TWI231862B - Noninvasive transdermal systems for detecting an analyte in a biological fluid and methods - Google Patents

Description

1231862 五、發明說明（1) 發明範疇 . 本發明係有 生物流體（如 法。更特定言 檢測之 形成指 法。 背景/ 個人 中分析 斷及處 時間起 析糖尿 典型地 量及投 為了 的是， 通常靠 方便操 液，因 險。此 此等個 出現許 關非侵入性經皮系統及自皮膚内或皮膚下之 組織間液）萃取分析物’並檢測分析物之方 之，本發明係有關非侵入性經皮貼希，其包 括一種濕化學成於，可自皮膚内或皮膚下生物流體萃取待 分析物，技送至迹：化學_或份，與分析物交互作闬^ 示劑分子，以確定檢測到分析物，並有關其使用方 之生理 物之存 理°血 開始變 病患血 涉及自 與胰島 測定血 目前追 刺破手 作，尤 此經常 外，亦 體之血 多生理 狀態測定經常 在及/或濃度 糖濃度通常隨 化。因此糖尿 液，以測定其 身血液取樣， 素，或吃糖， 糖濃度，4糖尿 蹤血糖濃度的 指來追蹤血糖 其是幼童及老 有感染及傳染 需要操作及棄 糖濃度沒有保 問題如：失明 需要靠化學分析法來檢測體液 。此操作法常見於糖尿病之診 一吴的時間及自個人最後進食 病處理經常需要頻繁取樣及分 相對葡萄糖濃度。糖尿病處理 自行分析樣本之相對葡萄糖含 端賴所測得葡萄糖濃度而定。 病患者每天需抽血數次3不幸 方法有許多缺點。目前的方法 濃度，此方法並非每一個人都 年人。此外，由於涉及到血 血液性疾病（如：A I D S )的危 置血液的特殊步驟與系統。若 持適當程度時，此個體很容易 、循環性病變、冠狀動版疾病

第6頁 1231862 五、發明說明（2) 及腎衰竭。基於此等理由，極需要一種可追蹤血糖濃度之 非侵入性方法。若不需侵入即可測定體液中物質濃度時， 則各種疾病（如：糖尿病）患者之生活品質將會大幅改善。 市面上有許多種協助糖尿病患者自行測試血糖濃度之裝 置。其中有一種裝置由奧狄比歐尼斯（Audiobionics)(現 為加里德公司（Gar id, Inc.))發展且說明於美國專利案 Ν〇· 4,627,445 (1986年12月9日公佈），其涉及使用含多 層元件之固定物，供收集全血樣本，血樣由元件上施用點 傳送到多孔膜中，多孔膜中含有一種乾化學試劑系統可分 析血樣中葡萄糖濃度。 其他類似裝置述於美國專利案Nos. 5, 4 6 2, 0 6 4及 5, 443, 0 8 0 (頒予J· P.狄安奇洛Angelo)等人），其涉及 使用多格系統來收集及分析體液中組成份。狄安奇洛等人 之系統中特別依賴一種多層凝膠基質，其包括一層分開之 活化凝膠層與一層置於活化凝膠層下方之收集凝膠層，滲 透流動促進劑（如：乙醚），以促進收集分析物流體，及一 種化學檢測法，以協助目測或電子測定待檢測之分析物。 然而已知乙謎會刺激皮膚，且易燃及易爆。 另一種此賴裝置說明於頒與D. W.蕭恩道佛 (Schoendorfer)等人之美國專利案No. 5,203，327，其涉 及一種測定蒸發#汗中一種或多種預定分析物之非侵入性 測定法與裝置。在D. W.蕭恩道佛等人之裝置中，由皮膚濃 縮貼布收集流體，於體熱下排除大部份水而濃縮，分析物 會與固定化之專一性結合對象作最適當複合，通常成為分

第7頁 1231862 五、發明說明（3) ' · 析物存在之標記。 其他此類裝置述於頒與培克（Peck)之美國專利宰N〇s 4, 9 60, 467 ; 4, 9 0 9, 25 6 ; 4, 821，73 3 ; 4’ 8 1 9, 64 5 及 4，7 0 6，6 7 6。根據此等專利案’培克之裝置涉及一種皮膚 物質收集裝置（DSCD) ’其可依非侵入性方式，即時且連續 追縱組織間液或汗液或皮膚上或皮膚中任何物質之可檢測 到含量之化學物質。更特定言之’培克之經皮膚物質收集 裝置由三個基本成份組成：（1 )物質結合貯槽，可經（2 )液 體轉移介質潤濕’該介質係作為液體橋樑，利用其可被液 體肩〉燕之此力’將可浴性物質由皮膚表面轉移至結合貯槽 中，及（3) —層密封蓋。 過去亦層提出用於追縱血糖了必要時可例如：控制糖尿 病患者之其他系統實例。其代表為例如：卡薩（Kaiser)之 美國專利案No· 4，169,676 ’慕勒（mu;[丨er)之美國專利案 Ν〇· 4,427,889及達尼（〇311116)等人之歐洲專利公告案1\〇. 0160768 及包爾（Bauer)專人之Analytica Chimica Acta 197 (1987) ρρ· 295-301 。 卡薩之裝置中’採用可發射凝聚光束之二氧化碳雷射光 源，以單一頻率，於中紅外線範圍照射血樣來測定血糖。 來自雷射光源之紅外光束經由與血樣接觸之晶體所減弱之 邊反射度而與樣本偶合。泫裝置使用兩道光束來檢視含樣 本及不含樣本下，於單一頻率下之吸光度差異。 慕勒揭示一種定量血糖之系統，其係以來自在中紅外線 範圍内，於兩個頻率下操作之雷射光之單一光束能量照射

1231862 五、發明說明（4) 血樣。紅外光照射係直接 利用減弱總反射度之晶體 為1 0 · 5 3至1 0 , 6微米範圍 9. 1 7微米範圍内。第一種 線，而樣本中葡萄糖之吸 少之吸收強度測得。由樣 比例即可為樣本中葡萄糖 達尼等人利用受試者之 鏡，進行非侵入性傳送近 到利用由深部組織擴散性 種不同波長之反應，可定 用一種波長來測定背景吸 萄糖吸收值。由這二種不 分析物生物流體樣本中葡 包爾等人揭示之方法係 光光譜測定法追蹤葡萄糖 長作圖之曲線。由數個已 對於吸光度作圖之校正曲 (以1 0 3 5 c m-1較佳）吸收之 儘管有上述裝置，最常 度之系統仍為酵素性、化 這些技術通常需要侵入性 樣，一天中必須刺破手指 之作法，並於體外測定葡 傳到樣本，或於試管内 傳到樣本。照射樣本的 ，而其他照射頻率則在9 頻率之照射建立樣本之 收值則由樣本在第二種 本在第一種與第二種頻 定量。 手指或耳垂，採用近紅 紅外光光譜之光能。其 反射之近紅外光能量。 量受試者之葡萄糖濃度 收值而其他波長則用 同波長下產生之強度比 萄糖含量。 利用佛瑞爾（Fourier)-，其中說明數條吸光度 知濃度之樣本構成葡萄 線，此代表樣本在一種 紅外光能量強度。 闬於測定生物流體中分 學性及/或免疫性方法 方法，方可自受試者身 數次抽血樣，如目前糖 萄糖濃度，通常進行化 取樣時， 一種頻率 .1 3至 吸收底 波長所減 率之吸收 外光分光 中亦討論 由來自兩 。其中採 於測定葡 例來測定 轉型紅外 相對於波 糖濃度相 波長下 子物質濃 3然而， 上抽出血 尿病患者 學反應

苐9頁 1231862 五、發明說明（5) 後，進行比色試驗。例如：糖尿病患者測定葡萄糖時，這 種侵入性技銜必須採用目前的方法進行。 由於先前技藝之侵入性技術會疼痛，.因此患者經常逃避 血糖測量。對糖尿病患者而言，若未依規定計晝測量血糖 時，會非常危險。此外，侵入性技術必需刺破血管，因此 提高傳染疾病及感染的危險。 因此仍需要許多非侵入性、較無疼痛之測定體液（如： 組織間液）中預定分析物之各種不同應用系統，其可用於 檢測預定分析物之存在。若用於糖尿病患者時，顯然極需 提供一種在糖尿病控制中可分析葡萄糖濃度之侵入性較低 之/系統。該系統應低成本且適合非醫護人員方便使用。 發明總結 潤言之，本發明經由發現一種可檢測生物流韹中待檢測 分析物之新穎經皮系統及其方法來克服上述缺點及不足之 處’不需採用過去標準之侵入性且疼痛之技術。根據本發 明，該新穎之非侵入性經皮系統可收集樣本，並於簡單且 容易使用之整合系統中檢測，其成本低，且適合非醫護人 員方便使闬。此外，由於本發明之新穎經皮系統為非侵入 性且無疼痛，因此相較於迄今常用之侵入性技術（例如： 扎或刺破手指），應可加強患者之適應性，並降低傳染疾 病及感染之危險性。 基於上述動機及其他目的，根據本發明提供一種非侵入 性經皮系統，供收集及檢測皮膚内或皮膚下生物流體中待 檢測之分析物。一般而言，本發明之非侵入性經皮系統包

第10頁 1231862 五、發明說明（6) 含兩種基本成份：（n ^ β ^ ，、於 ^ ^ . C )—種乾化學成伤，及（2 > 種濕it學 f ^風/子、份包含一種超敏感或調理膜，膜中-含有一 ”旦 …式' 可與一種或多種待測定之分析物專一性及 應。該分析物（群）與此等化學試劑之交互作用可由指示劑 分芊=釋出或形成（例如：顏色變化）發現，此表示生物-流 體中3有/刀析物（群）。可接受及曝露到待檢測分析物之超 敏感或調理膜表面相當稠密，因此通常沒有可能干擾分析 i與/,化子5式劑之交互反應及/或指標分子之檢測反應之鈿 胞、粒子與/或其他微分子。反之，超敏感或調理膜之反 應牵乂不稠密（較多孔），因此可於製造期間容許試劑系統 f流丄使，標或指示劑分子形一、擴散及目視觀察到，此 恭示3有待私測之分析物，並养示其在體液中之濃度。本 發明之超敏感或調理膜具有之獨特能力為在非常小體積 中，例如：約2 5微升中檢測到極低濃度，至少可低達約5 毫克/公合或約5微克/公升。 本發明之a化學成份鼠括-般液體轉移介貧，作為自皮 膚内或皮膚下生物流體中轉移或萃取待檢測分析物至該超 敏感或調理膜之液體橋樑，供與試劑反應，釋出或形成指 標成彳a示剣分子’表示生物流體中有分析物存在。 更明確言之，根據本發明中，調理該薄膜之試劑包括化 学5式及針对該待檢測分析物之呈色劑。亦根據本發明， 液體轉移介質係呈一層凝膠或凝膠基質形式，可自皮膚内 或皮膚下生物流體中轉移或萃取待檢洌之可溶性分析物至 該超敏感或調理膜之反應位置。.較佳者，該凝膠層為惰

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五、發明說明（7) 性、不可燃且不刺激奋貧之萨〆 ^ 別佳疏水性凝膠為使用^水性寒膠。根據本發明之特 €arbopo!)及約〇· 5%?从。 甲土（市％或出售名稱為 姆）（以約1%濃度較佳之i · /辰度之去離子水（18 meg歐 /根據本發明另一項特:離=士）調配之凝夥。 其係針對該自待檢測之分新坡膠包括皮膚通透加強劑，. 之生物流體中轉移或萃取八杯（、加強自皮膚内或皮膚下 刀析物至超敏或每々局理膜中造行 反應及檢測之液體橋樑性質。太於π埶次σ周理膜中道订 •呆上私W或分必X* -Τ 貝本發明所涵括之較佳皮膚通 透加強劑為被:不可燃、不爆炸且不刺激皮膚υ千 待檢制之分析物轉移至超敏感或調理膜且不干擾其與7匕學 言式劑之交互作用者。根據本發=，較佳皮膚通透加強劑為 •丙二醇，其於凝膠中之最佳混合濃度為約5%至約2 〇 %，且 尤指於凝膠中之混合濃度為約1 〇 %。因此，根據本發明之 特別佳凝膠包括約1 %竣基聚亞甲基，例如：C a r b ο ρ ο 1珍與 含約10 %丙二醇之去離子水（18 meg歐姆）。 或者亦根據本發明，皮膚通透加強劑可先直接施闬至欲 施用介質或凝膠之目標皮膚區域。雖然本發明可與轉.移介 質或凝膠分開或另外使用通透加強劑，伤也驚人地發現， 當在轉移介皙或凝勝中添加皮膚通透加強時，不必要、在 皮膚上先直接施用皮膚通透加強劑即可施用太發明之新穎 非侵入性經皮系統。 亦揋據本發明’誠新穎之非侵入性經皮系統可形成一種 非侵入性經皮貼布之組成元件，供收集及檢測皮膚内或皮 膚下生物流體中之分析物。當形成非侵入性經皮貼布時，

