KR100666967B1 - 분석물을 검출하기 위한 비침습성 경피 패취 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피내 또는 피하의 생물학적 유체(예, 간질액)로부터 분석물을 추출하기 위한 비침습성 경피 시스템 및 방법, 그리고 상기 분석물을 검출 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 습윤 화학 성분 및 무수 화학 성분으로 구성된 비침습성 경피 패취에 관한 것이다. 습윤 화학 성분은 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 무수 화학 성분으로 해당 분석물을 추출하고 액상 결합 전달시키기 위한 겔층 형태의 액상 전달 매질이다. 무수 화학 성분은 해당 분석물과 반응하여 지시 분자(예, 변색)를 발생시킴으로써 분석물의 검출을 확인시켜 주는 시약 시스템 및 그 사용 방법을 수반하는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막이다. 상기 지시 분자는 개별 사용자가 육안으로 관찰하거나, 또는 전자 해석 부재(예, 검출용 반사율 분광 분석계)로 관찰할 수도 있다. 본 발명에 따라 정확하고, 확실하면서 정량적으로 검출할 수 있는 구체적 해당 분석물은 글루코즈이다. 본 발명의 비침습성 경피 시스템은 저렴하고 비의료원들이 용이하게 사용하기에 적합하다.

Description

분석물을 검출하기 위한 비침습성 경피 패취{NONINVASIVE TRANSDERMAL PATCHES FOR DETECTING ANALYTES}
본 발명은 피내 또는 피하에 존재하는 생물학적 유체(예, 간질액)로부터 분석물을 추출하기 위한 비침습성 경피 시스템 및 방법, 그리고 그 분석물을 검출하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피내 또는 피하에 존재하는 생물학적 유체로부터 해당 분석물을 추출하기 위한 습윤 화학 성분(wet chemistry component), 및 지시 분자 형성을 위해 분석물과 반응하여 분석물의 검출을 확인시켜 주는 무수 화학 성분(dry chemistry component)으로 구성된 비침습성 경피 패취, 그리고 이것의 사용 방법에 관한 것이다.
피검체의 생리학적 상태에 대한 판정은 체액 중 분석물의 존재 여부 및/또는 농도에 대한 화학적 분석을 통해 이루어지는 경우가 빈번하다. 이러한 분석은 당뇨병의 진단 및 관리 시에 보편적으로 실시된다. 혈당량은 통상 하루 시간대에 따라 그리고 피검체가 식품을 최종 섭취한 후 경과한 시간에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 당뇨병 관리 시에는 상대적 글루코즈 함량의 측정을 위해 당뇨병 환자의 혈액을 빈번하게 샘플링하고 분석해야 한다. 당뇨병 환자들이 자신의 병을 관리하는 경우에는, 통상적으로 자신의 혈액을 직접 샘플링하고, 그 샘플의 상대적 글루코즈 함량을 스스로 분석한 후, 지시된 글루코즈 함량에 따라 인슐린을 투여하거나 또는 당을 섭취하는 과정이 수반된다.
혈당 농도를 측정하기 위해, 당뇨병 환자들은 현재 하루 수차례에 걸쳐 혈액을 채취하고 있다. 그러나, 불행하게도 현재 혈당 수준을 검측하는 방법은 많은 단점을 가지고 있다. 현재의 방법은 통상적으로 손가락을 찔러 혈당 수준을 검측하는 방식에 의존하므로, 특히 어린 아이 및 노인들에게는 실시가 용이하지 않다. 또한, 혈액과 관련이 있기 때문에, 혈액 매개 질병(예, AIDS)의 감염 및 전염 위험성이 상존한다. 또한, 혈액을 취급하고 폐기시키기 위한 특수 방법 및 시스템이 필요하다. 그러한 피검체 중의 혈당 농도가 적절히 유지되지 않는 경우, 그 피검체는 생리학적 문제, 즉 시력 손실, 순환 장애, 관상 동맥 질환 및 신부전에 걸리기 쉬어진다. 이러한 이유로 인해, 혈당 수준을 검측하는 비침습성 방법이 상당히 요구되고 있다. 다양한 질병(예, 당뇨병)에 걸린 사람에게 체액 중의 물질 종의 농도를 비침습적으로 검측한다면, 그 사람의 삶의 질은 상당히 향상될 수 있다.
당뇨병 환자가 혈당 수준을 자가 시험하는 것을 돕는 장치로는 다수가 시판되고 있다. 그러한 장치 중 하나로서 미국 특허 제4,627,445호(1986.12.9)에 기재되어 있고 오디오비오닉스(현재 개리드, 인코포레이티드)에 의해 개발된 장치는, 전체 혈액 샘플의 수거를 위한 다층 부재를 수용하는 고정구를 사용하는데, 상기 다층 부재는 또한 샘플을 상기 다층 부재 상의 도포 지점으로부터 다공성 막까지 운송하고, 다공성 막 내에 존재하는 무수 화학 시약계에 의해 혈액 샘플의 혈당 함량을 분석하는 기능도 수행한다.
그러한 장치 중 다른 하나는 제이 피 디안젤로 등의 미국 특허 제5,462,064 호 및 제5,443,080호에 기재되어 있는 것으로서, 이 장치는 다부재 시스템을 사용하여 체액의 구성분을 수거하고 분석한다. 이 시스템은 무엇보다도, 분리된 활성화 겔 층, 및 이 활성화 겔 층 아래에 배치된 분리된 수거 겔 층을 포함하는 다층형 겔 매트릭스, 분석 유체의 수거를 용이하게 하는 삼투성 유동 촉진제(예, 에틸 에테르), 및 연구 분석물의 시각적 또는 전자적 검측을 돕는 화학적 검출 방법에 의존하고 있다. 그러나, 에틸 에테르는 공지된 피부 자극 물질로서 인화성 및 폭발성이 있다.
그러한 장치 중 또다른 하나는 디 더블유 쇤도르퍼 등의 미국 특허 제5,203,327호에 기재된 것으로서, 이 장치는 땀 중에 존재하는 하나 이상의 소정 분석물을 비침습적으로 검측하기 위한 방법 및 장치를 수반하고 있다. 이 장치는, 피부 농집 패취 중에 체액을 수거하고, 체열에 의해 상당 분획의 수분 중 일부를 증발시켜 상기 체액을 농축시킨 후, 분석물을 고정된 특이적 결합 파트너와 임의로 착화시킴으로써 대개 분석물의 존재를 표시한다.
그러한 장치 중 또다른 하나는 미국 특허 제4,960,467호, 제4,909,256호, 제4,821,733호, 제4,819,645호 및 제4,706,676호(펙)에 기재되어 있다. 이들 특허 충 펙의 장치는, 간질액 또는 땀 중에 또는 피내 또는 피부 상에 검출 가능한 양으로 존재하는 화학 물질을 비침습적, 순간적 및 연속적으로 검측하는 피부 물질 수거 장치(DSCD)를 수반한다. 보다 구체적으로, 펙의 경피적 물질 수거 장치는 3개의 주요 부재, 즉 (1) 물질 결합 보유고, (2) 피부 표면 상의 가용성 물질을 이 물질의 액체 습윤성을 통해 상기 결합 보유고로 액체 결합 전달시킬 수 있는 액상 전달 매질, 및 (3) 폐색성 커버를 포함하고, 상기 물질 결합 보유고(1)는 상기 액상 전달 매질(2)에 의해 습윤될 수 있다.
다른 예시적 시스템은 종전에는 필요에 따라 예를 들어 당뇨병 환자를 관리하는 데 있어 혈당을 검측할 것을 제안해왔다. 이는, 예를 들어 카이저의 미국 특허 제4,169,676호, 물러의 미국 특허 제4,427,889호, 및 단 등의 유럽 특허 공보 제0 160 768호 및 바우어 등의 문헌 [Analytica Chimica Acta 197(1987) pp. 295-301]에 기재되어 있다.
카이저의 특허에 기재된 장치는, 중간 적외선 영역에서 결맞는 광선을 단일 주파수로 방사하는 이산화탄소 레이저 공급원으로 혈액 샘플을 조사하여 혈당을 측정한다. 레이저 공급원으로부터 공급된 적외선은 혈액 샘플과 접촉시키기 위한 감쇠된 전체 반사 결정을 통해 샘플에 결합된다. 이 장치는 이중 광선 기구를 사용하여 단일 주파수에서 샘플의 존재 및 부재 하의 흡광도 차이를 검사한다.
물러의 특허에는, 중간 적외선 영역에서 2개의 주파수로 작동하는 레이저에서 방사된 단일 광선의 에너지로 혈액 샘플을 조사하여 혈당을 측량하는 시스템이 개시되어 있다. 적외선은 샘플에 직접 투과하거나, 또는 시험관 내 샘플링을 위한 감쇠된 총 반사 결정을 통해 투과한다. 샘플을 조사하는 하나의 주파수는 10.53∼10.6 ㎛인 한편, 나머지 조사 주파수는 9.13∼9.17 ㎛이다. 제1 주파수의 방사선은 샘플의 기준 흡광도를 설정해주는 한편, 샘플의 글루코즈 흡광도는 제2 파장에서 샘플에 의해 야기된 강도 감소분으로부터 결정된다. 제1 주파수 및 제2 주파수에서의 샘플 흡광도의 비는 샘플의 혈당 수준을 말해준다.
단 등의 장치는 적외선 스펙트럼 부근의 광학적 에너지를 피검체의 손가락 또는 귀볼에 비침습적으로 투과시키는 근적외선 분광 분석계를 사용한다. 또한, 조직의 깊은 곳에서 확산적으로 반사된 근적외선 에너지를 사용하는 방법도 거론하고 있다. 반응은, 피검체의 혈당을 측량하기 위한 2개의 다른 파장에서 유도된다. 이들 파장 중 하나는 배경 흡광도를 측정하는 데 사용되는 한편, 나머지 파장은 글루코즈 흡광도를 측정하는 데 사용된다. 2개의 다른 파장에서 산출된 강도의 비는 분석용 생물학적 유체 샘플 중의 글루코즈 함량을 말해준다.
바우어 등의 문헌에는 푸리에 변환 적외선 분광 분석계를 사용하여 글루코즈를 검측하는 방법을 개시하고 있으며, 또한 수 개의 흡광도 대 파장 곡선을 도시하고 있다. 글루코즈 농도 대 흡광도 교정 곡선은, 공지된 농도를 가진 몇 개의 샘플에 대해 하나의 파장(바람직하게는 1035 cm-1로서 지시)에서 그 샘플에 의해 흡수된 적외선 에너지의 강도로 구성된다.
이러한 것들에도 불구하고 생물학적 유체 중 분자 물질의 농도를 측정하는 데 가장 자주 사용되는 시스템은 효소적, 화학적 및/또는 면역학적 방법을 이용하고 있다. 그러나, 이들 기술은 통상적으로 피검체로부터 혈액 샘플을 채취하는 데 있어 침습적 방법을 필요로 하는데, 통상적으로 손가락 자침, 예를 들어 당뇨병 환자들이 현재 사용하고 있는 자침으로 하루 수 차례 혈액을 채취한 후, 통상적으로 화학 반응 및 색도적 비교 시험을 통해 혈당 수준을 외부적으로 측정해야 한다. 예를 들어, 그러한 침습적 기술은, 당뇨병 환자들이 혈당을 측정할 때 기존의 기술을 이용하여 수행해야 한다.
종래의 비침습적 기술은 고통이 따르기 때문에, 피검체들이 혈당 측정을 꺼려하는 경우가 많다. 당뇨병 환자의 경우, 처방전에 맞게 혈당을 측정하지 못하면 매우 위험할 수 있다. 또한, 혈관을 찌르는 것에 의존하는 침습적 기술은 질병의 전염 및 감염 위험성이 높다.
따라서, 체액(예, 간질액) 중의 소정 분석물을 비침습적이면서 무통적으로 측정하고, 소정 분석물의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있는 시스템이 여전히 요구되고 있다. 당뇨병 환자의 경우, 당뇨병의 관리시 글루코즈 농도를 분석하기 위한 덜 침습적인 시스템을 제공하는 것이 매우 바람직하다는 것은 명백한 사실이다. 이 시스템은 가격이 저렴하고 비의료원이 용이하게 사용하기에 적합해야 한다.
간략하게 말하면, 본 발명은 침습적이고 통증이 수반되는 종래의 표준 기술에 의존하는 일없이 생물학적 유체 중의 해당 분석물을 검출하기 위한 신규 경피 시스템 및 이와 관련된 방법을 밝혀냄으로써 전술한 특정의 단점을 해소하고 있다. 본 발명에 따른 신규한 비침습성 경피 시스템은 샘플을 간단하고 사용이 용이하며 저렴하고 비의료원들이 용이하게 사용하기에 적합한 통합형 시스템 형태로 샘플을 수거하고 검출한다. 또한, 본 발명의 신규 경피 시스템은 이제까지 통상적으로 사용된 비침습성 기술(예, 손가락 자침 또는 손가락 피침)에 비해 비침습적이고 통증이 없기 때문에, 피검체의 순응도가 향상되고 질병의 전염 및 감염 위험이 저하된다.
이러한 점을 감안할 때, 본 발명에 따르면 피내 또는 피하에 존재하는 생물학적 유체 중의 해당 분석물을 수거하고 검출하는 비침습적 경피 시스템이 제공된다. 통상적으로, 본 발명의 비침습적 경피 시스템은 2개의 필수 부재, 즉 (1) 무수 화학 성분 및 (2) 습윤 화학 성분으로 구성된다. 무수 화학 성분은 해당하는 하나 이상의 분석물과 특이적으로 반응하는 보조 화학 시약을 포함하는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막을 포함한다. 분석물(들)과 그러한 화학 시약의 반응은, 생물학적 유체 중 분석물(들)의 존재를 지시하는 지시 분자의 방출 또는 형성(예, 변색)으로 나타난다. 해당 분석물을 수용할 수 있고 또한 이 분석물에 노출되는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 표면은 비교적 조밀하므로, 분석물과 화학 시약의 반응 및/또는 보고 분자의 검출을 잠재적으로 방해할 수 있는 세포, 입자 및/또는 다른 미세 분자가 통상적으로 존재하지 않는다. 이와 달리, 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 반대 표면은 실질적으로 덜 조밀하므로(다공성이 큼), 제조 과정 중에 시약계가 주입되어, 체액 중의 해당 분석물의 존재 또는 그 농도를 지시해주는 보고 분자 또는 지시 분자의 형성, 확산 및 가시화가 이루어질 수 있다. 본 발명의 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 적어도 약 5 mg/dl 또는 약 5 mcg/ml 정도로 매우 낮은 농도 및 매우 소량(예, 약 25 mcl)의 샘플 중의 분석물을 검출할 수 있는 독특한 성능을 갖는다.
본 발명의 습윤 화학 성분은 통상적으로 해당 분석물을 피내 또는 피하에 존재하는 생물학적 유체로부터, 시약과 반응하여 생물학적 유체 중의 분석물의 존재를 지시해주는 보고 분자 또는 지시 분자를 방출하거나 또는 형성하는 초민감성 또는 콘디셔닝 막으로 액체 결합 전달 또는 추출시킬 수 있는 액상 전달 매질을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따르면 막을 콘디셔닝 처리한 보조 시약은 해당 분석물에 특이적으로 제공되는 화학 시약 및 발색제를 포함한다. 또한, 본 발명에 따르면, 액상 전이 매질은, 연구 중인 가용성 분석물을 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 반응 부위로 액상 전달 또는 추출시킬 수 있는 겔 층 또는 겔 매트릭스 형태이다. 겔 층은 불활성이고 비인화성이며 피부에 비자극성인 소수성 겔인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 소수성 겔은 상표명 Carbopol(등록상표)로 시판되는 카르복시 폴리메틸렌과 탈이온수(18 meg 옴)으로 제제화된 겔로서, 이것은 농도가 약 0.5 % 내지 약 2.0%이고, 약 1%인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 겔은, 분석물이 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 반응 및 검출을 위한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막으로 액체 결합 전달 또는 추출되는 것을 촉진시키기 위해 검출하고자 하는 분석물에 맞게 선택된 피부 침투 촉진제를 포함한다. 본 발명에 바람직한 피부 침투 촉진제는, 비인화성이고 비폭발적이며 피부에 비자극성이고, 연구 분석물, 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막으로의 분석물의 전달 및 이 분석물과 화학 시약과의 반응을 방해하지 않는 것이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 피부 침투 촉진제는 약 5% 내지 약 20% 농도의 겔, 특히 약 10% 농도의 겔에 부드럽게 혼합된 프로필렌 글리콜이다. 따라서, 본 발명에 따른 특히 바람직한 겔은 약 1% 카르복시 폴리메틸렌, 예를 들어 Carbopol(등록상표), 및 탈이온수 중의 약 10% 프로필렌 글리콜(18 meg 옴)을 포함한다.
대안적으로, 본 발명에 따르면 피부 침투 촉진제는 먼저 전달 매질 또는 겔이 도포되는 표적 피부 부위에 직접 도포할 수도 있다. 본 발명에서는 전달 매질 겔과 함께 또는 이 겔과 별도로 침투 촉진제를 사용할 수도 있으나, 피부 침투 촉진제를 전달 매질 또는 겔 내에 첨가한 경우에는 본 발명의 신규 비침습성 경피 시스템을 도포하기 전에 피부 침투 촉진제를 피부에 직접 도포할 필요가 없다는 의외의 사실이 밝혀졌다.
