TW593283B

TW593283B - Five-membered heterocycles having biphenylsulfonyl substitution, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them

Info

Publication number: TW593283B
Application number: TW087100763A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert; Sabine Faber
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2004-06-21
Also published as: SK7798A3; CN1176911C; US20020045761A1; ID19574A; JPH10204064A; HK1009814A1; MY121708A; US6486189B2; AU738676B2; CA2227112A1; SK284126B6; IL123013A; PL191575B1; US6335451B1; AU5215998A; NO980273L; KR19980070682A; NO311570B1; HUP9800112A2; HRP980025A2

Description

593283 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於式I之化合物 R2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 其中的符號具有下列之定義： R1為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基或-CaH2a-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(8)R(9)的1-3個取代基取代； R(8)及 R(9) 彼此獨立地為Η或（C^CJ烷基； a 為0、1或2 ; 或 R1 為雜芳基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及NR(10)R(11)的 1-3個取代基取代；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（>) R(i〇)及 R(ii) 彼此獨立地為Η或（CrC4)烷基； b 為〇、1或2 ; 或 R1 為-CdH2d-(C3-C7)環烷基； d 為〇、1或2 ; R2 及 R3 彼此獨立地為氫、1\(^1、：61\1、〇?3、-(^三1^、-N02、CH2OR17、CO-R6或CKR7 ; R17為氫或含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基； R6 為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基、OR30或苯基；其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(31)R(32)的1-3個取代基取代； R(31)及 R(32) 彼此獨立地為Η或（CrC4)烷基； R30 為氫、含 1、2、3、4、5、6、7或8 個碳原子之烷基； R7 為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之燒基、苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、羥基及本紙張尺度適用中國國家檩隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------•裝-- f清fcw漬皆&之主S夢咦S-真寫^f ) 訂 593283 A7 B7 五、發明説明（多） NR(12)R(13)的1-3個取代基取代； R(12)及 R(13) 彼此獨立地為Η或（C^CJ烷基；或 R7 為（cvc9)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、CH3、甲氧基、羥基及 NR(14)R(15)的1-3個取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立地為Η或（CrCJ烷基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基、含3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或-CgH2g-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(18)R(19)白勺 1-3個取代基取代； R(18)及 R(19) 彼此獨立地為Η或（Ci-CJ烷基； g 為0、1或2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 R2 及 R3 彼此獨立地為雜芳基，本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) 其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及Nr(20)R(21)的 1-3個取代基取代； R(20)及 R(21) 彼此獨立地為Η或（crC4)烷基； 1 為0、1或2 ; 或 R2 及 R3 彼此獨立地為SOn-R22， η 為0、1或2 ; R22 為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基、含3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或_ CsH2s-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(34)R(35)的1-3個取代基取代； R(34)及 R(35) 彼此獨立地為Η或（CrCJ烷基； s 為0、1或2 ; R4 及 R5 彼此獨立地為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之^*、F、Cl、Br、I、CF3、-CEN、-N02、SOp-R16、CO-R23 或0-R24 ; P 為0、1或2 ; 〜6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.-------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593283 A7 B7 五、發明説明（夕） R16 為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基或表基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(26)R(27)的1-3個取代基取代； R(26)及 R(27) 彼此獨立地為Η或（CrC4)烷基； R23 為氫、含1、2、3、4、.5、6、7或8個碳原子之烷基或OR25， R25 為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基； R24 為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(28)R(29)的1-3個取代基取代； R(28)及 R(29) '彼此獨立地為Η或（CrCJ烷基；及其藥學上可耐受之鹽類。較佳的式I化合物為彼等其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-CaH2a-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(8)R(9)的1- 〜7〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（厶） 2個取代基取代； R(8)及 R(9) 彼此獨立地為Η或甲基； a 為0或1 ; 或 R1為（CVC9)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及NR(10)R(11)的 1個取代基取代； R(10)及 R(1 1) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R1 為-CdH2d-(C3-C7)環烷基； d 為0或1 ; R2 及 R3 彼此獨立地為氫、卩、（：1、：61\0卩3、-(^三>1、-N02、CH2OR17、CO-R6或0-R7 ; R17 為氫或含1、2、3或4個碳原子之烷基； R6 為氫、含1、2、3或4個碳原子之燒基、 OR30或苯基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(31)R(32)的1-2個取代基取代； R(31)及 R(32) 彼此獨立地為Η或甲基；〜8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（7 ) R30 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基； R7 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(12)R(13)的1-2個取代基取代； R(12)及 R(13) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R7 為（CVC9)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及 NR(14)R(15)的1個取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或-CgH2g-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(18)R(19)的 1-2個取代基取代； R(18)及 R(19) 彼此獨立地為Η或甲基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593283 A7 _B7 五、發明説明（<P ) g 為0或1 ; 或 R2 及 R3 彼此獨立地為（crc9)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Βι*、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及NR(20)R(21)的 1個取代基取代； R(20)及 R(21) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為SOn-R22， η 為0、1或2 ; R22 為含1、2、3或4個碳原子之烷基、含3、4、 5、6或7個碳原子之環烷基或-CsH2s-苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(34)R(35)的1-2個取代基取代； R(34)及 R(35) 彼此獨立地為Η或甲基； s 為0或1 ; R4 及 R5 彼此獨立地為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、 F. Cl. Br, CF3. >N02> SOp-R^, CO- 10^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 A7 B7 五、發明説明（f ) R23或0-R24 ; p 為0、1或2 ; R16 為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(26)R(27)的1-2個取代基取代； R(26)及 R(27) 彼此獨立地為Η或甲基； R23 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或 OR25， R25 為氫或含1、2、3或4個碳原子之烷基； R24 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(28)R(29)的1-2個取代基取代； R(28)及 R(29) 彼此獨立地為Η或甲基；及其藥學上可耐受之鹽類。特別較佳的式I化合物為彼等其中·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(8)R(9)的1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/〇 ) 個取代基取代； R(8)及 R(9) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R1為（CVCd雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及nr(i〇)r(ii)的 1個取代基取代； R(10)及 R(ll) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R1為（C3-C7)環烷基； R2 及 R3 彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3、-C三N、-N02、CO_R6或0-R7 ; R6 為氫、含1、2、3或4個碳原子之燒基、 OR30或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(31)R(32)的1個取代基取代； R(31)及 R(32) 彼此獨立地為Η或甲基； R30 為氫、含1、2或3個碳原子之烷基； R7 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯 12〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 A7 B7 五、發明説明（// ) 基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(12)R(13)的1個取代基取代； R(12)及 R(13) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R7 為（CVC9)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及 NR(14)R(15)的1個取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及NR(18)R(19)的 1個取代基取代； R(18)及 R(19) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為（CrC9)雜芳基， 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3、甲氧基、羥基及NR(20)R(21)的 1個取代基取代； R(20)及 R(21) 彼此獨立地為Η或甲基；或 R2 及 R3 彼此獨立地為SOn-R22，為0或2 ; 為含1、2、3或4個碳原子之烷基、含3、4、 5、6或7個碳原子之每燒基或豕基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(34)R(35)的1-2個取代基取代； R(34)及 R(35) 彼此獨立地為Η或甲基； R4 及！^ 彼此獨立地為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、 F、Cl、CF3、-C 三N、-N02、S0P-R16、CO-R23 或0-R24 ; P 為0或2 ; R23 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或 OR25， R25 為氫或含1、2或3個碳原子之烷基； η R22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ 593283 A7 B7 五、發明説明（Ο ) R24 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(28)R(29)的1個取代基取代； R(28)及 R(29) 彼此獨立地為Η或甲基； R16 為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、甲基、甲氧基、羥基及 NR(26)R(27)的1個取代基取代； R(26)及 R(27) 彼此獨立地為Η或甲基；及其藥學上可耐受之鹽類。非常特別較佳的式I化合物為彼等其中： R1為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、甲基及甲氧基的1個取代基取代；或 R1為（CVCd雜芳基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、 CH3及甲氧基的1個取代基取代；或 R1為（C3-C7)環烷基；〜15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（/«：) R2 及 R3 彼此獨立地為氫、F、Cl、CF3、-C三N、CO-R6或 0-R7 ; R6 為氫、含1、2、3或4個碳原子之燒基、 OR30或苯基，其為未經取代或被選自包括F、C1、 CF3、甲基及甲氧基的1個取代基取代； R30 為氫、甲基或乙基； R7 為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、cl、 CF3、甲基及甲氧基的1個取代基取代；或 R7 為（C^-Cg)雜芳基，其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、 CF3、CH3及甲氧基的1個取代基取代；或 R2 及 R3 彼此獨立地為含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或苯基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製其為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、甲基及甲氧基的1個取代基取代；或 R2 及 R3 彼此獨立地為（CrC9)雜芳基，〜16〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（/义）經濟部中央標準局員工消費合作社印製其為未經取代或被選自包括F、Cl、CF3、 CH3及甲氧基的1個取代基取代；或R2 及 R3彼此獨立地為S〇n-R22， η 為〇或2 ; R22 為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、C1、 CF3、甲基及甲氧基的1-2個取代基取代； R4 及 R5彼此獨立地為氫、甲基、F、Cl、CF3、-CsN、 S〇2-R16、CO-R23 或0-R24 ; R16 為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、C1、 CF3、甲基及甲氧基的1個取代基取代；為氣、甲基或OR25， R25 為氫、甲基或乙基；為氫、含1、2、3或4個碳原子之境基或苯基，其為未經取代或被選自包括F、cl、 CFS、甲基及甲氣基的1個取代基取代；及其藥學上可耐受之鹽類。此外，較佳的式I化合物為彼等其中基團Rl、R21、 R23 R24 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂， 593283 A7 B7 五、發明説明（/4 ) R3、R4及R5相同於上述之定義且聯苯基取代基的連結如同式la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig或Ih所示：