第12頁 1231862 五、發明說明（8) 乾化學成份與濕化學成份在使周前保持分開，當使兩時， 該超調理膜與轉移介質應為該待檢測分析物到達已灌流至 膜上及/或膜内化學試劑之唯一方式。 根據本發明較佳具體實施例中，可經皮膚萃取分析物之 體液為組織間液。 太發明另一項特声為可採用、電+式#示組件來檢測指標 或指示劑分子，例如：由生物流體中所含分析物與化學試· 劑反應產生之顏色變化。電子式顯示組件應包括照亮指示_ 劑分子之光源，感應指示劑分子反射強度之感光器及解讀 該測得反射強度之系統，並提供該解讀結果之資料。 但咸了解，雏然根據本發明之新穎非侵入性經皮系統可 採用任何市售可讀取波長範圍$例如：約5 0 0毫微米至約 9 3 0毫微米且反射角度範圍在約3 0 °至約9 0° ，電壓約2 0 0 m V至約1 hi V，靈敏度約土 〇 . 1 m V之顏色變化，彳旦這種反射 計之讀取資料頭最好與通往該新穎非侵入性經皮系統之乾 化學成份之凹處或開口準確形成交界面。較佳者，反射計 之讀取資料頭應具有配合之感應器及LED，可在約,6 5 0毫徵 米至約6 7 0毫微采之波長範圍内，依約3 5 ° 至釣4 5 ° 之反 射角度下，在這種靈敏度下讀取到顏色之反射度。圖9說 明根據本發明例舉之反射計，其讀取資料頭之組態可與通 往乾化學成份或膜之凹處或開口準確形成交界面。圖9說 明之反射計尚包括一種目視顯示器，可顯示反射計所檢測 到之結果。圖1 0說明圖9所示反射計之橫切面，其與本發 明經皮貼布之交界面呈約4 0 ° 反射角，以讀取分析物檢剥

苐13頁 1231862 五、發明說明（9) 法之顏色強度 基於上述觀 份分析之收集 某個體或受試 呈乾化學成份 應，指示其存 皮膚下體液萃 計供乾化學成 開，但在測試 試期間被濕化 下體液萃取及 中，與化學試 如：顏色變化 可經皮膚非侵 換言之，本 操作成份。第 或皮膚下生物 液體橋樑；第 系統，可與待 第三種成份為 學成份在未使 且連續接觸， 並可依快速且 發明之新穎非 點，根據本發明提供一種 與指示設備。其包括一種 者非侵入性或經皮式收集 形式，包含一組化學試劑 在與否，及包括濕化學成 取並轉移分析物至化學試 份與濕化學成份在未使用 期間則互相均勻混合，使 學成份連續且均勻濕化， 轉移待檢測之分析物至超 劑交互反應，形咸指標或 )，以確定分析物之存在c 入性萃取及收集分析物之 發明之新穎非侵入性經皮 一種為濕化學成份，其功 流體轉移待檢測之分析物 二種成份為乾化學成份， 檢測其存在性之分析物專 該系統之擔體或容器，其 闬時保持分開，但當使闬 且可以讓使周者個人物理 有意義的方式檢視所產生 侵入性經皮系統包括使闬 用於生物 收集劑成 體液分析 ，可與分 份，可自 劑；其組 前保持完 乾化學成 並自皮膚 敏感或濃 指示劑分 >較佳者 組織間液 系統包括 能為作為 至乾化學 其中含有 一 ^生交互 組態確使 該系統時 性地保有 的數據。 皮膚通透 流ft組成 份，可自 物，其係 析物反 皮膚内或 癌特別設 整且分 份可在測 内或皮膚 縮之膜 子（例 ，體液為 〇 三種主要 自皮膚内 成份中之 化學反應 反應，且 濕與乾化 則可直接 此乐、统， 此外，本 加強劑，

第14頁 1231862 五、發明說明（10) 其係混合至濕化學成份中及/或在目標皮膚區施用新穎之 非侵入性經皮系統之前，先在此皮膚區域施用皮膚通透加 強劑。此外，本發明新穎之非侵入性經皮系統包括電子式 顯示組件，其組態特別與乾化學成份形成準確交界靣，因 此讀取資料頭可在約6 5 0毫微米士 1 0毫微米之較佳波長範 圍内，依約40° 之反射角度，約±0.1 mV之準嫁靈敏度， 讀取顏色強度之變化。換言之，該系統之電子式顯示組件 之組態使得在目視讀數不良或需要更準確之數值時，仍可 讀取貼布組件之資料，此時則以格式方式提出數據報告。 本文說明一種由醫療技藝中已知之測試化學與組織間液 收集介質之組合新方法，可以自皮膚或通過皮膚以非侵入 性及經皮方式萃取足量待檢測乏_分析物供進行化學試驗， 因而有能力在極短時間内，例如：數分鐘内讀取並記錄結 果。此為本發明之主要目的之一。 在較佳具體實施例中，本發明涵括小型可棄式經皮貼 布，採用反射計檢測分析物如··葡萄糖。根據本發明該小 型可棄式經皮貼布以非侵入性方式測量血糖含量。正確言 之，本發明小型可棄式經皮貼布有獨特能力來檢測組織間 液中之葡萄糖含量，此含量與血中葡萄糖含量成正相關 性。簡言之（但不限制），咸信該方法之進行方式如下。本 發明小型可棄式經皮貼布技巧上係置於目標皮膚區域上， 在無疼痛下經過皮膚，自組織間液中抽出葡萄糖。由皮膚 通透加強劑與可運送葡萄糖通過角質層（表皮之上層）之凝 膠組合運送葡萄糖。組織間液中之葡萄糖則在乾化學膜之

苐15頁 1231862 ι、發明說明（11) 位置進行葡萄糖專一性生化反應，艰二…〜/必…u ϋ … 布之乾化學膜中。此化學反應會形成顏色，再利闬反射計 ...^ . .、 ，一 #从 ，A /(古士名心s日α 暖盔基读 該 生化反應則包含在# 測定，與血糖濃度呈直接相關性。咸信本發明以膜為基礎 =技術對檢測極低體積液體（例如：約2 5微升）中極低濃度 ^析物（例如：約5毫克/公合或5微克/毫升）之靈敏度比目 二使倍用刺门手指或九手指之技術至少高100倍，甚至4 0 0至 貝占布 因此’根據本發明之萃取法與檢測法僅需要小型 此可消]、^手持式反射計。而且由於完全未涉及血液，因 與疼痛了 =萄糖追縱法常牵涉到之感染與傳染疾病的危險 本發明^ ^稃不再需要特殊操作步驟或廢物處理系統3 分析物。％墦==14經皮系統分析組織間液而非血液中之 ;，之體内“間之營養液體。體内-77哏度通常盥脰、阿一倍，且組織間液中各種組成 Ϊ本發明，咸信成份之濃度達成平衡。根 ^边如強劑·之組八: ^里分析物會藉由凝膠與皮膚 糸统中。一旦進:士助，擴散進入該新穎之非侵入性經皮 :冽分析4勿，例如· ί :之糸統中後，來自組織間液之待 :示劑物質。4信Ζ :糖會進行酵素反應，形成有色之 旦比例，因而亦與， ^顏色與組織間液中分析物濃度 =去為例如：利用^、刀析物濃度成比例。此顏色之兜 ，與已建立之校正二二波長之光度計測定表面反射度，然 克/公合單位表示 比較。檢測分析物之結杲主要以毫 心退件為經皮貼布，該系統可作為臨床分柝

第16頁 本發明之琴辟4 1231862 五、發明說明（12) 物之非侵入性皮膚試驗。此外，本人出示且說明各種不同 型態，其均為新穎系統，可分析依非侵入性且經皮萃取生 物流體之化學分析物。 本發明特有之其他特性則說明於附錄之申請專利範圍 中 〇 雖然，本文中以周於分析生物流體組成份之整體非侵入 性與經皮系統作為具體實施例來說明及闡釋本發明，但並 無意受限於此等詳細内容中，因為在不偏離本發明之精神 及申請專利權之同等物範圍及領域内，均可作各種修正及 結構變化。 然而，當讀到下文中圖示說明與實例時，本發明之結構 及其他目的與優點均可由下列函確具體實施例得到最佳了 解。 本發明上述特色與優點將可參考下列詳細說明及實例更 詳細了解。亦咸了解，說明本發明之特定方法與調配物僅 供範例，並無意限制本發明。 圖示之簡要說明 現在參考出示本發明相關特性之附圖來了解其一些新穎 特色及優點： 圖1 A為根據本發明一項具體實施例之非侵入性經皮貼布 之透視圖。 圖1 B為沿著非侵入性經皮貼布直線1 A - 1 A切下之橫切 面。 圖1 C為圖1 A所示非侵入性經皮貼布之透視圖，但為閉合 0—Hi an I t > -0 - · .J t I -Ί - _

第17頁 1231862 五、發明說明（13) 之位置。 圖2為根據本發明圖1 A之另一種非侵入性經皮貼布之打 開後的正視圖。 圖3為根據本發明另一項具體實施例非侵入性經皮貼布 之透視圖。 圖4為根據本發明另一項具體實施例非侵入性經皮貼布 之透視圖。 圖5為根據本發明另一項具體實施例非侵入性經皮貼布 之解析正視圖。 圖6為根據本發明另一項具體實施例非侵入性經皮貼布 之透視圖。 圖7為根據本發明另一項具體，施例非侵入性經皮貼布 之解析正視圖。 圖8為根據本發明另一項具體實施例非侵入性經皮貼布 之解析正視圖。 圖9為根據本發明反射計之透視圖。 圖1 0為圖9之反射計讀取資料頭之橫切面。 圖1 1為口服葡萄糖而t受性試驗之數據作圖，其係比較由 本發明非侵入性經皮貼布得到之結果與由毛細管血糖使用 APG法得到之結果。 圖1 2為口服葡萄糖耐受性試驗數據作圖，其係比較由本 發明非侵入性經皮貼布得到之結果與毛細管葡萄糖使周 APG法得到之結杲。 圖1 3為當葡萄糖濃度提高時，本發明葡萄糖貼布中葡萄

第18頁 1231862 五、發明說明（14) 糖貼布反應化學之試驗線性結杲之數據作圖。 圖1 4為說明本發明非侵入性經皮葡萄糖貼布之實際校正 曲線之數據圖。 圖1 5 A為說明圖1 4校正曲線數據之表。 圖15B為相應於圖11之數據表。 圖1 6說明本發明非侵入性經皮貼布得到之結果與毛細管 葡萄糖採用標準LS I I方法得到之結果之數據比較作圖。 · _· 圖1 7說明本發明非侵入性經皮貼布得到之結果與毛細管. 葡萄糖採用標準LS I I方法得到之結果之數據比較作圖。 圖1 8說明本發明非侵入性經皮貼布之結果與毛細管葡萄 # 糖採用標準L S II方法得到之結果之數據比較作圖。 圖1 9為出示本發明非侵入性鉸皮貼布之結果與毛細管葡 萄糖採用標準方法得到之結果之間相關性之數據作圖。 圖2 0為出示本發明非侵入性經皮貼布得到之結果與毛細 管葡萄糖採用標準方法得到之結果之間相關性之數據作 圖。 圖2 1為出示本發明非侵入性經皮貼布採用不同凝膠，在 使用不同擦拭劑下試驗所得結果之數據長條圖。 圖2 2為出示本發明非侵入性經皮貼布採用不同凝膠，在 春 使用不同擦拭劑下試驗所得結果之數據長條圖。 圖2 3為出示本發明非侵入性經皮貼布採用不同凝膠，在 使用不同擦拭劑下試驗所得結杲之數據長條圖。 ^ 圖2 4為出示本發明非侵入性經皮貼布採用不同凝膠，在 ·. 使用不同擦拭劑下試驗所得結果之數據長條圖。 .

1231862 五、發明說明（15) 圖2 5為出示本發明非侵入性經皮貼布採用不同凝膠，在 使用不同擦拭劑下試驗所得結杲之數據長條圖。 圖2 6 —般說明根據本發明皮膚通透加強劑之通透加強力 之試驗法。 圖2 7為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管葡萄 糖採用標準L S I I方法所得結果之數據比較作圖。 圖2 8為本發.明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管葡萄 糖採周標準LS I I方法所得結果之數據比較作圖。 圖2 9為出示本發明非侵入性經皮葡萄糖貼布之靈敏度 圖。 圖3 0為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與標準方法得 到血糖結果之數據比較作圖。— 圖3 1為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與標準方法得 到血糖結果之數據比較作圖。 圖3 2為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與標準方法得 到血糖結果之數據比較作圖。 圖3 3為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與標準方法得 到血糖結果之數據比較作圖。 圖3 4為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖3 5為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖3 6為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採罔標準方法得到之結果之數據比較作圖。

第20頁 1231862 五、發明說明（16) 圖3 7為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採周標準方法得到之結杲之數據比較作圖。 圖3 8為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖3 9為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖4 0為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖4 1為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖4 2為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數無比較作圖。 圖4 3為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖44為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖4 5為本發明非侵入性經皮貼布所得結果與毛細管血糖 採用標準方法得到之結果之數據比較作圖。 圖4 6為出示本發明非侵入性經皮葡萄糖貼布在不使闬擦 拭劑下之不同凝膠效果之數據長條圖。 本發明之詳細說明 為了說明及更完全了解本發明及其許多優點，提出下列 有關該新顆方法、調配物與組態之詳細說明及實例3 圖示之詳細内容且首先特別指圖1 A、1 B、1 C及2係例舉

第21頁 1231862 五、發明說明（17) =據本發明多層組合構造之非侵入性經皮 j不，其係呈圓角長方貝殼形狀。非侵入性叙古：1 一般 诒二個分開容器3 0，3 2及在裝置j之正面 、、二皮貼布1包 此，類似形狀之貼布（如：星吉上外層拉蓋4。因 涵诒在本發明内。外層拉蓋4及分 、布，等等）亦 二在未使兒時，保持濕化學成份：;學〇與3;之功能 受污染。外層拉蓋4之 '成^ ，層，其中附加—層感壓性㈣層5外面之 ^氣、濕氣及光之材料組成，…3M藥:二4可由阻 色泊，名稱為Scotch Pak，產品編號1 0 0 6 KG。9〇心8之叔^工 厚度約0 · 0 1 0吋。黏著層5可為感壓性黏著劑，如：在底^ 上雙層塗佈之米迪恩膠帶（Med fTim tape)，產品名稱& 1522796A，可得自日光膠帶公司（Sunshine Tape)，其厚 度約0 · 0 0 5吋。黏附在外層拉蓋4者為二個分開容器3 0， 32，分別利周鏈條35連接。容器30包含一個通道口 31 ，以 接收及保留濕化學成份1 0，而容器3 2則包含一個通道口