또한, 본 발명에 따르면, 신규한 비침습성 경피 시스템을 피내 또는 피하의 생물학적 유체 내 분석물을 수거하고 겁출하기 위한 비침습성 경피 패취 형태로 구성시킬 수 있다. 비침습성 경피 패취 형태로 구성하면, 사용 전에는 무수 화학 성분과 습윤 화학 성분이 별도로 유지되고, 사용 시에는 초콘디셔닝 막 및 전달 매질이, 연구 분석물을 막 위 및/또는 막 내로 주입된 화학 시약으로 접근시킬 수 있는 유일한 수단으로 사용된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시 형태에서, 분석물이 경피적으로 추출될 수 있는 체액은 간질액이다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 생물학적 유체 중 분석물의 존재 및 그 분석물의 화학 시약과의 반응으로부터 발생하는 지시 분자 또는 보고 분자(예, 변색)를 검출하는 데 전자 해석 부재를 사용할 수도 있다. 전자 해석 부재는 지시 분자를 조명하는 광원, 지시 분자로부터 반사 강도를 감지하는 광센서, 및 측정된 반 사 강도를 해석하고 해석 결과와 관련된 정보를 제공하는 시스템을 포함해야 한다.
본 발명의 신규한 비침습성 경피 시스템에 따르면, 약 200 mV 내지 약 1 mV의 전압 및 약 ±0.1 mV의 민감도와 약 30° 내지 약 90°의 반사각 하에, 예를 들어 약 500 nm 내지 약 930 nm 파장 범위의 변색을 판독할 수 있는 임의의 시판용 반사계를 사용할 수 있으나, 그러한 반사계의 판독 헤드는 신규한 비침습성 경피 시스템의 무수 화학 성분에 이르는 리세스 또는 관통구와 정확하게 접하도록 배치하는 것이 바람직하다. 반사계의 판독 헤드는, 전술한 민감도 하에 약 35° 내지 약 45°의 반사각에서 약 650 nm 내지 약 670 nm의 파장 범위의 색상으로부터 반사도를 판독할 수 있는 부합되는 센서와 LED를 갖춘 것이 바람직하다. 도 9는 무수 화학 성분 또는 막에 이르는 리세스 또는 관통구와 정확하게 접하도록 배치된 판독 헤드를 갖춘 본 발명에 따른 예시적 반사계를 도시한 것이다. 도 9에 도시된 반사계는 반사계에 의해 검출된 결과를 나타내 주는 가시적 디스플레이를 갖추고 있다. 도 10은 분석물 검출을 위한 색상 강도를 판독하기 위해 약 40°의 반사각으로 본 발명의 경피 패취와 접하는 도 9에 도시된 반사계의 단면을 도시한 것이다.
전술한 점에 비추어 볼때, 본 발명에 따르면, 피검체로부터 체액 분석물을 비침습적이고 경피적으로 수거하기 위한 것으로 피내 또는 피하의 체액으로부터 화학 시약으로 분석물을 추출하고 전달시키기 위한 습윤 화학 성분 및 분석물의 존재를 지시하기 위해 이 분석물과 반응하는 보조 화학 시약을 포함하는 무수 화학 성분 형태의 수거 성분, 및 무수 화학 성분과 습윤 화학 성분을 비사용 중에 서로 접촉하지 않는 분리된 상태로 유지시키되 시험 중에는 서로 긴밀하게 교합되도록 특이적으로 고안된 구조를 가진 생물학적 유체 성분 분석용 수거 및 지시 장치를 제공하는데, 이 장치에서는 무수 화학 성분이 시험 중에 습윤 화학 성분에 의해 연속적으로 균일하게 습윤되고, 연구 분석물은 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터, 화학 시약과 반응하여 보고 분자 또는 지시 분자(예, 변색)를 발생시킴으로써 분석물의 존재를 확인시켜 주는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막으로 추출되고 전달될 수 있다. 체액으로는 분석물이 경피적 및 비침습적으로 추출되고 수거되는 간질액이 바람직하다.
다시 말해서, 본 발명의 신규한 비침습성 경피 시스템은 3개의 주요 작동 성분을 포함한다. 제1 성분은 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 해당 분석물을 무수 화학 성분으로 전달시키기 위한 액상 결합물로서 작용하는 습윤 화학 성분이고, 제2 성분은 해당 분석물과 특이적으로 반응하여 그 분석물의 존재를 검출하기 위해 화학적 반응 시스템 내로 주입되는 무수 화학 성분이며, 제3 성분은 시스템을 사용하지 않는 중에는 습윤 화학 성분과 무수 화학 성분이 분리된 상태로 존재하되 시스템의 사용 시에는 이들 성분이 직접적이고 연속적으로 접촉하도록 구성된 상기 시스템용 지지체 또는 하우징으로서, 이 지지체 또는 하우징에 의하면 사용자가 상기 시스템을 물리적으로 잡고 산출된 데이타를 급속하고 의미있는 방식으로 검토할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 비침습성 경피 시스템에서는 이 시스템을 표적 피부 부위에 도포하기 전에, 피부 침투 촉진제를 습윤 화학 성분과 혼합하여 사용하고 또는 상기 피부 부위에 직접 사용한다. 또한, 본 발명의 신규한 비침습성 경피 시스템은 특히 무수 화학 성분과 정확하게 접하도록 배열된 전자 해석 부재를 사용함으로써, 약 ±0.1 mV의 민감도 정확도 하에 약 40。의 반사각에서 약 650 nm ±10 nm의 바람직한 파장의 색상 강도 변화를 판독할 수 있다. 다시 말하면, 상기 시스템의 전자 해석 부재는 시력 손상시 패취 부재를 판독할 수 있도록 배열되거나, 또는 보다 정확한 수치값이 필요한 경우에는 그 포맷에 맞는 보고치를 제공한다.
화학적 시험이 이루어진 후 매우 단기간(예, 수 분) 내에 그 결과를 판독하고 기록할 수 있기에 충분한 양의 해당 분석물을 피부로부터 또는 피부를 통해 비침습적 및 경피적으로 추출시키는 방식으로 치료 분야의 당업자에게 공지된 화학적 시험법과 간질액 수거 매질을 조합시키는 신규한 방법이 기재되어 있다. 이것이 본 발명의 주요 목적 중 하나이다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 분석물(예, 글루코즈)을 검출하는 데 있어 반사계와 함께 사용할 수 있는 1회용 소형 경피 패취를 사용한다. 본 발명에 따르면, 일회용 소형 경피 패취를 사용하여 혈당 수준을 비침습적으로 측정한다. 실제로, 본 발명의 일회용 소형 경피 패취는 혈당 수준과 직접적으로 관련이 있는 간질액 중의 글루코즈 수준을 검출하는 독특한 성능을 갖는다. 간단히 말하면. 본 발명의 방법은 다음과 같이 수행하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 표적 부위 상에 전략적으로 배치된 본 발명의 일회용 소형 경피 패취는 피부를 통해 간질액 중의 글루코즈를 무통적으로 뽑아낸다. 글루코즈는, 각질층(표피 상부)을 통해 글루코즈를 운반할 수 있는 겔과 함께 피부 침투 촉진제에 의해 운반된다. 그 후, 간질액 중의 글루코즈는 무수 화학 막 부위에서 글루코즈 특이적 생화학 반응을 수행하며, 그 생화학 반응은 패취 내 무수 화학 막 내에 포함된다. 이 생화학 반응에 의하면 색상이 형성되는데, 이 색상 형성은 반사계에 의해 측정되고 혈당 수준과 직접적인 연관이 있다. 본 발명의 막을 이용한 기술은 매우 소량의 유체(예, 약 25 mcl) 중의 매우 낮은 농도(예, 약 5 mg/dl 또는 5 mcg/ml)의 분석물을 검출하는 데 있어, 손가락 스틱 또는 손가락 자침 기술에 현재 사용되는 기술보다 400 배 내지 500배 까지는 아니더라도 100배 이상 더 민감한 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 추출 및 검출 과정에는 단지 소형 패취 및 소형 손잡이 반사계만이 필요하다. 그리고, 혈액과 전혀 연관이 없기 때문에, 통상적으로 글루코즈 측정과 관련된 감염 및 질병 전염의 위험 및 통증이 없어졌다. 또한, 특수 조작 과정 또는 폐기 시스템이 더이상 필요치 않다.
본 발명의 비침습성 경피 시스템은 혈액 보다는 간질액 중의 분석물을 분석한다. 간질액은 체 조직 내 세포 사이의 영양액이다. 체 내 간질액의 부피는 혈액 부피의 3배 이상이며, 간질액 중의 여러 구성분의 농도는 통상적으로 혈액 중의 동일한 구성분의 농도와 평형 상태에 있다. 본 발명에 따르면, 간질액 중 소량의 분석물이 피부 침투 촉진제와 함께 겔의 도움을 받아 신규한 비침습성 경피 시스템 내로 확산된다. 간질액 중의 해당 분석물(예, 글루코즈)이 본 발명의 시스템 내에 일단 존재하면, 이 분석물은 효소 반응이 이루어져 착색된 지시 물질을 형성하게 된다. 발생한 색상은 간질액 중의 분석물 농도에 비례하며, 이 분석물의 농도는 혈액 중의 분석물 농도와 비례한다. 이 색상은, 예를 들어 고정된 파장의 광학 측정계를 통해 표면 반사도로 측정된 후 내장 교정값과 비교된다. 검출된 분석물에 대 한 결과는 통상적으로 mg/dl의 단위로 표시된다.
본 발명의 필수 부재는, 시스템을 임상 분석물에 대한 비침습성 피부 시험체로 작용할 수 있게 해주는 경피성 패취이다. 또한, 이들 패취는 다양한 배열로 제시되어 있는데, 이들은 모두 신규 시스템으로 작용하여 비침습적 및 경피적으로 추출된 생물학적 유체 중의 화학적 분석물을 평가한다.
본 발명의 특징으로 간주되는 다른 특징은 첨부된 청구 범위에 제시한다.
본 발명은 생물학적 유체의 구성분 분석용의 통합된 비침습성 및 경피 시스템으로 구체화하여 도시하고 설명하였으나, 본 발명의 기술 사상으로부터 벗어나지 않는 한 다양한 조절예 및 구조적 변경예가 가능하며, 이들 예는 청구 범위의 등가물 범위 및 기술 사상 내에 포함되기 때문에 이하에 제시된 세부 사항에 의해 본 발명이 국한되는 것은 아니다.
그러나, 본 발명의 구성, 또다른 목적 및 이점은 첨부된 도면 및 실시예를 참조하면 이하의 구체적 실시 형태에 대한 설명으로부터 알 수 있다.
본 발명의 상기 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명 및 실시예를 참조하면 보다 잘 알 수 있다. 또한, 본 발명을 설명하는 구체적 방법 및 조성물은 단시 예시를 위한 것이며, 이것에 의해 본 발명이 국한되는 것은 아니다.
이하에서는, 본 발명의 신규한 특정의 특성 및 이점을 알 수 있는 본 발명에 상응하는 특성이 제시된 첨부된 도면을 참조하여 설명할 것이다.
도 1A는 본 발명의 하나의 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 사시도이 다.
도 1B는 도 1A의 비침습성 경피 패취의 라인 1A-1A를 따른 단면도이다.
도 1C는 도 1에 도시된 비침습성 경피 패취의 폐쇄된 상태의 사시도이다.
도 2는 본 발명에 따른 도 1A의 또다른 비침습성 경피 패취의 분해 정면도이다.
도 3은 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 사시도이다.
도 4는 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 사시도이다.
도 5는 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 분해 정면도이다.
도 6은 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 사시도이다.
도 7은 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 분해 정면도이다.
도 8은 본 발명의 또다른 실시 형태에 따른 비침습성 경피 패취의 분해 정면도이다.
도 9는 본 발명에 따른 반사계의 사시도이다.
도 10은 도 9의 반사계의 판독 헤드의 단면도이다.
도 11은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 APG 방법을 이 용하여 모세관 혈당으로부터 산출한 결과와 비교하는 경구 글루코즈 내성 시험의 데이타 구성도이다.
도 12는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 APG 방법을 이용하여 모세관 혈당으로부터 산출한 결과와 비교하는 경구 글루코즈 내성 시험의 데이타 구성도이다.
도 13은 글루코즈의 농도가 증가했을 때 본 발명의 글루코즈 패취 중의 글루코즈 패취 화학 반응의 직선형 결과 데이타를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 비침습성 경피 글루코즈에 대한 실제 보정 곡선을 도시한 데이타 그래프이다.
도 15A는 도 14의 보정 곡선의 데이타를 도시한 표이다.
도 15B는 도 11에 상당하는 데이타 표이다.
도 16은 표준 LSII 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출한 결과를 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 17은 표준 LSII 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출한 결과를 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 18은 표준 LSII 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출한 결과를 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 19는 표준 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출한 결과와 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과 사이의 상관 관계를 나타낸 데이타 구성도이다.
도 20은 표준 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출한 결과와 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과 사이의 상관 관계를 나타낸 데이타 구성도이다.
도 21은 각기 다른 겔로 제조된 본 발명의 비침습성 경피 패취를 다른 와이프를 사용하여 시험해서 얻어진 결과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
도 22는 각기 다른 겔로 제조된 본 발명의 비침습성 경피 패취를 다른 와이프를 사용하여 시험해서 얻어진 결과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
도 23은 각기 다른 겔로 제조된 본 발명의 비침습성 경피 패취를 다른 와이프를 사용하여 시험해서 얻어진 결과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
도 24는 각기 다른 겔로 제조된 본 발명의 비침습성 경피 패취를 다른 와이프를 사용하여 시험해서 얻어진 결과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
도 25는 각기 다른 겔로 제조된 본 발명의 비침습성 경피 패취를 다른 와이프를 사용하여 시험해서 얻어진 결과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
도 26은 통상적으로 본 발명에 따른 피부 침투 촉진제의 침투 촉진력을 시험하는 방법을 설명한 것이다.
도 27은 표준 LSII 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출된 결과를 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 28은 표준 LSII 방법을 이용하여 모세관 혈당에서 산출된 결과를 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 29는 본 발명의 비침습성 경피 글루코즈 패취의 민감성을 나타낸 데이타 구성도이다.
도 30은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 31은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 32는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 33은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 34는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 35는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 36은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 37은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 38은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 39는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의 해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 40은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 41은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 42는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 43은 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 44는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 45는 본 발명의 비침습성 경피 패취로부터 산출된 결과를 표준 방법에 의해 모세관 혈당에서 산출된 결과와 비교하는 데이타 구성도이다.
도 46은 본 발명의 비침습성 경피 글루코즈 패취 중에서 와이프를 사용하지 않았을 때 각기 다른 겔의 효과를 나타낸 데이타의 막대 그래프이다.
발명의 상세한 설명
이하에서는 본 발명의 보다 완전한 설명 및 본 발명의 부수적인 많은 이점을 예시하기 위해, 신규 방법, 조성물 및 배열과 관련된 상세한 설명 및 실시예를 제시하였다.
도면, 특히 도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 다층 복합 구조를 가진 예시적인 비침습성의 경피 패취가 참조 번호 1로 칭해져 있으며, 이것은 둥근 장방형의 대합 껍질 형태로 되어 있다. 비침습성 경피 패취(1)는 2개의 분리된 하우징(30,32), 및 장치 전면 상에 외곽 풀탭 층(4)을 갖추고 있다. 따라서, 유사한 형태의 패취, 예를 들어 사각형 모서리를 가진 장방형 패취 역시 본 발명에 포함된다. 외곽 풀탭 층(40) 및 분리된 하우징(30,32)은, 사용하지 않는 중에는 습윤 화학 성분(10) 및 무수 화학 성분(30)을 서로 분리시키고, 건조 상태 및 비오염 상태로 유지시키는 기능을 한다. 또한, 외곽 풀탭 층(40)은 감압성 접착제층(5)이 부착되는 상부 최외곽 보호층 상에서 작용한다. 외곽 풀탭 층(4)은 공기, 수분 및 빛 차단 물질, 예를 들어 3엠 팜에서 스카치 팩(제품 번호 1006 KG90008)로 시판하는 약 0.010 인치 두께의 핑크 호일로 제조할 수도 있다. 접착제 층(5)은 압감성 접착제, 예를 들어 선샤인 테이프로부터 입수된 라이너 상의 양면 코팅 매질 테이프(제품 번호 3M 1522796A)일 수도 있으며, 이것의 두께는 약 0.005 인치이다. 외곽 풀탭 층(4)에는 2개의 분리된 하우징(30,32)이 부착되며, 이들은 각각 힌지(35)에 의해 연결된다. 도 1B 및 도 2에 도시된 바와 같이, 하우징(30)은 습윤 성분(10)을 수용하고 유지시키기 위한 관통구(31)를 포함하는 한편, 하우징(32)은 무수 화학 성분(20)을 가시화하기 위한 관통구(33)를 포함한다. 관통구(33)는 전술한 바와 같은 크기를 가져야 하고, 판독 헤드는 색상 강도를 판독하여 분석물을 검출할 수 있는 반사계의 성능이 최대화되도록 사용 중에 정확히 접촉할 수 있는 형태를 가져야 한다. 하우징(30)은 그 관통구(31) 내에 습윤 화학 성분(10)을 수용하는 것 이외에도, 그 관통구(31) 내에 습윤 화학 성분을 유지시킴으로써, 사용 중에 습윤 화학 성분(10)을 무수 화학 성분(20)과 접촉한 상태로 유지시키는 작용을 한다. 이러한 점에서, 본 발명의 겔은 저장 및 사용 중에 관통구(31) 내에 겔이 유지되고 또한 분석물이 검출을 위해 무수 막을 통과하기에 충분한 겔 점조도를 갖도록 제제화해야 한다. 따라서, 본 발명의 겔 점도가 너무 큰 경우에는, 검출이 방해를 받게 된다. 한편, 겔이 충분한 점도를 갖지 않은 경우에는, 이 겔이 시험 중에 패취로부터 쉽게 누출되어 분석물의 검출을 방해하게 된다.
