CN1301347A - 用于检测分析物的非侵入性透皮系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将分析物从皮肤内或皮肤下的生物学液体(如组织液)中抽提出来和检测分析物的非侵入性透皮系统以及方法。更具体地说,本发明涉及非侵入性透皮贴剂,它由湿化学组分和干化学组分组成。湿化学组分是凝胶层形式液体转移介质,用于将感兴趣的分析物从皮肤内或皮肤下的生物学液体抽提和液体桥引转移至干化学组分。干化学组分是超级敏感或经调节的膜,其携带了用于和感兴趣的分析物相互反应的试剂系统,以产生指示分子如颜色变化,从而确认分析物的检测,本发明还涉及其使用方法。指示分子可由个体使用者用肉眼观察,或用电子判读组件观察,如用反射分光光度计进行检测。能用本发明准确、可靠、定量检测的感兴趣的特定分析物是葡萄糖。本发明的非侵入性透皮系统成本低,适合非医务人员方便使用。

Description

用于检测分析物的非侵入性透皮系统
发明领域
本发明涉及用于从皮内或皮下的生物液体(如组织液)中抽提分析物并检测分析物的非侵入性透皮系统和方法。更具体地说，本发明涉及非侵入性透皮贴剂，它包含一种湿的化学组分用来抽提皮内或皮下生物液体中的感兴趣分析物，并将其呈递给干的化学组分，该干的化学组分与分析物相互作用形成指示分子，从而证实检测到分析物，本发明还涉及该贴剂的使用方法。
背景
个体生理状况的确定通常靠化学分析体液中某分析物的存在和/或浓度水平来实现。这种实践方法在诊断和治疗糖尿病中是常用的。血糖浓度通常会随时间以及自个体上次进食后的时间而波动。因此，治疗糖尿病需要经常取样并分析糖尿病患者的血液，以测定其相对葡萄糖水平。糖尿病患者控制这种疾病的方法通常是取他/她自身的血样，自己分析样品中的相对葡萄糖含量，并根据指示的葡萄糖水平给予胰岛素或摄入糖。
为了测定血液葡萄糖浓度，目前糖尿病患者每天要取几次血。不幸的是，目前监测血液葡萄糖水平的方法有许多缺点。目前的方法通常靠刺穿手指来监测血液葡萄糖水平，这对于任何人来说都不是容易的事情，尤其是对于幼儿和老年人来说。而且，由于涉及到血液，因此始终都有感染和传播血液携带疾病(如AIDS)的危险。另外，还需要用来处理血液的专用程序和系统。如果这些个体的的血液葡萄糖浓度没有维持在合适的水平，那么个体容易产生许多生理性问题，如失明、循环系统疾病、冠状动脉疾病和肾衰竭。出于这些原因，现在仍有许多未满足的需求，需要有一种监测血液葡萄糖水平的非侵入性方法。如果能用非侵入性方法测定体液中物质的浓度的话，那么各种疾病(如糖尿病)患者的生活质量将有显著改善。
市场上已经有许多装置能帮助糖尿病患者自己测试血糖浓度。1986年12月9日公开的美国专利4,627,445中描述了由Audiobionics(现在为Garid,Inc.)开发的这样一种装置，它涉及使用一种夹具，该夹具含有一多层元件，用来收集全血样品，将样品从元件上的施加点输送到多孔膜，然后用多孔膜内的干的化学试剂系统分析血样的葡萄糖含量。
美国专利5,462,064和5,443,080(授予J.P.D′Angelo等人)描述的其它此类装置涉及使用一种多部分系统来收集和分析体液的组成物质。在D′Angelo等人的专利中，该系统依靠的是其中的多层凝胶介质，该凝胶介质包括分离的活化凝胶层和置于活化凝胶层下的分离的收集凝胶层，以及促进分析液收集的渗透流动增强剂(如乙醚)，以及帮助用肉眼或电子方法测定待调查分析物的化学监测方法。然而，已知乙醚对皮肤有刺激，它是易燃易爆的。
美国专利5,203,327(授予D.W.Schoendorfer等人)中描述的另一此类装置涉及用于非侵入性测定汗液中一种或多种预选分析物的方法和装置。在D.W.Schoendorfer等人的专利中，将液体收集在皮肤浓缩贴剂中，在体热的影响下赶出大量水份的一部分而浓集，分析物最好和固定化的特异性结合配偶体(partner)络合，通常将出现存在分析物的标记。
其它此类装置在授予Peck的美国专利4,960,467;4,909,256;4,821,733;4,819,645和4,706,676中有所描述。根据这些专利，Peck的装置涉及一种皮肤物质收集装置(DSCD)，该装置能非侵入性地瞬时和连续监测存在于皮肤内或皮肤上的组织液和/或汗液中可检测量的化学物质。更具体地说，Peck的透皮物质收集装置包含三个必需组件：(1)物质结合贮器，该贮器可被(2)液体转移介质润湿，该介质利用它能被液体润湿的性质使皮肤表面的可溶性物质通过液体桥引转移到结合贮器，以及(3)闭塞的盖子。
以前已经提出了其它系统的典型例子来监测血液中的葡萄糖，例如控制糖尿病患者所需的装置。这在以下文献中有所描述，例如有Kaiser的美国专利No.4,169,676、Muller的美国专利No.4,427,889以及Dahne等人的欧洲专利申请No.0 160 768，以及Bauer等人，Analytica Chimica Acta 197(1987)295-301页。
在Kaiser的专利中，血液中的葡萄糖是通过用发射中红外区中单频率相干光束的二氧化碳激光源辐照血液样品来测得的。从激光源发射的红外光束通过衰减的全反射晶体与样品耦合，以便接触血液样品。该装置采用双光束仪器来检查在单频率下存在和不存在样品时的吸收的差别。
Muller公开了一种用来定量测定血液中葡萄糖的系统，该系统用来自一激光器的单光束能量辐照血液样品，该激光器在中红外区的两个频率下操作。红外辐射被直接发射至样品，或经过一个用来体外取样的衰减的全反射晶体。辐照样品的一个频率在10.53-10.6微米范围内，而另一个辐照频率在9.13-9.17微米范围内。在第一频率下的辐射建立了样品的基线吸收，而通过第二波长下样品引起的强度减少来测定样品的葡萄糖吸收。样品在第一和第二频率下的吸收比确定了样品中葡萄糖的含量。
Dahne等人采用近红外光谱法来非侵入性传输近红外光谱光能通过对象的手指或耳垂。他们还讨论了利用自组织深处漫反射出的近红外区的能量。从两个不同波长下获得应答，以定量确定对象体内的葡萄糖。一个波长用来测定背景吸收，而另一个波长用来测定葡萄糖吸收。两个不同波长下的强度获得的比值决定了待分析生物体液样品中葡萄糖的含量。
Bauer等人公开了通过使用傅里叶变换红外光谱来监测葡萄糖，其中描述了几个吸收值对波长的曲线。从具有已知浓度的几个样品根据样品在一个波长(表明较佳的为1035cm-1)下吸收的红外线能量强度，建立葡萄糖浓度对吸收值的标准曲线。
尽管有上述方法，但是最常用的测定生物体液中分子物质浓度的系统采用的是酶、化学和/或免疫学方法。然而，这些技术通常需要用侵入性方法来从对象采取血样；通常，一天需要刺手指取血数次，如现在糖尿病患者所用的那样，在外部测定葡萄糖水平，通常是进行化学反应然后用比色对比测试。例如，在糖尿病患者测定葡萄糖时，这些侵入性技术必须用目前的技术来进行。
由于现有的侵入性技术会产生疼痛，因此个体经常会避免测定血液葡萄糖。对于糖尿病患者来说，不按指定方式测定血液葡萄糖是非常危险的。另外，依靠刺穿血管的侵入性技术使得疾病传播和感染的危险增加。
因此，许多应用都需要有一种用于非侵入性、无疼痛测定体液(如组织液)中预选分析物的系统，该系统可用来检测预选分析物的存在。显然，在糖尿病的情况下，非常希望提供侵入性较少的系统来分析葡萄糖浓度，以控制糖尿病。该系统应当是低成本的，适合非医务人员方便地使用。
发明概述
简言之，本发明通过发现一种用于检测生物液体中感兴趣的分析物的新的透皮系统及其方法克服了上述某些缺点，该系统和方法不需要借助现有标准的侵入性、产生疼痛的技术。根据本发明，此新的非侵入性透皮系统是一种简单易用的综合系统，可收集并检测样品，其成本很低，非常适合非医务人员方便地使用。另外，由于本发明的新的透皮系统与以前常用的侵入性技术(如刺穿手指)相比是非侵入性的，不产生疼痛，因此更适合个体使用，疾病传播和感染的危险也有所减少。
从前述的以及其它目的来看，本发明提供了一种用来收集和检测皮肤内或皮肤下的生物液体中感兴趣的分析物的非侵入性透皮系统。一般来说，本发明的非侵入性透皮系统包含两个必需组分：(1)干的化学组分；和(2)湿的化学组分。干组分包含超级敏感的或经调节的膜，该膜含有一组与一种或多种感兴趣分析物发生特异性反应的化学试剂。分析物和这些化学试剂的相互反应通过指示分子的释放或形成(例如颜色变化)来显现，从而表示分析物存在于生物液体中。接受并接触感兴趣分析物的超级敏感或经调节的膜的表面是相对致密的，因此没有晶粒、颗粒和/或可能会干扰分析物与化学试剂反应和/或报道分子检测的其它小分子。相反，超级敏感或经调节的膜的对侧表面是基本上不致密的(较为多孔)，从而允许试剂系统在生产时浸渍，允许报道或指示分子形成、扩散并显色，从而表示有感兴趣的分析物存在以及其在体液中的浓度水平。本发明的超级敏感或经调节的膜具有这样的独特能力，它能检测体积非常少(如约25微升)的样品中浓度非常低(至少低达约5 mg/dl或约5 mcg/ml)的分析物。
本发明的湿化学组分包含通常的液体转移介质，该介质能将皮肤内或皮肤下的生物液体内感兴趣的分析物通过液体桥转移或抽提到超级敏感或经调节的膜，与试剂反应并释放或形成报道或指示分子，以表示生物液体中存在该分析物。
更具体地说，根据本发明，用来调节膜的试剂包(compliment)包括为感兴趣的分析物专门提供的化学反应剂和显色剂。另外，根据本发明，液体转移介质是凝胶层或凝胶介质形式，它能使皮肤下或皮肤内的生物液体中待调查的可溶性分析物被液体转移或抽提到超级敏感或经调节的膜上的反应部位。较佳的，凝胶层是疏水性凝胶，它是惰性的，不易燃的，对皮肤没有刺激性。本发明的一种特别佳的疏水性凝胶是用聚羧乙烯(carboxy polymethylene)(以Cabopol的商品名出售)和去离子水(18兆欧(meg ohm))配制成浓度约为0.5％至2.0％(较佳的浓度约为l％)的凝胶。
本发明的另一个特征是，凝胶包括针对待测分析物所选用的皮肤渗透增强剂，以增强分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体通过液体桥引作用转移或抽提到超级敏感或经调节的膜上进行反应和检测。本发明考虑采用的较佳皮肤渗透增强剂是不易燃易爆的、对皮肤无刺激性的那些试剂，它们应不干扰受调查分析物、分析物向超级敏感或经调节的膜转移以及和化学试剂相互作用。根据本发明，一种较佳的皮肤渗透增强剂是丙二醇，它宜以约5％至20％的浓度混在凝胶中，特别是以约10％的浓度共混在凝胶中。这样，本发明的一种特别佳的凝胶包括约含1％聚羧乙烯(例如Carbopol)和约10％丙二醇的去离子水(18兆欧)。
另外，根据本发明，皮肤渗透增强剂也可先直接施加到要施加转移介质或凝胶的目标皮肤区域上。尽管本发明打算除转移介质凝胶外还采用一种渗透增强剂，但却惊奇地发现，当将皮肤渗透增强剂掺入转移介质或凝胶中后，就不必在施加本发明的新的非侵入性透皮系统之前向皮肤直接施加皮肤渗透增强剂。
另外，本发明的新的非侵入性透皮系统可以制成非侵入性透皮贴剂的一个组件，用于收集和检测皮肤内或皮肤下的生物液体中的分析物。当其制成非侵入性透皮贴剂后，干化学组分和湿化学组分应在使用前保持分离，在使用时，超级调节的膜和转移介质应是受调查分析物到达浸渍在膜上和/或膜内的化学试剂处的唯一方式。
在本发明的一个较佳的实施方案中，可以透皮抽提出分析物的体液是组织液。