33，可目視觀察到乾化學成份20，如圖1B與圖2所示。如 上所示，開口 3 3之大小及讀取資料頭之組態應使其在使周 時，具有準確之交界面，使反射計讀取顏色強度之能力達 最高程度，以檢測分析物。除了經由容器3 0之通道口 3 1接 收濕化學成份1 〇外，容器3 0亦有保留通道3 1中濕化學成份 1 0之功能，因此濕化學成份1 0在使用期間保持與乾化學成 份2 0接觸。因此應了解，本發明之凝膠應使用堅實度足以 使開口 3 1中之凝膠在保存及使用期間維持膠凝狀且可使分

苐22頁 1231862 五、發明説明（丨8) " ~1〜一- 析物通過到達乾膜以供檢測之凝膠。因此，若本發明之凝 膠太黏祠¥ ’將會干擾檢測結杲。另一方面，若凝膠點^ 不足時’則會在試驗期間溢出流到貼布外，因而妨礙分 物之檢測。 容器3 2中之通道口 3 3之功能為可經由目視觀察到以該特 定分析物所採用不同比色化學為基礎之化學反應。此外容 ' 器32之通道口 33尚有接收電子式顯示組件（如：反射光度-計）之功能’供電子方式目視觀察到如上述以不同比色化· 學為基礎之反應。雖然通道口 3丨與3 3之尺寸大小可為任何 -合適大小’但根據本發明例舉之大小為直徑約3 /丨6至約 鲁 4/16叶。較佳者，容器30與3 2係由不透濕氣之交鏈密合胞 孔海綿製造。更特定言之，交鐽密合胞孔海绵為聚乙烯泡 绵，密度12镑，A型，產物編號GL_187丙烯酸psa，ά3Μ藥 廠供應。或者，容器3 〇，3 2可由任何其他合適材料製備， 如··尼龍、橡膠，等等。

各容益3 0 ’ 3 2分別利用黏著劑4 1附加一層連續白色美耐 板40 °合適之白色美耐板為由弗烈康公司（piexc〇n c〇， 11^.)供應之〇61'1^"6>:?~15 0 0。〇6 1'1^1?16\?1\15 0 0 為塗 佈TC 2 0 0使之更容易印刷，及塗佈黏著劑# 5 2 5之白色美耐 板。炎在白色美耐板4〇與容器32為乾化學膜20。鄰接白色 美而f板膜40表面且與乾化學膜2q接觸者為Dermenex ΡίΜ 5 0 0美耐板材料之黏著劑#52 5。Derma fiex PM 5 0 0白色美 耐板兩面亦可塗佈黏著劑# 5 2 5。白色美耐板4 〇之厚度約 〇·〇5对’包括50K6底墊。白色美对板4〇附裝通道口 55與

第23頁 1231862 五、發明說明（19) 56。當容器30與32使用鏈條35折疊在一起時，通道口 55與 56讓濕化學成份10與乾化學成份20連續接觸，如圖3A所 示。白色美对板40的反面附接底層拉蓋70。底層拉蓋70如 同外層拉蓋4 一般，同樣由粉紅色箔形成，其功能亦可阻 絕空氣、濕氣及光。 使用如圖1 A、1 B與1 C所示之非侵入性經皮貼布時，受試 ^ 者首先清潔欲施用試驗貼布裝置之皮膚區域。皮膚可使用_ / 例如：去離子水潤洗清潔。一旦皮膚區域已適當且徹底清. 潔並乾燥後，即可直接在已清潔區域施闬皮膚通透加強 ~ 劑。然而如已上述，若皮膚通透加強劑包埋在濕化學成份春 1 0中時，則不必要另外在皮膚上施用皮膚通透加強劑。在 已清潔之皮膚區域施用非侵入ΐ經皮貼布1之前，應拿掉 外層拉蓋4及底層拉蓋70。一旦除掉外層拉蓋4與底層拉蓋 7 0後，即可將容器3 0與3 2沿著鏈條3 5對折，因此容器3 0， 3 2之反應3 6，3 7則會互相接觸，以致濕化學成份1 0會與乾 化學膜20接觸（如圖1C所示），確使乾化學成份或超敏感或 調理膜2 0連續且均勻地濕化。換言之，容器3 0之通道口 3 1 與容器32之通道口33現在成為完美的直線排列。容器30之 正面3 8則直接施用在已清潔之皮膚區域，使得濕化學成份 鲁 1 0在試驗期間與已清潔之皮膚區域穩定接觸，使皮膚内或 皮膚下生物流體（如：組織間液）中之分析物轉移至乾化學 、 膜2 0中，形成化學反應指示劑分子，並檢測分析物。雖然 如圖1 A、1 Β或1 C所示，正面3 8可包括感壓性黏著劑，以便 ' 在測試期間使貼布黏在皮膚上。· ^

第24頁 1231862__ 五、發明說明（20) 非侵入性經皮貼布1當呈如圖1 C所示對折操作情況時， 其尺寸大小實例如下。寬約0 . 7 5 0吋，長約0 . 7 5吋，通道 口 3 1，3 3之直徑在約0 . 1 8 7 5與0 . 2 5吋之間，高或厚度約 0 · 1 2 5 吋。 或者，該圓角長方形貝殼狀非侵入性經皮貼布1可另包 含底層與頂層拉蓋80，81，夾在外層拉蓋4與容器30之正 面38及容器32之正面39之間，如圖2所示。當採用這種頂 層與底層拉蓋8 0，8 1時，其使闬順序如下。清潔皮膚後， 如前述，拿掉外層拉蓋4及底層拉蓋套70。然而，應再拿 掉底層拉蓋8 0，將容器3 0之正面3 8施用在已清潔之皮膚區 域。經過約3至約1 5分鐘後，拿掉頂層拉蓋8 1，可由使用 者目視觀察或利用電子檢測器组件觀察所形成之指示劑分 子（顏色變化），如上文所述以確定分析物之存在。底層與 頂層拉蓋80，81亦可由類似上述膜40之白色美耐板材料製 造。 ， 雖然圖1 A、1 B與1 C所示之貼布為圓角之長方形狀，但圖 1 A、1 B與1 C之貼布僅係本發明範圍内所例舉之貼布。 雖然本發明非侵入性經皮測試貼布裝置必須施用之時間 長短沒有明定，但通常咸信約3至約1 5分鐘，約4至約6分 鐘較佳，且約5分鐘最佳，即足以適當轉移分析物，並反 應提供可靠的檢測與定量結果。此外，雖然本發明非侵入 性經皮貼布可施用至任何適當皮膚區域，自此區域之皮膚 内或皮膚下（如：手臂、腋下、耳後、腿部、腿部内面、 指尖、軀幹，等等）之生物流體萃取待檢測之分析物，但

苐25頁 1231862 五、發明說明（21) 最好將非侵入性經皮貼布置於無毛髮之皮膚區域上，如： 前臂上，特定言之左手或右手前臂之内側。 ’ 圖2至8所示之組態構成本發明例舉之其他非侵入性經皮 貼布之具體實施例。例如：圖3說明一種圓片型貼布，其 包含一個外殼3 0 0，由示於容器3 2 0中心之乾化學膜3 1 0組 成。乾化學成份3 1 0為一種經化學試劑系統飽和之膜，該 試劑系統可與待檢測之分析物交互作用並檢測。使闬時，· / 先清潔目標皮膚區域，然後視需要以皮膚通透加強劑處 . 理。然後自使闬乾燥劑（未示出）包裝之箔包中取出圓片貼 -布3 0 0，在膜3 1 0背面施用選用之濕化學成份（未出示），然 _ 後再施用至經前處理之皮膚區域一段充份時間，以加強皮 膚内或皮膚下生物流體中之分奋物轉移到乾化學膜3 1 0 中，供檢測分析物。 圖4出示根據本發明另一種非侵入性經皮貼布。圖4中揭 示一種貝殼型貼布4 0 0，其包括一個頂部容器4 1 0與一個.底 部容器420。容器410含有乾化學膜412及底部容器420含有 濕化學成份或凝膠422。容器41 0與4 2 0最好利用鏈條4 3 0連 接，且各包括内凹表面411與421 ，二個凹面互補。使用 時，目標皮膚區域先經清潔，且可視需要經皮膚通透加強 · 劑處理。皮膚前處理後，取下貝殼狀貼布4 0 0上的蓋子（未 出示），並密合，因此乾化學膜4 1 2會與濕化學成份或凝膠 。 4 2 2接觸，確使乾化學膜4 Π可以連續且均·勻地濕化。然後 ’ 將濕化學成份或凝膠422之底部4 2 3施用至經前處理之皮膚 '·, 區域一段充份時間，使待檢測之分析物與乾化學膜4 1 2上 .

苐26頁 1231862 五、發明說明（22) 飽和之化學試劑系統進行交互作周，以檢測分析物。 圖5中揭示一種根據本發明之擠壓貼布，其包含二個 分開容器5 1 0與5 2 0。這二個容器5 1 0與5 2 0均呈圓形，分別 具有内凹表面511與521 ，二個表面互補。容器51〇包括乾 化學膜5 1 2，而容器5 2 0包含濕化學成份5 2 2。此外，濕化 學成份或凝膠5 2 2包括一個小洞5 2 3，當擠壓時即活化該化 學反應。使用時，先清潔目標皮膚區域，且視需要以皮膚 通透加強劑處理。自使闬乾燥劑（未出示）包裝之箔包中取 出擠壓裝置500，將容器510嵌入容器5 2 0中，因此乾化學 成份512與濕化學成份或凝膠522互相接觸。擠壓二個容器 5 1 0與5 2 0，使化學反應活化，並使乾化學膜5丨2持續且均 勻地濕化。將濕化學成份或凝暴5 1 2之底部施用至經前處 理之皮膚上一段充份時間，使皮膚内或皮膚下生物流體中 分析物轉移至乾化學膜5 1 2，以檢測分析物。 圖6说明另一種滑動貼布6 〇 〇。根據本發明，滑動貼布 6 1 0包含頂部容器6 1 〇及底部容器6 2 0。拉蓋6 3 0則夾在頂部 與底部容器6 1 0與6 2 0之間。容器6 1 0包括乾化學膜6 1 2，旦 底部容器6 2 0包含濕化學成份或凝膠6 2 2。拉蓋6 3 0可由任 何適當材料製備，但應可在不使用時，在乾化學膜6 1 2與 濕化學劑或凝膠6 2 2之間維持一層不可通透之障礙。較佳 者，容器610與620之内表面611與621呈凹形，且互相吻 合，因此當拿掉拉蓋6 3 〇時，乾化學成份6 1 2與濕化學成份 6 2 2會穩定接觸，使乾化學成份6 1 2持續且均勻地濕化。使 用時，先清潔目標皮膚區，若必要時，以皮膚通透加強劏

第27頁 1231862 五、發明說明（23) 處理，然後自使闬乾燥劑（未出示）包裝之箔包取出滑動貼 布6 0 0，拿掉拉蓋6 3 0，使乾與濕化學成份61 2與6 2 2之間之 化學反應活化。然後將濕化學成份6 23底部施用在經前處 理之皮膚區域一段充份時間，以檢測皮膚内或皮膚下生物 流體中分析物。 圖7中，說明根據本發明之穿孔式貼布7 0 0。穿孔式貼布 7〇〇包括容器710與720及穿孔盤730。容器710包括乾化學 · 膜712，而72 0則包含濕化學成份或凝膠722。穿孔盤73 0包. 括供刺穿箔包之尖頭731 ，箔包内包裝且保存著濕化學成 份722(未出示），可釋出濕化學成份72 2，供持續且均勻地 濕化乾化學膜7 1 2。穿孔盤7 3 0與尖頭7 3 1可由任何合適材 料製造，如：金屬或塑膠。使§時，自使用乾燥劑（未出 示）包裝之箔包中取出穿孔式貼布7 0 0，先清潔目標皮膚區 域’且視需要以皮膚通透加強劑前處理。共同壓下容器 710與7 2 0，活化穿孔式貼布7〇〇，使尖頭刺穿容器71〇與 7 2 0之間之箔層（未出示），釋出濕化學成份互相接觸。然 後將濕化學成份7 2 2之底部表面施用至皮膚區域上一段充 伤％•間’供檢误彳分析物。 圖8中’揭示一種放射式流動免疫分析貼布8 〇 〇，其包含 二個分開之容器8 1〇與820。這二個容器810與820均呈圓 形’且分別具有互補的内凹表面8丨i與8 2 1。容器8 1 〇包括 乾化學膜812及甜甜圈形吸收性材料813，如：診斷試紙 导47 0 (由史萊希爾（Schleichr)與舒爾（Schull)供應），且 容器8 2 0包含濕化學成份8 2 2。濕化學成份8 2 2預先經一種

1231862 五、發明說明（24) 共典圓片早株抗體如：抗-B H C G濕化。此外，乾化學成份 或凝膠812包括一小圓點抗體（如：AHCG)，在上面檢測抗 原。使用時·，先清潔目標皮膚區域，視需要以皮膚通透加 強劑處理。自使用乾燥劑（未出示）之箔包中取出裝置 8 0 0，將容器81 0嵌入容'器8 2 0中，因此使乾化學成份81 2與 濕化學成份或凝膠8 2 2互相接觸。共同擠壓二個容器8 1 0與 8 2 0，以活化化學成份8 1 2。將濕化學成份或凝膠8 2 2之底 部施用在經前處理之皮膚上一段充份時間，使皮膚内或皮 膚下生物流體中分析物轉移至乾化學膜8 1 2中，以檢測分 析物。 /相關技藝專家們咸了解，上述圖3至8所示之另外幾種貼 / .....- _ . 希代表根據本發明各種貼布組態之實例。更咸了解，、此等 例舉之貼布組態不構成本發明範圍所涵括之，一貼布_ 化，反而本發明包括任何可完成本發明目的之任何貼布組 態。此外，咸了解，圖3至8所示之貼布組態實例可由例 如：本文所討論之材料及化學試劑系統或此技藝範圍任何 其他合適材料製造。 如上文討論，本發明非侵入性經皮系統包括濕化學成 份，其包含作為使皮膚内或皮膚下生物流體中待檢測分析 物轉移至乾化學成份之液體橋樑，供與化學試劑進行生物 反應，釋出或形成指標或指示劑分子（顏色變化），此表示 生物流體中含有分析物。根據本發明，濕化學成份係呈凝 膠層且在貼布中之含量約2 0微升至約3 5微升，以約2 5微升 較佳。在較佳具體實施例中，凝膠層為疏水性凝膠。較佳