S02NHCN la, / .

so2nhcn

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

so7nhcn lcf 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（/7)

C Η Ν 2 〇

le

/P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

9~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 593283 五、發明説明（/少）

R

so2nhcn 〇」 so2nhcn 及其藥學上可耐受之鹽類。〜此外，較佳的式I化合物為彼等其中基團以、R21、 =R4及R5相同於上述之定義，其中以及以5不同時為燒基可為直鏈或枝鏈。環烷基也被理解為係指經烷基取代之環。、（Ci_C9)雜芳基被理解為係指衍生自艾^ 定基團，其中一或多個CH基被N取代及二奈基的特相鄰的CH基被S、NH或0取代（形成夂。二二=至少兩個外，二環基團（例如吲畊基）縮合部位二=族環），此子也可為氮原子。、一或同時兩個原 -20^ 釐）訂適用 ( 210X2971 593283 A7 B7 五、發明説明（/f) 雜芳基包括特別是味喃基、隹嗯基、吹p各基、咪吐基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻峻基、異雀峻基、咐淀基、P比啡基、喃淀基、塔讲基、口引噪基、弓I α坐基、0奎淋基、異α奎琳基、吹唯基、峻p若淋基、峻吐淋基或哮淋基。如果化合物含立體中心，其可為（R)或（S)組態。式I化合物的藥學上可耐受之鹽類被理解為其有機或播機鹽類，例如在Remington’s Pharmaceutical

Science之揭示[17th Edition，1418 頁（1985)]，基於物理及化學安定性與溶解度，對於尤其是酸性化合物，較宜為鈉、鉀、鈣及銨鹽；對於尤其是鹼性化合物，較宜為風氣、硫、磷酸、叛酸或續酸例如醋酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁缔二酸、反丁缔二酸、酒石酸及對甲苯橫酸之鹽類。本發明還關於製備式：[化合物及其藥學上可耐受之鹽類的方法，其中包括使式II化合物與溴化氰反應風 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕、11

593283 A7 ________B7五、發明説明（>〇 ) 其中的基團相同於上述之定義，且其係得知自J Med. Chem· 1995, 38, 2357或用類似的方法製備，此反應是在不會與溴化氰反應之偶極非質子溶劑中進行，例如乙腈、DMA、TMU或NMP，並使用不是非常親核性的強辅助性驗例如K2COs或CS2C〇3，合適的反應溫度為從〇 °C至使用溶劑之沸點；較宜從6(TC至12〇t：。本發明還關於使用下式之化合物

ϋ nm ml m m ml ml I i -1 i 1^1 C#先_讀背面之yi意事項真填寫本io 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： a) X、Y及Z可相同或不同且為n或CR(l〇2); b) R(l)為 l.(CVC1G)烷基，2.(C3-C1G)烯基，3.(C3-C1G)炔基，4. -〇R(1〇3)，5· (C3-C8)環燒基，6. (C4-C10) 環燒基燒基，7· (C5-C1G)環貌基烯基，8. (C5-C1Q) 環烷基炔基，9._(CH2)m-B-(CH2)n-R(l〇4)，10. _ 苄基，11.如b)l·、2·、3.或9·定義之基團，其經 CO2R(103)單取代，12·如b) 1·、2·、3·或9.定義之基團，其中1至全部的氫原子被氟取代，或13•如b) 1〇·定義之基團，其在苯基上經丨或2個相同或不相同的包括li素、（CrC4)烷氧基及硝基的基團取代，〜22' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） L·. 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（V) c) R(102)為 1_ 氫，2.鹵素，3·硝基，4. CvF2v + 1，5.五氟苯基，6·氰基，7· -O-R(106)，8·苯基，9· 苯基（cvq)烷基，io.(cvc1())烷基，π. (C3-C1G)烯基，12·苯基（C2-C6)晞基，13. 1-咪唑基（CH2)m-，14.1，2,3-三唑基（〇：112)11-， 15·四唑基^比：^·，^^^)。」-CHR(107)-〇R(105)，17.-(CH2)o-〇-CO-R(103)，18· -(CH2)o-S-R(106)，-S(0)r-R(119), 20. -CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106), 21. -CH=CH-(CH2)m-CO-R(108)，22· -CO-R(108)，23· -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107)，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108), 25. -(CH2)0-CO-R(108)，26.-(CH2)o-O-[C = W]-NH-R(109), 27. -(CH2)o-NR(107)-[C-W]-OR(109)，28· -（CH2)o-NR(107)_CO-NHR(109)，29· -（CH2)o-NR(107)_ SO2R(109), 30. -(CH2)o-NR(107)-[C = W]-R(109)，31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-N02, 33.CH2-N3, 34. -(CH2)n-N02, 35.-CH=N-NR(105)R(107)，36.酞醯亞胺基 (CH2)n-，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 593283 A7 B7 五、發明説明（>> 37.

N 二N NH R(110) 38. (CH2)

CF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 39. OCH. 40. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • ( CH2) 〇-! -C〇-N^^ I41. 苯基-S02-NH-N=CH-， 42.