本发明的另一个特征是，可以采用电子判读组件来检测生物液体中存在的分析物及其与化学试剂反应所产生的报道物或指示分子(如颜色变化)。电子判读组件应包括用于照射指示分子的光源，感受指示分子反射强度的光传感器、以及判读测得的反射强度和提供判读结果信息的系统。
然而应当理解，尽管本发明的新的非侵入性透皮系统可以采用能以约200至1毫伏的电压(灵敏度约为±0.1毫伏)读取在例如约500nm至930nm波长范围内、反射角在约30至90°范围内的颜色变化的商用反射计，但是这些反射计的读头的结构最好是其界面与朝向新的非侵入性透皮系统的干化学组分的凹孔或通孔准确对接。较佳的是，反射计的读头应具有一个匹配的传感器和LED，它能以这样的灵敏度读取在约650nm至670nm的波长范围内、约35°至45°的反射角范围内的颜色的反射。图9示出了本发明的典型的反射计，它的读头被制成界面与朝向干化学组分或膜的凹孔或通孔准确对接。图9所示的反射计还包括一个显示器用于显示反射计检测到的结果。图10描述了以约40°的反射角与本发明的透皮贴剂对接来读取检测分析物的颜色强度的图9所示反射计的横截面。
鉴于上述目的，本发明提供了一种用于生物液体组成分析的收集和指示装置，该装置包含：一个用于非侵入性透皮收集个体或对象体液中的分析物的收集组件，该收集组件的形式为干化学组分和湿化学组分，所述干化学组分包括用来和分析物反应以表示其存在的化学试剂包，所述湿化学组分用来将分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体中抽提和转移至化学试剂处；以及一个特别设计的构造，该构造可使干化学组分和湿化学组分保持完整，在不用时相互分开，但在测试时相互紧密啮合，从而使得干化学组分在测试期间被湿化学组分持续均匀地润湿，受调查的分析物可以从皮肤内或皮肤下的生物液体被提取和转移到超级敏感或浓缩的膜上，和化学试剂相互反应产生报道或指示分子(如颜色变化)，从而确认分析物的存在。较佳的，体液是非侵入性透皮抽提和收集出分析物的组织液。
换句话说，本发明的新的非侵入性透皮系统包括三个主要的操作组件。第一个是湿化学组分，其功能是作为液体桥将感兴趣的分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体转移至干化学组分；第二个组件是干化学组分，其中浸渍了与感兴趣的待测分析物特异性相互作用以检测其存在的化学反应系统，第三个组件是用于该系统的支承物或支座，其结构被制成确保干的和湿的化学组件在不用时保持分开而在使用系统时持续地直接接触，且能让使用者握住该系统并快速有意义地检查产生的数据。另外，本发明的新的非侵入性透皮系统打算使用一种皮肤渗透增强剂，在将新的非侵入性透皮系统施加到目标皮肤区域上之前，将其混合到湿化学组件和/或施加到该皮肤区域上。还有，本发明的新的非侵入性透皮系统打算采用一个电子判读组件，该组件的特殊结构和和干化学组分精确对接，这样，读头就可以在较佳的波长范围内(约650nm±+10nm)、约40°的反射角下以±约0.1毫伏的灵敏精确度读取颜色强度的变化。换句话说，该系统的电子判读组件的结构可在视觉万一损伤的情况下读贴剂组件，如果需要更精确的数值，它将以该形式报告。
本发明描述了一种将愈合领域技术人员已知的测试化学物质和组织液收集介质结合起来的新方法，该结合方法使得足量的感兴趣的分析物被非侵入性透皮提取出或通过皮肤进行化学测试，并能在非常短的时间(例如几分钟)内读出和记录结果。这是本发明的主要目的之一。
在一个较佳的实施方案中，本发明涉及一种小的一次性透皮贴剂和反射计一起使用来检测分析物(如葡萄糖)。根据本发明，小的一次性透皮贴剂以非侵入性方式测定血液葡萄糖水平。实际上，本发明的小的一次性透皮贴剂的独特的本领是能检测组织液中的葡萄糖含量，而该含量又和血液中的葡萄糖含量直接相关。简单地不作限定地说，该方法如下进行。将本发明的小的一次性透皮贴剂有目的的放在目标皮肤区域上，该贴剂将葡萄糖毫无疼痛地从组织液中透过皮肤吸出。葡萄糖依靠与凝胶结合、能将葡萄糖运输通过角质层(表皮上层)的皮肤渗透增强剂来运输。然后，组织液中的葡萄糖在干化学膜部位经历葡萄糖特异性生化反应，该生化反应发生在贴剂的干化学膜上。该生化反应产生颜色，然后用反射计测定颜色并与血液葡萄糖含量直接关联起来。据信，与目前使用的刺穿手指的技术相比，本发明的以膜为基础技术在检测体积非常小(如约25mcl)的液体中浓度非常低(如约5 mg/dl或5mcg/ml)的分析物上至少灵敏100倍(如果没有400-500倍的话)。因此，本发明的抽提和检测方法只需要小的贴剂和小的手提型反射计即可。而且，由于一点也没有涉及到血液，因此通常的葡萄糖监测所伴随的疼痛和感染与疾病传播的危险被消除。而且，不再需要专业的处理步骤或处理系统。
本发明的非侵入性透皮系统分析的是组织液中而不是血液中的分析物。组织液是机体组织内细胞之间的营养液体。身体中组织液的体积多于血液体积的三倍，且组织液中各组分的浓度通常与血液中同一组分的浓度保持平衡。本发明认为，组织液中的少量分析物在凝胶并结合皮肤渗透增强剂的帮助下扩散进入新的非侵入性透皮系统中。一旦进入本发明的系统，组织液中感兴趣的分析物(如葡萄糖)经历酶反应，形成有颜色的指示物。据信，产生的颜色与组织液中的分析物浓度成比例，而组织液中的分析物浓度又和血液中的分析物浓度成比例。例如，用固定波长的光学仪表通过表面反射来测定该颜色，然后再和仪表板上的标定值比较。分析物检测结果通常用毫克/分升(mg/dl)的单位显示。
本发明的整体组件是透皮贴剂，它允许该系统非侵入性地经皮肤测试临床分析物。另外，本文中显示和描述了各种结构，所有这些结构均能和新系统一起工作来评价被非侵入性透皮抽提出生物液体的化学分析物。
在所附的权利要求中还提出了被认为是本发明特征的其它特征。
尽管本发明在这里具体描述了用于生物液体组分分析的完整的非侵入性透皮系统，但是本发明却并不局限于所述的这些具体内容，因为在不脱离本发明的精神和权利要求等价范围的情况下可以作各种改进和结构变化。
然而，在结合所附附图和实施例阅读了下列具体实施方案的描述后，可以从中很好地了解本发明的构造以及其它目的和优点。
在参考了下文的详细描述和实施例后，将能更好地了解本发明的上述特征和优点。还应理解，描述本发明的具体的方法和配方只是列举性的，不能被认为是本发明的限定。
附图简述
现在参看附图，图中示出了对应于本发明的特征，从中可明显看出本发明的某些新的特征和优点：
图1A是根据本发明一个实施方案的非侵入性透皮贴剂的透视图。
图1B是沿图1A的非侵入性透皮贴剂线条1A-1A的横截面图。
图1C是图1A所示的非侵入性透皮贴剂但处于闭合位置的透视图。
图2是根据本发明图1A的另一非侵入性透皮贴剂的分解前视图。
图3是根据本发明另一实施方案的非侵入性透皮贴剂的透视图。
图4是根据本发明另一实施方案的非侵入性透皮贴剂的透视图。
图5是根据本发明另一个实施方案的非侵入性透皮贴剂的分解前视图。
图6是根据本发明另一个实施方案的非侵入性透皮贴剂的透视图。
图7是根据本发明另一个实施方案的非侵入性透皮贴剂的分解前视图。
图8是根据本发明还有一个实施方案的非侵入性透皮贴剂的分解前视图。
图9是根据本发明的反射计的透视图。
图10是图9所示反射计的读头的横截面图。
图11是口服葡萄糖耐量试验的数据曲线，该曲线比较了从本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用APG方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图12是口服葡萄糖耐量试验的数据曲线，该曲线比较了从本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用APG方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图13显示了在增加葡萄糖浓度后测试本发明葡萄糖贴剂中葡萄糖贴剂反应化学线性的结果的数据曲线。
图14的数据图线显示了本发明的非侵入性透皮葡萄糖贴剂的实际标准曲线。
图15A是显示图14中标准曲线的数据的表格。
图15B是对应于图11的数据的表格。
图16示出的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂所得的结果和采用标准LSⅡ方法从毛细管血液葡萄糖得到的结果。
图17示出的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂所得的结果和用标准的LSⅡ方法从毛细管血液葡萄糖得到的结果。
图18示出的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂所得的结果和用标准的LSⅡ方法从毛细管血液葡萄糖得到的结果。
图19示出的数据曲线显示了本发明的非侵入性透皮贴剂的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果之间的相关性。
图20示出的数据曲线显示了本发明的非侵入性透皮贴剂的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果之间的相关性。
图21的柱状图数据显示了用不同凝胶制得的本发明的非侵入性透皮贴剂用不同的擦拭剂进行测试获得的结果。
图22的柱状图数据显示了用不同凝胶制得的本发明的非侵入性透皮贴剂用不同的擦拭剂进行测试获得的结果。
图23的柱状图数据显示了用不同凝胶制得的本发明的非侵入性透皮贴剂用不同的擦拭剂进行测试获得的结果。
图24的柱状图数据显示了用不同凝胶制得的本发明的非侵入性透皮贴剂用不同的擦拭剂进行测试获得的结果。
图25的柱状图数据显示了用不同凝胶制得的本发明的非侵入性透皮贴剂用不同的擦拭剂进行测试获得的结果。
图26大致描述了测试本发明的皮肤渗透增强剂增强渗透的能力的方法。
图27的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准的LSⅡ方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图28的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准的LSⅡ方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图29的数据曲线显示了本发明的非侵入性透皮葡萄糖贴剂的灵敏度。
图30的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从血液葡萄糖获得的结果。
图31的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从血液葡萄糖获得的结果。
图32的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从血液葡萄糖获得的结果。
图33的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从血液葡萄糖获得的结果。