하우징(32) 내 관통구의 기능은 주어진 분석물에 사용된 차동적 색도 화학 반응에 기초한 화학적 반응을 볼 수 있도록 하는 것이다. 또한, 하우징(32)의 관통구(33)는 상기 지시한 바와 같이 차동적 색도 화학 반응에 기초한 시험 반응을 전자적으로 가시화시키기 위해 해석 부재(예, 반사도 분광 분석계)를 수용하는 기능을 한다. 관통구(31,33)는 어떠한 적당한 크기도 가질 수 있으나, 본 발명에 따른 예시적 크기는 직경이 약 3/16 인치 내지 약 4/16 인치인 것이다. 하우징(30,32)은 불투수성인 가교 결합된 폐포형 스폰지로 제조된다. 보다 구체적으로, 가교 결합된 폐포형 스폰지는 밀도 12 lb의 타입 A 폴리에틸렌 발포체로서, 3엠 팜에서 제품 번호 GL-187 아크릴 psa로 시판된다. 대안적으로, 하우징(30,32)은 나일론, 고무 등의 임의의 다른 적당한 재료로 제조할 수도 있다.
각 하우징(30,32)에는 접착제(41)에 의해 연속적인 백색 마일러 시트(40)가 부착되어 있다. 적당한 백색 마일러 시트는 플렉스콘 컴파니, 인코포레이티드에서 시판되는 Dermaflex PM 500이다. Dermaflex PM500은 인쇄를 보다 용이하게 해주는 TC200과 접착제 #525로 코팅된 백색 마일러 시트이다. 백색 마일러 시트(40)와 하우징(32) 사이에는 무수 화학 막(20)이 삽입되어 있다. Dermaflex PM 500 마일러 시트 물질의 접착제 #525는 백색 마일러 막(40)의 표면에 인접하고 무수 화학 막(20)과 접촉하고 있다. Dermaflex PM500 백색 나일론 시트의 양면에는 접착제 #525가 코팅되어 있다. 백색 마일러 시트(40)의 두께는 50K6 라이너를 포함하여 약 0.05 인치이다. 백색 마일러 시트(40)에는 관통구(55,56)가 설치되어 있다. 관통구(55,56)는, 하우징(30,32)을 도 3A에 도시된 바와 같이 힌지(35)에서 함께 접었을 때 습윤 화학 성분(10)이 무수 화학 막(20)과 연속적으로 접촉할 수 있도록 해준다. 백색 마일러 시트(40)의 배면(41)에는 하부 풀 커버(70)가 부착된다. 외곽 풀탭 층(40)과 마찬가지로 하부 풀 커버(70) 역시 유사한 핑크 호일로 형성되며, 또한 공기, 수분 및 빛 차단체로서 작용한다.
도 1A, 도 1B 및 도 1C에 도시된 바와 같이 비침습성 경피 패취(1)를 사용하는 경우, 피검체는 먼저 시험 패취 장치를 도포하고자 하는 피부 부위를 세정하는 것이 바람직하다. 피부는 예를 들어 탈이온수로 헹구어 세정할 수 있다. 피부 부위가 적절하면서 철저히 세정되고 건조되면, 피부 침투 촉진제를 세정된 부위에 직접 도포할 수 있다. 그러나, 전술한 바와 같이 피부 침투 촉진제를 습윤 화학 성분(10) 내에 혼입시킨 경우에는, 피부 침투 촉진제를 피부에 도포할 필요가 없다. 세정된 피부 부위에 비침습성 경피 패취(1)를 도포하기 전에, 외곽 풀탭(4)과 하부 풀탭 커버(70)을 모두 제거한다. 외곽 풀탭(4)과 하부 풀탭 커버(70)를 제거한 후에는, 도 1C에 도시된 바와 같이 힌지(35)를 따라 하우징(30,32)을 접어, 하우징(30,32)의 배면(36,37)이 각각 서로 직접 접하여 습윤 화학 성분(10)이 무수 화학 막(20)과 접촉함으로써 무수 화학 성분 또는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막(20)이 연속적으로 균일하게 습윤성을 띠도록 한다. 다시 말해서, 하우징(30)의 관통구(31) 및 하우징(32)의 관통구(33)가 완전히 정렬 상태로 존재한다. 그 후, 하우징(30)의 전면(38)을 세정된 피부 부위에 직접 도포하여, 분석물이 피내 또는 피하의 생물학적 유체(예, 간질액)로부터 화학적 반응 지시 분자 형성 및 분석 검출을 위한 무수 화학막(20)으로 전달될 수 있도록 시험 과정 중에 습윤 화학 성분(10)을 세정된 피부 부위와 일정하게 접촉시킨다. 도 1A, 도 1B 또는 도 1C에 도시된 바와 같이, 전면(38)은 시험 중에 피부에 패취를 접착시키기 위한 압감성 접착제를 포함할 수도 있다.
도 1C에 도시된 바와 같이 접혀진 작동 상태에서 비침습성 경피 패취(1)의 예시적 크기는 다음과 같다. 폭은 약 0.750 인치이고, 길이는 약 0.75 인치이며, 관통구(31,33)의 직경은 약 0.1875 인치 내지 0.25 인치이고, 높이 또는 두께는 약 0.125 인치이다.
대안적으로, 둥근 장방형의 대합 껍질형 비침습성 경피 패취(1)는 각각 하부 풀탭(80) 및 상부 풀탭(81)을 포함하며, 이들 풀탭은 도 2에 도시된 바와 같이 외곽 풀탭 층(4)과 하우징(32)의 전면(38)과 하우징(32)의 전면(39) 사이에 삽입되어 있다. 그러한 상부 풀탭(81) 및 하부 풀탭(80)을 사용하는 경우, 그 사용 순서는 다음과 같다. 피부를 세정한 후, 외곽 풀탭 층(4)과 하부 풀탭 커버(70)를 사전에 제거한다. 그 후, 하부 풀탭(80)을 제거한 후 하우징(30)의 전면(38)을 세정된 피부 부위에 도포한다. 약 3 분 내지 15 분 후, 상부 풀탭(81)을 제거하고, 사용자가 육안으로 또는 전자 검출기 부재를 사용하여 정식 지시 분자(변색)을 관찰하여 전술한 바와 같이 분석물의 존재 여부를 확인한다. 또한, 하부 풀탭(80) 및 상부 풀탭(81)은 전술한 막(40)과 유사한 백색 마일러 시트 물질로 제조할 수도 있다.
도 1A, 도 1B 및 도 1C에 도시된 패취는 둥근 모서리를 가진 장방형으로 되어 있으나, 도 1A, 도 1B 및 도 1C의 패취는 본 발명 패취의 예에 불과하다.
본 발명의 비침습성 경피 시험 패취를 도포해야 하는 기간은 정해져 있지 않으나, 확실한 검출 및 측량을 위한 적절한 분석물의 전달 및 반응을 위해서는 통상적으로 약 3 분 내지 약 15 분, 바람직하게는 약 4 분 내지 6 분, 가장 바람직하게는 약 5 분이 충분하다. 또한, 본 발명의 비침습성 경피 패취는, 피내 또는 피하, 예를 들어 팔, 팔 아래, 귀 뒤, 다리, 다리 내측, 손가락 끝, 몸통 등의 생물학적 유체로부터 해당 분석물을 추출할 수 있는 임의의 적당한 피부 부위에 도포할 수 있으나, 모발의 무모 부위, 예를 들어 팔뚝, 특히 팔뚝의 우측 또는 좌측 손바닥부에 배치하는 것이 바람직하다.
도 2 내지 도 8에 도시된 구조는 본 발명의 비침습성 경피 패취의 또다른 예시적 실시 형태를 포함하고 있다. 예를 들어, 도 3은 하우징(320)의 중심에 도시된 무수 화학 막(310)으로 구성된 외곽 쉘(300)을 포함하는 둥근 형태의 편평형 패취를 도시한 것이다. 무수 화학 성분(31)은 해당 분석물의 반응 및 검출을 위한 화학 시약계로 포화된 막이다. 사용 시에는, 표적 피부 부위를 사전에 세정한 후 임의로 피부 침투 촉진제로 처리한다. 그 후, 편평형 패취(300)를 건조제(도시되지 않음)와 함께 호일 포장으로부터 제거하고, 막(310)의 배면 상에 소정의 습윤 화학 겔 성분(도시되지 않음)을 도포한 후, 분석물이 피내 또는 피부 아래의 생물학적 유체로부터 분석물 검출을 위한 무수 화학 막(310)으로 이동하는 것을 촉진시키는 데 충분한 시간동안 사전 처리된 피부 부위에 도포한다.
도 4는 본 발명에 따른 비침습성 경피 패취의 또다른 예를 도시한 것이다. 도 4에는, 상부 하우징(410) 및 하부 하우징(420)을 포함하는 대합 껍질형 패취(400)가 개시되어 있다. 상부 하우징(410)은 무수 화학 막(412)을 포함하고, 하부 하우징(420)은 습윤 화학 성분 또는 겔(422)을 포함한다. 하우징(410,420)은 힌지(430)에 의해 연결되는 것이 바람직하고, 이들은 각각 서로 상보적인 오목형 내면(411,421)을 갖추고 있다. 사용 시에는, 표적 피부 부위를 사전에 세정하고 피부 침투 촉진제로 임의로 처리한다. 피부 사전 처리 후에는 커버(도시하지 않음)를 대합 껍질 패취(400)로부터 제거하고 폐쇄시켜, 무수 화학 막(412)을 습윤 화학 성분 또는 겔(422)과 접촉시킴으로써 무수 화학 막(411)을 연속적이면서 균일하게 습윤시킨다. 그 후, 습윤 화학 성분 또는 겔(422)의 하부(423)를, 연구 분석물과 분석물 검출을 위한 무수 화학 막(412) 상의 포화된 화학 시약계 사이에 반응이 이루어질 수 있기에 충분한 시간 동안 사전 처리된 피부 부위에 도포한다.
도 5를 참조하면, 2개의 분리된 하우징(510,520)을 포함하는 본 발명의 스퀴저 패취(500)가 개시되어 있다. 하우징(510,520)은 모두 원형이며, 각각 서로 상보적인 오목형 내면(511,521)을 갖추고 있다. 하우징(510)은 무수 화학 막(512)을 포함하고, 하우징(520)은 습윤 화학 성분(522)을 포함한다. 또한, 습윤 화학 성분 또는 겔(522)은, 압착시 화학 물질을 활성화시키는 소공(523)을 갖추고 있다. 사용 시, 표적 피부 부위를 사전에 세정하고 임의로 피부 침투 촉진제로 처리한다. 그 후, 건조제(도시하지 않음)와 함께 호일 포장으로부터 스퀴저 장치(500)를 제거하고 하우징(510)을 하우징(520) 내로 삽입하여, 무수 화학 성분(512)과 습윤 화학 성분 또는 겔(522)을 서로 접촉시킨다. 2개의 하우징(510,520)을 압착하여 화학 물질을 활성화시키고, 습윤 및 무수 화학 막(512)을 연속적이면서 균일하게 습윤시킨다. 습윤 화학 성분 또는 겔(512)의 하부는, 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 분석물 검출을 위한 무수 화학막(512)으로 분석물이 이동하기에 충분한 시간동안 사전 처리된 피부 부위에 도포한다.
도 6은 또다른 슬라이더 패취(600)를 도시한 것이다. 본 발명에 따르면, 슬라이더 패취(610)는 상부 하우징(610) 및 하부 하우징(620)을 포함한다. 풀탭(630)은 각각 상부 하우징(610)과 하부 하우징(620) 사이에 삽입되어 있다. 하우징(610)은 무수 화학 막(612)을 포함하고, 하부 하우징(610)은 습윤 화학 성분 또는 겔(622)을 포함한다. 풀탭(630)은, 사용하지 않는 동안 무수 화학 막(612)과 습윤 화학제 또는 겔(622) 사이에 비침투성 차단체를 유지시키는 임의의 적당한 물질로 제조할 수 있다. 하우징(610,620)의 내면(611,621)은 각각 오목형이고 서로 합치됨으로써, 풀탭(630)을 제거했을 때, 무수 화학 성분(612)을 연속적이면서 균일하게 습윤시킬 수 있도록 무수 화학 성분(612)과 습윤 화학 성분(622)이 항상 접촉할 수 있는 것이 바람직하다. 사용 시에는, 표적 피부 부위를 사전에 세정하고 필요에 따라 피부 침투 촉진제로 사전에 처리한다. 그 후, 슬라이더 패취(600)를 건조제(도시하지 않음)와 함께 호일 포장으로부터 제거하고, 풀탭(630)을 제거하여 건조 성분(612) 및 습윤 성분(622) 사이의 화학 반응을 활성화시킨다. 그 후, 습윤 화학 성분(633)의 하부를, 피내 또는 피하에 위치한 생물학적 유체 중의 분석물을 검출하기에 충분한 시간동안 사전 처리된 피부 부위에 도포한다.
도 7에는 본 발명에 따른 천공형 패취(700)가 도시되어 있다. 천공형 패취(700)는 하우징(710,720) 및 천공형 디스크(730)를 포함한다. 하우징(710)은 무수 화학 막(712)을 포함하고, 하우징(720)은 습윤 화학 성분 또는 겔(722)을 포함한다. 천공형 디스크(730)는, 습윤 화학 성분(722)이 충전되어 저장된(도시하지 않음) 호일을 찢기 위한 예공(銳孔)(731)을 포함함으로써, 습윤 화학 성분(722)이 방출되어 무수 화학 막(712)을 연속적이면서 균일하게 습윤시킨다. 천공형 디스크(730) 및 예공(731)은 금속 또는 플라스틱 등의 임의의 적당한 재료로 제조할 수 있다. 사용 시에는, 천공형 패취(700)를 건조제(도시하지 않음)와 함께 호일 포장으로부터 제거하고, 표적 피부 부위를 사전에 세정한 후 필요에 따라 피부 침투 촉진제로 미리 처리한다. 하우징(710,720)을 함께 압착시킴으로써, 예공이 하우징(710,720) 사이의 호일(도시하지 않음)을 파열시켜 습윤 화학 성분을 서로 접촉한 상태로 방출시킴으로써 천공형 패취(700)를 활성화시킨다. 그 후, 습윤 화학 성분(722)의 하면을 분석물 검출에 충분한 시간동안 피부 부위에 도포한다.
도 8에는 2개의 분리된 하우징(810,820)을 포함하는 방사상 유동 면역 분석용 패취(800)가 도시되어 있다. 하우징(810,820)은 모두 원형이고, 서로 상보적인 오목형의 내면(811,821)을 각각 가지고 있다. 하우징(810)은 무수 화학 막(812)과, 흡수성 재료(예, 슐라이허 앤드 슐 제품의 진단지 #470)로 이루어진 도우넛(813)을 포함하고, 하우징(820)은 습윤 화학 성분(822)을 포함하고 있다. 습윤 화학 성분(822)은 항 BHCG 등의 접합 디스크 모노클로날 항체로 미리 적셔져 있다. 또한, 무수 화학 성분 또는 겔(812)은 항원을 검출하기 위해 표면 상에 작은 반점의 항체, 예를 들어 AHCG를 포함하고 있다. 사용 시에는, 표적 피부 부위를 사전에 세정하고 필요에 따라 피부 침투 촉진제로 처리한다. 장치(800)를 건조제(도시하지 않음)와 함께 호일 포장으로부터 제거하고, 하우징(810)을 하우징(520) 내에 삽입하여 무수 화학 성분(812)과 습윤 화학 성분 또는 겔(822)을 서로 접촉시킨다. 그 후, 2개의 하우징(810,820)을 함께 압착시켜 화학 성분(812)을 활성화시킨다. 습윤 화학 성분 또는 겔(812)의 하부는, 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 분석물 검출을 위한 무수 화학 막(812)으로 분석물의 전달이 이루어지기에 충분한 시간 동안 미리 처리한 피부 부위에 도포한다.
도 3 내지 도 8에 도시한 상기 또다른 패취들은 본 발명에 따른 다양한 패취 구조의 예를 도시한 것이다. 이들 대표적인 패취 형태가 본 발명에 포함되는 패취 변형예를 모두 포함하는 것은 아니며, 본 발명은 본 발명의 목적을 달성하는 어떠한 패취 형태도 포함할 수 있다. 또한, 도 3 내지 도 8에 도시된 대표적인 패취 구조는, 예를 들어 본문에 거론된 재료 및 화학적 시약계 또는 당업자들이 알고 있는 임의의 다른 적당한 재료로 제조할 수 있다.