-CH-N-NH

N- I H

OCH 4:

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) 43. -(CH2)n-S02-NR(l〇7)-CS-NR(l〇6) -R(109)，44.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)，45. -(CH2)〇-SO2R(109)， 46·如c) δ.或9·定義之基團，其在苯基上經1 或2個相同或不相同的包括鹵素、羥基、甲氧基、二氟甲基、C02R(1〇3)及苯基的基團取代，47.如c) 1〇·、η·419·定義之基團，其中1至全部的氳原子被氟取代，48.如c) 14. 足i之基團，其經1或2個相同或不相同的包括甲氧基羰基及（C^-Cd烷基的基團取代，49. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106), 50. (CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106)， d) R(103)為 1.氫，2· (CrCg)纪基，3· (C3-C8)環燒基，4·苯基，5·卞基，6.如d) 2.定義之基團，其中1至全部的氫原子被氟取代； e) R(104)為 1·氫，2· (CrCJ燒基，3· (C3-C8)環燒基，4. (c2-C4)烯基或5· (C2-C4)炔基； 2 f) R(105)為 1·鼠，2· (CrC^)^基，3· (C3-C8)環燒基，4·苯基或5.苄基； ^ g) R(106)及R(l〇7)為相同或不同之1·氫，2· (CrCJ烷基，其為未經取代 '25 ‘ 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) M規格（2Η)χ297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593283 Μ --—______Β7 五、發明説明（#) —" 或被選自包括（CfC：6)烷氧基的丨_3個取代基取代， (Ci-C0)烷氧基部份可被選自包括羥基、（Ci_C6)烷氧基、胺基：單（c「c6)烷胺基、二（〇1<6)烷胺基、 (crC1G)烯基、（Cl-c6)fe氧羰基胺基、（C6_d芳 f(c「c4)烷氧羰基胺基、（c6_Cid芳基、（c6_Ci〇) 方，（CVC3)烷基、（CVC9)雜芳基、羧基及（CrC4) 烷氧羰基的1-3個取代基取代；3· (c3-C8)環烷基，其中環烷基部份為未經取代或被選自包括（Ci_c4)烷基及（C2_C4)缔基的1-3個取代基取代；4· (C3-C8)環燒基（CVC3)燒基；5. (C6-C12)芳基，較宜為苯基； 6· (C6-C1G)芳基（C「C4)烷基；7. (CVD雜芳基，其可部份或完全被氫化；8.如g) 5.、6.、7.、9.、 15·、16.、17·、19·、20.或21.定義之基團，被選自包括函素、羥基、（Ci-CJ烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R(103)、三氟甲基、NR(111)R(112)及 ./ \

的1或2個相同或不同的取代基取代；9· ((^-(：9)雜芳基（Ci-Cs)烷基，其中雜芳基部份可部份或完全被氫化；10. (Ci-CJ烷基，其中1至全部的η原子被氟取代，11· (C2-C1G)細基、（C2-C1())：fc^ 縫基或（C2-C10) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593283 A7 η /

•N 五、發明説明（<) 5H;A12· (^8)環稀基·’ 13· (c3-c8)環縣 (f):見基；U.二或三環(C4_Ci〇)環烯基(C「C4) 珑基，其也可被1-3個（Ci_C4)烷基取代；15 (C ^。）芳基(Cl-C4)垸基；16. (c6_CiG)芳基(CVC66)缔基 | 17· (cvc9)雜芳基（C3_c6)締基；18· (κ6)炔二 ’ 19· (C6-C10)^•基（c3-C6)块基；20. (c^Cg)雜 =基（c3-c6)炔基；21· R(106)及R(109)一起與含彼等之氮原子為一個雜芳基，其也可部份或完全被氫化； h) R(l〇7)為 !·氫，2· (CVC6)烷基，3· (C3-C8)環烷基，4. (C6-cio)芳基（C「C6)烷基，較宜為苄基，5·苯基或6. (Ci-C9)雜芳基； i) R(108)為 L氫，2. (CVC6)烷基，3· (C3-C8)環烷基，4·苯基 -(CH2)q-，5.〇R(1〇6)，6.NR(111)R(112)或7. -(CH2)c \

D ·裝------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 j)R(ll〇)為氰基、硝基或CO2R(107); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 593283 Μ Β7 五、發明説明（>< ) k) R(lll)及 R(112)為相同或不同之1·氫，2· (CVC4)烷基，3·苯基，4. 节基，或5· α -甲基节基； l) D為NR(113)、〇或CH2 ; m) R(113)為氮、（Ci-C4)坑基或苯基； n) A為聯苯基，其為未經取代或被選自包括R(1 14)或R(1 15)的1-4 個相同或不同的取代基取代，較宜被1至2個取代基取代； o) R(l 14)為 1.鹵素，2.亞硝基，3·硝基，4_胺基，5.氰基，6. 羥基，7.(CrC6)烷基，8.(CVC4)烷醯基，9.(CV C4)烷醯氧基，10.C02R(103)，11.甲基磺醯胺基，12·三氟甲基磺醯胺基，13.-(30-1^；«-OR(109), 14. -S02-NR(106)R(107), 15.-CH2-OR(107)，（C〗_C9)雜芳基（CH2)q·，較宜為1-四唑基，17· (C7-C13)芳醯基， 18.

-CH

N nn 1_· ^ϋϋ ml ft—·—· I tmMl nil—·ϋ-— ^ϋϋ taMmmt 11_1> —Mat ^ y i ^ϋ·ι_1 *l^i 1·1_ϋ 111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19.

Ο II / (CH2C)0-N ίΐ: 'ΚΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 B7

Ο -Ι-β- II R(106) 五、發明説明（>7) 或 20· (c6-c12)芳基； P)R(115)為 1·氫，2. (CVC6)烷基，3· (C3-C8)環烷基，4· (C< C12)芳基，5.(C7-C13)芳醯基，6. (CVC4)烷氧基， 7.(〇1-(：4)烷醯氧基，8.((：1-(：9)雜芳基，9· C02R(1〇3)，10.鹵素，11.氰基，12.硝基，13· NR(106)R(107)，14·羥基，15.-CO-NH-CHR(105)-CO2R(103)，16·磺基，17.-SO3R(103), 18. -SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)4-S02-NR(107)-CS-NR(106)R(109)? 19. -NR( 1 07)-CO-NR( 1 06)-SO2_CH2-R(105)，20. -C(CF3)2OH，21·膦酸氧基，22· -P03H2，23· -NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR(106)，25. -CO_NR(106)R(1〇9)，27·- CR(120)(OH)-PO(OH)2，28·如〇) 20.定義之基團， 29. so· R(108) n Usui ϋ.— mu —ϋ· HI ml ϋ—^i ϋϋ— —1^ ϋϋ —1·1 ιϋ«-·Jr ·ϋϋ n^§ ϋ—ϋ >^ϋ— ^—^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30. o

〇

o H2) (c 0- 善本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7五、發明説明（><F) 32. 5_四唑基-NH-CO-，33. -C0-NH-NH-S02- cf3， 34.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37. N 二N R(110) 38. R(116)

〜30' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（)