图34的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图35的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图36的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图37的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图38的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图39的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图40的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图41的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图42的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图43的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图44的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图45的数据曲线比较了本发明的非侵入性透皮贴剂获得的结果和用标准方法从毛细管血液葡萄糖获得的结果。
图46的柱状图数据显示了在本发明的非侵入性透皮葡萄糖贴剂中不用涂抹的不同凝胶的效果。
发明详述
为了描述和更充分地理解本发明及其所具有的许多优点，下面给出关于该新方法、配方和构型的详细描述和实施例。
现在首先详细参看附图，特别是图1A、1B、1C和2，图中示出了本发明的典型的多层复合结构的非侵入性透皮贴剂(整个贴剂称为1)，其形状是带圆角的矩形蚌壳形。非侵入性透皮贴剂1包括两个分开的外壳30、32以及在装置1正面上的外侧拉片层4。因此，本发明同样包括具有相似形状的贴剂，如有方形角的矩形贴剂。外侧拉片层4和分开的外壳30和32的作用是使湿化学组分10与干化学组分20在不用时相互分开，干燥并不受污染。外侧拉片层4还作为最上面最外侧的保护层，其上附有压敏粘合剂层5。外侧拉片层4可以用阻隔空气、水分和光的材料制成，该材料例如是3M Pharm提供的、商品名为Scotch Pak、产品号为1006 KG90008的、厚度约为0.010英寸的粉红色箔片。粘合剂层5可以是压敏粘合剂，例如是衬里上双面涂覆的中号带，其产品号为3M 1522796A，购自Sunshine Tape，其厚度约为0.005英寸。两个分离的外壳30和32与外侧拉片层4粘合，它们通过铰链35相连。如图1B和图2所示，外壳30包括一个用于接受和保留湿化学组分10的通孔31，而外壳32包括一个用于显示干化学组分20的通孔33。如上所述，孔33的尺寸和读头的形状应能使它们在使用时准确对接，以使反射计读取颜色强度来检测分析物的本领最大。外壳30除了在通孔31中接受湿化学物质10外，它还有将湿化学组分10保持在孔31中的作用，这样，湿化学组分10就能在使用时和干化学组分20接触。在这方面，应理解本发明的凝胶应这样配制，其凝胶稠度足以在贮藏和使用时使凝胶留在孔31中，并允许分析物通过凝胶到达干膜受检测。因此，如果本发明的凝胶太粘稠，则其将会干扰检测。相反，如果凝胶不够粘稠，则它们在测试时很容易漏出贴剂，从而妨碍分析物的检测。
外壳32中的通孔33的功能是显示针对给定分析物所采用的不同比色化学物质的化学反应。另外，外壳32的通孔33的功能是容纳电子翻译部件，如上所述的用于电子显示基于不同比色化学物质的测试反应的反射分光光度计。尽管通孔31和33的尺寸可以具有任何合适的尺寸，但是本发明中的典型直径尺寸约为3/16至4/16英寸。较佳的，外壳30和32宜用不透水的交联的闭孔海绵胶(closed cell sponge)制成。更具体地说，交联的闭孔海绵胶是3M Pharm提供的、产品号为GL-187 acrylic psa、密度为12磅的A型聚乙烯泡沫塑料。或者，外壳30、32可用其它任何合适的材料如尼龙、橡胶等制得。
连续的白色聚酯薄膜层40通过粘合剂41与各外壳30、32粘合。适用的白色聚酯薄膜层是Flexon Co.,Inc.提供的Dermaflex PM 500。Dermaflex PM 500是白色聚酯薄膜层，其上涂覆了TC200(以使其更适合印刷)和粘合剂#525。干化学膜20被夹在白色聚酯薄膜层40和外壳32之间。毗邻白色聚酯薄膜40表面并和干化学膜20接触的是Dermaflex PM500聚酯薄膜层材料的粘合剂#525。在粘合剂#525的两侧还涂覆了Dermaflex PM 500白色尼龙层。白色聚酯薄膜层40包括50K6衬里在内的厚度约为0.05英寸。白色聚酯薄膜层40上有通孔55和56。当外壳30和32沿铰链35折叠在一起时，通孔55和56使得湿化学组分10与干化学膜20持续接触，如图3A所示。与白色聚酯薄膜层40背面41粘合的是底层手拉覆盖层70。和外侧拉片层4一样，该底层手拉覆盖层70也用同一粉红色箔片制成，其功能也是阻隔空气、水分和光。
为了使用图1A、1B和1C所示的非侵入性透皮贴剂1，对象宜首先清洁待施加该测试贴剂装置的皮肤区域。皮肤例如可以通过去离子水清洗来清洁。一旦充分清洁了该皮肤区域并干燥后，就可将皮肤渗透增强剂直接施加到该清洁的皮肤上。然而，如上所述，如果皮肤渗透增强剂被掺入湿化学组分10中的话，则不必另行将皮肤渗透增强剂施加到皮肤上。在将非侵入性透皮贴剂1施加到清洁的皮肤区域上之前，除去外侧拉片层4和底层手拉覆盖层70。一旦除去外侧拉片层4和底层手拉覆盖层70后，就沿铰链35折叠外壳30和32，这样就使得外壳30、32各自的背面36、37直接相互接触。现在，湿化学组分10和干化学膜20接触(如图1C所示)，从而确保持续均匀地润湿干化学组分或超级敏感或经调节的膜20。换句话说，外壳30的通孔31和外壳32的通孔33现在很好地对准在一起。然后将外壳30的正面38直接施加到清洁的皮肤区域上，使得湿化学组分10在测试期间与清洁的皮肤区域固定接触，将分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体(如组织液)中转移至干化学膜20处形成化学反应指示分子和进行分析物的检测。如图1A、1B或1C所示，正表面38可具有一压敏粘合剂，用来在测试时将贴剂粘合到皮肤上。
非侵入性透皮贴剂1在处于图1C所示的折叠的可操作条件下时的典型尺寸如下。宽度约为0.750英寸，长度约为0.75英寸，通孔31、33的直径在约0.1875和0.25英寸之间，其高度或厚度约为0.125英寸。
另外，圆角矩形蚌壳形非侵入性透皮贴剂1还可具有底侧和顶侧拉片层80、81，它们分别夹在外侧拉片层4与外壳30的正表面38以及外壳32的正表面39之间，如图2所示。当采用这些顶侧和底侧拉片层80、81时，使用时的次序如下。在清洁皮肤后，如上所述除去外侧拉片层4和底侧手拉覆盖层70。但是，然后除去底侧拉片层80，将外壳30的正表面38施加到清洁的皮肤区域上。在大约3至15分钟后，除去顶侧拉片层81，如以前所述的那样，靠使用者肉眼或靠电子检测部件来观察形式上的指示分子(颜色变化)，以确认分析物的存在。底侧和顶侧拉片层80、81也可用上述膜40所用的相同白色聚酯薄膜材料制得。
尽管图1A、1B和1C所示的贴剂形状为带圆角的矩形，但图1A、1B和1C的贴剂只是本发明的典型贴剂。
尽管本发明的非侵入性透皮测试贴剂装置所须施加的时间不固定，但通常认为大约3至15分钟、更佳的大约4至6分钟、最佳的约5分钟就足以发生适量的分析物转移并能进行可靠检测和定量测定的反应。另外，尽管本发明的非侵入性透皮贴剂可以施加到任何合适的皮肤区域上(如手臂、臂下、耳后、腿、腿内侧、指尖、躯干等部位)从皮肤内或皮肤下的生物液体中抽提出感兴趣的分析物，但是最好是将该非侵入性透皮贴剂放在没有毛发的皮肤区域上，如放在前臂上，特别是左臂或右臂的手掌侧部位上。
图2-8所示的构型构成了本发明的非侵入性透皮贴剂的其它典型的候选实施方案。例如，图3示出了圆形的平的贴剂，它包含一外壳300，该外壳包括在外壳320中央的干化学膜310。该干化学膜310被用来相互作用并检测感兴趣分析物的化学试剂系统所饱和。在使用时，预先清洁目标皮肤区域，然后任选地用皮肤渗透增强剂进行处理。然后从携带干燥剂的箔包装(未显示)中取出平的贴剂300，将所选的湿化学凝胶组分(未显示)施加到该膜310的背面，然后将其施加到经预处理的皮肤区域上，施加足够长的时间以增强分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体转移到干化学膜310上进行分析物的检测。
图4示出了本发明的非侵入性透皮贴剂的另一个实例。图4中公开了一种蚌壳形贴剂400，它包括一个顶外壳410和一个底外壳420。顶外壳410含有干化学膜412，底外壳420含有湿化学组分或凝胶422。外壳410和420宜通过铰链430相连，每个外壳分别包含一个凹陷的内表面411和421，这两个表面相互互补。在使用时，预先清洁目标皮肤区域，并任选地用皮肤渗透增强剂进行处理。在预处理皮肤后，从蚌壳形贴剂400上除去覆盖层(未显示)，将其闭合，使干化学膜412和湿化学组分或凝胶422接触，以确保持续均匀地润湿干化学膜411。然后将湿化学组分或凝胶422的底部423施加到经预处理的皮肤区域上足够长时间，以使受调查的分析物与被检测分析物用的化学试剂系统饱和的干化学膜412之间发生相互作用。
现在参看图5，它公开了本发明的一种挤压式贴剂500，它包含两个分开的外壳510和520。外壳510和520均呈圆形，并分别具有凹陷的内表面511和521，这两个表面相互互补。外壳510包括干化学膜512，外壳520含有湿化学组分522。另外，湿化学组分或凝胶522含有一个小孔523，当其经受挤压时它使化学物质起作用。在使用时，先清洁目标皮肤区域，并任选地用皮肤渗透增强剂进行处理。将挤压式装置500从其携带干燥剂的箔包装(未显示)中取出，将外壳510插入外壳520中，使得干化学组分512和湿化学组分或凝胶522相互接触。挤压两个外壳510和520，以使化学物质起作用并持续均匀地润湿干化学膜512。将湿化学组分或凝胶512的底部施加到经预处理的皮肤区域上足够长时间，以使分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体转移至干化学膜512上进行分析物的检测。
图6显示了另一种候选的滑片式贴剂600。根据本发明，该滑片式贴剂610包含顶外壳610和底外壳620。拉片630被分别夹在顶外壳和底外壳610和620之间。外壳610包括干化学膜612，底外壳610含有湿化学组分或凝胶622。拉片630可以用任何合适的材料制得，它在不用时是干化学膜612和湿化学试剂或凝胶622之间的不可渗透的阻隔层。外壳610和620各自的内表面611和621最好呈凹陷的形状并相互匹配，这样当除去拉片630后，干化学组分612和湿化学组分622就能稳定地接触，从而持续均匀地润湿干化学组分612。在使用时，预先清洁目标皮肤区域，如果需要的话，可预先用皮肤渗透增强剂处理。然后从携带干燥剂的箔包装(未显示)中取出滑片式贴剂600，除去拉片630，分别使干组分612和湿组分622中的化学物质起作用。然后将湿化学组分623的底部施加到经预处理的皮肤区域上，施加足够长的时间以便检测皮肤内或皮肤下的生物液体中的分析物。