第29頁 1231862 .—一—------- 五、發明說明（25) ~ ' -- 疏水〖生4膠係由繞基聚亞曱基（C a r b ◦ p ◦ pi )，依濃度約 0 · 至約2%所形成·。根據本發明較佳疏水性凝膠為約1 %幾 基聚亞甲基（Carb〇p〇in凝膠）。應咸了解，雖然以 亞甲基凝膠基質較佳，但亦可使用由例如·· 1 % 維素、環脂糖Μ 0 %甘油與㈣基聚亞甲基之去離%甲水=喊 永乙一醇於1%羧基聚亞曱基之去離子水溶液及} 月桂基硫酸酯鈉於1%羧基聚亞曱基之去離子水溶液中等製1 成之合適凝膠，只要其黏度適當且不干擾轉移或檢測之= 析物即可。 >本發明另一項特色中，濕化學成份可包含皮膚通透加強 劑。可包含在濕化學成份中之皮膚通透加強劑為丙二醇、 蒸餾水、去離子水、DMS0、異g醇、乙酸乙酯、乙醇、聚 乙二醇、羧曱基纖維素、1 : 1水：乙腈、1 : 1 : 1乙醇： 丙一醇· dH2〇、1:1乙醇：丙二醇、7〇··25:5乙醇： 叫〇>:油醆、7 0 : 2 5 : 5乙醇：dH2〇：棕櫚酸異丙酯、i :工 乙醇· H20、75%乳酸之異丙醇溶液、9〇%乳酸與丨〇% 了^⑼ 80、20%水揚酸之5〇%異丙醇之“川溶液、1 : 1 : 1乙酸乙 酯：異丙醇：dH20，等等。 一 製備本發明之濕化學成份或凝膠時，當製造例如：疏水 性喊膠時’通常最好在緩慢混合下緩缓注入疏水性劑 (如··羧基聚亞曱基）’以避免起泡，然後真空脫氣。若读 當時’可採用高壓錯殺菌。 含皮膚通迗加強劑之特別佳疏水性膠包含約1 %羧基聚5 甲基，例如：卡伯波（carbopd)及約1〇%丙二醇。這^種較^

苐30頁 1231862 ___ 五、發明說明（26) 佳疏水性凝膠製法可由1克C a r b ο p 〇 1TM 1 3 4 2 ( B G古利奇公 (Goodrich)缓缓加至總量約100毫升且含約1〇%丙二醇之去 離子水中（1 8 meg歐姆）並混合。混合期間應避免起泡。混 合後，凝膠經真空脫氣。 相關技藝專家們應咸了解，雖然轉移介質最好包含皮膚 通透加強劑，但並不一定要在轉移介質中添加皮膚通透加 強制。或者本發明計晝使用不含皮膚通透加強劑之轉移介· 質’例如··疏水性凝膠。此等轉移凝膠實例之一為如上述· 1 %竣基聚亞曱基凝膠或丨％羧基曱基纖維素凝膠。儘管如 此’應咸了解，當轉移介質中含有皮膚通透加強劑時，在 施周非侵入性經皮貼布之前則可選擇性另外使用皮膚通透 加強劑。然而，當選用不含皮f通透加強劑之轉移介質時 (如根據本發明之濕化學成份1 0 )，皮膚最好先經皮膚通透 加強劑前處理。本發明所涵括之較佳皮膚通透加強劑為丙 二醇或異丙醇、去離子水（18 meg歐姆）及乙酸乙酯之1 : 1 · 1混合物，其製法只需簡單地混合這三種成份即可。根 據本發明可使闬之其他皮膚通透加強劑包枯DMS0、乙醇、 蒸餾水、去離子水（1 8 m eg歐姆）、丙二醇、異丙醇、乳 了父 乙酉文乙醋、象曱基纖維素、T w e e η 8 0、水揚酸（2 〇 %含 於去離子水/異丙醇5 0 / 5 0中）、葶烯、1 〇%乳酸之異丙醇溶 液、90 :5 :5異丙醇：Tween 80 :葶稀、10%乳酸之異丙 醇心液與9 0 %乳酸與1 〇 % τ w e e η 8 0，等等。當然，咸了 解’當選用皮膚通透加強劑時，應施用足量至即將進行測 试之皮膚區域’並經過一段充份·時間後，才施闬非侵入性

1231862 五、發明說明（27) 經皮系統，使皮膚通透加強劑可依有效方式促進生物流體 (如：組織間液）中待檢測分析物轉移，或可利罔本發明乾 化學成份2 0檢測。雖然周量與時間依選用之皮膚通透劑而 定，但皮膚通透加強劑之用量應可在短時間内迅速乾燥， 避免在目標皮膚位置過度累積。亦應了解，當根據本發明 選用皮膚通透加強劑時，應將待檢測分析物列入考慮，避 免選用會干擾待檢測物質或其檢測法之皮膚通透劑。例 如，當待檢測分析物為葡萄糖時，可能無法與纖維素型皮 膚通透加強劑相容。 本發明之乾化學成份2 0係由新穎之超敏感或調理膜（乾 化學膜）組成，其靈敏度通常比目前闬於檢測全血中分析 物之乾化學膜高約至少1 η η倍，·甚g高達4 ο 〇 5 R ο 〇卷.。事 實上，且相當驚訝地發現，超敏感或調理膜有能力準確且 迅速地在小體積中（如：2 5微升樣本），甚至檢測到極低濃 度（例如：約5毫克/公合或5微克/毫升）。此外，本發明之 感應器有能力在小至HPLC法中通常檢測之小樣本大小中檢 測分析物。一般而言，H PLC法檢測待檢測之分析物時，咸 信樣本大小需至少約2 0 0微升。雖然本發明之超敏感或調 理膜可採用任何合適材料作為基底材料，如：美耐板材 料，如：包爾吉曼公司（P a u 1 G e 1 m a η )所供應之Β 1〇D y n e A 或B l o D y n e B，但特別佳之材料為吉曼科技（G e 1 m a n Sciences)產品名稱Supor 4 5 0TM之聚醚掘<。此特殊聚謎碉 材料之孔徑大小約0 . 4 5微米。雖然以此特殊聚謎楓材料較 佳，但其他聚謎51材料亦可使闬，如：孔徑大小約〇. 8微

第32頁 1231862 五、發明説明（28) 米之尼龍。 根據本發明一種典型之超敏感或調理膜包含周於非侵入 性'經皮葡萄糖貼布之葡萄糖反應性調配物。葡萄糖反應性 調配物包含如下列之基礎製劑及酵素成份： 葡萄糠貼布之葡萄糖反應性調配物 基礎製劑·· 100毫升

6·〇克 聚乙烯吡咯酮Κ-30[分子量4〇,〇〇〇](希格馬化學公司（sigma

Chemical)) 1.2克 檸檬酸三鈉鹽(艾力公司(Aldrich)) 0.1克 檸檬酸單水合物 〇·〇28克 NaBH4(氫硼酸鈉） -一 0.10克 牛血淸白蛋白PBSA1__ 0.545^ 聯甲苯胺(希格馬化學公司) 一 "~— 一 調至pH 5.9-6.0 添加Z0毫升10% Gantrez S-95,2丁烯醒酸（ 10/0 克/100 毫升)(ISP 科際)以 NaOH 調至 pH5.9-6.0 i'O哀竺_硫代琥珀酸二辛酯DOSS(0.533克)(希格馬化學公司)_ 121.0毫克葡萄糖氧化斷G〇^〇單位/毫升[15〇單位^〇毫升124單位/毫 克](費恩糖公司(Fynn Sugar)

38.53克 辣根-氧化誨(POD)IOO單位/毫升[1〇〇單位100毫升/:259.55單位/毫 克](幸丁頓公司(Worthington》 葡萄糖反應性調配物之製法如下。首先，均勻混合上述 义份，製成基礎製劑。其次，於去離子水中混合〇-聯曱笨 至溶解為止。第三，依下列方法製備酵素溶液。在合適 .小之乾淨容器中，測量經計算之酵素溶液。缓緩添加已

苐33頁 1231862 五、^ ^—--- 衣成之〇〜聯甲苯胺至基礎溶液中，同時混合至溶液澄清竺 士。混合時，添加m Gantrex，混合約丨5至2〇分鐘。月之0 後在同時混合下添加D〇ss，並續混合分 _調至ΡΗ 6·8-6.9。此時，溶液應澄清。之後，=時- ，合I添加GOD至澄清溶液中。一旦添加G0D後，即停止混 -· 口丄並添加p〇D。一旦POD溶解，即再混合丨5至2〇分鐘。現 在葡萄糖反應性溶液即可使用。製備期間，混合過程應防· ' 士起泡，避免BSA變性’。相關技藝專家們咸了解，，由於葡· ’ 萄糖反應性調配物含有過量酵素與發色團，〇 _聯曱苯胺， - 因此製備時，基礎製劑需要溶解過量發色團（0-聯曱苯胺）泰 及酵素。 超敏感或調理葡萄糖反應性膜之製法如下。取一片聚醚 楓或其他。材料浸入上述製備之葡萄糖反應性溶液中，浸入 角度、力45 ’以排除膜材科上之空氣，同時使葡萄糖反應 性心液 < 入膜材料中。缓缓自溶液中拉出膜材料，使膜# 料韵和。該濕的飽和膜材料依約2呎/分鐘之速度通過約41 C以下之般10呎長乾燥機中約5分鐘進行乾燥。一旦乾 燥伎應拿掉該超敏感或調理膜之頂端與底端，因為頂 端與底端之餘和度不均勻。現在超敏感或調理膜即可用為 本發明之乾化學膜2 〇。 另一種葡萄糖反應性膜之製法如下。 由下列材料及試劑依上述類似濃度製備根據本發明之乾 化學試纸條： (a)膜

第34頁 1231862 五、發明說明（30) 1) 吉叉科技（Gelman Sciences, Ann Arbor, ΜI)，聚 醚碾（Supor)孔徑0· 22至0. 8微米 (b)指示劑約l%(w/w)去離子水溶液（is meg歐姆） 〇 -聯曱苯胺鹽酸鹽 (C)葡萄糖專一性試劑混合液 1 )葡萄糖氧化酶每毫升1 2 5 I U活性 2) 過氧化酶每毫升50 IU活性 3) 白蛋白0· 2% (w/v)(酵素安定劑） (d )調理及流動控制劑-聚乙烯吡咯烷酮3% ( w/ v )，硫代 號ίέ酸二辛酯〇· 2%及2 - 丁烯二酸聚合物（q· 35%)，均經 Ο.ΐτπ檸檬酸鹽（pH 6.4)缓衝。 上述各試劑係由試劑級化學藥品及去離子水新鮮製備。 首先混合成份製成基礎製劑。然後依序添加指示劑及 混合液。一旦製成後，將膜短暫地（約3〇秒）浸入直到 = 濕化為止。然後於37。(：下風乾約1 5分鐘。乾燥的膜則使= 乾燥劑在無水份與無光照下保存。將此乾化學膜切成手 條’其可包埋（亦即黏住）在塗佈膠黏劑之美耐板折叠^， 然後固定在裝置中。咸信當選擇此另一種葡萄糖調ς ς为 製法時，約需5升方可有效塗佈約2 〇 〇平方σ尺的膜，如· BioDyne A 膜。 現已驚人地發現 上u 苟糖反應性膜有獨特的能力 檢測自組織間液擴散至濕化學成份中之低至約5毫克/八一 从5微克/爱升之葡萄糖。相關技蟄專家們亦很容易了解一 本發明之新穎非侵入性經皮貼布可以相當準確且可靠地丄

第35頁 !231862 五、發明說明（31) 士 1俯/辰反0 此外，不發明 ’間早且方便非醫護人員使用，同讀非侵入性經 _L 、者之葡萄糖濃度。此外，本發明 固 〜7厂回 口又 7\ ΓΠ joj Ddb △ 入 一 之入性且疚、彦 Γ免除舞；乞A仍神 容易了 & ，尽痛之技何之需求。因此相關f义7仍伙 ，了解，+聲明之新穎非侵人性經皮貼^，藝寻家們很 双，則體液分析_ 么 、 匕過去收集及 鈐鈇 /之不統及技何促供顯著之改善。 暝Γ應了：明之本發明乾化學膜20特別提及某種葡萄糖 等說明二美國宙依據本發明可使用任何其他合適膜，如彼 提及之方利案Ν0. 4,774，192中者，該案已完全以 卜今^ 併入本文中。相關技藝專家們亦應了解，碓铁 上文所对认夕i 肝 4…、 〜哪心嗖敏感或調理膜採用發色團〇-聯曱芏晬制 備，但任何苴π A 卩τ本股衣 可使 ，、二他合適發色團（如一：四曱基聯苯胺（ΤΜΒ))亦 ,、， 亦咸了解’可採用其他指示劑系統（如：營光團 或譜·或、 鮮’f、S極）利用本發明之非侵入性系統來檢測分 t妆只要不影響本發明之目的即可。 _ Λ外’相關技藝專家們應了解，上述有關組織間液之葡 苟糖分析法之討論同樣可延伸用於檢測生物流體樣本（如 •組織間液）中出現之各種其他典型分析物之超敏感或調 理膜之製備及其於檢測上之臨床分析。因此本發明超敏感 或調理膜系統可用於臨床分析例如：膽固醇、三酸甘油 酯、膽紅素、肌酸酐、尿素、α -澱粉酶、L -乳酸、丙胺 酸胺基轉化酶（ALT/GPT)、天冬胺酸鹽胺基轉化酶 (AST/GOT)、白蛋白、尿酸、杲糖胺、鉀、鈉、氣化物、 丙酮酸鹽脫氫酶、苯基丙胺酸羥化酶、嘌呤核苷酸酵素及 苯基丙胺酸經化酶或其受質，如.：苯基丙胺酸、笨丙詞