상기 거론한 바와 같이, 본 발명의 비침습성 경피 시스템은, 화학 시약과의 생물학적 반응을 통해 보고 분자 또는 지시 분자(변색)를 형성할 수 있도록 해당 분석물을 피내 또는 피하의 생물학적 유체로부터 무수 화학 성분으로 액체 결합 전달시킬 수 있는 전달 매질로 구성된 습윤 화학 성분을 포함하는데, 상기 보고 분자 또는 지시 분자(변색)는 생물학적 유체 중 분석물의 존재를 지시해준다. 본 발명에 따르면, 습윤 화학 성분은 겔 층 형태이고, 약 20 mcl 내지 약 35 mcl의 양으로 패취 중에 존재하며, 약 25 mcl의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시 형태에서, 겔 층은 소수성 겔이다. 바람직한 소수성 겔은 약 0.5% 내지 약 2% 농도의 카르복실 폴리메틸렌, 즉 Carbopol(상표명)으로 제조된 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 소수성 겔은 약 1% 카르복시 폴리메틸렌, 즉 Carbopol(상표명) 겔이다. 카르복시 폴리메틸렌 겔 매트릭스가 바람직하나, 예를 들어 1% 카르복시 메틸셀룰로즈, 아가로즈, dH2O 중의 10% 글리세린 및 1% 카르복시 폴리메틸렌, dH2O 중의 10% 폴리에틸렌 글리콜 및 1% 카르복시 폴리메틸렌, 그리고 dH2O 중의 10% 나트륨 라우릴 설페이트 및 1% 카르복시 폴리메틸렌 등으로 제조된 임의의 다른 적당한 겔도 적당한 점도를 가지고 분석물의 전달 또는 검출을 방해하지 않는 것이면 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서, 습윤 화학 성분은 피부 침투 촉진제를 포함할 수도 있다. 습윤 화학 성분 내에 포함될 수 있는 피부 침투 촉진제의 예는 프로필렌 글리콜, 증류수, 이온수, DMSO, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 메틸셀룰로즈, 물:아세토니트라이드(1:1), 에탄올:프로필렌 글리콜:dH2O(1:1:1), 에탄올:프로필렌 글리콜(1:1), 에탄올:dH2O:올레산(70:25:5), 에탄올:dH2O:이소프로필 팔미테이트(70:25:5), 에탄올:물(1:1), 이 소프로필 알콜 중의 75% 젖산, dH2O 중의 50% 이소프로필 알콜 중의 90% 젖산 및 10% Tween 80, 20% 살리실산, 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜:dH2O(1:1:1) 등이다.
본 발명의 습윤 화학 성분 또는 겔의 제조 시에는, 예를 들어 서서히 혼합하여 기포를 제거한 후 배큠을 통해 탈기시키면서 카르복시 폴리메틸렌 등의 소수성 물질을 분산시켜 소수성 겔을 제조하는 것이 통상적으로 바람직하다. 적당한 경우, 살균을 위해 오토클레이브를 사용할 수도 있다.
피부 침투 촉진제가 혼입된 특히 바람직한 소수성 겔은 약 1% 카르복시 폴리메틸렌(예, carbopol) 및 약 10% 프로필렌 글리콜을 포함한다. 그러한 바람직한 소수성 겔은, 약 10% 프로필렌 글리콜을 함유하는 총 약 100 ml의 탈이온수(18 meg 옴) 중의 Carbopol(상표명) 1342(비에프 굿리치) 약 1 g을 서서히 분산시키고 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합 과정 중에는 기포 발생을 예방해야 한다. 혼합 후에는 배큠을 통해 겔을 탈기시킨다.
피부 침투 촉진제를 함유한 전달 매질이 바람직하나, 피부 침투 촉진제를 전달 매질 내에 혼입시키는 것이 필수적인 것은 아님을 당업자들은 알 것이다. 대안적으로, 본 발명은 피부 침투 촉진제를 함유하지 않은 전달 매질, 예를 들어 소수성 겔을 사용할 수도 있다. 그러한 전달 겔의 예는 전술한 바와 같은 1% 카르복시 폴리메틸렌 겔 또는 1% 카르복시 메틸셀룰로즈 겔이다. 그러나, 피부 침투 촉진제를 전달 매질 내에 포함시키는 경우에는, 비침습성 경피 패취를 도포하기 전에 피부 상에 별도의 피부 침투 촉진제를 사용하는 것은 선택 사양이다. 그러나, 본 발명에 따른 습윤 화학 성분(10)으로서 피부 침투 촉진제를 함유하지 않은 전달 매질을 선택하는 경우에는, 피부를 피부 침투 촉진제로 미리 처리하는 것이 바람직하다. 본 발명에 포함되는 바람직한 피부 침투 촉진제는 프로필렌 글리콜, 또는 이소프로필 알콜, 탈이온수(18 meg 옴)와 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1:1)로서, 이 혼합물은 상기 3개의 성분을 함께 단순히 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 피부 침투 촉진제로는 DMSO, 에틸 알콜, 증류수, 탈이온수(18 meg 옴), 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 젖산, 에틸 아세테이트, 카르복실 메틸셀룰로즈, Tween 80, 살리실산[탈이온수/이소프로필 알콜(50/50) 중 20%], 리모넨, 이소프로필 알콜 중의 10% 젖산, 이소프로필 알콜:Tween 80:리모넨(90:5:5), 이소프로필 알콜 중의 10% 젖산, 90% 젖산 및 10% Tween 80 등이 있다. 물론, 피부 침투 촉진제를 선택하는 경우에는, 미리 시험이 이루어진 피부 부위에 대해, 피부 침투 촉진제가 생물학적 유체(예, 간질액) 중의 해당 분석물의 전달 또는 본 발명의 무수 화학 성분(20)에 의한 검출을 돕는데 효과적인 방식으로 작용하기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 비침습성 경피 시스템을 도포하기 전에 도포한다. 그 양 및 시간은 선택된 피부 침투제에 따라 달라지나, 피부 침투 촉진제는 표적 피부 부위에 과량의 축적이 이루어지지 않도록 단기간 내에 급속히 건조될 수 있는 양으로 도포해야 한다. 또한, 본 발명에 따라 사용하기 위해 피부 침투 촉진제를 선택하는 경우에는, 해당 분석물 또는 그 검출을 어떤 방식으로든 방해하지 않는 것으로 선택해야 한다. 예를 들어, 연구 분석물이 글루코즈인 경우에는, 셀룰로즈 유형의 피부 침투 촉진제가 비상용성일 수도 있다.
본 발명의 무수 화학 성분(20)은, 전체 혈액 중의 분석물을 검출하는 데 현재 사용되는 무수 화학 막에 비해 통상적으로 약 100 배 이상, 400 내지 500 배 더 민감한 신규한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막(무수 화학 막)으로 구성된다. 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은, 연구 분석물이 매우 낮은 농도(예, 5 mg/dl 또는 5 mcg/ml)로 매우 소량(예, 25 mcl 샘플) 존재하는 경우에도 그 분석물을 정확하면서 빠르게 검출하고 측량할 수 있는 성능을 갖는다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 센서는 HPLC 방법으로 검출하기에는 작은 크기의 샘플 분석물도 검출할 수 있는 성능을 갖는다. 통상적으로, HPLC 방법으로 연구 분석물을 검출하기 위해서는, 샘플 크기가 약 200 mcl 이상이어야 한다. 본 발명의 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 기본 재료로는 마일러 재료(예, 폴 겔만 제품의 BioDyne A 또는 BioDyne B) 등 어떠한 적당한 재료도 사용할 수 있으나, 특히 바람직한 재료는 겔만 사이언시스에서 제품 번호 Supor 450(상표명)로 시판하고 있는 폴리에테르 설폰이다. 이 구체적 폴리에테르 설폰 물질은 공극 크기가 약 0.45 미크론이다. 이 구체적 폴리에테르 설폰 물질이 바람직하나, 공극 크기가 약 0.8 미크론인 다른 폴리에테르 설폰 물질(예, 나일론)도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 통상의 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 비침습성 경피 글루코즈 패취용의 글루코즈 반응성 제제를 포함한다. 글루코즈 반응성 제제는 하기 표 1에 제시한 바와 같은 기본 제제 및 효소 성분을 포함한다.
글루코즈 패취용 글루코즈 반응성 제제
기본 제제(100 ml)
6.0 gm 1.2 gm 0.10 gm 0.028 gm 0.10 gm 폴리비닐 피롤리디논 K-30(분자량 40,000)(시그마 케미칼) 구연산 트리소듐 염(알드리치) 구연산 일수화물 NaBH4[나트륨 보로히드레이트] 소 혈청 알부민[BSA]
0.545 gm 4.0 gm/L O-톨리딘(시그마 케미칼) pH 5.9∼6.0으로 적정 10% 간트레즈(Gantrez) S-95, 2 부텐도닉[10/0 gm/100 ml](ISP 테크놀로지스) 첨가 NaOH를 사용하여 pH 5.9∼6.0으로 적정 75% 디옥틸설포숙시네이트 DOSS[0.533 gm](시그마 케미칼)
121.0 mg 글루코즈 옥시다제(GOD) 150 μ/ml[150 μ/100 ml/124 μ/mg](핀 슈가)
38.53 mg 고추냉이 퍼옥시다제(POD) 100 μ/ml(100 μ/100ml/259.55 μ/mg] (워딩턴)
글루코즈 반응성 제제는 다음과 같이 제조할 수 있다. 먼저, 상기 언급한 성분들을 서로 긴밀하게 혼합하여 기본 제제를 제조한다. 그 후, 탈이온수 중의 O-톨리딘을 용해될 때까지 혼합한다. 그 후, 효소 용액을 다음과 같이 제조한다. 적당한 크기의 깨끗한 용기 내에서 계산된 효소 용액을 측정한다. 제조한 O-톨리딘을 기분 용액에 첨가하면서, 이 용액이 투명해질 때까지 혼합한다. 혼합하는 동안, 20% 간트레즈를 첨가하고 약 15 분 내지 20 분동안 혼합한다. 그 후, DOSS를 혼합하면서 첨가하고 다시 15 분 내지 20 분동안 계속 혼합한다. NaOH를 사용하여 pH 6.8∼6.9로 적정한다. 이 지점에서 용액이 투명해진다. 그 후, 투명한 용액에 GOD를 첨가하면서 혼합한다. GOD를 첨가한 후에는, 혼합을 중단하고 POD를 첨가한다. POD가 용해되면, 다시 15 분 내지 20 분동안 혼합한다. 이로써 바로 사용할 수 있는 상태의 글루코즈 반응성 용액이 제조된다. 제조 과정 중에, 혼합은 BSA의 변성을 방지하기 위해 발포가 이루어지지 않도록 수행해야 한다. 글루코즈 반응성 제제는 효소와 발색단, O-톨리딘을 모두 과량으로 함유하기 때문에, 기본 제제는 발색단, O-톨리딘 및 효소를 과량으로 용해시켜 제조해야 한다.
초민감성 또는 콘디셔닝 글루코즈 반응성 막은 다음과 같이 제조할 수 있다. 폴리에테르 설폰 또는 다른 재료로 이루어진 시트를 전술한 바와 같이 약 45。의 각도에서 전술한 바와 같이 제조한 글루코즈 반응성 용액 내에 담궈 막 재료로부터 공기를 배출시키면서 글루코즈 반응성 용액을 막 재료 내에 도입시킨다. 막 재료를 상기 용액으로부터 서서히 빼내 막 재료를 포화시킨다. 그 후, 습윤 상태의 포화된 막 재료를 온도가 약 41℃ 미만인 통상의 10 피트 길이 건조기에 약 2 피트/분의 속도로 또는 약 5 분동안 통과시켜 건조시킨다. 건조된 후에는, 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 상단부 및 하단부가 고르지 않게 포화되어 있기 때문에 이 상단부와 하단부를 제거해야 한다. 본 발명의 무수 화학 막(20)으로 사용할 수 있는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 현재 입수 가능하다.
대안적인 글루코즈 반응성 막은 다음과 같이 제조할 수 있다.
상기 명시한 바와 유사한 농도의 하기 재료 및 시약을 사용하여 본 발명의 방법에 따라 무수 화학 스트립을 제조한다.
(a) 막
1) 겔만 사이언시스(미국 미시건 앤 아버 소재)의 폴리에틸렌설폰(Supor)
다공도 0.22∼0.8 미크론
(b) 지시 물질
탈이온수(18 meg 옴) 및 O-톨리딘 염산염으로 구성된 약 1%(w/w) 수용
액
(c) 글루코즈 특이적 시약 칵테일
1) 글루코즈 옥시다제 125 IU 활성/ml
2) 퍼옥시다제 50 IU 활성/ml
3) 알부민 0.2%(w/w)(효소 안정제)
(d) 콘디셔닝 및 유동 조절제
폴리비닐 피롤리돈 3%(w/w), 디옥틸설포숙시네이트 0.2% 및 2-부텐디온산 중합체(0.35%), 이들 모두 0.1 m 구연산으로 완충됨(pH 6.4)
상기 각 시약은 시약 등급의 화학 물질 및 탈이온수로 새로 제조한 것이다. 상기 성분들을 함께 혼합하여 기본 제제를 먼저 제조한다. 그 후, 지시 물질과 칵테일을 순차적으로 첨가한다. 제조된 후에는, 여기에 막을 균일하게 습윤될 때까지 잠깐(약 30 초) 담근다. 그 후, 약 15 분동안 37℃에서 공기 건조시킨다. 건조된 막은 수분 및 빛으로부터 차단하면서 보호된 건조제와 함께 보관한다. 이 건조 화학 막은 스트립 형태로 절단하여 접착제 코팅된 마일러 층 내에 캡슐화시킨 후(즉, 풀로 붙임), 장치 내에 부착시킨다. 이 대안적인 글루코즈 제제 및 방법을 선택하면, BioDyne A 막 등의 막 약 200 평방피트를 효과적으로 코팅하는 데 약 5 리터면 충분하다.
상기 글루코즈 반응성 막은, 간질액으로부터 습윤 화학 성분 내로 확산된 글루코즈 약 5 mg/dl 또는 5 mcg/ml 정도를 검출할 수 있는 독특한 성능을 가지고 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 본 발명의 신규한 비침습성 경피 패취가 피검체의 글루코즈를 정확하고 확실하며 정량적으로 검출할 수 있다는 점은 당업자들이 용이 하게 알 것이다. 또한, 본 발명의 신규한 비침습성 경피 패취는 의료 훈련을 받지 않은 사람들이 사용하기에 간단하고 용이한 한편, 이제까지 사용된 침습성이고 통증이 있는 기술을 사용할 필요가 없다. 따라서, 당업자들은 본 발명의 신규한 비침습성 경피 패취가 체액 분석물 수거 및 검출과 관련한 종래 시스템 및 기술에 비해 상당히 진보된 것임을 쉽게 알 수 있다.
본 발명의 무수 화학 막(20)은 특정의 글루코즈 막을 구체적으로 참조하여 설명하였으나, 본 발명에 따르면 어떠한 다른 적당한 막, 예를 들어 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 특허 제4,774,192호에 기재된 것도 사용할 수 있다. 또한, 상기 거론한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 발색단, O-톨리딘으로 제조하였으나, 테트라메틸 벤지딘(TMB) 등의 다른 적당한 발색단도 사용할 수 있다. 본 발명의 비침습성 시스템으로 분석물을 검출하는 데에는, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 한 형광단 또는 폴라로그래픽 또는 효소 전극 등의 다른 지시 시스템을 사용할 수도 있다.
또한, 간질액과 관련하여 상기 거론한 사항은 간질액과 같은 생물학적 액 샘플에서 통상 발견되는 광범위한 기타 분석물의 검출을 위한 임상 분석의 수행 및 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 제조에까지 분석에 의해 용이하게 확장할 수 있음을 당업자라면 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 초민감성 또는 콘디셔닝 막 시스템은, 예컨대 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 빌리루빈, 크레아틴, 우레아, 알파-아밀라제, L-젖산, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/GPT), 아스파라긴산염 아미노트랜스퍼라제(AST/GOT), 알부민, 요산, 프럭토즈 아민, 칼륨, 나트륨, 클로라 이드, 피루베이트 디히드로게나제, 페닐알라닌히드록실라제, 푸린 뉴클레오티드 효소 및 페닐알라닌 히드록실라제 또는 그 기질, 예컨대 페닐알라닌, 페닐피루베이트 또는 페닐락테이트의 임상 분석에도 이용할 수 있다. 분석 형식은 본질적으로 글루코즈에 대해 전술한 것과 동일하거나, 또는 하나 이상의 추가 층(즉, 확포층, 방사선 차단층, 반투성 확산층 등)을 가진 콘디셔닝 막/시약계의 조합체를 수반할 수도 있다.
상기 분석물 각각의 건조 화학 시약계를 도입하여 콘디셔닝 막을 제조하는 방법은 글루코즈 특이적인 건조 화학 시약계의 제조에 대해 기술한 방법(예컨대, 유동 조절제로 막을 콘디셔닝 처리하고 지시 물질/시약 칵테일을 흡수시키는 방법)과 본질적으로 동일하다. 따라서, 막의 콘디셔닝 처리는 막을 건조 화학 시약 시스템의 1종 이상의 성분과 접촉시키기 전 또는 접촉과 동시에 이루어질 수 있다.