在图7中描述了本发明的一种钻孔式贴剂700。该钻孔式贴剂700包括外壳710和720以及钻孔圆片730。外壳710包括干化学膜712，外壳720含有湿化学组分或凝胶722。钻孔圆片730包括用于划刻箔片(箔片中填充和贮藏了湿化学组分722(未显示))的锋利的端点731，以便释放湿化学组分722，持续均匀地润湿干化学膜712。钻孔圆片730和锋利的端点731可以用任何合适的材料(如金属或塑料)制得。在使用时，从携带干燥剂的箔包装(未显示)中取出钻孔式贴剂700，预先清洁目标皮肤区域并任选地用皮肤渗透增强剂预处理。将外壳710和720压在一起，让锋利的端点刺穿外壳710和720之间的箔片(未显示)，释放出湿化学组分使其相互接触，从而使该刺穿式贴剂700起作用。然后将湿化学组分722的底表面施加到皮肤区域上足够长的时间以进行分析物的检测。
现在参看图8，它公开了一种径向流动的免疫测定贴剂800，该贴剂包含两个分离的外壳810和820。外壳810和820的形状均为圆形，它们各自具有凹陷的内表面811和821，这两个表面相互互补。外壳810包括干化学膜812和环形吸收材料813，如Schleichr和Schull提供的诊断试纸#470，外壳820含有湿化学组分822。湿化学组分822预先用偶联圆片单克隆抗体(如抗-BHCG)润湿。另外，干化学组分或凝胶812上有小的抗体斑点(如AHCG)，用于检测抗原。使用时，预先清洁目标皮肤区域，并最好用皮肤渗透增强剂处理。从携带干燥剂的箔包装(未显示)中取出装置800，将外壳810插入外壳520中，使湿化学组分812和湿化学组分或凝胶822相互接触。将两个外壳810和820挤压在一起，以使化学组分812起作用。将湿化学组分或凝胶812的底部施加到经预处理的皮肤区域上，施加足够长的时间以使分析物从皮肤内或皮肤下的生物液体转移到分析物检测用的干化学膜812上。
本领域技术人员应当理解，图3-8中所示的上述备选贴剂代表了本发明的各种贴剂构型的几个例子。还应理解，本发明所考虑的贴剂变化并非仅仅由这些典型的贴剂构型组成；本发明还包括能实现本发明目的的所有贴剂构型。另外，应理解，图3-8所示的典型贴剂构型可以从，例如，本文讨论的材料和化学试剂系统或在本领域技术人员所知范围内的其它任何合适的材料制得。
如上所述，本发明的非侵入性透皮系统包括一个湿化学组分，该组分包含一种转移介质，该转移介质能使皮肤内或皮肤下的生物液体中的感兴趣的分析物通过液体桥引转移到干化学组分上，和化学试剂进行生物反应，从而释放或形成一种报道或指示分子(颜色变化)，通过它来表示生物液体中存在分析物。根据本发明，湿化学组分为凝胶层的形式，其在贴剂中的含量约为20-35微升(mcl)，较佳的含量约为25微升。在一个较佳的实施方案中，凝胶层是疏水性凝胶。一种较佳的疏水性凝胶是用浓度约为0.5％至2％的聚羧乙烯CarbopolTM形成的凝胶。本发明的一种较佳的疏水性凝胶是约1％聚羧乙烯CarbopolTM凝胶。应理解，尽管聚羧乙烯凝胶介质是较佳的，但是也可采用其它合适的凝胶，例如从1％羧甲基纤维素、琼脂糖、10％甘油和含1％聚羧乙烯的去离子水、含10％聚乙二醇和1％聚羧乙烯的去离子水、以及含10％十二烷基硫酸钠和1％聚羧乙烯的去离子水等制得的凝胶，只要它们具有合适的粘稠度且不干扰分析物的转移或检测即可。
本发明的另一个特征是，该湿化学组分可包括一种皮肤渗透增强剂。可掺入湿化学组分的皮肤渗透增强剂的例子是丙二醇、蒸馏水、离子化水、DMSO、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、聚乙二醇、聚羧乙烯、1∶1的水∶乙腈，1∶1∶1的乙醇∶丙二醇∶去离子水、1∶1的乙醇∶丙二醇、70∶25∶5的乙醇∶去离子水∶油酸、70∶25∶5的乙醇∶去离子水∶棕榈酸异丙酯、1∶1-乙醇∶水、含75％乳酸的异丙醇、90％乳酸和10％吐温80含50％异丙醇和20％水杨酸的去离子水、1∶1∶1的乙酸乙酯∶异丙醇∶去离子水等。
在制备本发明的湿化学组分或凝胶时，例如在制备疏水性凝胶时，通常较佳的是缓慢撒入疏水性物质(如聚羧乙烯)并缓慢混合以免产生气泡，然后用真空脱气。在合适的情况下可采用高压热釜来灭菌。
一种特别佳的其中掺入了皮肤渗透增强剂的疏水性凝胶包含约1％聚羧乙烯(如Carbopol)和约10％丙二醇。这种较佳的疏水性凝胶可以通过将1克CarbopolTM1342(BF Goodrich)缓慢撒入和混合入总共约100毫升的含有约10％丙二醇的去离子水(18兆欧)中。在混合时应避免产生气泡。混合后，用真空使凝胶脱气。
本领域技术人员应理解，尽管转移介质宜含有皮肤渗透增强剂，但是并非一定要将皮肤渗透增强剂掺入转移介质中。另外，本发明还设想了转移介质(如不含皮肤渗透增强剂的疏水性凝胶)的使用。这种转移凝胶的一个例子是如上所述的1％聚羧乙烯凝胶或1％羧甲基纤维素凝胶。然而，应理解，当将皮肤渗透增强剂加入转移介质中后，在施加非侵入性透皮贴剂前另外将皮肤渗透增强剂施加到皮肤的步骤是任选的。然而，当选择转移介质中不含皮肤渗透增强剂，如根据本发明的湿化学组分10时，皮肤宜以透皮渗透增强剂预先处理。本发明打算采用的一种较佳的皮肤渗透增强剂是丙二醇或异丙醇、去离子水(18兆欧)和乙酸乙酯的1∶1∶1混合物，它可通过简单地将三个组分混合在一起来制得。可用于本发明的其它皮肤渗透增强剂包括DMSO、乙醇、蒸馏水、去离子水(18兆欧)、丙二醇、异丙醇、乳酸、乙酸乙酯、羧甲基纤维素、吐温80、水杨酸(20％，在50/50的去离子水/异丙醇中)、苧烯、含10％乳酸的异丙醇、90∶5∶5的异丙醇∶吐温80∶苧烯、含10％乳酸的异丙醇，以及90％乳酸和10％吐温80等。当然，应知道在选择皮肤渗透增强剂后，应将其预先施加到将受测试的皮肤区域上，在施加非侵入性透皮系统前施加足够的量和足够长的时间，从而使皮肤渗透增强剂能有效地帮助生物液体(如组织液)中感兴趣的分析物转移，或被本发明的干化学组分20检测。尽管该用量和时间将根据所选的皮肤渗透剂而不同，但是皮肤渗透增强剂的施加量应允许其在较短时间内迅速干燥，以避免过量积聚在目标皮肤位置上。还应理解，在选择皮肤渗透增强剂用于本发明时，应当考虑受调查的分析物，不应选择对感兴趣的分析物或其检测有一定干扰的皮肤渗透剂。例如，当受调查的分析物是葡萄糖时，纤维素型皮肤渗透增强剂可能不相容。
本发明的干化学组分20由新的超级敏感或经调节的膜(干化学膜)组成，其灵敏度比目前用来检测全血中的分析物的那些干化学膜的灵敏度高大约至少100倍，并可能高达400-500倍。实际上，非常惊奇地发现，该超级敏感或经调节的膜能准确、迅速地检测和定量测定受调查分析物，即使是分析物的浓度非常低(例如约5mg/dl或5mcg/ml)，在体积很小(如25微升)的样品中。而且，本发明的传感器能检测体积小到通常要用HPLC方法才能检测的样品中的分析物。一般来说，为了要用HPLC方法检测受调查的分析物，认为样品体积需要至少约200微升。尽管任何适用的材料均可被用作本发明的超级敏感或经调节的膜基材，如聚酯薄膜材料如Paul Gelman提供的BioDyne A或BioDyne B，但是特别佳的材料是Gelman Sciences的产品名为Supor450TM的聚醚砜。这种特殊的聚醚砜材料的孔径约为0.45微米。虽然这种特定的聚醚砜材料是较佳的，但认为也可采用其它聚醚砜材料，如孔径约为0.8微米的尼龙。
本发明中典型的超级敏感或经调节的膜包含用于非侵入性透皮葡萄糖贴剂的葡萄糖反应性配方。该葡萄糖反应性配方包含下列基础制剂和酶组分：
用于葡萄糖贴剂的葡萄糖反应性配方
       基础制剂100毫升6.0克      聚乙烯吡咯烷酮K-30[分子量40,000](Sigma Chemical)1.2克      柠檬酸三钠盐(Aldirch)0.10克     柠檬酸一水合物0.028克    NaBH4[硼氢化钠]0.10克     牛血清白蛋白[BSA]0.545克    O-联甲苯胺(Sigma Chemical)
       调节至pH 5.9-6.0
       加入2.0毫升10％Gantrez S-95,2丁烯二酸[10/0克/100毫升](ISP
       Technologies)
       用氢氧化钠调节pH至5.9-6.04.0克/升   75％磺基琥珀酸二辛酯DOSS[0.533克](Sigma Chemical)121.0毫克  葡萄糖氧化酶(GOD)150u/毫升[150u 100毫升/124u/毫克](Fynn Sugar)38.53毫克  辣根过氧化物酶(POD)100u/毫升[100u 100毫升/259.55u/毫克](Worthington)可如下制得葡萄糖反应性配方。首先，使上述组分相互充分混合，制得基础制剂。第二，将O-联甲苯胺混合在去离子水中直至溶解。第三，如下制得酶溶液。在清洁的大小合适的容器中测定所计算的酶溶液。将制得的O-联甲苯胺缓慢加入基础溶液中同时混合，直至溶液澄清。在混合的同时，加入20％Gantrex并混合约15-20分钟。然后加入DOSS同时混合并继续再混合15-10分钟。用氢氧化钠将pH调至6.8-6.9。此时，溶液应当是澄清的。随后，向澄清的溶液中加入GOD同时混合。一旦加入GOD后，停止混合并加入POD。POD一旦溶解，再混合15-20分钟。现在已经制得葡萄糖反应性溶液待用。在制备时，混合的进行应防止起泡，以避免BSA变性。本领域技术人员应理解，由于葡萄糖反应性配方含有过量酶和发色团O-联甲苯胺，因此需要基础制剂在制备过程中溶解过量发色团O-联甲苯胺和酶。
超级敏感或经调节的葡萄糖反应性膜可如下制得。在将葡萄糖反应性溶液倒入膜材料中时，将聚醚砜或其它材料的片材以大约45°的角度浸在上述葡萄糖反应性溶液中，以便将空气驱赶出膜材料。将膜材料缓缓抽拉通过溶液，以使该膜材料饱和。然后使此湿的饱和的膜材料以大约2英尺/分钟的速度通过低于约41℃的常规的10英尺长的干燥器(即通过约5分钟)，使其干燥。一旦干燥后，应除去超级敏感或经调节的膜的顶端和底端，因为顶端和底端的饱和度是不均匀的。现在，该超级敏感或经调节的膜就可用作本发明的干化学膜20。
另一种葡萄糖反应性膜可用如下方法制得：
根据本发明的方法，从如上所述相似浓度的下列材料和试剂制得干化学试条：
(a)膜
1)Gelman Sciences,Ann Arbor,MI,聚醚砜(Supor)
孔隙度为0.22-0.8微米
(b)指示剂约1％(w/w)的去离子水(18兆欧)溶液
O-联甲苯胺氢氯化物
(c)葡萄糖特异性试剂混合物
1)葡萄糖氧化物125国际单位活性/毫升
2)过氧化物酶50国际单位活性/毫升
3)白蛋白0.2％(w/v)(酶稳定剂)
(d)调节和流动控制剂-聚乙烯吡咯烷酮3％(w/v)
磺基琥珀酸二辛酯0.2％和2丁烯二酸聚合物(0.35％)，均用0.1M柠檬酸盐
(pH6.4)作为缓冲液
上述各试剂均从试剂级化学物质和去离子水新鲜制得。首先将各组分混合在一起制得基础制剂。然后加入指示剂，再加入葡萄糖试剂混合物。一旦配制成溶液后，将膜稍稍浸泡在其中(约30秒)直至膜被均匀润湿。然后37℃空气干燥约15分钟。用干燥剂贮藏干燥的膜以防水分和光。将该干化学膜切成试条，将其包封(即胶粘)在涂覆粘合剂的聚酯薄膜的折叠层中，然后将聚酯薄膜粘合在装置中。认为当选择这一备选葡萄糖配方和方法时，约5升溶液将有效地涂覆约200平方英尺的膜，如BioDyneA膜。
已经惊奇地发现，上述葡萄糖反应性膜独特的能力是能检测少达约5mg/dl或5mcg/ml的已从组织液扩散进入湿化学组分的葡萄糖。现在，本领域技术人员就能很容易地理解，本发明的新的非侵入性透皮贴剂能准确、可靠、定量地检测对象体内的葡萄糖。而且，本发明的新的非侵入性透皮贴剂对于未经过医学培训的人员来说简单易用，并且不需要以前所用的侵入性的令人疼痛的技术。因此，本领域技术人员很容易理解，本发明的新的非侵入性透皮贴剂与收集和检测体液分析物的现有系统和技术相比具有显著的进步。