40. _C0-NH-S02-R(119)，41· _S02-NH-CO一 R(l〇6)或42·在ρ)4·定義之基團，被選自包括鹵素、氰基、硝基、NR(106)R(107)及羥基的1或2個相同或不同的取代基取代，43. R(1 15)及R(1 14) — 起為-(：0_1^11-802-，44.-802->111-0：0-0-R(106), 45. -S02-NH-S02-NR(106)R(109), 46. -SO2_NH_SO2_R(106); q) B為〇、NR(107)或S ; 0 W為0或S ; s) L為（CVC3)燒二基； t) R(116)為 C02R(1〇3)或CH2CO2R(103); u) R(117)為氫、鹵素、（(VC4)烷基或（cvc4)烷氧基； v) R(118)為氫、（crc4)烷基或苯基；〜31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（ w) R(119)為 1· (Crc6)烷基，2· (c3-c8)環烷基，3.苯基，4.节基或5·在w) 1.定義之基團，其中1至全部的Η原子被氟取代； X) Τ為 1· 一個單鍵，2.-(：0-，3.-(：1'12-，4.-0-，5.-S-，6.-NR(121)-，7.-CO-NR(121)，8·-NR(121)-CO-，9.-〇-CH2_，10.-CH2-O-，ll·-S-CH2-, 12. -CH2-S-, 13. -NH-CR(120) -R(122), 14. -NR(121)-S02-, 15.S02-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17.-CH=CH-，18. -CF=CF·，19. CH=CF-，20. CF = CH-，21· -CH2-CH2-，22. -CF2-CF2-，23.-CH[OR(103)]-，24· -CH(OCOR(105))-，25·-C[N=R(123)]-或26· -[R(124)0]-C-[0R(125)]-; y) R(120)及R(122)為相同或不同的氫、（Ci-Cs)坑基、苯基、缔丙基或节基； z) R(121)為氮、（Ci~C6)燒基、卞基或缔丙基； a，）R(123)為 1· NR(120)R(121)，2·脲基，3.硫脲基，4·甲苯-4-磺醯基或5.苯磺醯胺基； b，）R(124)及R(125)為相同或不同的（CVC4)烷基或一起為-(CH2)q-；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（；/ ) c’）Q為CH2、NH、〇或S ; d’）m為 1、2、3、4或5 ; e’）η為 1、2、3、4或5 ; Γ) 〇為 1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 ; g’）q為 0 或 1 ; h’）r為0、1 或2 ; i’）v為 1、2、3、4、5 或6 ; 及其藥理上可耐受之鹽類製造藥劑供治療或預防絕血情形造成之疾病，以及製造藥劑供治療受傷的呼吸驅動。此外，本發明還關於使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防絕血情形造成之疾病；及使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防心肌梗塞；及使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防心絞痛；及使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防心臟的絕血情形；及使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防末梢及中樞神經系統之絕血情形及中風；及使用式I化合物製造藥劑，供治療或預防末梢器官及肢體之絕血情形；及使用式I化合物製造藥劑，供治療休克狀態；及使用式I化合物製造藥劑，供外科手術及器官移植使用；及使用式I化合物製造藥劑，供外科度量的移植體之防腐及儲存；〜33 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（今>) 及使用式I化合物製造藥劑，供治療其中細胞增殖為主要或次要原因之疾病；且因此其可用於製造抗動脈硬化劑或一種組成物供對抗糖尿病末期之併發症、癌症徵候群、纖維變性徵候群例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，或前列腺增殖；及使用式I化合物製造藥劑，供治療受傷的呼吸驅動；以及一種藥劑其中含有效劑量之式I化合物。類似於根據本發明式I化合物之化合物揭示在美國專利5,482,95 7及5,604,25 1，但是其中不含根據本發明一定存在之續酸胺基氰側鏈，咪吐衍生物作為血管緊張素 II拮抗劑也揭示在W0 9523792、W0 9523791.、US 5391732、EP-A 648763，此外在US 5281614 中的三唑衍生物及在WO 9220662及J· Med. Chem· (1994)，37 (17)，2808-2824中的三唑啉酮衍生物也揭示為血管緊張素II受體拮抗劑，已知的化合物為AT1副型的血管緊張素II受體拮抗劑，其活性不存在或只有少量存在於根據本發明之式I化合物中。根據本發明之式I化合物顯示非常優良的抗心律不整性質，此點對於例如治療在缺氧症候情形下發生的疾病很重要，由於其藥理性質，化合物I非常適於作為抗心律不整的藥劑，其具有保護心臟的成份可供預防及治療梗塞與供治療心絞痛，其也可預防性地抑制或大幅降低在引發局部缺血造成的傷害之病理心理過程，尤其是在引發缺血性造成的心節律不整症。因為彼等對病理缺氧及 3Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（33 ) ~ 一~ -- /===活，，由於抑制細胞和Na+相關的C〗- 之式二Γΐΐί之/碳酸氫鹽同向轉運體，根據本發明化合物可作為樂劑使用，供治療由於缺血或由此引二】王要或次要疾崎造成的全部急性或慢性傷害。經減氐或肋化學㈣發的傷害，此化合物適合作為藥 ϋ吏，，在急性或慢性供氧不足時保護器官，例如在血 ί形成、血管鮮、動脈硬化、或在手術介人（例如在腎 3器官移植，本化合物在此可同時賴捐贈者在移植可或移植過程中的器官，賴移植後的器官，例如處理過私中或將其儲存在生理溶液時，〃及移植至受體時Η 急性腎衰竭。式！化合物也是一種重要的藥劑，當進行例如在心臟以及在末稍血管之血管成形手術時，具有保護活性。由於其對於缺血性造成的傷害具有保護活性，本化合物也適於作為藥劑供治療神經系統的缺血症，尤其是中樞神經系統，在此彼等適於供治療例如中風或腦& 腫，而且，根據本發明之式ί化合物同樣地適於供治療不同形式的休克，舉例而言例如過敏性、心臟性、血容積過少性及細菌性休克。 a 而且，根據本發明之式I化合物對於細胞增殖還有獨特的強烈抑制活性，例如纖維織母細胞增殖及血管平滑肌細胞之增殖，因此式I化合物適於作為細胞增殖為主要或次要原因之疾病的有效治療藥劑，所以彼等可作為抗動脈硬化劑、及作為藥劑供對抗末期糖尿病併發症、癌症徵候群、纖維變性徵候群例如肺纖維化、肝纖維化或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇、〆297公釐）衣1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 腎纖維化，及器官肥大與增殖，尤其是攝護腺增殖或攝護腺肥大。頃經發現和Na+相關的Cr/HC03·交換體或鈉/碳酸氫鹽同向轉運體的抑制劑可經由增加呼吸性化學受體之化學敏性而刺激呼吸，這些化學受體負責維持規律的呼吸活性，其可經由體内氧不足、pH降低及C02增加（血碳酸過多）而活化，導致調整呼吸的瞬間體積，在睡覺時，呼吸特別容易受到干擾，且主要決定於化學受體之活性。經由使用抑制和N a +相關的C1 _ / H C 0 3 _交換體之物質刺激化學受體而改進呼吸驅動，可改進下列臨床情形及疾病之呼吸：受干擾之中樞呼吸驅動（例如中樞性睡眠停止呼吸、嬰兒在搖床上的死亡、手術後的氧不足）、與肌肉相關的呼吸障礙、長期通氣後的呼吸障礙、適應高山區域時的呼吸障礙、阻礙性及混合形式之睡眠停止呼吸、氧不足及血碳酸過多的急性及慢性肺疾。在本案中，含式I化合物之藥劑可經由口服、不經腸道、靜脈注射、直腸或吸入方式用藥，較佳的用藥方式決定於疾病之特定症狀，式I化合物在此情形下可以本身或與藥學輔藥混合的形式作為動物或人體藥劑使用。專家們根據其專門的學識可熟知適於作為所需藥劑調合物之辅藥，除了溶劑外，還可能使用膠成形劑、栓劑基質、片劑輔藥及其他媒劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沫消除劑、矯味劑、防腐劑、溶解劑或染料。 36' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、發明説明（多f) 加劑:例如賦形物係、混合適用於此的添方法將混合物製成適d::稀釋劑，並用習知的劑、硬質膠囊、水性醇例如片劑、包衣片賦形劑為例如阿拉伯膠性溶液，可使用的惰性糖、葡萄糖或殿粉，以是=峰、磷酸_、乳備可在乾性或錄顆㈣行未^，在此情形下的製劑為=”油類二劑或溶知供此之i質㈣ί液=及糖溶液類例如葡萄糖或甘露糖醉命，夜、或上逑不同溶劑之混合物。旋=噴霧卿式用藥的合適藥學調合物為例乙If Γ:物在藥學上可被接受之溶劑例如特別是在 =或水'或此類㈣之混合物中的溶液、懸浮液或乳化〉夜。必要時，此調合物也可額外含其他的藥學辅藥例如表面活性劑、乳化劑及妓劑，以及拋射性的氣體，此類製劑通常含濃度約O.WO重量％的活性化合物，特別是約0.3至3重量％。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式I活性化合物的用藥劑量及用藥頻率決定於所使用化合物之藥效及活性持續力，以及所要治療的疾病之本質與嚴重性，及需要治療的哺乳動物之性別、年齡、體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 五、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 發明説明（^ ) ~^ ^ 重與個別反應。一般而言，對於體重約75公斤的病人，式合物的每日劑量為至少0.001毫克/公斤體重，以〇〇1毫克/公斤較佳，至不超過10毫克/公斤，以丨毫克/公斤體重較佳，對於急性發作之疾病，例如罹患心臟梗塞後之瞬間，可以使用更咼且尤其是更咼頻率的劑量，例如多至4次的每天個別劑量，具體地說在靜脈注射的情形下，例如在加濩病房的梗墓病人之情形下，每天可能需要多至2〇〇毫克。本發明還非常廣泛地關於下列組合物：&) NCBE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類與NHE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類；b)NCBE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類與其他種類心血管活性化合物之活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類；以及c) NCBE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類與NHE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類與其他種類心血管活性化合物之活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類，較佳的組合物為彼等其中使用式][之 NCBE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類。已知且稱為NHE抑制劑之活性化合物為胍衍生物，