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1231862 五、發明說明（32) 酸鹽或苯基乳酸鹽，等等。分析法基本上與前述葡萄糖之 分析法相同，或可視需要使周調理膜/試劑系統與一種或 多種其他夾層（亦即塗抹層、照射阻隔層、半通透擴散 層，等等）之組合。 基本上可依製備葡萄糖專一性乾化學試劑系統之相同方 法（例如：以流動控制劑調理該膜，並吸收指示劑/試劑混 合液），製備含有各周於檢測上述分析物之乾化學試劑系 統之調理膜。因此該膜之調理作用可在膜與乾化學試劑系 統中一種或多種組成份接觸之同時或之前進行。 一般而言，在丙胺酸胺基轉化酶（ALT/GPT)分析法中， 酵素會與丙胺酸及α -酮基戊二酸鹽反應，產生丙酮酸鹽 與麩胺酸鹽。所形成之丙酮酸i會與2，4 -二硝基苯基肼反 應，於490-520毫微米呈色。丙胺酸胺基轉化酶含量高 時，與肝炎或其他肝病有關。在天冬胺酸鹽胺基轉化酶 (AST/GOT)分析法中，酵素則與卜及2-氧戊二酸鹽反應， 形成草醯基乙酸瑩及麩胺酸鹽。所形成之草醯基乙酸鹽會 與2, 4 -二硝基苯基肼反應，於4 9 0至5 2 0毫微米下呈色。草 醯基乙酸鹽含量高時，與心肌梗塞、肝炎及其他肝病與肌 肉營養不良皮肌炎有關。在膽紅素分析法中，溴甲紛紅紫 與人類血清白蛋白定量結合，形成在600毫微米具有最大 吸光度之穩定複合物。人類血清白蛋白含量低時，與肝 病、腎病症候群、營養不良及蛋白質腸病有關。脫水’ 人類血清白蛋白含量提高。前白蛋白可作為糖尿病及營養 不良之診斷數值。正常數值為3至5克/公合（30至50克/

苐37頁 I231862 '^^^________ 五、發明說明（33) 升）°兒童的臨界限值為低於10 — 25克/升或高至60 — 8〇克/ 升。在膽紅素分析法中，重氮化磺胺酸會與共軛膽紅素定 里反應，形成在560毫微米具有最大吸光度之偶氮膽紅 - 素。膽紅素含量高則與膽囊阻塞及肝血管疾病有關。當含 _ 有一甲亞楓（DM SO)時，不論共輛（直接）或非共輛（游離）， _ 均會與膽紅素反應，成為成人及新生兒溶血性病變的指 .. 標。成人的臨界值上限為5至30毫克/公合（86至513微莫耳 二 /升）及兒童的86至342微莫耳/升，·血清共軛的正常值為至 * 高0·3毫克/公合，但對新生兒為1至12毫克/公合（96至308 " 微莫耳/升）。根據本發明貼布在數分鐘後可讀到此等數值春 之丨/ 5 0。在氯化物分析法中，由硫代異氰酸汞與氯離子反 應’產生氯化汞，而形成之硫氰酸鹽則與鐵反應，產生紅 褐色產物。氯化物含量低時，與胃腸道或脫鹽之腎炎艾迪 森氏症（A d d i s ο n s d i s e a s e )有關。含量高時，則與心臟衰 竭及庫辛氏症（Cushing’s syndrome)有關。其臨界值為6〇 至9 0宅莫耳/升（本發明貼布應可檢測到此數值之1 / & 〇 )。 正常數值為95至103毫當量/升。在膽固醇總量分析法中， 由膽固醇酯與膽固醇酯酶反應。所有游離膽固醇則再與膽 固醇氧化物反應，隨而產生過氧化物，此過氧化物則使用 與呈色染料〇 -聯曱苯胺偶合之過氧化酶檢測。膽固醇含量 _ 增南時，與動脈硬化症、腎病、糖尿病、黏液水腫、及阻 叁性頁膽有關。曱狀腺亢進、貧▲、吸收不良及耗廢性症 |候群均會出現膽固醇含量下降現象。正常值為150至25〇毫 \ 克/公合（隨飲食與年齡而異）。超過2〇〇毫克/公合時建講+

苐38頁 1231862 五、發明說明（34) — J就醫。在果糖胺分析法中，果糖胺在鹼性抑下合字 办四σ坐錄鹽藍。果糖胺適用於處理糖展病，其八3 肖 :=丨的指標.。在乳酸分析法中’由豬乳酸皇；£ 廠（Boehringer Mannehim)與乳醆 ϋ , :=核脊酸(则之存在下反應，產生心dh(還於原::)腺:: 四^ = J使】酵素心肌黃5(優狄卡公司(Uni t…)： 里i羽鹽反應，產生呈色之曱崎，來檢測nadh。產生之顏 色則與乳酸濃度成正比。乳酸適用於病危護理情況下，作 1支持性療法是否成功的指標，以預估死亡率。高含吾 2 ’與臨床症狀嚴重性呈相關性。血中乳酸鹽含量已成為 =性心肌梗塞患者存活率之預測指標。糖尿病與肝衰竭患 亦會出現乳酸酸中毒。運動醫-學上玎用於評估耐力與^ i 2二靜脈血中之正常值為5至20毫克/公合；動脈血中= /公八較低，為3至7毫克/公合。臨界值可高至20· 7-45毫克 接趨H ^至5 · 〇毫莫耳/升）。在鉀分析法中，貼布舆皮膚 測貼布i:ί二Ϊ1專；性電極轉呈足夠严定及靈敏來檢 〇 〇5至〇 〇 貝3畺（臨界值達血液中含量之，亦即 支持性痔=，莫耳/升）。鉀適用於病危護理情況下，作為 >血中舒含量已成為急性心朋 1血榮中正常值為3. 8至5.0毫 臨界值為低至主~3.6宅^ 在制分析法中’貼布與皮膚 與臨床症狀；標，以預估死亡率。高含量時 梗塞患者存::1，性 當量/升(4:ί預測指標 耳 一笔旲耳/升相同） 接觸數分鐘二/ ，旲耳/升。在鈉分析法中，貼布與皮膚 圼攻’離子專一性電極轉呈足夠穩定及靈敏來； 升或南至5〜8毫莫耳/升 1231862 五、發明說明（35) 測貼布中之待測含量（臨界值達血液中含量之1 / 5 0 )。血漿 中正常值為136至142毫當量/升（與毫莫耳/升相同）；臨界 值為低至110-137毫莫耳/升或高至145-170毫莫耳/升。在 三酸甘油g旨分析法中，由三酸甘油醋與脂蛋白脂酶反應， 產生甘油，當磷酸化時，則於甘油磷酸酯氧化_之存在下 產生過氧化物。此物質可由本發明非侵入性經皮貼布使闬 呈色染料或過氧化酶檢測。三酸甘油酯含量高時，則與腎 病症候群、冠狀動脈心駿病、糖尿病及肝病有關。血清中 正常值為1 0 - 1 9 0毫克/公合。在尿酸分析法中，由尿酸與 尿酸酶反應，形成尿囊素與過氧化物，可採用適當方式檢 測。尿酸含量高時，與痛風、白血病、孕婦之毒血症及嚴 重腎受損有關。正常值男性為2厂1 -7 . 8毫克/公合；女性為 2. 0-6. 4毫克/公合。臨界值至高為10-15毫克/公合 (595-892微莫耳/升）。 根據本發明可製造之超敏感或調理膜實例說明如下。 用於檢測尿素之超敏感或調理膜之製法可在調理膜中吸 收適當濃度之尿素_每、緩衝劑、及對ρ Η變化敏感之指示 劑。當全血樣本與膜之樣本接收面接觸時，由膜吸收血 清。血清中所含之尿素會被尿素酶分解，因而在溶液中釋 出氨。氨再與合適指示劑（亦即：質子化之部花青染料）反 應。膜之pH經緩衝至約8 . 0，使氨之平衡濃度保持相當 I低。於5 2 0毫微呆下追縱指示劑。此專一性試劑系統之其

I 他詳細内容則說明於公開文獻中，參見例如：R . W.史粕迪 (Spayd)等人，Clin· Chem.，24(8) M343。

第40頁 1231862 五、發明說明（36) 檢測α -澱粉酶之超敏感或調理膜之製法係在調理膜中 吸收適當濃度經衍化之受質（亦即澱粉）與缓衝劑。當全血 樣本施用至試紙條之樣本接收面時，血清被膜吸收，因而 由樣本中α -澱粉酶開始分解該衍化之受質。此受質分解 釋出發色團或螢光團，即可根據可接受之技術及容易取得 _ 之設備追蹤。此專一性試劑系統之其他詳細資料亦可參見 * 本文前文中提及之史帕迪文獻。 用於檢測膽紅素之超敏感或調理膜之製法係在調理膜中· · 吸收適當濃度之某種陽離子聚合物（亦即聚合性四級鹽類） — 及磷酸鹽缓衝劑（ρ Η約7. 4 )。當組織間液樣本施用至試紙 _ 條之樣本接收面時，液體會被膜吸收，藉以啟動膽紅素與 該陽離子性聚合物之交互作用。~這種交互作用造成膽紅素 之最大吸光度波長由440遷移至460毫微罘，同時在新波峰 之吸光度大幅提高。有關此專一性試劑系統之其他詳細資 料亦說明於前文提及之史帕迪文獻中。 周於測定三酸甘油酯（三醯基甘油）之超敏感或調理膜之 製法可由調理膜吸收界面活性劑、脂酶、腺苷三磷酸 (ΑΤΡ)、甘油激酶及L- α -甘油磷酸酯氧化酶，及一種三芳 基咪唑無色染斜。簡言之，界面活性劑促進脂蛋白複合物 · 解藥，因此脂酶可與三酸甘油g旨反應，形成甘油及脂肪 酸，甘油再於甘油激酶之存在下，經腺脊三填酸填酸化。 _ 所產生之L - α -甘油鱗酸酯再經L - α -甘油碟酸酯氧化酶氧 化，形成二羥基丙酮磷酸酯及過氧化氫。過氧化氫則氧化 ^」 該無色染料，產生呈色指示劑，·其中6 4 0毫微米出現吸收 .

苐41頁 1231862 五、發明說明（37) 峰。其他有關此專一性試劑系統之詳細資料可參見前文提 及之史帕迪文獻。 用於分析三酸甘油St之另一種且較佳之化學試劑系統之 製法可由調理膜吸收脂酶、甘油脫氫酶、對碘硝基四唑，鐵 鹽紫（I NT )及心肌黃酶。血清中三酸甘油酯先與化學試劑 系統交互作周，並水解成游離甘油及脂肪酸。游離甘油則 於NAD之存在下，經甘油脫氫酶轉化成二羥基丙酮。此轉 化反應之同時，INT(無色）於NADH之存在下經心肌黃酶還 原成紅色染料（最大珈瑪=5 0 0毫微米）。試條紙於5 0 0毫微 米之吸光度變化與血清中三酸甘油醋濃度成正比。 用於測定組織間液中總膽固醇含量之超敏感或調理膜之 製法可由調理膜吸收膽固醇酯呆解酶、膽固醇氧化酶、無 色染料及過氧化酶。當全血施用至試紙條之樣本接收面 時，血清被膜吸收，藉以啟動膽固醇酯轉化成膽固醇，膽 固醇再經膽固醇氧化酶氧化，藉以釋出過氧化物。該過氧 化物再與無色染料於過氧化酶之存在下交互作周，形成高 度呈色之指示劑，可利用目視追蹤，或利用儀器追蹤。其 他有關此專一性試劑系統之詳細說明參見公開文獻，G · N. 達朋（Dappen)等人，Clin· Chem·， V〇1 28， N〇.5 (1982)， 1159 。 或者，用於檢測組織間液中總膽固醇量之超敏感膜可根 據本發明，由下列材料及試劑製備： (a)膜 1)康寧公司（Corning Co star， Cambridge， MA) ’

1231862 五、發明說明（38) B 1 〇 b 1 〇 t尼龍加孔徑0 . 2 2 - 0 . 8微米 (b )指示劑約1 % ( w / w )四曱基聯苯胺去離子水溶液 (c)膽固醇專一性試劑混合試劑混合液 1 )膽固醇氧化酶每毫升1 5 Ο I U活性 2 )膽固醇酯酶每毫升1 5 Ο I U活性 3 )過氧化酶每毫升5 Ο I U活性 4)酵素之安定劑-白蛋白0.2 % (w/v) (d )調理與流動控制劑-聚乙烯吡咯烷酮3 % ( w/ v )及硫代 琥珀酸二辛酯0. 2%與2- 丁烯二酸聚合物，均經0. 1M檸檬酸 鹽（pH 6.4)緩衝。 上述各試劑係由試劑級化學藥品及去離子水新鮮製備。 混合成份製成均勻溶液，然後將~膜短暫地（約3 0秒）浸入直 到均勻濕化為止。然後於3 7 °C下風乾約1 5分鐘。乾燥的膜 則使用乾燥劑在無水份與無光照下保存。將此乾化學膜切 成長條，其可包埋（亦即黏住）在塗佈勝黏劑之吳财板折豐 處，然後固定在裝置中。 另一項用於檢測膽固醇之膽固醇反應性調配物之超敏感 或調理膜可使用下列酵素溶液製劑製備。酵素溶液製劑可 使闬前文中葡萄糖貼布之葡萄糖反應性調配物之基礎製劑 調§己。 膽固醇酵素溶液製劑