일반적으로 말하면, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/GPT) 분석에서, 이 효소는 알라닌 및 알파-케토글루타레이트와 반응하여 피루베이트와 글루타메이트를 형성한다. 형성되는 피루베이트는 490∼520 ㎚에서 착색되는 2,4-디니트로 페닐히드라진과 반응한다. 높은 수준의 알라닌 아미노트랜스퍼라제는 간염 및 기타 간 질환과 관련이 있다. 아스파라긴산염 아미노트랜스퍼라제(AST/GOT) 분석에서, 효소는 아스파라긴산염 1 및 2-옥소글루타레이트와 반응하여 옥살로아세테이트와 글루타메이트를 형성한다. 형성되는 옥살로아세테이트는 490∼520 ㎚에서 착색되는 2,4-디니트로 페닐히드라진과 반응한다. 높은 수준의 옥살로아세테이트는 심근 경색, 간염 및 기타 간 질환 뿐만 아니라, 근이영양증 및 피부근염과 관련이 있다. 알부민 분석에서, 브롬크레졸 퍼플은 인간 혈청 알부민과 정량적으로 결합하여 600 ㎚에서 최대 흡광도를 가진 안정한 착물을 형성한다. 낮은 수준의 인간 혈청 알부민은 간 질환, 신 증후군, 영양실조 및 단백질 장질환과 관련이 있다. 높은 수준의 인간 혈청 알부민은 탈수와 관련이 있다. 프리알부민은 당뇨병 및 영양 실조에 대해 진단학적 가치를 가질 수 있다. 정상치는 3∼5 g/㎗(30∼50 g/ℓ)이다. 어린이에 대한 임계치는 하한치는 10∼25 g/ℓ, 상한치는 60∼80 g/ℓ이다. 빌리루빈 분석에서, 디아조화된 설파닐산은 공액 빌리루빈과 정량적으로 반응하여 560 ㎚에서 최대 흡광도를 가진 아조빌리루빈을 형성한다. 높은 수준의 빌리루빈은 담낭 폐색 및 간세포 질환과 관련이 있다. 디메틸 설폭사이드의 존재 하에 공액(직접) 및 비공액(자유) 빌리루빈은 모두 반응하며, 이것이 성인 및 신생아에서의 용혈성 질환의 징후이다. 성인의 임계치는 상한치가 5∼30 ㎎/㎗(86∼513 마이크로몰/ℓ)이고, 어린이의 경우는 86∼342 마이크로몰/ℓ이며, 정상 수준은 공액 혈청 1 ㎗ 당 최고 0.3 ㎎이나, 신생아의 경우는 1∼12 ㎎/㎗(96∼308 마이크로몰/ℓ)이다. 본 발명에 따른 패취는 수 분 내에 상기 값의 1/50을 판독한다. 클로라이드 분석에서, 수은 티오이소시아네이트는 클로라이드 이온과 반응하여 염화수은을 생성시키고, 생성된 티오시아네이트는 철과 반응하여 적갈색 생성물을 생성시킨다. 낮은 수준의 클로라이드 이온은 위장 또는 염류 소실성 신염인 애디슨(Addisons)병과 관련이 있다. 높은 수준의 클로라이드 이온은 심부전 및 쿠슁 증후군과 연관이 있다. 임계치는 60∼90 mmol/ℓ(이 값의 1/50이 본 발명의 패취에 의해 검출되는 것으로 예상됨)이다. 정상 수준은 95∼103 mEq./ℓ이다. 콜레스테롤 전체 분석에서 콜레스테롤 에스 테르는 콜레스테롤 에스테라제와 반응한다. 총 유리 콜레스테롤은 산화콜레스테롤과 더 반응하여 과산화물을 형성하고, 이 과산화물은 착색 염료 O-톨리딘에 결합된 퍼옥시다제에 의해 검출된다. 증가된 수준의 콜레스테롤은 아테롬성경화증, 신증, 당뇨병, 점액수종 및 폐색성 황달과 관련이 있다. 감소된 수준의 콜레스테롤은 갑상선 항진증, 빈혈, 흡수장애 및 소모성 증후군에서 관찰된다. 정상치는 150∼250 ㎎/㎗(식사 및 연령에 따라 변동)이다. 200 ㎎/㎗를 초과할 때에는 의사에게 상담받을 것을 제안한다. 프럭토즈 아민 분석에서, 프럭토즈 아민은 알칼리 pH에서 니트로테트라졸륨 블루를 환원시킨다. 프럭토즈 아민은 당뇨병의 관리에 유용하다. 레벨은 글루코즈 조절의 지표이다. 젖산 분석에서 돼지의 락테이트 디히드로게나제(베링거 만하임)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)의 존재하에 락테이트와 반응하여 NADH(환원된 NAD)와 피루베이트를 생성시킨다. 그 후, NADH는 효소 디아포라제(유니티카)를 사용하여 테트라졸륨염과 반응하여 착색된 포르마잔을 생성하는지를 검출한다. 발색도는 젖산 농도에 정비례한다. 젖산은 위중한 간호 상황에서 사망률을 예측하는 보조 요법의 성공 척도로서 유용하다. 높은 수준은 임상 결과의 심각성과 상관 관계가 있다. 혈액 중의 락테이트는 급성 심근 경색을 가진 환자에서 생존의 예후적 지표가 되며, 심각한 신생아 가사 상태의 지표로서 사용되기도 한다. 젖산증은 당뇨병 및 간부전 환자에서도 발견된다. 이것은 지구력 및 건강 상태를 평가하기 위한 스포츠 의약에 사용할 수도 있다. 정상치는 정맥혈에서 5∼20 ㎎/㎗이고, 동맥혈에서는 더 낮다(3∼7 ㎎/㎗)이다. 상한 임계치는 20.7∼45 ㎎/㎗(2.3∼5.0 mmol/ℓ)이다. 칼륨 분석에서, 이온 특이적 전극은 피 부 접촉 수분 후에 패취에서 예상되는 수준을 검출하는 데 사용하기에 충분히 안정적이고 민감하게 된다(임계치는 혈액 내 수준의 1/50, 즉 0.05∼0.07 mmol/ℓ임). 칼륨은 위중한 간호 상황에서 사망률을 예측하는 보조 요법의 성공 척도로서 유용하다. 높은 수준의 칼륨은 임상 결과의 심각성과 상관 관계가 있다. 혈액의 칼륨은 급성 심근 경색을 가진 환자에서 생존의 예후적 지표가 된다. 정상치는 혈장에서 3.8∼5.0 mEq./ℓ(mmol/ℓ와 동일함)이고, 하한 임계치는 2.5∼3.6 mmol/ℓ이며, 상한 임계치는 5∼8 mEq./ℓ이다. 나트륨 분석에서, 이온 특이적 전극은 피부 접촉 수분 후에 패취에서 예상되는 레벨을 검출하는 데 사용하기에 충분히 안정적이고 민감하게 된다(임계치는 혈액 내 수준의 1/50이다). 정상치는 혈장에서 136∼142 mEq./ℓ(mmol/ℓ와 동일함)이고, 임계치는 하한치가 110∼137 mmol/ℓ이고 상한치가 145∼170 mmol/ℓ이다. 트리글리세라이드 분석에서, 트리글리세라이드는 지단백질 리파아제와 반응하여 글리세롤을 생성시키는데, 이것은 포스포릴화되면 글리세롤 포스페이트 옥시데이트의 존재하에 과산화물을 생성시킨다. 이것은 본 발명의 비침습성 경피 시스템과 함께 착색 염료 및 퍼옥시다제를 사용하여 검출할 수 있다. 높은 수준의 트리글리세라이드는 신증후군, 관상 동맥 질환, 당뇨병 및 간 질환과 관련이 있다. 정상치는 혈청 내에서 10∼190 ㎎/㎗이다. 요산 분석에서, 요산은 유리카제와 반응하여 알란토인산 및 과산화물을 형성하는데, 이것은 적당한 수단에 의해 검출된다. 높은 수준의 요산은 통풍, 백혈병, 임신중독증 및 심각한 신장 손상과 관련이 있다. 정상치는 남성의 경우 2.1∼7.8 ㎎/㎗이고, 여성의 경우 2.0∼6.4 ㎎/㎗이다. 임계치는 상한치가 10∼15 ㎎/㎗(595∼892 마이크로몰/ℓ)이 다.
이하에서는, 본 발명에 따라 제조될 수 있는 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막의 그러한 예를 설명하고자 한다.
우레아에 대한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 우레아제, 완충제 및 pH 변화에 민감한 지시 물질을 적합한 농도로 콘디셔닝 막내로 흡수시켜 제조할 수 있다. 전체 혈액 샘플을 막의 샘플 수용 표면과 접촉시키면, 혈청은 그 막에 의해 흡수된다. 혈청에 존재하는 우레아는 우레아제 효소에 의해 분해되어 암모니아를 용액 중에 방출한다. 암모니아는 적합한 지시 물질(즉, 양성자화된 메로시아나이드 염료)과 반응할 수 있다. 막의 pH는 약 8.0으로 완충시켜 암모니아의 평형 농도를 비교적 낮게 유지한다. 지시 물질은 520 ㎚에서 검측한다. 이 특이 시약계에 관한 추가 세부 사항은 공개된 문헌, 예컨대 스페이드, R.W. 등의 문헌[Clin. Chem., 24(8):1343]에 기재되어 있다.
알파-아밀라제에 대한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 유도된 기질(즉, 전분) 및 완충제의 적합한 농도를 콘디셔닝 막내로 흡수시켜 제조할 수 있다. 전체 혈액 샘플을 시험 스트립의 샘플 수용 표면에 도포하면, 혈청이 막내로 흡수되어 유도된 기질이 샘플 내 알파-아밀라제에 의해 분해되기 시작한다. 이러한 기재의 분해에 의하면 발색단 또는 형광단이 유리되는데, 이것은 승인된 기술 및 용이 입수 가능한 장치를 사용하여 검측할 수 있다. 이 특이 시약계에 대한 추가 세부 사항은 전술한 스페이드의 참고 문헌에도 나타나 있다.
빌리루빈에 대한 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 특정 양이온 중합체(즉, 중합체 4급 염) 및 포스페이트 완충제(pH는 대략 7.4임)를 적당한 농도로 콘디셔닝 막 내에 흡수시켜 제조할 수 있다. 간질 샘플을 시험 스트립의 샘플 수용 표면에 도포하면, 액이 막내로 흡수되어 빌리루빈과 양이온 중합체의 반응을 개시한다. 그러한 반응은 빌리루빈의 최대 흡광 영역을 440 ㎚로부터 460 ㎚로 이동시키며, 이와 함께 새로운 피크에서 흡광도가 상당히 증가한다. 이 특이적 시약계에 대한 추가 세부 사항은 전술한 스페이드의 참고 문헌에도 나타나 있다.
트리글리세라이드(트리아실글리세롤)에 대한 초민감성 또는 콘디셔닝 막은 계면활성제, 리파제, 아데노신 트리포스페이트(ATP), 글리세롤 키나제 및 L-알파-글리세롤 포스페이트 옥시다제 및 트리아릴이미다졸 류코 염료를 콘디셔닝 막내로 흡수시켜 제조할 수 있다. 간략히 말하면, 계면활성제는 리파제가 트리글리세라이드와 반응하여 글리세롤 및 지방산을 형성할 수 있도록 지단백질 착물의 해리를 돕는다. 그 다음, 글리세롤은 글리세롤 키나제 효소의 존재하에 아데노신 트리포스페이트에 의해 포스포릴화된다. 이렇게 생성된 L-알파-글리세롤은 L-알파-글리세롤 포스페이트 옥시다제에 의해 디히드록시 아세톤 포스페이트 및 과산화수소로 산화된다. 과산화수소는 류코 염료를 산화시켜 640 ㎚에서 최대 흡광도를 갖는 착색된 지시 물질을 생성시킨다. 이 특이적 시약계에 대한 추가 세부 사항은 전술한 스페이드의 참고 문헌에도 나타나 있다.
트리글리세라이드 분석용의 또 다른 바람직한 화학 시약계는 리파제, 글리세롤 디히드로게나제, p-요오도니트로테트로졸륨 바이올렛(INT) 및 디아포라제를 콘디셔닝 막내로 흡수시켜 제조할 수 있다. 혈청 트리글리세라이드는 먼저 화학 시약 계와 반응하고 가수분해되어 유리 글리세롤과 지방산을 생성시킨다. 유리 글리세롤은 NAD의 존재하에 글리세롤 디히드로게나제에 의해 디히드록시아세톤으로 전환된다. 그러한 전환과 동시에 INT(무색)은 NADH의 존재하에 디아포라제에 의해 적색 염료(최대 감마 = 500 ㎚)로 환원된다. 이 변화는 500 ㎚에서의 시험 스트립의 흡광도가 혈청 트리글리세라이드의 농도에 정비례함을 말해준다.
간질액내 총 콜레스테롤 측정용의 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 콜레스테롤 에스테르 히드롤라제, 콜레스테롤 옥시다제, 류코 염료 및 퍼옥시다제를 콘디셔닝 막내로 흡수시켜 제조할 수 있다. 전체 혈액 샘플을 시험 스트립의 샘플 수용 표면에 도포하면, 혈청은 막내로 흡수되어 콜레스테롤 에스테르가 콜레스테롤로 전환되기 시작하고, 콜레스테롤 옥시다제 효소에 의해 콜레스테롤의 산화가 이루어져 과산화물이 방출된다. 과산화물과 류코 염료는 퍼옥시다제의 존재하에 반응하여 고도로 착색된 지시 물질을 형성하는데, 이것은 육안으로 또는 장치를 사용하여 검측할 수 있다. 이 특이적 시약계와 관련한 추가 세부 사항은 공개된 문헌, 예컨대 다펜, G.N. 등의 문헌 [Clin. Chem., Vol 28, No.5(1982), 1159]에 나타나 있다.
별법으로서, 간극액 내 총 콜레스테롤 검출용의 초민감성 막은 다음과 같은 재료 및 시약으로부터 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
(a) 막
매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코닝 코스타에서 시판하는 바이오블롯 나일론(다공도, 0.22∼0.8 미크론)
(b) 지시 물질
탈이온수와 테트라메틸벤지딘으로 구성된 1%(w/w) 수용액
(c) 콜레스테롤 특이적 혼합 시약 칵테일
1) 콜레스테롤 옥시다제 150 IU 활성/㎖
2) 콜레스테롤 에스터라제 150 IU 활성/㎖
3) 퍼옥시다제 50 IU 활성/㎖
4) 효소-알부민 0.2%(w/v)용 안정화제
(d) 콘디셔닝제 및 유동 조절제-폴리비닐 피롤리돈 3%(w/v) 및 디옥틸설포숙시네이트 0.2% + 2 부텐디온산 중합체(0.35%), 이들 모두 0.1M 구연산으로 완충된 것임(pH 6.4).
상기 시약은 각각 시약 등급의 화학약품 및 탈이온수로부터 새로 제조하였다. 이들은 1종의 균질 용액으로 함께 혼합하고, 막이 균일하게 습윤화될 때까지 막을 상기 용액 내로 잠깐(약 30초) 침지시킨다. 이것을 37℃에서 약 15분 동안 공기 건조시킨다. 이것을 습기 및 빛으로부터 차단하면서 건조제와 함께 보관한다. 이 무수 화학막을 스트립으로 절단하고 접착제가 코팅된 마일라 층 내에 캡슐화한 다음, 이것을 장치 내에 부착시킨다.
또 다른 대안으로, 콜레스테롤을 검출하기 위한 콜레스테롤 반응성 제제용 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 다음과 같은 효소액 제제로부터 제조할 수 있다. 그 다음, 이 효소액 제제는 글루코즈 패취용 글루코즈 반응성 제제에 대해 전술한 바와 같이 기본 제제로 제형화할 수 있다.
콜레스테롤 효소액 제제(30 ㎖)
O-톨리딘 5.45 g/ℓ 163.5 ㎎
고추냉이 퍼옥시다제 14.3 U/㎎ [259.55] 1.65 ㎎
콜레스테롤 옥시다제 20.0 U/㎖ [25.1 U/㎎] 23.9 ㎎
콜레스테롤 에스테라제 60.5 U/㎎ 160.0 U/㎎ 11.34 ㎎
그러한 콜레스테롤 반응성 제제가 제조된 후에, 그것을 적당한 막 재료, 예컨대 겔만 사이언시스에서 제공하는 Supor 450 또는 폴 겔만에서 제공하는 BioDyne A 또는 BioDyne B 막과 같은 폴리에테르 설폰 막 상에서 공기 건조시키고, 본 발명의 습윤 화학 성분, 예컨대 카르복시 폴리메틸렌 약 1% 및 프로필렌 글리콜 약 10%를 포함하는 소수성 겔과 함께 사용할 수 있다.
락테이트 검출용의 초민감성 또는 콘디셔닝 막은, 예컨대 다음 조성물로부터 제조할 수 있는데, 이 조성물은 글루코즈 패취용의 글루코즈 반응성 제제에 대해 전술한 기본 제제와 혼합한 다음, 적당한 막 재료, 예컨대 겔만 사이언시스에서 제공하는 폴리에테르 설폰 Supor 450 막 또는 폴 겔만에서 제공하는 BioDyne A 또는 BioDyne B 막 내로 포화시킨다.