較宜為驢基狐類，尤其是例如揭示在Edward J. Cragoe， Jr·，“DIURETICS，Chemistry，Pharmacology and Medicine，’，J· WILEY & Sons (1983)，303-341 或在 DE 19737224.4中提到的NHE抑制劑，合適的NHE抑制劑為例如苯甲醯基胍類，例如揭示在US 5292755、US 〜38' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------衣------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593283 ΚΊ Β7 五、發明説明（V ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

5373024、 US 5364868、 US 5591754、 US 5516805、 US 5559153、 US 5571842、 US 5641792、 US 5631293、 EP-A 577024、 EP-A 602522、 EP-A 602523、 EP-A 603650、 EP-A 604852、 EP-A 612723、 EP-A 627413、 EP-A 628543、EP-A 640593、EP-A 640588、EP-A 702001、 EP-A 713864、 EP-A 723956、 EP-A 754680、 EP-A 765868、 EP-A 774459、 EP-A 794171、DE 19624178.2、DE 19713427.0;相鄰位置經取代之苯甲醯基胍類，例如揭示在EP-A 556673、 EP-A 791577、EP-A 794172、DE 19624178.2;相鄰位置經胺基取代之苯甲醯基胍類，例如揭示在EP-A 690048;異喳啉類，例如揭示在EP-A 590455;苯並稠合的5-員雜環類，例如揭示在EP-A 639573;二醯基取代之胍類，例如揭示在EP-A 640587 ; SS基胍類，例如揭示在US 5547953;含全氟烷基的經苯基取代之烷基-或稀基羧酸類，例如揭示在US 5567734、EP-A 688766；雜芳醯基胍類，例如揭示在EP-A 676395 ;二環雜芳醯基胍類，例如揭示在EP-A 682017;茚醯基胍類，例如揭示在EP-A 738712;苄氧羰基胍類，例如揭示在EP-A 748795;含氟苯基之經苯基取代之烯基羧酸胍類，例如揭示在EP-A 744397;經取代之肉桂醯基胍類，例如揭示在E P - A 7 5 5 9 1 9 ;績酸亞胺縫胺，例如揭示在EP-A 771788;苯二羧酸二胍類，例如揭示在EP-A 〜39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明U<p) 774458、EP-A 774457;二芳基羧酸二胍類，例如揭示在EP-A 787717 ;經取代之苯硫基晞基羧酸胍類，例如揭示在EP-A 790245;雙相鄰位置經取代之苯甲醯基胍類，例如揭示在DE 196213 19.3;經取代之1-或2-萘基胍類，例如揭示在 DE 19621482.3 及 DE 19621483.1; 亞氫茚醯基胍類，例如揭示在EP 961 12275.1;經苯基取代之烯基羧酸胍類，例如揭示在DE 19633966.9;胺基六氫吡啶基苯甲醯基胍類，例如揭示在EP 667341; 雜環氧苄基胍類，例如揭示在EP-A 694537;相鄰位置經取代之苯甲醯基胍類，例如揭示在EP 70443 1;相鄰位置經取代之烷苄基胍類，例如揭示在EP-A 699660 ; 19621319.3;相鄰位置經取代之雜環苯甲醯基胍類，例如揭不在E P - A 6 9 9 6 6 6，相鄰位置經取代之5 -甲基續基苯甲酸基胍類，例如揭示在EP-A 708088;含4個胺基取代基之5-烷基磺醯苯甲醯基胍類，例如揭示在EP-A 723963 ;含4個巯基取代基之相鄰位置經取代之5-烷基績基苯甲醯基脈類，例如揭示在EP-A 743301 ; 4-磺酉龜基-或4 -亞續酸基千基胍類，例如揭示在e p _ a 7 5 8 6 4 4 ; 缔基苯甲隨基胍類，例如揭示在Ep_A 760365 ;含稠合環狀礙類之苯甲醯基胍類，例如揭示在DE 19548708; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 --------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1# 苯甲酸基-、多元環芳醯基-及雜芳醯基胍類，例如揭示在W Ο 9 4 2 6 7 0 9 ’ 3 -方基/雜方基苯甲臨基脈類，例如揭示在WO 9604241 ;在5-位置含鹼性醯胺的3-苯基；苯甲酿基胍類，例如揭示在DE 19548708;苯甲Si基-、多〜40〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明U/ ) 元環芳醯基-及雜芳醯基胍類，例如揭示在W〇 9426709; 3-芳基/雜芳基苯甲醯基胍類，例如揭示在 WO 9604241 ;在5-位置含驗性醢胺的苯基苯甲醯基胍類，例如揭示在WO 97253 10;在5-位置含鹼性取代基的3-二鹵嘍嗯基-或3-二_苯基苯甲醯基胍類，例如揭示在WO 9727183;在4-位置含某種胺基取代基的3_甲基磺醯基苯甲醯基胍類，例如揭示在WO 9512584;胺氯吡咪衍生物，例如揭示在WO 95 12592;在4-位置含某種胺基取代基的3-甲基磺醯基苯甲醯基胍類，例如揭示在WO 9726253;吲哚醯基胍類，例如揭示在ep_a 622356及EP-A 708091 ;含稠合的其他環系統之吲哚醯基胍類，例如揭示在EP 787728;甲基胍衍生物，例如揭示在WO 9504052; 1，4-苯並噁嗪醯基胍類，例如揭示在EP-A 719766; 5-溴-2-萘醯基胍類，例如揭示在jP 82255 13 ;在2-位置含一個苯基之喹啉_4_羰基胍類，例如揭示在EP-A 726254;肉桂醯基胍類，例如揭示在jP 0 9 0 5 9 2 4 5，含一個萘取代基之丙晞酸基胍類，例如揭示在JP 9067332 ;含一個吲哚取代基之丙烯醯基胍類，例如揭示在JP 9067340 ;或經雜芳基取代之丙烯醯基胍類，例如揭示在W Ο 9 7 1 1 0 5 5，及其藥理上可对受之鹽類。