ί 1 ο 1 3 ti π 1· inipl>—

第43頁 1231862 五、發明說明（39) 製成30毫升： 聯甲苯胺5.45克/升 辣根過氧化酶 膽固醇氧化酶20.0IU/毫升 膽固醇酯酶 163.5毫克 14.3U/毫克 p59.55] 1.65 毫克 [25.1 Γϋ/毫克]23.9 毫克 60.5 U/ί 克 160.0 U/毫克 11.34毫克 一旦製成此等膽固醇反應性調配物後，即可在合適膜材 料上風乾，如：吉曼科技公司供應之聚醚楓膜，S u p〇r 450，或包爾吉曼公司供應之Bi_oDyne A或BioDyne B膜， 並使用本發明之濕化學成份1 0，如：包含約丨％缓基聚亞甲 基與1 0 %丙二醇之疏水性凝膠。 用於檢測乳酸鹽之超敏感或調理膜之製法可例如：由下 列配方與前述同於葡萄糖貼布之葡萄糖反應性調§己物之基 礎製劑混合，然後由合適膜材料吸收至餘和，如.士曼科 技公司供應之聚醚楓Sup or 450膜，或包爾吉s八司供廣 之BioDyne A 或BioDyne B膜。 乳酸曼貼布之乳酸鹽反應性配方

!231862 五、發明說明（4〇) 以100毫升爲基準計 r vr rv- Κ-Ρ〇4 BSA LDH(兔子肌肉） NAD 心肌黃酶n WST4(四嗤鐵鹽）

0.15M 0.10% * 15000U(百靈藥廠） 2.0mM(優狄卡公司） 10000U(多金朵(Dojindo)公司

¥¥〇丄，口“土挪5§^ 1.0 mM 用於檢測肌酸酐之超敏感或調理膜之製法係由調理膜吸 $適當濃度肌酸酐胺基水解酶與氨指示劑（亦即溴酚藍）。 二知，組織液樣本至膜之接受面時，組織間液會被膜吸 用藉以啟動肌酸酐與酵素（肌--酸酐胺基水解酶）之交互作 而釋出氛。氨再與指示劑反應，所產生的顏色則以目 ^ ^ ^ 般義益追縱。有關此專一性試劑之其他詳細 :%可參見公開文獻’例如：J.托菲狄(T〇"aiet⑴等 明 p lin· Chem·’ Vol. 29，No. 4 ( 1 9 8 3 )，β84。本發 明乾化璺試劑糸k _ / 迹亦可用於伊斯曼柯達公司（Eastman H , r⑽叩R〇chester， N. Υ·)所發展之多夾層試 抹居、）I ί稱為柯廷型"）。其中將可通透性材料（亦即塗 塑:二理^之樣本接受面連續接觸。這種接觸將會影 二 r旦&間液通過膜傳送之速率與量，結果可由膜内 二：：：，丨生：份調節反應之速率與程度。血中分析物濃 ί二用ί :瞑傳送之樣本可能導致分析物過多，因而 雉短可利闬測定範圍。

1231862 五、發明說明（41) 本發明亦包括採周該膜應闬在李歐塔（Liotta)之美國專 利案No. 4, 446, 23 2說明之置換免疫分析法中，該案以提 及之方式併入本文中。在組態上，膜之接受面上塗佈標識 酵素之抗原或抗體（下文稱為π標識酵素之共軛物π )。在接 受面上施用塗層之方法應確實防止塗層材料滲入膜之基質 中。免疫化學試劑系統中其餘部份主要為酵素之發色或螢 光受質，加至調理膜中，而由表面塗層形成物理性阻隔。 樣本與膜表面上塗層接觸結果置換了標識酵素之材料。標 識酵素之共輛物之置換作用係以動態平衡為主，其係由樣 本中所含分析物所引起，並與共軛物競爭結合表面塗層上 分析物之模擬物。 此被置換之標識酵素共軛物£同樣本中一部份流體一起 被膜基質吸收。此共輛物之酵素部份與酵素之專一性受質 交互作用，因而產生可分辨之顏色或螢光變化，作為待檢 測分析物之指標。此變化可由目測觀察（若為顏色變化時） 或利闬為此目的設計之儀器觀察。 操作本發明時，測試之目標皮膚區域應徹底清潔。其作 法為以水徹底洗滌該區域，然後乾燥。一旦清潔後，若分 開使闬之皮膚通透加強劑則應施用足量至皮膚區域上一段 充份時間。典型地，並未指定用量，但用量應如本文所述 為有效用量。時間應足使皮膚通透加強劑滲入皮膚，促進 萃取體液（如：組織間液）。此過程通常僅需數秒。當然， 若選周皮膚通迗加強劑時，不應以任何方式干擾待檢測之 分析物。之後，應立即施用非侵入性經皮系統，如：圖

第46頁 1231862 五、發明說明（42) 1 A、1 B、1 C或2所示之貼布，使濕化學成份1 0與經皮膚通 透加強劑前處理或未處理的已清潔皮膚區域直接且運續接 觸，且乾化學成份2Q再與濕化學成份10直接且連續接觸。 較佳者，這種施用法應持續約3至1 5分鐘，以約4至約6分 鐘較佳，約5分鐘更佳。此外，亦可在即將施周至皮膚之 前，使濕與乾化學成份1 (]及2 0互相接觸，使乾化學成份2 0 連續且均勻濕化，因此方可進行可靠之分析物檢測。 ‘ 雖然不期望受到任何特定機轉或作用機轉之限制，但咸· 信貼布之基本機轉如下。首先，貼布中之化學物質暫時溶 解皮膚之脂質屏障，此屏障原本封住了角質層最上層的死 細胞。其結杲係將之轉化成半通透膜而滲入角質層，抽出 含葡萄糖的組織間液。來自組邊間液的葡萄糖與申請專利 的傳送介質組合，經皮膚擴散至膜上含葡萄糖專一性反應 物之化學反應位置。約3至4分鐘後，達到生化平衡，產生 終點顏色反應，利周高敏感度反射計測定光度。 本發明各種不同具體實施例將參考下列實例更詳細說 明。 除非在明確實例中另有說明，否則下列實例中之目標皮 膚區或乾化學膜之處理法及製法分別如下。 製造乾葡萄糖化學膜時，首先製備1 0 0毫升基礎製劑。 此基礎製劑含有： 約6 0克聚乙烯吡咯烷酮K- 3 0 (分子量4 0，0 0 0 ) 約1 . 2克择樣毁二釣 約0. 1克檸檬酸單水合物 ^1

第47頁 1231862 五、發明說明（43) 約0 . 0 2 8克NaB H4 (碉酸鈉） 約0· 1克牛血清白蛋白（BSA) 取基礎溶液之成分溶解，均勻混合。一旦製成基礎溶液 時，添加下列周量之調理劑、流動劑及安定劑與指示劑： 約0. 54 6克0-聯曱苯胺 調至約ρ Η 5 . 9至約6 . 0 添加約 2.0.毫升 10% Ganttrez S-95U0.0 克/100 毫升）， 以NaOH調至約pH 5. 9至約6. 0 約 4. 0 克/ 升 75% D〇SS(0. 5 3 3 克） 取調理流動劑、安定劑（BSA)及指示劑（0-聯曱苯胺）溶 解，均勻混合至基礎製劑中。一旦此等試劑及指示劑均勻 混合至基礎製劑中後，即添加與"葡萄糖專一性反應之酵 素： 約121. 0毫克葡萄糖氧化酶（GOD) 150u/毫升 [150u* 1 00 毫升/124u/ 毫克] 約3 8. 5 3毫克辣根過氧化酶（POD) 1 00u/毫升 [100u* 100 毫升/ 25 9. 55u/ 毫克] 添加酵素並攪拌均勻。

膜之製法為取Biodyne A膜（孔徑0.45微米）短暫浸入已 製成之酵素混合物中約3 0秒，直到均勻濕化止。然後於約 3 7 °C下風乾約1 5分鐘。乾後之膜使用乾燥劑在無水份及無 光照下保存。乾燥之葡萄糖化學膜可切成約0. 7 5吋大小之 長條，可曝露之測試區約3 / 1 6吋，且該切開之試纸條可包 埋或黏在貼布組態中塗佈黏著劑之美耐板（如：D e r m a f 1 e X

第48頁 1231862 五、發明說明（44) PM 50 〇 )折疊處，如圖3所示。咸信約需5升酵素混合液方 可有放處理平方吸之Biodyne A膜。 進行實驗之前，先依下列方式處理使兩者之目標皮膚區 及雙手，除非另有說明。 f先’使用者以去離子水（18 meg歐姆）徹底清潔雙手及 。目皮膚區域。目標皮膚區域及雙手可使用去離子水清洗 巾沾濕去離子水擦拭。，潔後之皮膚區域與 加氯的水。 、巾％乾。使用者應避免使用漂白紙巾及 " "^品域兩先經皮膚通透加強劑前#理時，則以 紙巾KimWipe、珍沾濕約〇 刀涟J刖處理吟則 P :¾ 0 if ^ ^ ^笔升一周之皮膚通透加強劑擦拭 已/月冰且乾知的目標皮膚二 _ π ^ . 士盘、S·Α故成丨Α Τ, · 、Λ ••人或多次。施用0 · 5宅升 皮膚通边加強劑之KimWi ⑧人、奋丄 ，〆 w.參 ,, Ρ θ週大小為5x5公分。雖然仅 用KimWipe-7 ，但任何复生 ^ rh ^ -T a γ w 将別〉耳冻、無線頭且未漂白之 ri , p 由金百利公司（Umberly C 1 arke )提供。 & — β @ $ &會 處清潔之目標皮膚後，則應 確疋戎刖處理之皮膚上治古、只夕a ,^ 目J；右鸱外-I 有匕夕皮膚通透加強劑。若施用 ; 辟i α^ · γ . 1有黏性。因此，在施用貼布之 刖，應先以例如· Κ 1 m w i η ρ Α 土 H/W , P 去除任何過量之皮膚通透加 強劑。 若選用有機溶劑型皮岸福_ + & ~ + _； 欠屑通边加強劑時，如：昱丙醇或乙 酸乙酯，最好使用有機溶硎杏& ρ 4、> 〆、 _ , . \ /合片丨1先乾燥或蒸發後，才將貼帘施 用在經處理之皮膚區域上，以腺々士 Μ 4丄 上 以避兄有襪溶劑型皮膚通透加

苐49頁 1231862 五、發明說明（45) 強劑與膜上化 皮膚通透加強 膚通透加強劑 施用貼布之 後，將選周之 均勻且持續濕 鐘内進行測試 利用反 此外 1%羧曱 實例1 下列 葡萄糖 圖1 1 受性試 針刺手 醇。 實例2 圖12 一系列 一天内 實例3 圖13 旦貼布位 射計讀 ，除非 基纖維 二種圖 膜之製 出示非 驗結果 指法之 學試劑可能發生之不良交互作闬。若選用之 劑不為有機溶劑，則皮膚區域在接受這種皮 處理後即可立即施用貼布。 前，自含1克乾燥劑之箔包中取出。取出 轉移介質或凝膠加到貼布底部小孔中，使膜 化。一旦膜被凝膠濕化後，即應在5至1 0’分 。此外，濕膜不應曝露到亮光。 於目標皮膚區域時，則留置約5分鐘，此時 取顏色變化，以檢測葡萄糖的存在。 另有說明，否則所採用之濕化學凝膠為含約 素之去離子水（18 meg歐姆）。 形代表根據本發明葡萄糖貼布得到之數據。 法類似上述。 糖尿病患者在3小時期間内進行之葡萄糖耐 。圖1 1之結果顯示葡萄糖貼布與現行常用之 間有高度相關性。本實例中，擦拭劑為丙二 出示依 試驗結 之取樣 賴胰島素之I型糖尿病患者在2 1天期間進行 果。每天以隨機方式取得一份樣本，不控制 時間或與患者之胰島素之關係。 出示測試葡萄糖貼布反應化學與逐漸提高葡萄糖濃

第50頁 1231862 五、發明說明（46) 度之線性關係之一系列實驗結果。每天以一系列標準物測 定四次葡萄糖，測試四天後，其結杲具相關性。此等結杲 顯示檢測膜可以測定微量葡萄糖。 圖14出示葡萄糖貼布之實際校正曲線。數據示於圖 1 5A。各標準值使用九張貼布，以校正標準值分析一系列 葡萄糖貼布。5分鐘反應時間後之標準曲線變異係數平均 低於4%，r-值為0· 99。 實例4 下列數據為自願者口服葡萄糖耐受性試驗之結果。試驗 設計係比較來自其他公司之π相關技藝π毛細管血糖測試法 與葡萄糖貼布所得之結果。採用本文說明之反射計得到貼 布反射度數據。這些人在測試前1 2小時均未進食。初次葡 萄糖測定後，他們在5分鐘内喝下1 0 0克葡萄糖溶液。續在 1. 5至3小時期間内進行比較試驗。可注意到，毛細管血糖 值在3 0至5 0分鐘内上升至高峰，然後再降至π正常值"，此 點已預期應出現在非糖尿病患者身上。貼布反射值則與毛 細管血糖值平行，且更容易取得。 所有血液結果均使用F D A"可接受π之標準針刺手指式毛 細管血糖法，依製造商建議之程序使周電子式測定儀測定 各試驗及試紙條。

第51頁 1231862 五、發明說明（47) 患者1為正常人（年長的高加索種男性），在空腹狀態至 服用1 0 0克葡萄糖後3小時期間進行測試： 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布蔔萄糖 晕克/公合 0 78 80 15 94 78 25 120 130 32 117 110 68 92 95 110 92 95 150 76 75 180 73 - 85 患者2為正常人（年長的高加索種男性），其係在空腹狀 態至服用1 0 0克葡萄糖後3小時期間進行測試： 餐後時間 血糖 貼布葡萄糖 (分） 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合