尽管本文参照某些葡萄糖膜描述了本发明的干化学膜20，但应理解本发明可以采用任何其它合适的膜，例如美国专利No.4,774,192中描述的那些膜，该专利被全部纳入本文作参考。本领域技术人员还应理解，尽管上述超级敏感或经调节的膜用发色团O-联甲苯胺制得，但也可采用其它合适的发色团如四甲基联苯胺(TMB)。还应理解，本发明的非侵入性系统还可采用其它指示剂系统(如荧光团或极谱或酶电极)来检测分析物，只要不损害本发明的目的即可。
另外，本领域技术人员应理解，从关于组织液葡萄糖的分析的上述讨论很容易类推到制备出超级敏感或经调节的膜以及进行临床试验，来检测生物液体样品(如组织液)中通常发现的其它各种分析物。因此，本发明的超级敏感或经调节的膜系统适用于临床分析例如胆固醇、甘油三酯、胆红素、肌酸酐、脲、α-淀粉酶、L-乳酸、丙氨酸转氨酶(ALT/GPT)、天冬氨酸转氨酶(AST/GOT)、白蛋白、尿酸、果糖胺、钾、钠、氯、丙酮酸脱氢酶、苯丙氨酸羟化酶、嘌呤核苷酸酶和苯丙氨酸羟化酶或其底物，如苯丙氨酸、苯丙酮酸或苯乳酸等。试验形式和上文关于葡萄糖所述的形式基本相同，或任选地包括经调节的膜/试剂系统和一种或多种附加层(如分散层、辐射封闭层、半渗透扩散层等)的组合。
掺入了用于上述各种分析物的干化学试剂系统的经调节的膜基本上按照葡萄糖特异性干化学试剂系统的制备方法制得(例如用流动控制剂调节膜，然后吸收指示剂/试剂混合物)。因此，膜的调节可在膜接触干化学试剂系统的一种或多种组成之前或同时进行。
一般来说，在丙氨酸转氨酶(ALT/GPT)试验中，酶与丙氨酸和α-酮戊二酸反应形成丙酮酸和谷氨酸。形成的丙酮酸和2,4-二硝基苯肼反应，在490-520nm下有显色。高水平的丙氨酸转氨酶与肝炎以及其它肝疾病有关。在天冬氨酸转氨酶(AST/GOT)试验中，酶与天冬氨酸1和2-酮戊二酸反应生成草酰乙酸和谷氨酸。形成的草酰乙酸和2,4-二硝基苯肼反应，在490-520nm下显色。高水平的草酰乙酸和心肌梗塞、肝炎以及其它肝疾病和肌营养不良、皮肤肌炎有关。在白蛋白试验中，溴甲酚紫与人血清白蛋白定量结合，形成在600nm处有最大吸收值的稳定的复合物。低水平的人血清白蛋白与肝疾病、肾变病综合征、营养不良和(失)蛋白性肠病有关。高水平的人血清白蛋白则与脱水症状一致。前白蛋白可能具有诊断糖尿病和营养不良的价值。正常值为3-5g/dl(30-50克/升)。儿童的临界值低达10-25克/升，或高达60-80克/升。在胆红素试验中，重氮化磺胺酸和结合胆红素定量反应，形成在560nm下有最大吸收值的偶氮胆红素。高水平的胆红素与胆梗阻和肝细胞疾病有关。在二甲基亚砜(DMSO)存在下结合(直接)和非结合(游离)的胆红素发生反应，并作为成人和新生儿溶血性疾病的征兆。成年人的高临界值为5-30mg/dl(86-513微摩尔/升)，儿童为86-342微摩尔/升；成年人结合胆红素的正常水平为0.3mg/dl的血清，而新生儿为1-12mg/d1(96-308微摩尔/升)。本发明的贴剂在几分钟后会读出这些数值的1/50。在氯化物试验中，异硫氰酸汞和氯离子反应产生氯化汞，产生的硫氰酸盐和铁反应产生微红棕色产物。低水平的氯离子与肠胃病或失盐性肾炎、阿狄森氏病有关。高水平的氯离子与心力衰竭和Cushing综合征有关。临界值为60-90毫摩尔/升(预计在本发明的贴剂中为该值的1/50)。正常值为95-103mEq./L)。在总胆固醇试验中，胆固醇酯和胆固醇酯酶反应。总的游离胆固醇进一步与胆固醇氧化物反应，其所产生的过氧化物可用偶联于有色染料O-联甲苯胺的过氧化物酶来检测。胆固醇水平的升高与动脉粥样硬化、肾病、糖尿病、粘膜水肿和梗阻性黄疸有关。在甲状腺机能亢进、贫血、吸收不良和消瘦综合征中观察到胆固醇水平降低。正常值为150-250mg/dl(随饮食和年龄而变)。该值高于200mg/dl建议向医生咨询。在果糖胺试验中，果糖胺在碱性pH下还原硝基四唑蓝。果糖胺可用来治疗糖尿病。其水平是葡萄糖控制的指示剂。在乳酸试验中，猪乳酸脱氢酶(Boehringer Mannehim)在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的存在下和乳酸反应，产生NADH(还原型NAD)和丙酮酸。然后，用黄递酶(Unitika)和四唑盐反应产生有颜色的甲来检测NADH。产生的颜色与乳酸浓度呈正比。乳酸在关键的医护场合中作为支持疗法成功的指标用于预测死亡率。高水平与临床结果的严重程度有关。血液乳酸已经作为急性心肌梗塞患者存活的预后指标，并且还作为严重的新生儿窒息的指标。还在糖尿病和肝衰竭患者中发现了乳酸中毒。它可用于运动医学以评价耐久性和适合度。在静脉血中，正常值为5-20mg/dl，在动脉血中较低，为3-7mg/dl。高的临界值为20.7-45mg/dl(2.3-5.0毫摩尔/升)。在钾试验中，离子特异性电极具有足够的稳定性和灵敏度，可用来在贴剂接触皮肤几分钟后检测贴剂中所预计的水平(临界值为血液中所见值的1/50；即，0.05-0.07毫摩尔/升)。钾在关键的医护场合中作为支持疗法成功与否的指标预测死亡率。高水平的钾与临床结果的严重程度有关。血钾已经成为急性心肌梗塞患者存活的预后指标。其在血浆中的正常值为3.8-5.0mEq./L(毫摩尔/升相同)；低的临界值为2.5-3.6毫摩尔/升，高的为5-8毫摩尔/升。在钠试验中，离子特异性电极具有足够的稳定性和灵敏度，可在贴剂接触皮肤几分钟后检测贴剂中所预计的水平(临界值为血液中所见的1/50)。其在血浆中的正常值为136-142mEq./L(毫摩尔/升相同)；低的临界值为110-137毫摩尔/升，或高的临界值为145-170毫摩尔/升。在甘油三酯试验中，甘油三酯和脂蛋白脂酶反应，产生甘油，甘油在甘油磷酸氧化物存在下经磷酸化后产生过氧化物。本发明的非侵入性透皮系统可用有色染料和过氧化物酶来检测该过氧化物。高水平的甘油三酯与肾病综合征、冠状动脉疾病、糖尿病和肝疾病有关。血清中的正常值为10-190mg/dl。在尿酸试验中，尿酸和尿酸酶反应，形成尿囊素和过氧化物，它可用合适的手段检测到。高水平的尿酸与痛风、白血病、妊娠毒血症和严重(sever)肾损伤有关。正常值为男性为2.1-7.8 Mg./gl；女性为2.0-6.4mg/dl。高的临界值为10-15mg/dl(595-892微摩尔/升)。
现在描述可根据本发明制得的这些超级敏感或经调节的膜的例子。
针对脲的超级敏感或经调节的膜可以通过将合适浓度的脲酶、缓冲液和对pH变化敏感的指示剂吸收到经调节的膜中来制得。当全血样品与膜接受样品的表面接触后，血清被膜吸收。血清中的脲被脲酶消化，从而在溶液中释放出氨。然后，氨可以和合适的指示剂(即质子化的部花青(merocyanide)染料)反应。用缓冲液将膜的pH调至8.0，以维持相当低的氨平衡浓度。在520nm下检测指示剂。关于该特异性试剂系统的其它细节在公开的文献如Spayd,R.W.等人的Clin.Chem.,24(8):1343中有所描述。
针对α-淀粉酶的超级敏感或经调节的膜可通过将合适浓度的衍生化底物(即淀粉)和缓冲液吸收到经调节的膜中来制得。当将全血样品施加到测试条的样品接受表面上后，血清被膜吸收，这样就使得衍生化的底物开始被样品中的α-淀粉酶消化。该底物消化作用释放出一种能用认可的技术和易获得的装置来检测的发色团或荧光团。关于该特异性试剂系统的附加细节在本文前述的Spayd出版物中也有描述。
针对胆红素的超级敏感或经调节的膜可通过将合适浓度的某些阳离子聚合物(即聚合物季盐)和磷酸盐缓冲液(pH约为7.4)吸收到经调节的膜中来制得。当将组织液样品施加到测试条的样品接受表面上时，液体被吸收入膜中，从而引发胆红素和阳离子聚合物的相互作用。这种相互作用导致胆红素的最大吸收从440nm偏移到460nm，在新的峰处伴随有吸收显著增加。关于该特异性试剂系统的附加细节在前述的Spayd出版物中也有描述。
针对甘油三酯(三酰基甘油)的超级敏感或经调节的膜可通过将表面活性剂、脂酶、三磷酸腺苷(ATP)、甘油激酶和L-α-甘油磷酸氧化酶以及三芳基咪唑无色染料吸收到经调节的膜中来制得。简言之，表面活性剂有助于脂蛋白复合物的解离，这样脂酶能和甘油三酯反应，形成甘油和脂肪酸。然后在甘油激酶存在下用三磷酸腺苷使甘油磷酸化。然后用L-α-甘油磷酸氧化酶将这样产生的L-α-甘油磷酸氧化成二羟丙酮磷酸和过氧化氢。过氧化氢使无色染料氧化，产生在640nm下有吸收峰的有色指示剂。关于该特异性试剂系统的附加细节出现在前文所参考的Spayd出版物中。
用来分析甘油三酯的另一种较佳的化学试剂系统可以这样制得：将脂酶、甘油脱氢酶、p-碘代硝基四唑紫(INT)和黄递酶吸收到经调节的膜中。血清甘油三酯开始和化学试剂系统相互作用，并水解成游离的甘油和脂肪酸。现在，游离的甘油在NAD的存在下被甘油脱氢酶转变成二羟基丙酮。在此转变的同时，INT(无色)在NADH的存在下被黄递酶还原成红色染料(最高γ=500nm)。测试条在500nm的吸收值变化与血清甘油三酯的浓度成正比。
用来测定组织液中总胆固醇的超级敏感或经调节的膜可以这样制得：将胆固醇酯水解酶、胆固醇氧化酶、无色染料和过氧化物酶吸收到经调节的膜中。在将全血样品施加到测试条的样品接受表面上之后，血清被吸收到膜中，从而引发胆固醇酯向胆固醇的转变，经胆固醇氧化酶氧化胆固醇后，释放出过氧化物。然后，过氧化物和无色染料在过氧化物酶的存在下相互反应，形成强烈显色的指示剂，该指示剂可用肉眼或通过使用仪器来监测。关于该特异性试剂系统的附加细节在公开的文献如Dappen,G.N.等人，Clin.Chem.,28卷，No.5(1982),1159中有所描述。
另外，用于检测组织液中总胆固醇的超级敏感的膜可以按照本发明所述的从下列材料和试剂制得：
(a)膜
1)Coming Costar,Cambridge,MA,Bioblot尼龙，孔隙度为0.22-0.8微米
(b)指示剂，约1％(w/w)四甲基联苯胺去离子水溶液
(c)胆固醇特异性试剂混合物
1)胆固醇氧化酶150国际单位活性/毫升
2)胆固醇酯酶150国际单位活性/毫升
3)过氧化物酶50国际单位活性/毫升
4)酶的稳定剂-白蛋白0.2％(w/v)
(d)调节和流动控制剂-聚乙烯吡咯烷酮3％(w/v)和磺基琥珀酸二辛酯0.2％和2丁烯二酸聚合物(0.35％)，均用0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH6.4)配
上述各试剂均从试剂级化学物质和去离子水新鲜配制成。将它们混合在一起形成均一的溶液，将膜稍稍浸在溶液中(约30秒)，直至膜被均匀润湿。然后在约37℃空气干燥约15分钟。加干燥剂保存以防水分和光。将此干的化学膜切成条，并包封(即胶粘)在涂覆粘合剂的聚酯薄膜折叠中，然后将该聚酯薄膜粘合在装置中。
在另一个备选方案中，可以从下列酶溶液制剂配制出具有检测胆固醇用的胆固醇反应性配方的超级敏感或经调节的膜。然后可以用上文葡萄糖贴剂用的葡萄糖反应性配方所用的基础制剂来配制该酶溶液制剂。