較佳之Ν Η E抑制劑為上述公告中強調的較佳化合物，非常特別較佳的化合物為卡利波（carip〇ride)(H〇E 642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 〜41〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 ^93283 五、發明説明（約>) A7 B7 = 998: KBR，32及其藥理上可 ;一佳的化合物為卡利波或其藥理上可耐受之鹽卩制則MNHE抑制劑之組成物的具有心血管活性經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί緊張:種類實例為受體阻斷劑、转拮抗劑、血 2張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、襟利尿劑、料類利尿劑、保4甲利尿劑』固酮拮抗劑，可用口 =低血壓，以及在治療心臟功能不足及充血性心臟衣竭時增加收縮力之心臟鶴或其他藥劑， f抗心律不整劑、硝酸鹽類、ΚΑΡΤ開放劑、κΑρτ阻斷 d、可被藜蘆次鹼活化的鈉通道抑制劑等，例如適宜使用下列物質u且斷劑之察心安、胺驢心安、甲氧乙心安；鈣拮抗劑之硫氮卓酮鹽酸鹽、戊脈安鹽酸鹽、硝苯晚淀；ACE抑制劑之巯甲丙脯酸、乙氧苯丙脯酸、瑞咪脯酸（ramipril)、川多脯酸（trand〇lapril)、坤納脯酸 (quinapril)、斯比脯酸（spirapril)，較宜為瑞咪脯酸或川多脯酸；血管緊張素Π受體拮抗劑之羅薩坦 (losartan)、凡爾薩坦（vaisartan)、泰爾咪薩坦 (telmissartan)、伊普羅薩坦（epr〇sartan)、泰莎薩坦 (tasosartan)、甘地薩坦（candesartan)、伊貝薩坦 (irbesartan);襻利尿劑之速尿、派瑞坦⑻加抓丨心）、多瑞斯米（torasemide);嘍嗪類利尿劑之噻嗪鹽酸鹽、甲苯喹唑磺胺、吲磺苯醯胺；保鉀利尿劑之脒吡嗪、三 A2-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 593283 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

五、發明説明（W 胺喋呤、螺旋内g旨；心臟苷類之異羥基洋地黃毒貳、洋地育毒武、毒毛旋花子贰；抗心律不整劑之乙胺碘呋酉同、蘇特羅、溴苄銨、富列卡尼（flecainide);硝酸甘油三硝酸酯；K+(ATP)開放劑之克羅麥卡（cr〇makaHm)、里麥卡（lemakalim)、諾克蘭迪（n〇c〇randii)、必納西迪 (pinacidil)、密諾士适（min〇xidii);可被藜蘆次驗活化的Na+通道抑制劑。含NCBE抑制劑之此特別有利組成物成份之實例為非滅活性鋼通道（可被藜蘆次鹼活化的鈉通道）之阻斷劑， NCBE抑制劑與非減活性鈉通道（可被藜蘆次鹼活化的鈉通道）阻斷劑之組合物適宜供預防梗塞與再梗塞及治療梗塞，並供治療狹心症及抑制絕血性引發的心臟心律不整、心跳過快及形成與維持心室纖維顫動，此NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻斷劑之組合物也可預防性地抑制或大幅降低形成絕血性引發的傷害之病理生理過程，因為其增強保護活性以對抗病理性缺氧及絕血情形，根據本發明之NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻斷劑之組合物，由於其可強化抑制Na+流入細胞内，可作為藥劑使;供治療由絕血引發的全部急性或慢性傷害與主要或次要由其引μ 發的疾病，此係關於其作為藥劑供外科介入之用途例如在器官移植，N C B E抑制劑與非滅活性鈉通道阻斷, 之組合物在此可同時供保護捐贈者在移植前或移植過^ 中的益官，保謾移植後的器官，例如處理過程中或^兑儲存在生理溶液時，以及移植至受體之過程。抑' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 kl B7 五、發明説明（0) 制劑與非滅活性鈉通道阻斷劑之組合物也是一種重要的藥劑，當進行例如在心臟以及在末稍血管之血管成形手術時，具有保護活性。根據其對於缺血性造成的傷害具有保護活性，NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻斷劑之組合物也適於作為藥劑供治療神經系統的缺血症，尤其是中樞神經系統，在此彼等適於供治療例如中風或腦水腫，而且，根據本發明之NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻斷劑之組合物同樣地適於供治療不同形式的休克，舉例而言例如過敏性、心臟性、血容積過少性及細菌性休克。除了以固定的組合物用藥之外，本發明也關於同時、分開或依序用藥NCBE抑制劑及NHE抑制劑及/或供治療上述疾病之其他種類心臟血管活性化合物之額外的活性物質。本發明還關於一種藥學製劑，其中含a)NCBE抑制劑及NHE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類；或b)NCBE 抑制劑及其他種類心臟血管活性化合物之額外的活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類；或c)NCBE抑制劑、 NHE抑制劑及其他種類心臟血管活性化合物之額外的活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的藥學製劑為彼等其中含式I化合物及/或其藥理上可耐受之鹽類作為N C B E抑制劑。經由混合用藥，一種組合物成份之效應可經由個別的其他成份強化，也就是說根據本發明之組合物或製劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593283 A7 B7 五、發明説明（θ ) 的活性及/或活性期間比各單獨成份的活性及/或活性期間更強或持續更久（增效效應），在混合用藥之情形下，與單獨用藥比較，此導致降低個別的組合物成份之劑量，根據本發明之組合物或製劑據此的優點是活性化合物之用藥量可大幅減少，可消除或大幅減少不欲之副作用。本發明還關於一種商業化套件，其中含a)NCBE抑制劑及NHE抑制劑及/或其藥理上可耐受之鹽類；或 b)NCBE抑制劑及其他種類心臟血管活性化合物之額外的活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類；或c)NCBE抑制劑、NHE抑制劑及其他種類心臟血管活性化合物之額外的活性物質及/或其藥理上可耐受之鹽類作為藥學活性化合物，在各情形下附有組合物中這些活性化合物之說明書，供同時、分開或依序用藥，以治療或預防上述徵候群，尤其是治療心臟血管疾病。較佳的商業化套件為彼等其中含式I化合物作為 N C B E抑制劑。製備根據本發明之藥學製劑可經由例如充分混合各成份之粉末，或將各成份溶解在合適的溶劑例如低碳醇類中，然後將溶劑去除。在根據本發明之組成物及製劑中，NCBE抑制劑對 Ν Η E抑制劑或具有心血管活性的物質之重量比例適宜為 1:0.01 至 1:100，較宜為 1:0.1 至 1:10。在根據本發明之組成物及製劑中，總共較宜含0.5- 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（糾） 99.5重量％的這些活性化合物，尤其从99重量。根據本發明當用在哺乳動物較宜是人體上時，各活性化合物成份之劑量可在例如〇•⑽1立1〇〇毫克/公斤/天之範圍内變化。縮寫表： Bn CH2C12 DC1 DIP DMA DME DMF EA El eq ES Et FAB HEP HOAc Me MeOH mp 苄基二氯甲烷化學脫附游離異丙醚二甲基乙醯胺二甲氧乙烷 N，N-二甲基甲醯胺醋酸乙酯（Et〇Ae；) 電子衝擊當量電子霧化游離乙基快速原子撞擊正庚燒醋酸甲基甲醇熔點本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

I 11 \ 593283 A7 B7 五、發明説明（仁Γ) MTB 甲基第三丁基醚 NCBE 與鋼相關的氯/碳酸氫鹽交換劑 NHE 鈉/氫交換劑 NMP N-甲基吡咯啶酮 RT 室溫 THF 四氫呋喃 TMU N，N，N’，Nf-四甲基脲 Tol 甲苯 CNS 中樞神經系統 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟將磺醯胺起始物質溶解在10毫升/毫莫耳的無水乙腈中，逐滴加入3莫耳當量K2C〇3及1莫耳當量BrCN在乙腈中的5當量濃度溶液，使混合物在迴流下加熱直到完全轉化（反應時間通常為1-6小時），然後在矽膠上層析反應混合物而不再進一步處理。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明Ur) a)4’-(4-氯-5-甲驗基_2_苯基咪唑-；1-基甲基）聯苯基_2_磺酸二甲胺基亞甲醯胺 a 將2·1克4-氯_5_甲醯基_2-苯基咪唑（chem· Pharm.