毫克/公合 0 73 92 15 91 99 50 128 125 90 99 98 120 95 95 180 75 60 第52頁 1231862 五、發明說明（48) 患者3為正常人（年輕的高加索種女性），其係在早餐後 至午餐時間，適度運動及食用點心下測試3小時： 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布蔔甸糖 毫克/公合 0 77 120 24 130 136 90 111 106 120 113 113 180 143 102

患者4為正常人（年輕非裔美籍男性），其係在空腹下測 試2小時：

餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布葡萄糖 毫克/公合 0 55 81 30 103 108 60 90 85 120 98 88 第53頁 1231862 五、發明說明（49) 患者5為I型糖尿病患者（年長的高加索種男性），其係利 用數種不同萃取調配物測試2 2次： 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布葡萄糖 毫克/公合 1 268 247 2 196 157 3 109 110 4 108 101 5 314 265 6 207 251 7 140 106 8 267 ~ 203 9 367 248 10 267 256 11 267 228 12 267 251 13 267 218 14 227 190 15 216 196 16 213 200 17 222 180 18 214 181 19 183 127 20 179 130 21 .180 127 22 178 125

苐54頁 1231862 五、發明說明（50) 者6為正常人（年輕非裔美籍男性） ，其係測試2小時 餐後時間 血糖 貼布蔔甸糖 (分） 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 毫克/公合 0 132 116 30 113 110 60 115 120 90 144 142 120 116 118 患者7為正常人（年輕高加索種女性），其係在早餐後至 午餐期間，適度運動，及食用點心下測試2 1 / 2小時： 餐後時間 血糖 貼布葡萄糖 (分） 生命掃描器(LS)(Ii) 毫克/公合 毫克/公合 0 111 120 30 237 160 60 167 98 90 121 125 120 173 140 150 180 165 患者8為正常人（年長的高加索種 男性），其係在 空腹狀

第55頁 1231862 五、發明說明（51) 態下至服周1 0 0克葡萄糖後2小時期間測試·· 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布蔔萄糖 毫克/公合 0 95 70 15 113 104 25 120 122 40 83 78 50 90 86 75 92 75 110 79 69 患者9為正常人（年輕亞裔女性），其係在早餐至中餐期 間及食用點心下測試2小時： 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布葡萄糖 毫克/公合 〇 141 120 30 91 110 60 97 100 90 144 126 120 233 165

苐56頁 1231862 五、發明說明（52) 患者1 0為正常人（年輕高加索種男性），其係在早餐後再 服用葡萄糖後測試2小時： 餐後時間 (分） 血糖 生命掃描器(LS)(II) 毫克/公合 貼布葡萄糖 毫克/公合 0 89 105 30 125 123 60 97 105 120 105 120

患者代號 … N二正常 D1:11型糖尿病 0二老年人 =中千人（不測試） Y:年輕人 C二高加索種 A =非裔美籍 AS二亞裔 Μ二男性 F13女性 標準針刺手指法與葡萄糖貼布受試者進行葡萄糖耐受性 試驗之結果比較示於圖1 6、1 7與1 8。其中包括一名I型糖

第57頁 1231862 五、發明說明（53) 尿病受試者（# 5 )。比較時，亦採周二種不同π不_拭π ( N 0 W I PE )針刺手指法。受試者# 9 (見圖1 1 )在試驗期間從事一 些重度勞力工作，因此儘管她服用葡萄糖仍可見到她的血 糖下降。她開始進行葡萄糖耐受性試驗的時間較晚並在試 驗期結束前吃午餐。 受試者5 (見圖1 8，上圖）為糖尿病患者，在不同皮膚部 位連續進行2 2次分析。此患者未隨其他9位患者一般服用 葡萄糖，而改為延後投與胰島素，然後在二次分開之四個 試驗期中，在投與胰島素之前及之後均測試。圖1 8中上圖 比較# 8至2 2可見，一天中一系列試驗包括在不同皮膚位置 同時施用6張貼布，其係在投與胰島素之前進行，當天稍 後進食後，但在患者注射前，再於相同位置同時施用5張 貼布，最後在一段充份時間使胰島素足以降低患者葡萄糖 含量後，在不同位置同時施用4張貼布。 實例5 圖1 9說明八位非糖尿病患者使用貼布與針刺手指法測定 血糖量之比較結杲。由圖可確定，採用相同品牌與一般試 紙比較不同針刺手指測試法時，針刺手指測試法與血漿葡 萄糖之相關性在1^二0 . 5 3 - 0 . 9 3之範圍内。 實例6 由糖尿病患者進行類似之一系列實驗。見圖2 0，圖2 0中 出示貼布與針刺手指法測定之血糖含量呈高度顯著之相關 性，測定係數r2二0. 791，且顯著水準p = 0. 001。這些結果 係由一位受試者經過數個月取得。此數據證明在1 0 0至3 0 0

苐58頁 I23l862 」發明說明（54) 笔克/公合之葡萄糖範圍内有 ~〜 尿病瘁铲$ 良丢-丨曰 子相關性。試驗期門+ 上有三張貼布時，一§ 一位受試者之各手臂 實例7 彻尿病數據即會限定其變異：身 人it自願者Μ_;Μ接受5種不同凝膠及6種不间> 1據本發明之超敏感或調理葡萄糖膜 】傺拭劑配 葡甸糖膜原型係依本文前面述 j试。 之製法製造。 及之/、他葡苟糖反應性膜 布其中已置放葡萄糖膜之葡萄糖貼布類似圖3所示之貼 凝膠： 五種凝膠如下： 一— L含約1%羧基聚亞曱基（carbopol)之去離子水； 2·含約10%甘油與約1%羧基聚亞甲基之去離子水’ · 3·含約10%聚乙二醇與約1%羧基聚亞甲基之去離子水· 4·含約10%丙二醇與約1%羧基聚亞曱基之去離子水；， 5 ·含約1 0 %月桂基硫酸酯鈉與約1 %羧基聚亞曱基。 依本文所示簡單地共同均勻混合此等成份，製成凝膠。 擦拭劑： / 六種擦拭劑之製法如下： 1 ·含約1 0 %甘油之去離子水； 2♦含約丨〇%1乙二醇之去離子水（18 meg歐姆）； 3·含約丨〇 /丙二醇之去離子水（18 meg歐姆）； 4.含約1〇/°月桂基硫酸醋鋼之去離子水（18 meg歐姆）；

苐59頁 1231862 五、發明說明（55) 5·ι.1:ι乙醇：異丙醇··去藥子水 6·ι ·ι ·ι乙酸乙醋··異丙醇··去離7 ， /ιη 擦試劑之製法如下：混合並均句“水8/;,姆）。 子中，加上鐵弗龍襯底的蓋子，以儘θ '、子广珀色瓿 測試時，均以LS Π法測試各受^/降低污染及蒸發。 'Έιΐ q r 者之皿糖。Μ M的血枝 測付96宅克/公合，JM的血糖為l〇〇毫 人。^皿糖 布之反射度測定係採周本說明蚩中 ^ σ葡甸糖貼 進行測試時，各受試者即將：二:說明之反射計。 使用去離子水徹底擦拭乾淨。产^布之目標皮膚區域先 先以擦拭劑擦拭即直接在已清潸^。在一項试驗中，未 的凝膠葡萄糖貼布。其他所有區域施周5張不同 一種為已清潔之皮膚區域進行士 . 先以6種擦拭劑中 處理時，利用ChemWipe^施用則:。為皮膚區域進行前 8# ^ ^ ^rh w * TM 適里擦拭劑。若施用太多 蚪，則用乾的ChemWlpe了 μ擦掉過 太夕 然後在擦拭後I 0秒内，取5译 、h式4彳° 用在已擦拭的皮膚區域。在/1"；同的凝膠葡萄糖貼布施 之前，使乾化學葡萄糖膜斑、t 糸的皮膚區域上施用凝膠 乾化學葡萄糖膜。貼布；已：膠持續接觸，以均句地濕化 鐘，此時膜之顏色變化則由=之皮膚區域接觸約5分 檢測龍與之組織間液中葡^計測定反射度來讀取，以 拭劑之反射度數值分別根：；糖。嶋=用各凝膠及擦 22、23、24與25中。本文ΐ;:/以長Γ圖21、 21、22、23、24及25中之：；膠及擦拔劑之編號相當於圖

第6Q頁 1231862 五、發明說明（56) Μ Μ 擦拭劑/ 凝膠 1 2 3 4 5 6 7 1 2504 2399 2415 2428 2411 2388 2456 2 2542 2463 2465 2428 2463 2433 2494 〇 2471 2542 2529 2549 2561 2545 2590 4 2684 2454 2640 2467 2493 2405 2443 5 2480 2449 2516 2431 2468 2452 2385 JM 擦拭劑/ 凝膠 1 2 3 5 6 7 1 2495 2519 2398 2463 2468 2481 2478 2 2557 2532 2532 2488 2628 2545 2486 j 2526 2578 2551 2525 2604 2578 2532 4 2507 2520 2635 2556 2528 2478 2613 5 2502 2636 2633 2593 2438 2386 2585 實例8 測試下列皮膚通透加強劑之通透加強性。首先以一塊沾 濕下列一種通透加強劑調配物之棉片擦拭皮膚。取一隻玻 璃量筒對著經過擦拭的皮膚區域利用0型封環封住，取定 1 111 I23l862

古/ 五、發明說明（57) 體積蒸餾水加至玻璃量筒内部（見圖26 盥 刀鐘k，取出水，利用高效液相層析儀，使用生物分74 統公司（Bioanalytical System, lnc.)之酵素檢測 析其中葡萄糖濃度。所檢測葡萄糖對使用蒸餾水擦拭（·對刀 照紐·）時之檢測量之比例則用於分析各調配物加強通透性 之能力。HPLC之結果如下： 與使用水之結果之比例 7.02—10.9 3.5-6.5 1—5.7 1.1—1.8 1.1—1.8 1—2.3 1.7—8 4—11 7—>16 皮虜通透加強劑 1) 含20%水楊酸之50 : 50異丙醇：去離子水 2) Tween 80 3) 孳烯 4) 異丙醇 ^ 5) 丙酮 6) 1 : 1 : 1乙基丙酮：異丙醇：水 7) 90 : 5 : 5異丙醇：Tween 80 :寧締 8) 含10%乳酸之異丙醇 9) 90%乳酸與 1〇% Tween 80 與實例7之層析法平行進行試驗時，由某一種通透加強 劑調配物作為前擦拭劑，配合實際葡萄糖追蹤貼布進行評 估。由所得結果與以蒸餾水作為前擦拭劑之結果比較，來 評估這一種通透加強劑調配物之效能。該調配物在重覆測 試中均產生可再現之結果，見圖2 7。 實例9

苐62頁 1231862 五、發明說明（58) 其次，由使闬各種不同經皮貼布之患者結果與使闬市售 針刺手指式血糖追蹤法之結果比較。進行口服葡萄糖耐受 性試驗（亦即在空腹自願者身上取得底線數值，然後喝下 5 0至7 5克葡萄糖，在3小時内定期再測試葡萄糖）。底線及 . 隨後之測定均使用葡萄糖貼布及使用市售針刺手指式血糖 . 測定系統進行。見圖2 8。此實驗中葡萄糖貼布凝膠為1 % /

Carbopol^及含10%丙二醇之去離子水（18 meg歐姆）。 : 貫例1 0 ， · 一旦葡萄糖自組織間液擴散至貼布基質材料中後，即利 ~ 用最好含在聚醚楓膜上之葡萄糖氧化酶及過氧化酶進行酵 ® 素性定量法。過氧化酶反應之呈色產物0-聯曱苯胺則利用 光度反射計測定。此測定法可動態測定，其係在一定時間 間隔下測定光密度變化，或可在5分鐘結束時的單一固定 時間终點測定。本文採用後者，酵素之連續階段變化及呈 色糸統均在本文中詳細說明。此化學系統不論目視或利用 反射計分析，均產生正確且可再現之結果，且穩定性可超 過一年。由標準曲線可得到可再現之斜率，此表示可採用 保留的校正值來轉換光度計毫伏特讀數成為以毫克/公合 表示之葡萄糖濃度。該裝置之靈敏度約0 . 5毫克/公合，由 籲 圖20可見。 圖2 9所示且測試之葡萄糖濃度製法如下。先製備葡萄糖 -保存液1000毫克/公合。自此保存液取樣，於dH2 0(18 meg 歐姆）中稀釋至所需之葡萄糖濃度。測試所製成之各葡萄 · 糖濃度，並示於圖2 9。然後各葡萄糖濃度以本發明1 %羧基 ·

苐63頁 1231862 五、發明說明（59) 聚亞曱基及10%丙烯笋 29 ’本發明之葡供測試用。根據圖 古此發 德系統靈敏度約〇 · 5毫克/八厶抖古/ 笔升’如上文及圖29所示。 k克/么合或5微克/ 實例1 1 t者之標準針刺手指法 :3"3。凝膠為1% Carb〇p〇1⑬ 貼：：比二=於 ^先以丙二醇擦找目標皮膚區域…用㈣糖貼布之 時：3: ΐ: ii在ΐ行第一次葡萄糖含量測試後約1〇分鐘 準針刺手指法#所預期’此受試者服用葡萄糖後由標 _= 咖貼布測得之葡萄糖漢度均上升，如 食行第一次“、含量測試後約20分鐘 點後，量：:3。1所示…試者在食用高糖量餐 鐘C !由^者在進行第一次葡萄糖含量測試後約5◦分 二U 見，葡萄糖含量稍微上升。 鐘服用“益i 4者在進行第一次葡萄糖舍量測試後約2 0分 在試給：萄f，葡萄糖含量僅稍微上’，此可能因受試者 葡;i功間攸事里度勞力工作所致，此結杲可見於圖3 3中 葡7糖貼布及標準針刺手指法中。 萄=%結杲證明在50至2 0 0毫克/公合之葡萄糖範圍内，葡 、·貼布與標準針刺手指法具有良好關性。 貫例1 2 比权二種標準針刺手指法（亦即血液LSP及血液LS I I )與