락테이트 패취용의 락테이트 반응성 조성물(100 ㎖ 기준)
PVP K-30 6.0%
K-PO4 0.15M
BSA 0.10%
LDH(토끼 근육) 15000 U(베링거 만하임)
NAD 2.0 mM(유니티카)
디아포라제 II 10000U(도진도)
WST4(테트라졸륨) 1.0 mM
크레아티닌용의 초민감성 막 또는 콘디셔닝 막은 크레아틴 이미노 히드롤라제 및 암모니아 지시 물질(즉, 브롬페놀 블루)을 적당한 농도로 콘디셔닝 막 내에 흡수시켜 제조할 수 있다. 간질액 샘플을 막의 수용 표면에 도포하면, 간질액 샘플이 막 내로 흡수되어 크레아틴과 효소인 크레아틴 아미노 히드롤라제가 반응하기 시작하여 암모니아가 방출된다. 이로써 암모니아는 지시 물질과 반응하고, 그 색상 발현은 육안으로 또는 통상의 장치를 사용하여 검측한다. 이 특이적 시약과 관련한 추가 세부 사항은 공개 문헌, 예컨대 토파이어티, J 등의 문헌 [Clin. Chem., Vol. 29, No. 4(1983), 684]에 나타나 있다. 본 발명의 무수 화학 시약계는 뉴욕 로체스터 소재의 이스트먼 코닥 캄퍼니에서 개발된 유형의 다층 시험 슬라이드(이하, "코닥 포맷"이라 칭함)에 이용할 수도 있다. 투과성 재료(즉, 확포층)를 처리된 막의 샘플 수용 표면과 인접 접촉시키는 경우에, 그러한 접촉은 막을 통해 수송되는 간질액의 속도 및 양과, 결국에는 막내 분석물 특이 성분에 의해 매개되는 반응의 속도 및 정도에 영향을 미친다(변화시킨다). 혈 중 분석물 수준이 더 높을 때는, 막을 통한 샘플의 수송이 분석물의 과다를 초래하고, 따라서 사용 가능한 측정 범위를 축소시킬 수 있다.
본 발명은, 본 명세서에 참고로 인용한 리오타의 미국 특허 제4,446,232호에 기재된 유형의 치환 면역 분석법에 맞게 막을 개조시키는 방법도 포함한다. 구조를 보면, 막의 수용 표면이 효소 표지된 항원 또는 항체(이하, "효소 표지된 접합체"로 칭함)로 코팅되어 있다. 수용 표면의 코팅 방법은 피복재가 막 매트릭스 내로 침투하는 것을 방지한다. 면역화학 시약계의 나머지 부분, 특히 효소에 대한 발색원성 또는 형광원성 기질은 콘디셔닝 막 내로 도입되어 표면 코팅으로부터 그것이 물리적으로 분리되지 않도록 보존한다. 샘플과 막 표면 상의 코팅과의 접촉으로 인해 효소 표지된 재료가 치환된다. 효소 표지된 접합체의 치환은 동적 평형에 근거하는데, 동적 평형은 샘플내 분석물의 존재와 표면 피복물내 분석물 유사체에의 결합에 대한 접합체와의 경쟁에 의해 야기된다.
샘플의 액 분획의 일부와 함께 이렇게 치환된 효소 표지된 접합체는 막의 매트릭스에 흡수된다. 이 접합체의 효소부는 효소에 특이적인 기질과 반응하여 색상 또는 형광에 있어 식별할 수 있는 변화를 야기시키는데, 이러한 변화는 해당 분석물을 지시하는 것이다. 이러한 변화는 육안으로(색상 변화의 경우) 또는 그 목적으로 고안된 장치에 의해 관찰할 수 있다.
본 발명을 실시할 때에는, 시험용 표적 피부 부위를 먼저 완전히 세정하여야 한다. 이 세정 과정은 그 부위를 헹굼에 의해 물로 세척한 다음 건조시킴으로써 수행할 수 있다. 일단 세정되면, 피부 침투 촉진제(별도로 사용하는 경우)를 충분한 양으로 충분한 시간 동안 상기 피부 부위에 도포하여야 한다. 통상, 도포량은 정해지지 않았으나, 본 명세서에 기술된 양이 효과적이다. 시간은 피부 침투 촉진제가 피부를 침투하여 간질액과 같은 체액의 추출을 보조하기에 충분한 정도여야 한다. 이것은 일반적으로 수 초에 불과하다. 물론, 피부 침투 촉진제가 선택되면, 그것은 어떤 식으로든 연구 분석물을 방해해서는 안된다. 그 후, 비침습성 경피 시스템, 예컨대 도 1a, 1b, 1c 또는 도 2에 도시한 패취를, 습윤 화학 성분(10)이 세정된 피부 부위(피부 침투 촉진제로 사전 처리되거나 처리되지 않을 수도 있음)과 직접적으로 연속 접촉하고, 건식 화학 성분(20)은 습윤 화학 성분(10)과 직접적으로 연속 접촉하도록 즉시 도포하여야 한다. 그러한 도포는 약 3분 내지 15분 동안, 바람직하게는 약 4분 내지 약 6분, 보다 바람직하게는 약 5분 동안 이루어져야 한다. 또한, 피부 도포 직전에, 습윤 및 무수 화학 성분(10,20)은 각각 무수 화학 성분(20)을 연속적으로 균일하게 습윤화시킬 목적으로 서로 접촉시켜서 확실한 분석물 검출이 이루어질 수 있도록 하여야 한다.
어떤 특별한 이론 또는 작용 메카니즘으로 정립할 의도는 없지만, 패취의 근본적인 메카니즘은 다음과 같을 것으로 생각된다. 먼저, 패취 내 화학 물질은 각질층의 최상부층의 사세포를 덮는 피부의 지질 차단체를 일시적으로 용해시킨다. 이로 인해, 각질층이 반투막으로 전환되어 각질층의 침투가 일어나고, 상기 막을 통해 글루코즈를 함유하는 간질액이 배출된다. 특허된 수송 매질과 함께 간질액으로부터 배출되는 글루코즈는 피부를 통해 글루코즈 특이 반응물을 함유하는 막 상의 화학 반응 부위로 확산된다. 약 3∼4분 후에 생화학적 평형에 도달하여, 고민감성 반사계에 의해 광학적으로 측정되는 종말점 색상 반응이 나타난다.
이하에서는, 하기 실시예를 참조하여 본 발명의 다양한 구체적인 예를 추가로 설명하고자 한다.
구체적인 실시예에서 특별한 언급이 없는 한, 하기 실시예들에서 표적 피부 부위 및 무수 화학 막은 각각 다음과 같이 처리하고 제조한 것이다.
무수 글루코즈 화학 막을 제조하기 위해서는, 기본 제제 100 ㎖를 먼저 제조한다. 이러한 기본 제제는 다음 성분들을 함유한다.
폴리비닐 피롤리디논 K-30(분자량 40,000) 약 60 g
구연산 트리소듐 염 약 1.2 g
구연산 일수화물 약 0.1 g
NaBH4(나트륨 보로히드레이트) 약 0.028 g
소혈청 알부민(BSA) 약 0.1 g
기본 용액의 성분들을 용해시키고 완전히 혼합한다. 기본 용액이 제조되면, 다음과 같은 양의 콘디셔닝제, 유동화제 및 안정화제와 지시 물질을 첨가한다.
O-톨리딘 약 0.546 g
(pH를 약 5.9 내지 약 6.0으로 조정)
10% 간트레즈 S-95(10.0 g/100㎖)를 첨가하고, NaOH를 사용하여 pH를 약 5.9 내지 6.0으로 조정)
75% DOSS[0.533 g] 약 4.0 g/ℓ.
조절 유동제, 안정화제(BSA) 및 지시 물질(O-톨리딘)을 용해시키고, 기본 제제와 잘 혼합한다. 상기 제제들과 지시 물질을 기본 제제와 긴밀하게 혼합한 다음, 글루코즈와의 반응에 특이적인 다음과 같은 효소를 첨가한다.
글루코즈 옥시다제(60D) 150 u/㎖[150u* 100 ㎖/124u/㎎] 약 121.0 ㎎
고추냉이 퍼옥시다제(POD) 100 u/㎖[100u* 100 ㎖/259.55u/㎎] 약 38.53 ㎎.
효소들을 첨가하고 완전히 교반한다.
막을 제조하기 위해, Biodyne A 막(공극 크기는 0.45 미크론임)을 제조된 효소 칵테일 내로 균일하게 습윤화될 때까지 약 30초 동안 잠깐 침지시킨다. 이것을 약 37℃에서 약 15분 동안 공기 건조시킨다. 건조된 막은 습기 및 빛으로부터 차단하면서 건조제와 함께 보관한다. 건조된 글루코즈 화학 막은 노출 시험 부위 약 3/16 인치를 가진 크기 약 0.75 인치의 스트립으로 절단하고, 절단된 스트립은 도 3에 예시한 바와 같은 패취 구조 내에서 Dermaflex PM 500과 같은 접착제 코팅된 마일라 층으로 캡슐화하거나 또는 이 층에 접착시킬 수 있다. 효소 칵테일 약 5 ℓ이면 BioDyne A 막 200 ft2을 효과적으로 처리할 것으로 생각된다.
실험을 수행하기 전에, 특별한 언급이 없으면 표적 피부 부위 및 사용자의 손을 다음과 같이 처리한다.
먼저, 사용자는 자신의 손을 세척하고, 표적 피부 부위를 탈이온수(18 meg ohm)로 완전히 세척한다. 표적 피부 부위 및 손을 탈이온수로 세정하거나, 탈이온수로 적셔진 비표백된 종이 타월로 닦을 수 있다. 세척된 피부 부위 및 손을 비표백된 종이 타월로 건조시킨다. 사용자는 표백된 종이 타월 및 염소 처리된 물의 사용을 피해야 한다.
표적 피부 부위를 피부 침투 촉진제로 사전 처리하여야 하는 경우에는, 세정하고 건조시킨 표적 피부 부위를 선택된 침투 촉진제 약 0.5 ㎖로 적셔진 Kim Wipe(등록상표)로 1회 이상 닦는다. 피부 침투 촉진제 0.5 ㎖ 도포용으로 적합한 크기의 Kim Wipe(등록상표)는 5 x 5 ㎝의 치수를 가진다. Kim Wipe를 사용하지만, 임의의 기타 초강력 세척된 무보풀의 비표백 종이 타월을 사용할 수도 있다. 킴와이프는 킴벌리 클라크에서 시판하는 것이다.
사전 세척된 표적 피부 부위를 피부 침투 촉진제로 처리한 후에는, 사전 처리된 피부에 대해 피부 상에 과도한 피부 침투 촉진제가 없는 지의 여부를 확인하기 위해 검사한다. 너무 많은 양을 도포한 경우에는, 패취 접착제가 부착되지 않을 수도 있다. 따라서, 과량의 피부 침투 촉진제는 패취를 도포하기 전에, 예컨대 킴와이프를 사용하여 먼저 모두 제거하여야 한다.
이소프로필 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매형 피부 침투 촉진제를 선택한 경우에는, 유기 용매형 피부 침투 촉진제와 막 상의 화학 시약 사이의 잠재적인 부정적 반응을 예방하기 위해, 패취를 처리된 피부 부위에 도포하기 전에 유기 용매를 먼저 건조시키거나 증발시키는 것이 바람직하다. 선택된 피부 침투 촉진제가 유기 용매가 아닌 경우에는, 그러한 피부 침투 촉진제로 피부 부위를 처리한 직후에 패취를 도포할 수도 있다.
패취를 도포하기 전에, 패취를 건조제 1 g과 함께 그 호일 포장으로부터 제거한다. 제거한 후에는, 선택된 전이 매질 또는 겔을 패취 바닥의 구멍 내로 넣어 막을 균일하고 연속적으로 습윤화시킨다. 막이 겔에 의해 습윤화되면, 그 후 5분 내지 10분 내에 시험을 수행하여야 한다. 또한, 습윤화된 막은 밝은 빛에 노출시켜서는 안된다.
패취가 표적 피부 부위 상에 배치된 후에는 약 5분 동안 그대로 방치시키는데, 이 때 글루코즈의 존재를 검출하기 위해 색상 변화를 반사계로 판독한다.
또한, 특별한 언급이 없으면, 사용된 습윤 화학 겔은 탈이온수(18 meg 옴) 중의 약 1% 카르복시메틸셀룰로즈이다.
실시예 1
다음 2개의 도면은 본 발명의 글루코즈 패취를 사용하여 얻은 데이타를 나타낸 것이다. 글루코즈 막은 앞에서 설명한 것과 유사하게 제조하였다.
도 11은 3 시간에 걸쳐 당뇨병이 없는 피검체에 대해 수행한 글루코즈 내성 시험 결과이다. 도 11의 결과는 글루코즈 패취와 현재 가장 많이 사용되고 있는 손가락 스틱법간의 높은 상호관계를 보여준다. 이 실시예에서, 와이프는 폴리프로필렌 글리콜이다.
실시예 2
도 12는 21일 동안 타입 I의 인슐린 의존성 당뇨병에 대해 수행한 일련의 시험 결과를 도시한 것이다. 환자의 인슐린 관계 또는 샘플 채취 시간에 대해서는 조절하지 않고 무작위 방식으로 매일 하나의 샘플을 취하였다.
실시예 3
도 13은 글루코즈 농도의 증가에 대한 글루코즈 패취 화학 반응의 선형성을 시험한 일련의 실험으로부터 얻은 데이타를 도시한 것이다. 일련의 표준물에 대해 매일 4 차례 글루코즈 측정을 수행하고, 시험 4일 후에 결과를 서로 관련시켰다. 이들 결과는 검출 막이 미세한 양의 글루코즈를 측정할 수 있다는 것을 보여준다.
도 14는 글루코즈 패취에 대한 실제 보정 곡선을 도시한 것이다. 데이타는 도 15A에 도시되어 있다. 각 기준 당 9개의 패취를 사용하여 한 세트의 글루코즈 패취를 보정 검정 기준으로 평가하였다. 5분의 반응시간 경과 후 편차 계수의 평균은 4% 미만이고 기준 곡선에 대한 r 값은 0.99이다.
실시예 4
다음은 지원자의 경구 글루코즈 내성 시험으로부터 얻은 데이타이다. 이 시험은 글루코즈 패취를 사용하여 얻은 결과를 기타의 동석자들로부터 얻은 "종래 상태"의 모세관 혈당법가 비교하도록 고안된 것이다. 패취 반사율 데이타는 본원에 개시된 바와 같이 반사계를 사용하여 얻는다. 시험 전에 사람들은 12시간 동안 단식하였다. 처음 글루코즈 측정 후에는 5분 내에 글루코즈 100 g 용액을 마셨다. 비교 시험은 1.5∼3 시간 동안 계속하였다. 비당뇨병 환자들에게서 예측되는 바와 같이 모세관의 혈당값은 30∼50 분사이에 최대에 이르고 다시 "정상"으로 돌아간다. 패취 반사율 값은 모세관 혈당 값과 유사하며, 값을 구하기가 훨씬 더 용이하다.
모든 혈액 결과는 FDA "승인된" 표준 손가락 스틱 모세관 혈당법을 이용하고, 제조업자가 권장한 절차에 따라 스트립 및 각 시험에 대해 지시된 전자 측정계를 사용하여 얻었다.
환자 1은 정상인(늙은 코카사스 남성)으로서, 3 시간 동안 단식 수준 내지 식후 100 g 글루코즈 상태에서 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 78 80
15 94 78
25 120 130
32 117 110
68 92 95
110 92 95
150 76 75
180 73 85
환자 2는 정상인(늙은 코카서스 남성)이고 3시간 동안 단식 수준 내지 식후 100 g 글루코즈 상태에서 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 73 92
15 91 99
50 128 125
90 99 98
120 95 95
180 75 60
환자 3은 정상인(젊은 코카서스 여성)이고, 아침 식사 내지 점심 식사 후에, 적당한 운동을 한 후에, 그리고 간단히 식사를 먹은 후 3 시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 77 120
24 130 136
90 111 106
120 113 113
180 143 102
환자 4는 정상인(젊은 아프리카 아메리카 남성)이고 2 시간 동안 단식시켜 시험한다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 55 81
30 103 108
60 90 85
120 98 88
환자 5는 타입 I 당뇨병 환자(늙은 코카서스 남성)이고, 여러 개의 상이한 추출 제제로 2가지 경우를 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
1 268 247
2 196 157
3 109 110
4 108 101
5 314 265
6 207 251
7 140 106
8 267 203
9 367 248
10 267 256
11 267 228
12 267 251
13 267 218
14 227 190
15 216 196
16 213 200
17 222 180
18 214 181
19 183 127
20 179 130
21 180 127
22 178 125
환자 6은 정상인(젊은 아프리카 아메리카 남성)으로서 2시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 132 116
30 113 110
60 115 120
90 144 142
120 116 118
환자 7은 정상인(젊은 코카서스 여성)으로서, 아침 식사 내지 점심 식사 후, 적당한 운동을 한 후, 그리고 간단히 식사를 먹은 후 2.5 시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 111 120
30 237 160
60 167 98
90 121 125
120 173 140
150 180 165
환자 8은 정상인(늙은 코카서스 남성)으로서 단식 수준 내지 식후 100 g 글 루코즈에서 2 시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 95 70
15 113 104
25 120 122
40 83 78
50 90 86
75 92 75
110 79 69
환자 9는 정상인(젊은 아시아 여성)으로서 아침 내지 점심 후에, 간단히 식사를 한 후에 2 시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 141 120
30 91 110
60 97 100
90 144 126
120 233 165
환자 10은 정상인(젊은 코카서스 남성)으로서 아침 식사 후에 글루코즈를 섭취하고 2 시간 동안 시험하였다.