Bull· 1967, 24(5)，960)、3·8 克4，-溴甲基聯苯基-2_ 續酸二甲胺基亞甲醯胺（j· Med· Chem. 1995, 38， 23 5 7)及2·8克K2CO3在室溫及50毫升DMF中攪拌3 0小時，將反應混合物倒入500毫升水中，每次用250毫升 EA萃取並進行兩次，然後用1〇〇毫升水清洗有機層並經由MgS〇4乾燥，在真空下移除溶劑，在矽膠上用 MTB層析後得到1·9克白色結晶粉末，熔點193。(：。 Rf(MTB) = 0.19 MS(ES):507(M+H)+ 13)4’-(4-氯-5-甲醯基_2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基_2-磺醯胺將1·9克4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺酸二甲胺基亞甲醯胺溶解在20毫升乙醇中，加入2 0毫升HC1飽和水溶液，使混合物在迴流下加熱2小時，然後在真空下將揮發性成份去除，用200 Φ升水溶解殘留物，用NaOH水溶液將溶液調整至ρΗ 7並攪拌1小時，在吸氣下過濾沈澱物，使產物在真空了乾燥，得到1.7克無色固體。溶點215°C並分解，

Rf(MTB) = 〇.57 MS(FAB):452(M+H) + '57' --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度賴巾( CNS ) 公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（W ) c)4’-(4 -氣-5-甲酸基-2-泰基味吐-1 -基甲基）聯苯基-2-續酿基氛胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟，使800毫克4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺反應，得到650毫克不定形的固體。

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.18 MS(ES):477(M + H) + 實例12: 4’-(4-甲氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -績酸基氣胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

a)4’-(4-甲氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製將700毫克4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺酸二甲胺基亞甲醯胺（實例1 lb)及620 毫克NaOH溶解在1 0毫升甲醇中，在迴流下加熱1小時，在真空下將溶劑去除，用20毫升水溶解殘留物，用HC1水溶液將溶液調整至pH 7並過濾沈澱物，使產物在真空下乾燥，得到650毫克無色固體。熔點188°C， - 58。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 Μ 五、發明説明（7)

Rf(DIP/MTB 1:1) = 0.26 MS(F AB) :448(M + H) + b)4’-(4-甲氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基 -2 -績Si基胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟，使650毫克4’-(4-甲氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺反應，得到600毫克不定形的固體。

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.18 MS(ES) :472(M + H) + 貫例13:2 -丁基- 3- (2氣基胺基續酸基聯苯-4-基甲基）_ 3H-咪唑-4-羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II Η 〇=S — N

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)l-[[2’-(胺基續酸基）（1，1’-聯苯基）-4 -基]甲基]-2 -丁基 -1H-咪嗅-5-複酸乙酯將244毫克1-[[2’-(胺基磺醯基聯苯基）-4-基]甲基]-2-丁基-4-(甲硫基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯（J. 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（)

Med. Chem· 1995，38，2357)溶解在 1〇毫升乙醇中，加入200¾克雷尼（Raney)鎳，然後使混合物迴流6小時，再度加入200毫克雷尼鎳並再度迴流3小時，過濾殘留物並在真空下去除溶劑，得到2〇〇毫克無色油。 Rf(MTB/DIP 1:1) = 0.12 MS(F AB) :442(M+H) + b)2-丁基-3-(2 -氰基胺基續醯基聯苯_4_基甲基）_3H_咪唑-4-羧酸乙酯根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間1小時），使14〇毫克^[[2，—（胺基磺醯基）（1，Γ-聯苯基）-4-基]甲基]_2-丁基“H_咪唑-5•羧酸乙酯反應，得到90¾克白色晶體，熔點121它並分解。

Rf(EA/MeOH 5:1)-0.20 ir (c 三 N) · 2 j 74 7 公分」 MS(ES):472(M+H) + 貫例14: 4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪峻-i_基甲基）聯苯基-2 -績g蠢基氯胺衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο —

齡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（JT/) a) 4’-[2-丁基-5-(羥亞胺基甲基）-4-甲氧基咪唑-1-基甲基] 聯苯基-2 -續釅胺將4.1克4’-(4-甲氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺（實例12a)溶解在5 00毫升甲醇中，加入3.3克羥基胺鹽酸鹽及1.2克1，4-重氮二環 [2.2.2]辛烷，使混合物在室溫下攪拌11小時，然後加入200毫升NaHC03飽和水溶液及200毫升水，每次用 400毫升EA萃取並進行6次，萃取液經由Na2SOjt 燥，在真空下將溶劑去除，得到4.5克無色油。 Rf(MTB/甲苯 1:1) = 0.32 b) 4’-(2 -丁基-5-氣基-4-甲乳基味峻-1-基甲基）聯苯基-2_ 橫酸乙酸胺將2 10毫克4’-[2-丁基-5-(羥亞胺基甲基）-4-甲氧基咪嗤-1 -基甲基]聯苯基-2 -續g蠢胺溶解在4毫升p比咬中，加入4毫升醋酸酐，使混合物迴流170分鐘，然後倒入200毫升NaHC03冰冷的飽和水溶液中，每次用80 毫升EA萃取並進行3次，萃取液經由Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，得到2 3 0毫克無色油。

Rf(MTB/甲苯 1:1) = 0.14 MS(FAB):467(M + H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 4’- (2 -丁基-5 -戴基-4-甲氧基味咬-1-基甲基）聯苯基-2 _ 磺醯胺將2 10毫克4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 Μ Β7 五、發明説明（k) 甲基）聯苯基-2-磺酸乙醯胺懸浮在40毫升20% H2S04 水溶液中，使混合物迴流3小時，將反應混合物逐滴添加至400毫升ΚΗ2Ρ04在水中的2/3莫耳濃度溶液中，每次用300毫升EA萃取並進行3次，萃取液經由 Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用MTB 層析後得到1.6克無色油。

Rf(MTB) = 0.48 €1)4’-(2-丁基-5-氣基-4-甲氧基味0坐-1-基甲基）聯苯基-2- 橫酸基氣胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟，使360毫克4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1 -基甲基）聯苯基-2 -橫S&胺反應（反應時間1小時），得到300毫克白色晶體，熔點160°C並分解。 Rf(EA/MeOH 5 :1) = 0.27 IR (C 三 N) ·· 2 1 77.2公分-1 MS(ES):450(M + H) + 實例15 :4’-(2-丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -績酸基夜胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CI

〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 五、發明説明（“） a) 4’-(2-丁基-4-氯-5 -甲醯基咪峻_ι_基甲基）聯苯基_2-磺酉盛胺將1〇·6克4’-(2-丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-續酸二甲胺基亞甲醯胺（j· Med· Chem· 1995, 38，2357)溶解在200毫升甲醇中，加入loo毫升HC1飽和水溶液，使混合物迴流2小時，冷卻後用2 當量濃度的NaOH水溶液調整至pH=5-6，每次用200 *升EA萃取並進行4次，萃取液經由Na2s〇4乾燥，在真空下將溶劑去除，得到9.2克無色油。