苐64頁 1231862

葡萄糖貼布受試者之結果，如圖34_35所示。所有受試者 中，除了圖3 7及4 4 - 4 5之受試者外，均不使周擦拭劑。圖 37 f 44-45之受試者則使用丙烯酸擦拭劑預先擦拭。加至 此只例1 2之葡甸糖貼布上之凝踢為含於去離子水（1 8 m e g ^姆）中之l%Carbop〇l⑮及l〇%丙二醇。結果顯示這二種 標準針刺手指法（亦即血液LSP及血液LSI I)在葡萄糖範圍 約75¾克/公合至約35〇毫克/公合内，與葡萄糖貼布呈良 好相關性。 實例1 3 ' 在/、位受试者身上測試三種不同凝朦之通透與擴散加強 能力。這三種凝膠為1% Carbopol⑧（CAR)，含1% 〇81：13(^〇1(^>與1〇%丙二醇之去離子水（18 11]6忌歐姆）（〇六1^〇 及含1% CarbopoP 與1%月桂基硫酸酯之去離子水（18 meg 歐姆）。測試凝膠時，係加在葡萄糖貼布上，與皮膚接觸 約5分鐘，使葡萄糖擴散至膜中進行化學反應，供檢測。 結果示於圖4 6，雖然三種凝膠均有效，但由圖4 6可見，其 中以1 % Carbopo 1⑧與1 〇%丙二醇凝膠更有效。 相關技藝專家們咸了解，本文說明之本發明可延伸到所 有此等修飾及變化，亦延伸到本說明書及圖示中特色之妲 φ 合及附屬組合。

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Claims (1)

1231862 ^ i _案號87118131 Θ孓年U月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 1. 一種用於偵測自受體皮膚或皮膚底下取得之分析物 的非侵入性經皮系統，該非侵入性經皮系統包括： 一可與該分析物彼此產生作用的乾化學成份，該乾 化學成份具有使其可於該非侵入性經皮系統施用於受體皮 膚上後約6分鐘或更短的時間内，得以偵測自皮膚或皮膚 底下取得之分析物的敏感度，及 一用於潤濕該乾化學成份、及用於將一足夠量的該 分析物自皮膚或皮膚底下傳送至該乾化學成份的濕化學成 份，以使得該乾化學成份可於該非侵入性經皮系統施用於 受體皮膚上後約6分鐘或更短的時間内偵測到該分析物， 其中在該非侵入性經皮系統施用於受體皮膚之前，該乾化 學成份及該濕化學成份係彼此分別貯存，及其中在該非侵 入性經皮系統施用於受體皮膚之後，該乾化學成份係與該 濕化學成份彼此相通，以使該濕化學成份可於該非侵入性 經皮系統施用於受體皮膚期間，連續地潤濕該乾化學成份 以使該分析物與該經潤濕之乾化學成份相互反應。 2 .如申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，其中該 濕化學成份係凝膠。 3. 如申請專利範圍第2項之非侵入性經皮系統，其中該 凝膠包含羧基聚亞甲基與丙二醇。 4. 如申請專利範圍第2項之非侵入性經皮系統，其中該 凝膠基本上係由約1 % 羧基聚亞甲基與約1 0 % 丙二醇所構 成。 5 . —種用於偵測自受體皮膚或皮膚底下擴散之分析物

O:\55\55689-931108.ptc 第67頁 1231862 ^ , _案號 87118131 年 I I 月 日__ 六、申請專利範圍 的非毒性及非可燃性之非侵入性經皮系統，該非侵入性經 皮系統包括： 一可與該分析物彼此產生作用而彳貞測得該分析物的 單層乾化學成份，該乾化學成份具有使其可於該非侵入性 經皮系統施用於受體皮膚上後約1 5分鐘或更短的時間内， 得以偵測自生物流體擴散之分析物的敏感度，及 一用於將一足夠量的該分析物自皮膚或皮膚底下傳 送至該乾化學成份的單層濕化學成份，以使得該乾化學成 份可於該非侵入性經皮系統施用於受體皮膚上後約1 5分鐘 或更短的時間内偵測到該分析物，其中在該非侵入性經皮 系統施用於受體皮膚之前，該單層乾化學成份及該單層濕 化學成份係彼此分別貯存，及其中在該非侵入性經皮系統 施用於受體皮膚之後，該單層乾化學成份係與該單層濕化 學成份彼此相通，以使該單層濕化學成份可於該非侵入性 經皮系統施用於受體皮膚期間，連續地潤濕該單層乾化學 成份。 6 ·如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中該 生物流體為組織間液。 7. 如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中該 分析物為葡萄糖。 8. 如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中該 濕化學成份係一凝膠，其包含羧基聚亞曱基與丙二醇。 9 . 一種用於偵測自受體皮膚或皮膚底下取得之分析物 的非侵入性經皮貼布，該非侵入性經皮貼布包括：

O:\55\55689-931108.ptc 第68頁 1231862 _案號87118131 4多年1丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 一含有可與該分析物彼此產生作用之乾化學成份的 第一容器，該乾化學成份當潤濕後，具有可以可靠偵測及 定量分析物之敏感度，使其得以偵測自皮膚或皮膚底下取 得之分析物，該第一容器具有外頂部表面及内底部表面以 及於其之間之通道，於其中，該乾化學成份之配置，使該 分析物得以在乾化學成份潤濕時與其反應，以使得該分析 物與該乾化學成份（當潤濕時）間的交互作用，可以目測觀 察並偵測到分析物； 一含有濕化學成份的第二容器，該濕化學成份係用 於潤濕該乾化學成份、及用於將一足夠量的該分析物自皮 膚或皮膚底下傳送至該乾化學成份，以使得該乾化學成份 當於潤濕時，可與該分析物反應並偵測到該分析物，該第 二容器具有内頂部表面及外底部表面以及於其之間之通 道，於其中，該濕化學成份係經安置； 該非侵入性經皮貼布在施用於受體皮膚前，係處於 未經安裝之形式，該第一及第二容器係彼此分別貯存；及 藉此，當該非侵入性經皮貼布處於安裝形式時，該第二容 器之該内頂部表面係安置相鄰於該第一容器之該内底部表 面，且該非侵入性經皮貼布之該第二容器的該外底部表面 係安置靠於受體皮膚上，使得該濕化學成份在使用期間， 可連續與皮膚及該乾化學成份接觸，以使得該濕化學成份 可潤濕該乾化學成份並可將自受體皮膚或皮膚下取得之生 物流體中的該分析物傳送至該經潤濕之乾化學成份上，使 分析物得與該經潤濕的乾化學成份反應，因而使該分析物

O:\55\55689-931108.ptc 第69頁 1231862 _案號87118131 年丨丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 可於該經安裝之非侵入性經皮貼布置於受體皮膚上及放置 於該受體皮膚上後約1 5分鐘或更短的時間内，被可靠及定 量地測得。 1 0.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該第一及第二容器係由濕氣無法滲透之經交聯密合胞孔海 綿所構成。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之非侵入性經皮貼布，其 中該濕氣無法滲透之經交聯密合胞孔海綿係聚乙烯發泡 1 2.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該非侵入性經皮貼布當處於未經安裝之形式時，另包含位 於該第一容器之内底部表面及該第二容器内頂部表面之可 移除的外頂部拉條層。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之非侵入性經皮貼布，其 中將一感壓性黏著劑固定於該外頂部拉條的一個表面上， 以使該外頂部拉條可移除式地予以安置相鄰於該第一容器 之内底部表面及該第二容器之内頂部表面。 1 4.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該非侵入性經皮貼布進一步包含經安置相鄰於該第一容器 外頂部表面及該第二容器外底部表面之濕氣無法滲透之片 狀物，該濕氣無法滲透之片狀物包含第一及第二穿透孔， 其中該第一穿透孔係與該第一容器之通道呈一直線，而該 第二穿透孔係與該第二容器之通道呈一直線。 1 5.如申請專利範圍第1 4項之非侵入性經皮貼布，其

O:\55\55689-931108.ptc 第70頁 1231862 A _案號87118131 年l丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 中該濕氣無法滲透之片狀物具有頂部及底部表面，以及同 時固定該濕氣無法滲透之片狀物之該頂部及底部表面之感 壓性黏著劑。 1 6.如申請專利範圍第1 4項之非侵入性經皮貼布，其 中該非侵入性經皮貼布當處於未經安裝之形式時，另包含 位於該濕氣無法滲透之片狀物上之可移除的外底部拉條 層。 1 7.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該受體皮膚係受體前臂之右或左手掌皮膚部份。 1 8.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該乾化學成份包括用於與該分析物反應以釋出或形成一通 訊分子或指示分子的乾化學試劑，該經釋出或形成的通訊 分子或指示分子用於顯示生物流體中分析物的存在，以使 分析物可被可靠及定量地測得。 1 9.如申請專利範圍第1 8項之非侵入性經皮貼布，其 中該第一容器包含一以該乾化學試劑調理之薄膜。 2 〇.如申請專利範圍第1 9項之非侵入性經皮貼布，其 中該薄膜係由聚醚楓所構成。 2 1.如申請專利範圍第1 8項之非侵入性經皮貼布，其 中該乾化學試劑包括酵素及發色團。 2 2.如申請專利範圍第1 8項之非侵入性經皮貼布，其 中該乾化學試劑包括發色團、酵素、過氧化酶、白蛋白、 聚乙烯吡咯烷酮、硫代琥珀酸二辛酯及2 - 丁烯二酸。 2 3.如申請專利範圍第2 1項之非侵入性經皮貼布，其

O:\55\55689-931108.ptc 第71頁 1231862 _案號87118131 年\\月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 中該發色團為0 -聯曱苯胺。 2 4.如申請專利範圍第2 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該發色團為0-聯曱苯胺。 2 5.如申請專利範圍第2 1項之非侵入性經皮貼布，其 中該發色團為四甲基聯苯胺。 2 6.如申請專利範圍第2 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該發色團為四甲基聯苯胺。 2 7.如申請專利範圍第2 1項之非侵入性經皮貼布，其 中該酵素為葡萄糖氧化酶。 2 8.如申請專利範圍第2 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該酵素為葡萄糖氧化酶。 2 9.如申請專利範圍第2 1項之非侵入性經皮貼布，其 中該酵素為膽固醇氧化酶及膽固醇酯酶。 3 0.如申請專利範圍第2 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該酵素為膽固醇氧化酶及膽固醇酯酶。 3 1.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該分析物為葡萄糖。 3 2.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該分析物為膽固醇。 3 3.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該分析物係選自由三酸甘油醋、膽紅素、肌酸酐、尿素、 α -澱粉酶、乳酸酯、乳酸、丙胺酸胺基轉化酶 (ALT/GPT)、天冬胺酸鹽胺基轉化酶（AST/G0T)、白蛋白、 尿酸、果糖胺、鉀、鈉、氯化物、丙酮酸鹽脫氫酶、苯基

O:\55\55689-931108.ptc 第72頁 1231862 n _案號87118131 Θ彡年1\月 曰_Hi_ 六、申請專利範圍 丙胺酸羥化酶、嘌呤核苷酸酵素及苯基丙胺酸羥化酶、苯 基丙胺酸、苯基丙酮酸鹽及苯基乳酸鹽所構成群組。 3 4.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該偵測發生於約3分鐘至約1 5分鐘或更短的時間内。 3 5.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該偵測發生於約4分鐘至約6分鐘或更短的時間内。 3 6.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該濕化學成份係凝膠。 3 7.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠係疏水性凝膠。 3 8.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠包含羧基聚亞甲基。 3 9.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠包含皮膚穿透促進劑。 4 〇.如申請專利範圍第3 5項之非侵入性經皮貼布，其 中該皮膚穿透促進劑係丙二醇。 4 1.如申請專利範圍第32項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠包含羧基聚亞甲基及丙二醇。 4 2.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠基本上係由約1 % 羧基聚亞甲基與約1 0 % 丙二醇 所構成。 4 3.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠存在於該第二容器中之量係介於約20 mcls至35 m c 1 s之間。

O:\55\55689-931108.ptc 第73頁 1231862 ^ _；_案號87118131 气彡年1丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 4 4.如申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼布，其 中該凝膠存在於該第二容器中之量為約25 mcls。 4 5.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該非侵入性經皮貼布能偵測到濃度至少低至約5 mcg/ml之 分析物。 4 6.如申請專利範圍第9項之非侵入性經皮貼布，其中 該生物流體係組織間液。 4 7.如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中 該偵測發生於約4分鐘至約6分鐘或更短的時間内。 4 8.如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中 該濕化學成份係凝膠。 4 9.如申請專利範圍第44項之非侵入性經皮系統，其 中該凝膠之存在量為約2 5 m c 1 s。 5 〇.如申請專利範圍第5項之非侵入性經皮系統，其中 該非侵入性經皮系統能偵測到濃度至少低至約5 m c g / m 1之 分析物。 5 1.如申請專利範圍第2項之非侵入性經皮系統，其中 該凝膠之存在量為約25 me Is。 5 2.如申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，其中 該非侵入性經皮系統能偵測到濃度至少低至約5 m c g / m 1之 分析物。 5 3.如申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，其中 該生物流體係組織間液。 5 4.如申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，其中

O:\55\55689-931108.ptc 第74頁 1231862 案號 87118131 吖s年ί丨月 曰 修正 六、申請專利範圍 該分析物係葡萄糖 1ΒΒ 第75頁 O:\55\55689-931108.ptc