식후 시간(분) 혈당 라이프 스캔 II(mg/dl) 패취 글루코즈(mg/dl)
0 89 105
30 125 123
60 97 105
120 105 120
<주>
N = 정상
D = 당뇨병 타입 I
O = 노인
M = 중년(시험하지 않음)
Y = 젊은이
C = 코카서스인
A = 아프리카 아메리카인
AS = 아시아인
M = 남성
F = 여성
글루코즈 내성 시험을 받는 글루코즈 패취 피검체와 표준 손가락 스틱법을 비교한 결과는 도 16, 17 및 18에 도시되어 있다. 타입 I 당뇨병 피검체(#5)가 포함된다. 비교를 위해서, 2개의 상이한 "와이프 부재" 손가락 스틱법도 사용한다. 피검체 #9(도 11 참조)는 시험 사이에 다소 광범위한 노동력을 필요로 하며, 도시된 바와 같이 투여받은 글루코즈 적재량에도 불구하고 글루코즈 수준이 감소된다. 피검체는 늦게 글루코즈 내성 시험을 개시하고 시험 기간이 끝나기 전에 점심을 먹는다.
피검체 5(도 18의 상부 도면 참조)는 각종 피부 부위에서 22가지 분석을 연속적으로 수행한 당뇨병 피검체이다. 나머지 9명의 환자에서와 같이 글루코즈를 투여하는 대신, 이 당뇨병 피검체에게는 인슐린 투여를 지연한 다음 2회 별도의, 4회 시험 기간동안 인슐린 전 및 후에 시험하였다. 도 18의 상부 그래프의 비교예 #8∼22는, 여러 피부 부위를 사용하여 인슐린을 투여하기 전에 수행된 6개의 동시 패취, 식후 그러나 당뇨병 주사전에 그 날 후반부에 수행된 동일한 부위에서의 5개의 동시 패취, 마지막으로 인슐린이 당뇨병 글루코즈 레벨를 낮추는 데 충분한 시간을 제공한 후 상이한 부위에서의 4개 동시 패취로 구성된 1일의 일련의 시험을 반영한다.
실시예 5
도 19는 패취 대 손가락 스틱을 사용하여 8명의 비당뇨병 환자에서 혈당 수준을 비교한 결과를 나타낸 그래프이다. 이 결과로부터 상표명 및 일반명 스트립을 사용한 다른 손가락 스틱 시험과 비교하여 r2=0.53∼0.93의 범위 내에 있는 손가락 스틱 시험과 혈장 글루코즈의 상호 관계를 확인하였다.
실시예 6
유사한 일련의 실험을 당뇨병 피검체에 대하여 수행하였다. 도 20 참조. 도 20은 패취 및 손가락 스틱 혈당 수준이 결정 계수(r2) = 0.791 및 유의 수준(p) = 0.001 하에 상당히 유의적인 방식으로 상호 관련되어 있음을 보여준다. 이들 결과는 몇달에 걸쳐 한 피검체에서 얻은 것이다. 이 데이타는 100∼300 ㎎/dl의 글루코즈 범위에 걸쳐 양호한 상관 관계를 나타낸다. 시험 기간 동안 당뇨병 치료 또는 인슐린 용량에 대한 변화는 없었다. 당뇨병 데이타의 일부는 각 팔에 3개의 패취를 붙인 한 피검체로부터 얻은 것으로서 변수가 있다.
실시예 7
2명의 개체, 즉 MM 및 JM이 지원하여 본 발명의 초민감성 또는 콘디셔닝 글루코즈 막과 함께 5종의 상이한 겔 및 6종의 와이프를 시험하였다.
기본형 글루코즈막을 별도의 글루코즈 반응성 막에 대하여 앞서 설명한 방법으로 제조하였다.
글루코즈 막이 배치될 글루코즈 패취는 도 3에 도시된 패취와 유사하다.
겔
5종의 겔은 다음과 같다.
1. 탈이온수 중 약 1% Carbopol,
2. 탈이온수 중 약 10% 글리세린 및 약 1% Carbopol,
3. 탈이온수 중 약 10% 폴리에틸렌 글리콜 및 약 1% Carbopol,
4. 탈이온수 중 약 10% 프로필렌 글리콜 및 약 1% Carbopol,
5. 약 10% 나트륨 라우릴 설페이트 및 1% Carbopol.
겔은 본원에 개시된 바와 같이 단순히 성분을 함께 완전히 혼합하여 제조하였다.
와이프
6종의 와이프는 다음과 같다.
1. 탈이온수 중 약 10% 글리세린.
2. 탈이온수(18 meg 옴) 중 약 10% 폴리에틸렌 글리콜,
3. 탈이온수(18 meg 옴) 중 약 10% 프로필렌 글리콜,
4. 탈이온수(18 meg 옴) 중 약 10% 나트륨 라우릴 설페이트,
5. 1:1:1의 에틸 알콜:이소프로필 알콜:탈이온수,
6. 1:1:1의 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜:탈이온수(18 meg 옴).
와이프는 다음과 같이 제조하였다. 혼합하고 완전히 교반한 후 테플론으로 도장된 뚜껑이 있는 호박색 병 내에 저장하여 오염 및 증발을 최소화하였다.
각 피검체의 혈당은 시험 시에 LSII 방법으로 측정하였다. MM 혈당은 96 ㎎/dl로서 측정되고, JM의 혈당은 100 ㎎/dl이었다. 글루코즈 패취로부터의 반사율을 상세히 알고자 하는 경우에는 본 명세서에 개시된 내역을 갖는 반사계를 사용한다.
절차를 수행할 때에는, 패취를 도포할 각 피검체의 표적 피부 부위를 먼저 탈이온수로 닦아서 철저히 세정한다. 세정한 다음, 1회 시험에서 5종의 상이한 겔 글루코즈 패취를 먼저 와이프로 닦지 않고 세정된 피부 부분에 직접 도포한다. 다른 모든 시험에서, 세정된 피부 부위를 먼저 6종의 와이프로 사전 처리한다. 피부 부위를 사전 처리하는데 있어서, 넉넉한 양의 와이프를 ChemWipeTM에 가한다. 너무 많은 양이 가해진 경우, 무수 ChemWipeTM를 사용하여 과량을 제거한다.
그 다음 5종의 상이한 겔 글루코즈 패취를, 닦은 후 10초가 경과하기 전에 닦은 피부 부분에 가한다. 겔을 세정된 피부 부분에 도포하기 전에, 무수 화학 글루코즈 막을 겔과 연속적으로 접촉시켜 무수 화학 글루코즈 막을 균일하게 습윤화시켰다. 패취는 약 5분 동안 세정된 피부 부위와 접촉시키고, 이 때 막의 색상 변화를 반사계를 사용하여 반사율로 판독하여 MM 및 JM의 간질액 내 글루코즈를 검출하였다. 각 겔 및 와이프에 대하여 MM 및 JM의 반사율 값은 각각 도 21, 도 22, 도 23, 도 24 및 도 25에 도시된 막대 그래프에 제시되어 있으며, 하기 표와 같다. 본원에 개시된 겔 및 와이프에 대한 번호는 도 21, 22, 23, 24 및 25에 도시된 번호에 상응한다.
MM
와이프/겔 1 2 3 4 5 6 7
1 2504 2399 2415 2428 2411 2388 2456
2 2542 2463 2465 2428 2463 2433 2494
3 2471 2542 2529 2549 2561 2545 2590
4 2684 2454 2640 2467 2493 2405 2443
5 2480 2449 2516 2431 2468 2452 2385
JM
와이프/겔 1 2 3 4 5 6 7
1 2495 2519 2398 2463 2468 2481 2478
2 2557 2532 2532 2488 2628 2545 2486
3 2526 2578 2551 2525 2604 2578 2532
4 2507 2520 2635 2556 2528 2478 2613
5 2502 2636 2633 2593 2438 2386 2585
실시예 8
다음의 피부 침투 촉진제를 침투 촉진력에 대하여 시험하였다. 먼저 피부를 하기 침투 촉진제 중 하나로 적신 패드로 닦았다. 그 다음 닦은 피부 부위에 대해 o-링 실(seal)로 유리 실린더를 고정하고, 정해진 부피의 증류수를 유리 실린더 내에 첨가하였다(도 26 참조). 피부와 물을 접촉시킨지 5분 후에, 물을 제거하고 글루코즈 농도를 바이오어날러티칼 시스템즈 인코포레이티드의 효소 검출 시스템이 구비된 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 증류수 와이프(대조군)를 사용하여 검출한 글루코즈 양에 대한 각 침투 촉진제를 사용하여 검출한 글루코즈의 비율을 사용하여 각 제제의 침투 촉진력을 평가할 수 있다. HPLC 결과는 다음과 같았다.
피부 침투 촉진제 물을 사용하여 얻은 결과에 대한 비율
1 50:50 이소프로필 알콜:탈이온수 중 20% 살리실산 7.02 →10.9
2 Tween 80 3.5 →6.5
3 리모넨 1 →5.7
4 이소프로필 알콜 1.1 →1.8
5 아세톤 1.1 →1.8
6 1:1:1의 에틸아세톤:이소프로필 알콜:물 1 →2.3
7 90:5:5의 이소프로필 알콜:Tween 80:리모넨 1.7 →8
8 이소프로필 알콜 중 10% 젖산 4 →11
9 90% 및 10% Tween 80 7 →16
실시예 7의 크로마토그래피 연구에서와 같이, 특정 침투 촉진제를 실제 글루코즈 검측 패취와 함께 예비와이프로서 심사하여 평가하였다. 특정 침투 촉진제의 성능은 증류수 예비와이프를 사용하여 얻은 결과와 비교함으로써 평가한다. 제제는 도 27에 도시된 바와 같이 반복 측정 시 재현성 있는 결과를 제공하였다.
실시예 9
다음, 각종 경피 패취를 사용하여 얻은 환자의 결과를 시판용 손가락 스틱 혈당 모니터를 사용하여 얻은 결과와 비교하였다. 경구 글루코즈 내성 시험을 수행하였다(즉, 기준선 판독은 글루코즈 50∼75 g을 복용한 다음 3시간 동안 주기적으로 재시험한 단식 지원자를 대상으로 수행하였다). 기준선 및 이어지는 측정은 모두 글루코즈 패취 및 시판용 손가락 스틱 측정법을 이용하여 수행하였다. 도 28 참조. 이 실험에서 글루코즈 패취 겔은 탈이온수(18 meg 옴) 중의 1% Carbopol(등록상표) 및 10% 프로필렌 글리콜이다.
실시예 10
간질액으로부터 얻은 글루코즈를 패취 매트릭스 물질 내로 확산시킨 다음에는, 바람직하게는 폴리에테르설폰 막 상에 글루코즈 옥시다제 및 퍼옥시다제를 사 용하여 효소적으로 정량한다. 퍼옥시다제 반응 결과 생긴 착색 생성물, 즉 o-톨리딘을 광학 반사계로 측정한다. 이 측정은, 일정한 시간 간격으로 광학 밀도 변화를 측정함으로써 역학적으로 측정하거나, 또는 5분의 단일 고정 시간 종말점에서 측정할 수 있다. 본 발명에서는 후자의 방법을 이용하였다. 효소 캐스케이드 및 색상 발현 시스템은 본 명세서에 규명되어 있다. 이 화학 시스템은 육안 또는 반사계로 평가시 정확하고 재현 가능한 결과를 제공하며, 그 안정성은 1년 이상 지속되는 것으로 나타났다. 표준 곡선에 대해 재현 가능한 기울기가 얻어지는데, 이는 내장된 교정치를 이용하여 광도계 밀리볼트 판독치를 ㎎/dl로 표현되는 당농도로 환산시킬 수 있음을 말해준다. 장치의 민감도는 도 20에 도시된 바와 같이 약 0.5 ㎎/dl로 나타났다.
시험하고 도 29에 제시한 글루코즈 농도는 다음과 같이 제조한 것이다. 글루코즈 원액 1000 ㎎/dl를 먼저 제조한다. 그 다음 원액 샘플을 dH2O(18 meg 몰)로 희석하여 소정의 글루코즈 농도를 얻는다. 각 제조된 글루코즈 농도를 시험하고 도 29에 도시한다. 이어서, 각각의 글루코즈 농도를 시험을 위해서 본 발명의 1% 카르복시 폴리메틸렌 및 10% 프로필렌 겔에서 1:50으로 희석한다. 도 29에 따르면, 본 발명의 글루코즈계의 민감도는 전술하고 도 29에 제시된 바와 같이 약 0.5 ㎎/dl 또는 5 meg/㎖인 것으로 보인다.
실시예 11
표준 손가락 스틱법을 글루코즈 패취 피검체와 비교한 결과는 도 30 내지 도 33에 도시하였다. 겔은 1% Carbopol(등록상표) 겔이다. 글루코즈 패취를 도포하기 전에, 표적 피부 부위를 프로필렌 글리콜로 닦는다.
도 30에서의 피검체는 먼저 글루코즈 수준 시험을 수행하고 약 10분 후에 글루코즈를 투여받았다. 예상한 바와 같이, 글루코즈 투여 후, 표준 손가락 스틱법 및 글루코즈 패취법에서 모두 도 30에 도시된 바와 같이 피검체의 글루코즈 수준이 증가하였다.
도 31에서의 피검체는 글루코즈 수준 시험을 수행하고 약 20분 후에 고당분 식이를 섭취하였다. 도 31에 도시된 바와 같이, 고당분 식이를 섭취한 후 피검체의 글루코즈 수준이 증가하였다.
도 32에서, 피검체는 먼저 글루코즈 수준 시험을 수행하고 약 50분 후에 음식을 섭취하였다. 도 32에서 볼 수 있듯이, 글루코즈 수준이 약간 증가하였다.
도 33에서, 피검체는 처음 글루코즈 시험을 수행하고 약 20분 후에 글루코즈를 투여 받았다. 글루코즈 투여에도 불구하고, 도 33의 글루코즈 패취 및 표준 손가락 스틱법에 모두 도시된 바와 같이 글루코즈 수준은 거의 증가하지 않았는데, 이는 피검체가 시험 기간동안 중노동을 하였기 때문인 것으로 보인다.
이들 결과는 50∼200 ㎎/dl의 글루코즈 범위에서 표준 찌르기 방법과 글루코즈 패취법 사이에 양호한 상관 관계가 있음을 입증하는 것이다.
실시예 12
2가지 표준 손가락 스틱법, 즉 혈액 LSP 및 혈액 LSII을 글루코즈 패취 피검체와 비교한 결과를 도 34 내지 도 35에 도시하였다. 도 37 및 도 44 내지 도 45에 도시된 피검체를 제외하고는 모든 피검체에 대해 와이프를 사용하지 않았다. 도 37 및 도 44 내지 도 45에서의 피검체는 프로필렌 와이프로 미리 닦았다. 실시예 12의 글루코즈 패취 내에 적재된 겔은 탈이온수(18 meg 옴) 중의 1% Carbopol(등록상표) 및 10% 프로필렌 글리콜 겔이다. 이 결과는 약 75 ㎎/dl 내지 약 350 ㎎/dl의 글루코즈 범위에서 2가지 표준 손가락 스틱법(즉, 혈액 LSP 및 혈액 LSII)과 글루코즈 패취법 사이에 양호한 상관 관계가 있음을 말해준다.
실시예 13
6명의 피검체에서 3가지 다른 겔을 침투 및 확산 촉진에 대하여 시험하였다. 3가지 겔은 약 1% Carbopol(등록상표)(CAR), 탈이온수(18 meg 옴) 중 1% Carbopol(등록상표) 및 10% 폴리프로필렌(CARPG), 탈이온수(18 meg 옴) 중 Carbopol(등록상표) 및 10% 나트륨 라우릴 설페이트이다. 겔을 시험하는데 있어서, 화학 반응 및 검출용 막으로 글루코즈를 확산시키기 위해서 겔을 글루코즈 패취 내에 적재하고 약 5분 동안 피부와 접촉시켰다. 결과는 도 46에 도시하였으며, 3종의 겔이 모두 효과적이지만, 도 46에는 1명의 피검체를 제외한 모든 피검체에서 1% Carbopol(등록상표) 및 10% 폴리프로필렌 겔이 더 효과적인 것으로 도시되었 있다.
당업자에게는 자명한 바와 같이 본 발명은 모든 변형예 및 변화예를 포함하며, 또한 상세한 설명 및 첨부된 도면의 특징의 조합예 및 부분 조합예도 포함한다.