                         胆固醇酶溶液制剂为了制得30毫升制剂：O-联甲苯胺5.45克/升                      163.5毫克辣根过氧化物酶            14.3 U/毫克    [259.55]      1.65毫克胆固醇氧化酶20.0 U/毫升                  [25.1 U/毫克] 23.9毫克胆固醇酯酶                60.5 U/毫克    160.0 U/毫克  11.34毫克一旦制得这种胆固醇反应性配方，就可将其置于合适的膜材料(如Gelman Sciences提供的聚醚砜Supor 450膜或Paul Gelman提供的BioDyne A或BioDyne B膜)上进行空气干燥，并可与本发明的湿化学组分10(如包含约1％聚羧乙烯和约10％丙二醇的疏水性凝胶)一起使用。
用来检测乳酸的超级敏感或经调节的膜可以从例如下列配方制得，将该配方与上文葡萄糖贴剂用的葡萄糖反应性配方所用的基础制剂共混，然后让其使合适的膜材料(如Gelman Sciences提供的聚醚砜Supor 450膜或Paul Gelman提供的BioDyne A或BioDyne B膜)饱和浸透。
                    乳酸贴剂用的乳酸反应性配方
以100毫升计
PVP K-30          6.0％
K-PO4             0.15M
BSA               0.10％
LDH(家兔肌肉)     15000 U(Boehringer Mannehim)
NAD               2.0mM(Unitika)
黄递酶Ⅱ      10000U(Dojindo)
WST4(四唑)    1.0mM
针对肌酸酐的超级敏感或经调节的膜可以通过将合适浓度的肌酸酐亚氨基水解酶和一种氨指示剂(即溴酚蓝)吸收到经调节的膜中来制得。在将组织液样品施加到膜的接受表面上后，组织液样品被吸收到膜内，从而引发肌酸酐和酶(肌酸酐氨基水解酶)相互反应，导致释放出氨。然后，氨与指示剂反应，通过肉眼或常规仪器来监测产生的颜色。关于该特异性试剂的附加细节可参见公开的文献如Toffaietti,J.等人，Clin.Chem.,29卷，No.4(1983),684页。预计本发明的干化学试剂系统还可用于Rochester,N.Y.的Eastman Kodak公司开发的多层测试片的类型(后称“Kodak型”)。当渗透材料(即扩散层)放置成与经处理的膜的样品接受表面毗邻接触时，这种接触会影响(改变)组织液运输通过膜的速度和量，随之会影响(改变)由膜内的分析物特异性组分介导的反应速度和反应程度。在较高的血液分析物水平下，样品运输通过膜会导致分析物过多，因而缩小测定的可用范围。
本发明还涉及将膜改成如Liotta的美国专利No.4,446,232中所述类型的置换(displacement)免疫测定，该专利的内容全部纳入本文作参考。在该构型中，膜的接受表面被酶标记的抗原或抗体(下文称“酶标记的偶联物”)涂覆。将涂层施加到接受表面上的方法应确保涂层材料不渗透进入膜介质。其余的免疫化学试剂系统，尤其是酶的发色团或荧光团底物被掺入经调节的膜中，从而使其在物理上与表面涂层分离。样品与膜表面涂层的接触导致酶标记的材料被置换。酶标记的偶联物的置换根据的是动态平衡，该动态平衡是由样品中存在的分析物以及和偶联物竞争结合于表面涂层中的模拟分析物所引起的。
被替换的酶标记的偶联物以及部分样品液体被吸收到膜介质中。该偶联物的酶部分和酶的特异性底物相互作用，使颜色或荧光产生可辨别的变化，从而表示有感兴趣的分析物存在。这种变化可用肉眼观察(在颜色变化的情况下)或用为此目的设计的仪器观察。
在实施本发明时，用于测试的目标皮肤区域应首先被充分清洁。这可通过用水充分清洗然后使其干燥来实现。一旦清洁后，应向该皮肤区域施加足量的皮肤渗透增强剂足够长时间(如果分开使用的话)。通常，没有固定的施加量，但是该施加量应如本文所述的那样有效。施加时间应足以使皮肤渗透增强剂渗入皮肤，并帮助抽提体液(如组织液)。这通常只需要几秒。当然，如果选择皮肤渗透增强剂的话，它不应以任何方式干扰受调查的分析物。随后，应立即施加非侵入性透皮系统，如图1A、1B、1C或2所示的贴剂，以使湿化学组分10与已经或未经透皮渗透增强剂预处理的清洁的皮肤区域直接持续接触，而干化学组分20与湿化学组分10直接持续接触。该施加的时间宜在约3至15分钟，较佳的在约4至6分钟之间，更佳的约为5分钟。另外，在施加到皮肤上前不久，应使湿化学组分10和干化学组分20相互接触，以便持续均匀地润湿干化学组分20，从而可以进行可靠的分析物检测。
在不希望受任何特定理论和作用机理限制的同时，认为贴剂潜在的机理如下。首先，贴剂中的化学物质临时溶解密封角质层最上层死亡细胞的皮肤脂质阻隔层。这导致角质层能被渗透，变成半渗透膜，含有葡萄糖的组织液能通过该膜抽出。组织液中的葡萄糖与本专利申请的运输介质一起扩散通过皮肤，到达膜上含有葡萄糖特异性反应剂的化学反应部位。约3-4分钟后，达到生化平衡，产生能用高度灵敏的反射计光学测定的终点颜色反应。
现在将参照下列实施例进一步描述本发明的各实施方案的例子。除非具体例子中另有描述，下列实施例中的目标皮肤区域和干化学膜分别用下述方法进行处理和制备。
为了制备干葡萄糖化学膜，首先制得100毫升基础制剂。该基础制剂含有：
约60克聚乙烯吡咯烷酮K-30(分子量40000)
约1.2克柠檬酸三钠盐
约0.1克柠檬酸一水合物
约0.028克NaBH4(硼氢化钠)
约0.1克牛血清白蛋白(BSA)
溶解并充分混合基础溶液的各组分。一旦制得基础溶液，就加入以下量的调节、流动和稳定剂和指示剂：
约0.546克O-联甲苯胺
调节pH至约5.9-6.0
约2.0毫升加入10％Ganttrez S-95(10.0克/100毫升)，用氢氧化钠调节pH至约5.9-6.0
约4.0克/升75％DOSS[0.533克]
将调节流动剂、稳定剂(BSA)和指示剂(O-联甲苯胺)溶解并充分混合到基础制剂中。在试剂和指示剂与基础制剂充分混合后，加入用来和葡萄糖反应的特异性酶：
约121.0毫克葡萄糖氧化酶(60D)150u/毫升
         [150u*100毫升/124u/毫克]
约38.53毫克辣根过氧化物酶(POD)100u/毫升
         [100u*100毫升/259.55u/毫克]。
加入酶并充分搅拌。
为了制备膜，将Biodyne A膜(孔径约为0.45微米)稍稍浸泡在制得的酶混合液中约30秒，直至其被均匀润湿。然后在大约37℃下用空气干燥约15分钟。用干燥剂贮藏干燥的膜以防水分和光。将干的葡萄糖化学膜切成大小约为0.75英寸的条，暴露的测试面积约为3/16英寸，切下的条可以包囊或胶粘在涂覆了粘合剂的聚酯薄膜(如贴剂构型内的Dermaflex PM 500，如图3所述)的褶皱内。认为约5升的酶混合液能有效地处理200平方英尺的Biodyne A膜。
在进行实验前，如下处理使用者的目标皮肤区域和手，除非另有描述。
首先，使用者用去离子水(18兆欧)充分清洁他/她的手和目标皮肤区域。目标皮肤区域和手可以用去离子水清洗或用润湿了去离子水的未经漂白的纸巾擦洗。然后用未经漂白的纸巾拭干燥经清洁的皮肤区域和手。使用者应避免使用经漂白的纸巾和氯化的水。
如果要用皮肤渗透增强剂预先处理目标皮肤区域，那么要用润湿了约0.5毫升的所选渗透增强剂的Kim Wipe涂抹清洁的干的目标皮肤区域一次或多次。用来施加0.5毫升皮肤渗透增强剂的大小合适的Kim Wipe的尺寸为5×5厘米。尽管采用的是Kim Wipes，但也可采用其它任何非常干净的不起毛的未经漂白的纸巾。KimWipes由Kimberly Clarke提供。
一旦用皮肤渗透增强剂处理预先清洁的目标皮肤区域，就要检查经预处理的皮肤，以确保皮肤上没有过量的皮肤渗透增强剂。如果加得太多，贴剂粘合剂可能不能粘合。因此，在施加贴剂前，应首先除去任何过剩的皮肤渗透增强剂，例如Kim Wipe。
如果选用有机溶剂型皮肤渗透增强剂如异丙醇或乙酸乙酯，则较佳的是在将贴剂施加到经处理的皮肤区域上之前首先干燥或蒸发有机溶剂，以避免有机溶剂型皮肤渗透增强剂和膜上的化学试剂之间发生潜在的不利的相互作用。如果选用的皮肤渗透增强剂不是有机溶剂，则可以在用这些皮肤渗透增强剂处理皮肤区域之后立即施加贴剂。
在施加贴剂前，从含1克干燥剂的箔包装中取出贴剂。取出后，将所选转移介质或凝胶装载到贴剂底部孔中，以均匀持续地润湿膜。一旦用凝胶润湿膜后，测试应在随后的5至10分钟内进行。另外，应使润湿的膜不接触亮光。
在将贴剂放到目标皮肤区域上后，使其放置约5分钟，此时用反射计读取颜色的变化，以检测葡萄糖的存在。
另外，除非另有所述，所用的湿的化学物质凝胶为含约1％羧甲基纤维素的去离子水(18兆欧)。
实施例1
下面两个图代表本发明的葡萄糖贴剂获得的数据。葡萄糖膜的制备与上文所述相似。
图11显示了在非糖尿病对象上进行的为期3小时的葡萄糖耐量试验的结果。图11中的这些结果显示葡萄糖贴剂和目前流行的刺穿手指方法之间高度相关。在该实施例中，擦拭剂是丙二醇。
实施例2
图12显示了在Ⅰ型胰岛素依赖型糖尿病患者上进行的为期21天的一系列测试的结果。每天以随机方式取一个样品-每天的取样时间不加控制或与患者使用胰岛素无关。
实施例3
图13显示了测试葡萄糖贴剂化学反应对于葡萄糖浓度增加的线性的一系列实验的数据。每天对一系列标准品作四次葡萄糖测定，测试4天后将结果关联起来。这些结果表明检测膜能测定微量的葡萄糖。
图14显示了葡萄糖贴剂的实际标准曲线。图15A中示出了数据。用标定标准品评价这一组葡萄糖贴剂，每个标准品用9个贴剂测试。变异系数平均值小于4％，反应5分钟后标准曲线的r-值为0.99。
实施例4
下面是从志愿者的口服葡萄糖耐量试验得到的数据。设计本试验，以比较葡萄糖贴剂所得结果和其它公司的毛细管血液葡萄糖方法“现有技术状况”。用本文描述的反射计得到贴剂反射度数据。这些人在测试前12小时未进食。在初次测定葡萄糖后，让他们在5分钟内喝100克葡萄糖的溶液。在1.5-3小时内继续作对比性测试。注意毛细管血液葡萄糖值在30-50分钟时升高至峰值，然后回到“正常值”，如非糖尿病患者所预计的那样。贴剂反射度值与毛细管血液葡萄糖值平行，并且更容易获得。
所有血液结果用FDA“认可”的标准的刺穿手指毛细管血液葡萄糖方法获得，每一测试用生产商的电子仪表显示，试条根据建议的步骤进行。
患者1是正常人(白种人，老年男性)，在从禁食到服用100克葡萄糖后的3小时内进行测试：服用后的时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描(Life贴剂葡萄糖
                  Scan)Ⅱ    mg/dl
                  mg/dl0                      78         8015                     94         7825                     120        13032                     117        11068                     92         95110                    92         95150                    76         75180                    73         85
患者2是正常人(白种人，老年男性)，在从禁食到服用100克葡萄糖后的3小时内进行测试：服用后的时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖
