odebraného vzorku biologické kapaliny s vybraným činidlem v měřící komůrce;

dodání prvního signálu do měřící komůrky;

získání druhého signálu z měřící komůrky, kde druhý elektrický signál reprezentuje koncentraci analytu v odebraném vzorku biologické kapaliny.
9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky:

vyvolání kapilární síly působící na biologickou kapalinu přítomnou v měřící komůrce; a přenesení odebraného vzorku biologické kapaliny skrz druhý vodivý materiál.
10. Způsob pro odběr biologické kapaliny z kůže pacienta a pro měření koncentrace jednoho nebo více cílových analytů obsažených v biologické kapalině vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

poskytnutí systému pro odběr vzorku biologické kapaliny a měření analytu podle nároku 6, který obsahuje první senzorový přístroj napojený na řídící zařízení;

aplikaci senzorového přístroje na kůži pacienta, kde systém odebere vzorky biologické kapaliny pacienta a měří koncentrace *« ·« • · · · • · · • 000 0

0 0 0000 00 • 0

0 0 »0 jednoho nebo více cílových analytů obsažených v biologické kapalině;

odstranění senzorového přístroje z kůže pacienta; odstranění prvního senzorového přístroje z řídícího zařízení; napojení druhého senzorového přístroje na řídící zařízení; a opakování výše uvedených kroků do té doby, než je proveden dostatečný počet odběrů vzorků a měření.

99 49 >,9 9 9

9 9 9

9 999 9