Claims (46)

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  9. 피검체의 피부 또는 피하로부터 추출된 분석물을 검출하는 비침습성 경피 패취로서,
    습윤시에 피부 또는 피하로부터 추출된 분석물을 검출해 낼 수 있는 분석물의 신뢰성 있는 검출 및 정량화에 대한 민감성을 보유하며 상기 분석물과 반응하는 무수 화학 성분을 보유하는 제1하우징으로서, 외곽 상면 및 내부 하면 그리고 이들을 관통하며 상기 무수 화학 성분이 위치하도록 마련된 관통구를 보유하며, 상기 관통구는 습윤시에 분석물과 상기 무수 화학 성분간의 반응이 가시화되어 분석물을 검출할 수 있도록 습윤시에 분석물이 상기 무수 화학 성분과 반응할 수 있도록 해 주는 제1하우징;
    상기 무수 화학 성분을 습윤시키며, 습윤시에 상기 무수 화학 성분이 분석물과 반응하여 분석물을 검출해 낼 수 있기에 충분한 양만큼 피부 또는 피하로부터의 분석물을 상기 무수 화학 성분으로 전달시키는 습윤 화학 성분을 보유하는 제2하우징으로서, 내부 상면 및 외곽 하면 그리고 이들을 관통하며 상기 습윤 화학 성분이 위치하도록 마련된 관통구를 보유하는 제2하우징을 포함하며;
    상기 비침습성 경피 패취는 피검체의 피부에 도포하기 전에는 상기 제1 및 제2하우징이 서로 별도로 유지되는 미조립 형태를 가지며; 그리고
    상기 비침습성 경피 패취가 조립 형태일 때에는, 상기 제2하우징의 상기 내부 상면이 상기 제1하우징의 상기 내부 하면에 인접하여 위치하고 상기 비침습성 경피 패취의 상기 제2하우징의 상기 외곽 하면이 피검체의 피부에 대면하여 위치함으로써, 상기 습윤 화학 성분이 사용 중에 피부와 상기 무수 화학 성분 모두와 연속적인 접촉 상태에 있어, 상기 습윤 화학 성분이 상기 무수 화학 성분을 습윤시키도록 하고, 피검체의 피부 또는 피하로부터 추출된 생물학적 유체 내의 분석물을 상기 습윤된 무수 화학 성분으로 전달시켜 분석물이 상기 습윤된 무수 화학 성분과 반응하도록 하여, 상기 비침습성 경피 패취가 피검체의 피부상에 위치하는 동안 피검체의 피부에 대해 상기 조립된 비침습성 경피 패취를 위치시킨 뒤 15분 이내에 분석물을 신뢰성 있고 정량적으로 검출할 수 있도록 하는 비침습성 경피 패취.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 및 제2하우징은 불투수성인 가교 결합된 폐포형 스폰지로 구성되는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  11. 제10항에 있어서, 상기 불투수성인 가교 결합된 폐포형 스폰지는 폴리에틸렌 발포체인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  12. 제9항에 있어서, 상기 비침습성 경피 패취는 미조립 형태일 때, 상기 제1하우징의 내부 하면 및 상기 제2하우징의 내부 상면상에 제거 가능하게 위치한 외곽 상부 풀탭 층을 더 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  13. 제12항에 있어서, 감압성 접착제가 상기 외곽 상부 풀탭의 일면에 부착되어, 상기 외곽 상부 풀탭이 상기 제1하우징의 내부 하면 및 상기 제2하우징의 내부 상면상에 제거 가능하게 위치할 수 있는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  14. 제9항에 있어서, 상기 비침습성 경피 패취는 상기 제1하우징의 외곽 상면 및 상기 제2하우징의 외곽 하면에 인접하여 위치하는 불투수성 시트를 더 포함하며, 상기 불투수성 시트는 제1 및 제2관통구를 포함하며, 상기 제1관통구는 상기 제1하우징의 관통구와 정렬되고 상기 제2관통구는 상기 제2하우징의 관통구와 정렬되는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  15. 제14항에 있어서, 상기 불투수성 시트는 상면 및 하면 그리고 상기 불투수성 시트의 상면 및 하면 모두에 부착된 감압성 접착제를 가지는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  16. 제9항에 있어서, 상기 비침습성 경피 패취는 미조립 형태일 때, 상기 불투수성 시트상에 제거 가능하게 위치한 외곽 하부 풀탭 층을 더 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  17. 제9항에 있어서, 피검체의 피부는 피검체의 팔뚝의 우측 또는 좌측 손바닥부인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  18. 제9항에 있어서, 상기 무수 화학 성분은 분석물과 반응하여 생물학적 유체 중 분석물의 존재를 지시해 주는 보고 분자 또는 지시 분자를 방출 또는 형성하는 무수 화학 시약을 포함하여, 분석물을 신뢰성 있고 정량적으로 검출할 수 있도록 하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1하우징은 상기 무수 화학 시약으로 콘디셔닝된 막을 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  20. 제19항에 있어서, 상기 막은 폴리에테르 설폰으로 구성되는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  21. 제18항에 있어서, 상기 무수 화학 시약은 효소와 발색단을 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  22. 제18항에 있어서, 상기 무수 화학 시약은 발색단, 효소, 퍼옥시다제, 알부민, 폴리비닐 피롤리디논, 디옥틸설포숙시네이트 및 2-부텐디온 산을 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  23. 제21항에 있어서, 상기 발색단은 O-톨리딘인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  24. 제22항에 있어서, 상기 발색단은 O-톨리딘인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  25. 제21항에 있어서, 상기 발색단은 테트라메틸 벤지딘인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  26. 제22항에 있어서, 상기 발색단은 테트라메틸 벤지딘인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  27. 제21항에 있어서, 상기 효소는 글루코즈 옥시다제인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  28. 제22항에 있어서, 상기 효소는 글루코즈 옥시다제인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  29. 제21항에 있어서, 상기 효소는 콜레스테롤 옥시다제 및 콜레스테롤 에스테라제인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  30. 제22항에 있어서, 상기 효소는 콜레스테롤 옥시다제 및 콜레스테롤 에스테라제인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  31. 제9항에 있어서, 상기 분석물은 글루코즈인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  32. 제9항에 있어서, 상기 분석물은 콜레스테롤인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  33. 제9항에 있어서, 상기 분석물은 트리글리세라이드, 빌리루빈, 크레아틴, 우레아, 알파-아밀라제, 락테이트, 젖산, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/GPT), 아스파라긴산염 아미노트랜스퍼라제(AST/GOT), 알부민, 요산, 프럭토즈 아민, 칼륨, 나트륨, 클로라이드, 피루베이트 디히드로게나제, 페닐알라닌히드록실라제, 푸린 뉴클레오티드 효소 및 페닐알라닌 히드록실라제, 페닐알라닌, 페닐피루베이트 및 페닐락테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  34. 제9항에 있어서, 상기 검출은 3 내지 15분 이내에 이루어지는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  35. 제9항에 있어서, 상기 검출은 4 내지 6분 이내에 이루어지는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  36. 제9항에 있어서, 상기 습윤 화학 성분은 겔인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  37. 제32항에 있어서, 상기 겔은 소수성 겔인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  38. 제32항에 있어서, 상기 겔은 카르복시 폴리메틸렌을 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  39. 제32항에 있어서, 상기 겔은 피부 침투 촉진제를 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  40. 제35항에 있어서, 상기 피부 침투 촉진제는 프로필렌 글리콜인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  41. 제32항에 있어서, 상기 겔은 카르복시 폴리메틸렌 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  42. 제32항에 있어서, 상기 겔은 1% 카르복시 폴리메틸렌 및 10% 프로필렌 글리콜으로 본질적으로 이루어지는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  43. 제32항에 있어서, 상기 겔은 상기 제2하우징 내에 20 mcl 내지 35 mcl의 양으로 존재하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  44. 제32항에 있어서, 상기 겔은 상기 제2하우징 내에 25 mcl 의 양으로 존재하는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  45. 제9항에 있어서, 상기 비침습성 경피 패취는 5 mcg/ml 이상의 농도의 분석물을 검출하는 능력을 갖는 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
  46. 제9항에 있어서, 상기 생물학적 유체는 간질액인 것이 특징인 비침습성 경피 패취.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060015058A1 (en) * 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
US7066884B2 (en) * 1998-01-08 2006-06-27 Sontra Medical, Inc. System, method, and device for non-invasive body fluid sampling and analysis
US8287483B2 (en) 1998-01-08 2012-10-16 Echo Therapeutics, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
ATE221665T1 (de) 1998-06-24 2002-08-15 Transderm Technologies Llc Nichtinvasiven transdermal detektion von analyten
US20040171980A1 (en) 1998-12-18 2004-09-02 Sontra Medical, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
IL138788A0 (en) 2000-09-29 2001-10-31 Falk Fish Method and kit for the transdermal determination of analyte concentration in blood
US6522903B1 (en) * 2000-10-19 2003-02-18 Medoptix, Inc. Glucose measurement utilizing non-invasive assessment methods
EP1262559A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-04 SIRS-Lab GmbH Dermal patch for detecting lactate
US6721586B2 (en) 2001-06-12 2004-04-13 Lifescan, Inc. Percutaneous biological fluid sampling and analyte measurement devices and methods
US6837988B2 (en) 2001-06-12 2005-01-04 Lifescan, Inc. Biological fluid sampling and analyte measurement devices and methods
US6875613B2 (en) 2001-06-12 2005-04-05 Lifescan, Inc. Biological fluid constituent sampling and measurement devices and methods
US6793632B2 (en) 2001-06-12 2004-09-21 Lifescan, Inc. Percutaneous biological fluid constituent sampling and measurement devices and methods
US6501976B1 (en) 2001-06-12 2002-12-31 Lifescan, Inc. Percutaneous biological fluid sampling and analyte measurement devices and methods
US20030069482A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-10 Workman Jerome James Sampling article for determining quantitative and qualitative drug transfer to skin
GB2400037A (en) * 2003-03-31 2004-10-06 Psimedica Ltd Device made of silicon and method for collecting mammary fluid
BRPI0409474A (pt) * 2003-04-15 2006-05-02 Metgen Inc dispositivo de uso médico para monitorar nìveis de fenilalanina na corrente sangüinea
US20040225206A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Kouchnir Mikhail A. Non-invasive analyte measurement device having increased signal to noise ratios
CN1636505B (zh) * 2004-01-09 2011-11-09 希森美康株式会社 提取器具、提取装置和血糖值测量装置
US20050171413A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-04 Medoptix, Inc. Integrated device for non-invasive analyte measurement
WO2006007472A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Vivomedical, Inc. Non-invasive glucose measurement
US20070027383A1 (en) * 2004-07-01 2007-02-01 Peyser Thomas A Patches, systems, and methods for non-invasive glucose measurement
US20060024757A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Robert Hussa Detection of oncofetal fibronectin for selection of concepti
WO2006017746A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Heller Adam Ph D Devices and methods of screening for neoplastic and inflammatory disease
DE102004039570B4 (de) * 2004-08-14 2007-03-01 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Überwachungssystem zum Sammeln und zur transdermalen Weiterdiffusion von Umweltkontaminantien enthaltender Luft und Verfahren hierzu
WO2006023985A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Remote Clinical Solutions, Inc. System and method for modifying a fluid for oral administration
US20060094944A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Sontra Medical Corporation System and method for analyte sampling and analysis with error correction
JP4903414B2 (ja) * 2005-01-19 2012-03-28 シスメックス株式会社 分析物抽出カートリッジセットおよび分析方法
JP5688829B2 (ja) * 2005-11-11 2015-03-25 敏一 吉川 示差的な糖尿病の予知・診断方法および糖尿病予知・診断用キット
US7432069B2 (en) * 2005-12-05 2008-10-07 Sontra Medical Corporation Biocompatible chemically crosslinked hydrogels for glucose sensing
ES2354174T3 (es) * 2005-12-16 2011-03-10 Bayer Healthcare, Llc Conjunto de sensor de analito transdermico y procedimientos de utilización del mismo.
DE102006026173A1 (de) * 2006-06-06 2007-12-20 Fachhochschule Südwestfalen Verfahren zur nichtinvasiven Diagnose von Diabetes
RU2444980C2 (ru) * 2007-03-07 2012-03-20 Эко Терапьютикс, Инк. Трансдермальная система мониторинга аналита и способы детекции аналита
AU2008245585B2 (en) * 2007-04-27 2011-10-06 Echo Therapeutics, Inc. Skin permeation device for analyte sensing or transdermal drug delivery
US20090147026A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Roche Diagnostics Operations, Inc. Graphic zoom functionality for a custom report
US10996218B2 (en) 2008-03-11 2021-05-04 Ournextbaby Llc Methods for chemotaxis / redox driven separation of X and Y chromosome bearing sperm and their insemination in gender specific menstrual cycles
US20090259301A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Daniel Gelbart Detector for abnormal conditions inside body
JP4643768B2 (ja) * 2009-02-27 2011-03-02 シスメックス株式会社 生体内成分測定システム、組織液収集装置および生体内成分測定方法
JP5406646B2 (ja) * 2009-09-16 2014-02-05 シスメックス株式会社 組織液収集方法に用いる組織液収集キット及び組織液収集シート
FR2953717B1 (fr) * 2009-12-15 2014-06-27 Oreal Lingette avec emulsion comprenant un polymere epaississant et un ester d'acide laurique ou d'alcool laurylique
JP5419771B2 (ja) * 2010-03-26 2014-02-19 シスメックス株式会社 診断支援方法、診断支援システム及び診断支援装置
US20140307258A1 (en) * 2010-07-09 2014-10-16 Methode Electronics, Inc. Optical analyte measurement
EP2619573B1 (en) * 2010-09-16 2017-06-14 Urobiologics LLC Use of female mammal's urine for determination of fetal gender related characteristics
JP5792517B2 (ja) * 2011-06-02 2015-10-14 国立大学法人長岡技術科学大学 ストレスの評価方法
IL214096A (en) * 2011-07-14 2016-02-29 Gideon Mor A system for detecting meconium in amniotic fluid
WO2013064313A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Sentec Ag A device for application of a sensor to a measurement site, a sensor head, a kit of an application device and sensor and use of an application device for optical measurements of physiological parameters
EP2819578B1 (en) * 2012-03-01 2019-04-10 Koninklijke Philips N.V. Sensor for determining concentration of gas
GB2499838A (en) * 2012-03-02 2013-09-04 Smartsensor Telemed Ltd Biological test device
ITUD20120114A1 (it) 2012-06-15 2013-12-16 Healthcare Global Initiative Fzc H Gi Dispositivo transdermico per la rilevazione fluorimetrica di un analita in un fluido biologico e apparecchiatura di analisi associata a detto dispositivo transdermico
US20150217002A1 (en) * 2012-08-10 2015-08-06 The Research Foundation For The State University Of New York Near-infrared spectroscopy and optical reporter
US9778200B2 (en) * 2012-12-18 2017-10-03 Ixensor Co., Ltd. Method and apparatus for analyte measurement
JP5455135B1 (ja) * 2012-12-24 2014-03-26 卓 山口 血糖値ウォッチ装置
WO2016054079A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Zyomed Corp. Systems and methods for blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing
TWI571238B (zh) * 2015-01-16 2017-02-21 亞洲大學 非侵入式代謝產物偵測裝置
US10746663B2 (en) * 2016-02-26 2020-08-18 DermaTec LLC Methods and apparatuses relating to dermal biochemical sensors
US9554738B1 (en) 2016-03-30 2017-01-31 Zyomed Corp. Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing
CN109923419B (zh) * 2016-11-15 2022-05-10 西奈工作室 表面分析贴片
GB2559627A (en) * 2017-02-14 2018-08-15 Ndm Tech Ltd Device
WO2018165180A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Medtronic Minimed, Inc. Colorometric sensor for the non-invasive screening of glucose in sweat in pre and type 2 diabetes
US20180303388A1 (en) 2017-03-06 2018-10-25 Medtronic Minimed, Inc. Colorometric sensor for the non-invasive screening of glucose in sweat in pre and type 2 diabetes
JP7359772B2 (ja) * 2017-11-01 2023-10-11 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 検体検出方法
WO2019107045A1 (ja) * 2017-11-28 2019-06-06 オルガノ株式会社 尿素の分析方法及び分析装置
US11553861B1 (en) 2018-05-29 2023-01-17 My Salt and Sugar, LLC Apparatus to detect salt concentrations and glucose in bodily fluids
CN113748321A (zh) * 2018-11-29 2021-12-03 前沿诊疗股份有限公司 单次使用的临床分光光度计

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002811A1 (en) * 1995-07-12 1997-01-30 Cygnus, Inc. Hydrogel patch

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK8601218A (ko) * 1984-07-18 1986-03-17
US4960467A (en) * 1985-02-11 1990-10-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
US4706676A (en) * 1985-02-11 1987-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
US4821733A (en) * 1987-08-18 1989-04-18 Dermal Systems International Transdermal detection system
US5465713A (en) * 1988-09-08 1995-11-14 Sudor Partners Energy-assisted transdermal collection patch for accelerated analyte collection and method of use
US5443080A (en) * 1993-12-22 1995-08-22 Americate Transtech, Inc. Integrated system for biological fluid constituent analysis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002811A1 (en) * 1995-07-12 1997-01-30 Cygnus, Inc. Hydrogel patch

Also Published As

Publication number Publication date
IL134992A0 (en) 2001-05-20
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ES2348693T3 (es) 2010-12-10
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BR9815657A (pt) 2001-11-20
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NO20001126L (no) 2000-04-27
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EP1015887B1 (en) 2010-08-18
CA2303129A1 (en) 1999-03-18
WO1999013336A1 (en) 1999-03-18
AU9485098A (en) 1999-03-29

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