                       mg/dl                 mg/dl0                           73                    9215                          91                    9950                          128                   12590                          99                    98120                         95                    95180                         75                    60
患者3是正常人(白种人，年轻女性)，在早餐后至午餐(有适度运动，快餐)的3个小时内进行测试：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖
                    mg/dl                 mg/d10                        77                    12024                       130                   13690                       111                   106120                      113                   113180                      143                   102患者4是正常人(非洲裔美国人，年轻男性)，在禁食下测试2小时：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖mg/d1                mg/dl0                        55                   8130                       103                  10860                       90                   85120                      98                   88
患者5是Ⅰ型糖尿病患者(白种人，老年男性)，用几个不同的抽提配方进行22次测试：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖
                    mg/dl               mg/dl1                        268                 2472                        196                 1573                        109                 1104                        108                 1015                        314                 2656                        207                 2517                        140                 1068                        267                 2039                        367                 24810                       267                 25611                       267                 22812                       267                 25113                       267                 21814                       227                 19015                       216                 19616                       213                 20017                       222                 18018                       214                 18119                       183                 12720                       179                 13021                       180                 12722                       178                 125
患者6是正常人(非洲裔美国人，年轻男性)，在2小时内进行测试：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖mg/dl                mg/dl0                      132                  11630                     113                  11060                     115                  12090                     144                  142120                     116                  118
患者7是正常人(白种人，年轻女性)，在早餐后至午餐(有适度的运动，吃快餐)的2.5小时内进行测试，：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖mg/dl                mg/dl0                         111                 12030                        237                 16060                        167                 9890                        121                 125120                       173                 140150                       180                 165
患者8是正常人(白种人，老年男性)，在禁食至服用100克葡萄糖后测试2小时：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖mg/dl                 mg/dl0                        95                    7015                       113                   10425                       120                   12240                       83                    7850                       90                    8675                       92                    75110                      79                    69患者9是正常人(亚洲人，年轻女性)，在早餐后至午餐(快餐)2小时内测试：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖
                     mg/dl              mg/dl0                        141                 12030                       91                  11060                       97                  10090                       144                 126120                      233                 165
患者10是正常人(白种人，年轻男性)，在早餐后然后给予葡萄糖负荷量测试2小时：饭后时间(分钟)    血液葡萄糖时间扫描Ⅱ    贴剂葡萄糖mg/dl                   mg/dl0                      89                      10530                     125                     12360                     97                      105120                    105                     120患者关键字N=正常人D=I型糖尿病患者；O=老年人=中年人(未测试)Y=年轻人C=白种人A=非洲裔美国人AS=亚洲人M=男性F=女性
图16、17和18示出了标准的刺穿手指方法与葡萄糖贴剂在经历葡萄糖耐量试验时的比较结果。其中包括一个Ⅰ型糖尿病患者(#5)。为了比较，还用了两个不同的“无擦拭剂(NO WIPE)”的刺穿手指方法。对象#9(见图11)在测试期间参与了一些大量的体力劳动，并且如图所示，尽管她服用了负荷量葡萄糖，但她的葡萄糖水平却是下降的。她也在后来开始葡萄糖耐量试验，并在测试结束前食用午餐。
对象5(见图18上图)是一位糖尿病对象，随后在其不同皮肤部位进行22次试验。他不象其它9位患者一样接受负荷量葡萄糖，该糖尿病患者延迟胰岛素给药，然后在给予胰岛素测试前后各测试两次共计四次。比较图18上图的#8-22，反映出一天中的一系列测试，其中包括在给予胰岛素前在不同皮肤部位同时贴6片贴剂，然后于该天进食后、在对糖尿病患者进行注射前在相同的部位同时施加5片贴剂，最后在胰岛素有充足的时间降低糖尿病患者葡萄糖水平后在不同的部位同时施加4片贴剂。
实施例5
图19描述了8位非糖尿病患者采用贴剂以及刺穿手指方法的血液葡萄糖水平的比较结果。试验确认，采用名牌商品和普通试条进行的不同的刺穿手指试验相比，刺穿手指测试与血浆葡萄糖的相关性在r2=0.53-0.93的范围内。
实施例6
对糖尿病对象进行一系列相似的实验。见图20。图20显示贴剂和刺穿手指的血液葡萄糖水平以高度有意义的方式相关，可决系数r2=0.791，有意义水平p=0.001。这些结果是在一个对象上经过几个月后获得的。这些数据证明在100-300mg/dl的葡萄糖范围内有良好的相关性。整个测试期间的糖尿病治疗或胰岛素剂量没有改变。一部分糖尿病患者的数据把方差定义为对单个对象每条臂三片贴剂的数值求得。
实施例7
两个人，MM和JM，志愿进行5种不同的凝胶以及6种不同的擦拭剂与本发明的超级敏感或经调节的葡萄糖膜结合的测试。
如上文关于备选葡萄糖反应膜所述的那样，制得葡萄糖膜原型。
其中放入葡萄糖膜的葡萄糖贴剂与图3所示的贴剂相似。
                           凝胶：
5种凝胶如下：
1．约1％的聚羧乙烯在去离子水中；
2．约10％甘油和约1％聚羧乙烯在去离子水中；
3．约10％聚乙二醇和约1％聚羧乙烯在去离子水中；
4．约10％丙二醇和约1％聚羧乙烯在去离子水中；
5．约10％十二烷基硫酸钠和约1％聚羧乙烯。
凝胶通过如本文所述的那样将各组分充分混合在一起即可制得。
                           擦拭剂：
6种擦拭剂如下：
1．约10％甘油在去离子水中；
2．约10％聚乙二醇在去离子水(18兆欧)中；
3．约10％丙二醇在去离子水(18兆欧)中；
4．约10％十二烷基硫酸钠在去离子水(18兆欧)中；
5．1∶1∶1乙醇∶异丙醇∶去离子水
6．1∶1∶1乙酸乙酯∶异丙醇∶去离子水(18兆欧)。
擦拭剂的制备如下：混合并充分搅拌，贮藏在带聚四氟乙烯衬里盖子的琥珀色玻璃瓶中，以最大程度地减少污染和蒸发。
在测试时用LSII法测定每个个体的血液葡萄糖。测得MM的血液葡萄糖为96mg/dl，JM的血液葡萄糖为100mg/dl。在显示来自葡萄糖贴剂的反射度时，采用具有本文所述规格的反射计。
在进行该步骤时，首先通过去离子水擦洗来彻底清洁将施加贴剂的每个个体的目标皮肤区域。清洁后，在一个测试中，将5种不同的凝胶葡萄糖贴剂直接施加到清洁的皮肤区域上，而不首先用擦拭剂擦拭。在所有其它测试中，则首先用6种擦拭剂中的一种预处理该清洁的皮肤区域。在预处理皮肤区域时，用ChemWipeTM施加足量的擦拭剂。如果施加得太多，则用干的ChemWipeTM除去过剩的量。
然后，将5种不同的凝胶葡萄糖贴剂在擦拭后10秒内施加到经擦拭的皮肤区域上。在将凝胶施加到清洁的皮肤区域上后，使干的化学葡萄糖膜与凝胶持续接触，使凝胶均匀地润湿干化学葡萄糖膜。使贴剂和清洁的皮肤区域接触约5分钟，此时通过用反射计读取反射率来读取膜的颜色变化，以检测MM和JM的组织液中的葡萄糖。图21、22、23、24和25的柱状图以及下列表格中分别描述了MM和JM对每种凝胶和擦拭剂的反射值。本文对凝胶和擦拭剂命名的数字对应于图21、22、23、24和25中的数字。
                         MM
擦拭剂/凝胶     1     2     3     4     5     6     7
    1  2504  2399  2415  2428  2411  2388  2456
    2  2542  2463  2465  2428  2463  2433  2494
    3  2471  2542  2529  2549  2561  2545  2590
    4  2684  2454  2640  2467  2493  2405  2443
    5  2480  2449  2516  2431  2468  2452  2385
                          JM
擦拭剂/凝胶     1     2     3     4     5     6     7
    1  2495  2519  2398  2463  2468  2481  2478
    2  2557  2532  2532  2488  2628  2545  2486
    3  2526  2578  2551  2525  2604  2578  2532
    4  2507  2520  2635  2556  2528  2478  2613
    5  2502  2636  2633  2593  2438  2386  2585
实施例8
测试下列皮肤渗透增强剂增强渗透的能力。首先用润湿了下列渗透增强剂配方之一的垫片擦拭皮肤。然后将玻璃圆筒通过O形环密封固定在擦拭的皮肤区域上，将一定体积的蒸馏水加入玻璃圆筒内(如图26)。皮肤和水接触5分钟后，除去水，用Bioanalytical Systems,Inc.酶检测器系统通过高效液相层析分析其葡萄糖浓度。用检测到的葡萄糖相对于用蒸馏水擦拭剂(对照)检测到的量之比来评价每个配方增强渗透的能力。HPLC结果如下：皮肤渗透增强剂                              与水的结果之比1)20％水杨酸在50∶50-异丙醇∶去离子水中     7.02→10.92)吐温80                                    3.5→6.53)苧烷                                      1→5.74)异丙醇                                    1.1→1.85)丙酮                                      1.1→1.86)l∶1∶1-丙酮∶异丙醇∶水                  1→2.37)90∶5∶5-异丙醇∶吐温80∶苧烯             1.7→88)10％乳酸在异丙醇中                        4→119)90％乳酸和10％吐温80中                    7→16
与实施例7的色谱研究平行，评价某一渗透增强剂配方，方法是将其作为预先用的擦拭剂和实际的葡萄糖监测贴剂一起组合试用。通过和预先用蒸馏水擦拭获得的结果比较，评价某一渗透增强剂配方的性能。配方在重复测定中给出了可再现的结果，如图27所示。
实施例9
下面，将各种透皮贴剂获得的患者的结果和用商用刺穿手指血液的葡萄糖监测器获得的结果作比较。进行口服葡萄糖耐量试验(即，读取禁食志愿者的基线读数，让志愿者饮用50-75克葡萄糖，然后在3小时时间内定期再测试)。对葡萄糖贴剂和商用刺穿手指的血液葡萄糖系统作基线测定和随后的测定。见图28。在本实验中，葡萄糖贴剂凝胶是含1％聚羧乙烯(Carbopol)和10％丙二醇的去离子水(18兆欧)。
实施例10
来自组织液的葡萄糖一旦扩散进入贴剂介质材料，就可用葡萄糖氧化酶和过氧化物酶在(较佳的)聚醚砜膜上通过酶法定量测定葡萄糖。然后用光学反射测量术测定过氧化物酶反应的有色产物o-联甲苯胺。该测定可以通过每隔一定时间测定光密度的改变来动态地进行，或可在5分钟的固定时间终点测定一次。本文采用后一种方法。酶级联和显色系统在本文中有充分描述。当用肉眼或反射计评价时，该化学系统提供了准确的可再现的结果，而且其稳定性超过1年。从标准曲线能获得可再现的斜率，这表明存储的标定可用来将光度计毫伏读数转换成表示成mg/dl的葡萄糖浓度。该装置的灵敏度似乎约为0.5mg/dl，如图20所示。
图29中所示和测试的葡萄糖浓缩液如下制得。首先制得1000mg/dl的葡萄糖储备液。然后将该储备液样品稀释在去离子水(18兆欧)中，以获得所需的葡萄糖浓缩液。测试制得的每份葡萄糖浓缩液，并显示在图29中。然后将各葡萄糖浓缩液1∶50稀释在本发明的1％聚羧乙烯和10％丙二醇中进行测试。根据图29，本发明的葡萄糖系统的灵敏度似乎约为0.5mg/dl或5meg/ml，如上文和图29所述。
实施例11
图30-33中示出了标准刺穿手指方法和葡萄糖贴剂的比较结果。凝胶是1％Carbopol凝胶。在施加葡萄糖贴剂之前，用丙二醇擦拭目标皮肤区域。
在第一次进行葡萄糖水平测试后约10分钟，使图30中的对象服用葡萄糖。如所预计的那样，在服用葡萄糖负荷量后，标准的刺穿手指方法和葡萄糖贴剂在图30中均显示出该对象的葡萄糖水平升高。
在第一次进行葡萄糖水平测试后约20分钟，使图31中的对象食用高糖食物。如图31所示，在食用高糖食物后，该对象的葡萄糖水平升高。
在图32中，对象在第一次测试葡萄糖水平后约50分钟食用食物。图32中观察到葡萄糖水平稍有增加。
在图33中，对象在第一次测试葡萄糖水平后约20分钟食用葡萄糖负荷量。尽管服用了葡萄糖负荷量，但是观察到葡萄糖水平的增加很少，这可能是由于对象在测试期间参与了辛苦的工作，这从图33中的葡萄糖贴剂和标准刺穿手指方法均可显示出。
这些结果证明葡萄糖贴剂和标准的刺穿手指方法在50-200mg/dl的葡萄糖范围内具有良好的相关性。
实施例12
图34-35显示了两种标准的刺穿手指方法，即Blood LSP法和Blood LSⅡ法，与葡萄糖贴剂的比较结果。在所有对象中，除图37以及44-45中所示的对象以外，不使用擦拭剂。图37以及44-45中的对象预先用丙烯擦拭剂进行擦拭。装入本实施例12的葡萄糖贴剂的凝胶为1％Carbopol和10％丙二醇凝胶在去离子水(18兆欧)中。结果显示，两种标准的刺穿手指方法，即Blood LSP法和Blood LSⅡ法，与葡萄糖贴剂在约75-350mg/dl的葡萄糖范围内有良好的相关性。
实施例13
在6位对象中测试三种不同的凝胶的渗透和扩散增强程度。三种凝胶是1％Carbopol(CAR)、含1％Carbopol和10％丙二醇的去离子水(18兆欧)(CARPG)和含1％Carbopol和10％十二烷基硫酸钠的去离子水(18兆欧)。在测试凝胶时，将它们装载入葡萄糖贴剂中并和皮肤接触放置约5分钟，使葡萄糖扩散到膜上进行化学反应和检测。结果显示在图46中，尽管所有三种凝胶均是有效的，但是图46显示在所有对象中除一例外，1％Carbopol和10％丙二醇的凝胶更为有效。
本文描述的本发明可以延伸出本领域技术人员显而易见的所有这类变化和改动，还可以延伸出本文描述和附图的各特征的组合和局部组合。
在描述了我们的发明后，我们要求如下权利：

Claims (8)

1．一种用于检测从对象皮肤中或皮肤下抽提出的组织液中的分析物的非侵入性透皮系统，所述非侵入性透皮系统包括：
用于和分析物相互作用的干化学组分，所述干化学组分具有的灵敏度能使其检测抽提出组织液的分析物，和
用于将分析物从皮肤内或皮肤下的组织液转移到所述干化学组分的足量的湿化学组分，从而使所述干化学组分能检测分析物。
2．根据权利要求1所述的非侵入性透皮系统，其中所述湿化学组分是凝胶。
3．根据权利要求2所述的非侵入性透皮系统，其中所述凝胶包含聚羧乙烯和丙二醇。
4．根据权利要求2所述的非侵入性透皮系统，其中所述凝胶基本上由1％聚羧乙烯和10％丙二醇组成。
5．一种用于检测从对象皮肤中或皮肤下抽提出的生物体液中的分析物的非侵入性透皮系统，所述非侵入性透皮系统包含：
用来和分析物相互作用以检测分析物的干化学组分，所述干化学组分具有的灵敏度能使其检测出从组织液中抽提出的分析物，和
用来在15分钟或更少时间内将分析物从皮肤内或皮肤下的组织液转移到所述干化学组分的足量的湿化学组分，从而使得所述干化学组分能检测分析物，所述湿化学组分基本上由凝胶和皮肤渗透增强剂组成。
6．根据权利要求5所述的非侵入性透皮系统，其中生物体液是组织液。
7．根据权利要求5所述的非侵入性透皮系统，其中分析物是葡萄糖。
8．根据权利要求5所述的非侵入性透皮系统，其中所述湿化学组分是凝胶，其包括聚羧乙烯，所述皮肤渗透剂是丙二醇。
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