Rf(EA/HEP 2:1) = 0.46 b) 4’-(2-丁基-4-氯-5 -甲醯基咪唑-基甲基）聯苯基_2-磺酉蠢基氯胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間75分鐘），使160毫克4,-(2-丁基-4-氯_5_甲驢基咪峻-1-基甲基）聯苯基磺醯胺反應，得到11 〇毫克白色晶體，熔點1 3 5 °C並分解。 Rf(EA/MeOH 5:1) = 0.28 IR (C ξ N): 2 1 76.9 公分-1 MS(ES):457(M+H) + 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製鲁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（加入22毫升HC1飽和水溶液，使混合物在室溫下攪拌5 分鐘後冷卻至-l〇°C，在此溫度下逐滴加入4.1克 NaN02在15毫升水中的溶液，使混合物在-15°C下攪拌45分鐘，在室溫下逐份添加至916毫克(：11(：12\2^0 及9 2毫克C U C1在S Ο 2於冰酷酸飽和溶液中的懸浮液，使反應混合物在水浴中緩慢溫熱直到完全釋出氮氣，然後每次各用250毫升乙醚萃取並進行3次，每次各用 80毫升水清洗有機層並進行2次，經由Na2S04乾燥並在真空下將溶劑去除，使殘留物溶解在75毫升丙酮中，將溶液冷卻至〇°C，在此溫度下緩慢逐滴加入NH3 飽和水溶液直到pH等於10，在此期間產生沈澱，將其過濾並從MTB再結晶，得到2.5克白色晶體，熔點156V。 Rf(DIP) = 0.30 MS(DCI):250(M+H) + f)3-溴-N-二甲胺基亞甲基-4-甲基苯基磺醯胺將7.7克3-溴-4-甲基苯基磺醯胺溶解在50毫升 DMF中，在室溫下逐滴加入20.5毫升二甲基甲醯胺二甲基縮醛，使混合物在室溫下攪拌4.5小時後，吸氣過濾產物並在真空下乾燥，得到9.0克淡黃色晶體，熔點 162〇C。 Rf(EA)二0.48 MS(ES):305(M+H) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593283 A7 --— _ B7 五、發明説明（/r)

Cl

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 4’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺將9.2克4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基) 聯苯基-2-磺酸二甲胺基亞甲醯胺（實例1 la)、95毫升 HC1飽和水溶液及95毫升乙醇迴流2小時，冷卻後用 5〇〇毫升水稀釋混合物，每次用500毫升EA萃取並進行2次，每次用100毫升NaCl飽和水溶液清洗有機層並進行2次，萃取液經由Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，使產物從200毫升E A再結晶並得到6.2克4,-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺 (與實例lib比較），在真空下將母液之溶劑去除，在矽膠上用MTB/DIP 1:1層析殘留物後得到40毫克無色油。 Rf(MTB/DIP 1:1) = 0.22 MS(ES):424(M + H) + b) 4’_( 4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2_磺醯氰胺根據從續Sf胺化合物製備續gf基胺腈化合物之通則步驟（反應時間2小時），使30毫克4，-(4-氯-2-苯基咪〜77' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 593283 Μ Β7 五、發明説明（>) 吐-1 -基甲基）聯秦基-2 -續酿胺反應，得到1 5毫克不定形的粉末。

Rf(EA/MeOH 10:1)-0.09 MS(ES-) :447(M-H)· ES-:電子霧化，負極模式實例29:4’-( 5-乙醯基-4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -續酿氣胺

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 3-(4-溴苄基）-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-羰醛將3.0克4 -氯-5 -甲酸基-2 -苯基味峻（Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5)，960)、7·0 克4-溴苄基溴及 1 1 ·7 克 K2C〇3在室溫及200毫升DMF中攪拌20小時，然後將反應混合物倒入5 0 0毫升水中，吸氣過漉沈殿物，在石夕膠上用DIP層析後得到3.9克不定形泡綿體。

Rf(DIP)二0·3 6 MS(ES):3 75(M+H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 1-[3-(4-溴苄基）-5-氯-2-苯基_3H-咪唑-4-基]乙醇將3.8克3-(4-溴苄基）-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-羰 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593283 A7 B7 五、發明说明（77) ~ 醛溶解在50毫升THF中，在室溫下經由注射針緩慢加入用385毫克鎂條及990微升甲基換在5〇毫升乙迷中製備的格林亞（Grignard)溶液，使混合物在室溫下攪掉3 天，然後加入200毫升NaHS〇4的5%水溶液，每次用 200毫升EA萃取混合物並進行2次，萃取液經由 NaaSCU乾燥，在真空下將溶劑去除，得到3.7克無色油。

Rf(DIP) = 0.13 MS(DCI):391(M+H) + c) l-[3-(4-溴苄基）-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基]乙酉同將3.7克1-[3·(4-溴节基）-5 -氯-2-苯基-3H-味 4-基]乙醇溶解在20毫升醋酸中，在15。(：下緩慢加入 1 5.6克（NH4)2Ce(N〇3)6在30毫升水中的溶液，使混合物在l〇°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫，用 200毫升水稀釋並用NaHC〇3調整至pH=5，吸氣過遽沈澱物，在矽膠上各用DIP及MTB層析一次後得到2.〇克無色油。

Rf(DIP)-〇.42 MS(DCI):389(M+H) + d) 4’-(5-乙酶基_4_氯-2_苯基咪唑_丨_基甲基）聯苯基石黃酸第三丁酸胺將21·〇克1-〇(4·溴苄基）_5_氣-2-苯基-3H_咪唑-心^]乙酉同、2·〇克ν·第三丁基二羥基硼烷-2-基苯基續驗胺、135毫克三苯基膦、58毫克Pd(II)醋酸鹽及〜79〜本紙張尺度適用中國國家- 、Ns ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣、11 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7<P) 1.1克Na2C〇3在50毫升甲苯及10毫升水中迴流6小時，用200¾升EA稀釋混合物，用毫升NaHC03飽和水溶液清洗2次並經由NadC^乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用DIP層析後得到ι .4克無色油。 MS(ES):522(M + H) + e) 4’-(5 -乙醯基-4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基—2_磺醯胺將1.0克4’-(5 -乙驢基-4-氯-2-苯基咪α坐-1-基甲基) 聯苯基-2-磺酸第三丁醯胺及230微升茴香醚溶解在5毫升二氣酷fe中並在室溫下放置2 4小時，然後在真空下將揮發性成份去除，用50毫升庚烷消化殘留物，得到 870毫克不定形的固體。

Rf(MTB) = 0.66 MS(ES):466(M + H) + f) 4’_( 5-乙醯基-4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2- 磺醯氰胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間2小時），使100毫克4’-(5-乙醯基-4-鼠-2 -冬基味。坐-1 -基甲基）聯苯基-2 -續酸胺反應，得到 30毫克不定形的粉末。

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.20 IR (C ξΝ): 21 82.0公分“ MS(ES-)：489(M-H)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣·

、1T 593283 A7 B7 五、發明説明) 實例30:4’-( 5-乙醯基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -績S篮氣胺

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 4 ’-(5-乙醯基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基 -2-磺醯胺將760毫克4’-(5-乙醯基-4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺及65 0毫克NaOH在10毫升甲醇中迴流22小時，然後在真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在20毫升水中，用HC1的10%水溶液將溶液調整至 pH-6,每次用50毫升EA萃取並進行3次，萃取液經由 Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用 MTB/DIP 1:1層析後得到230毫克黏稠的油。 Rf(MTB/DIP 1:1) = 0.31 MS(ES) :462(M + H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 4’- ( 5-乙睡基-4-甲氧基-2-苯基味嗤-1 -基甲基）聯苯基-2 -績獻胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（#) 則^驟（反應時間2小時），使210毫克4，-(5-乙醯基_4_ 甲氧基-2-苯基咪唑基甲基）聯苯基磺醯胺反應，得到181毫克不定形的粉末。 Rf(EA/MeOH 1〇:1) = 014 IR (CeN): 2179 7公分-1 MS(ES-):485(M-H)' 實例3 1:4’-(2,4,5-三苯基咪唑基甲基）聯苯基_2-磺醯氰胺

f請先聞讀背面之注意事項再填iC本頁」 -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 4’- (2，4,5 -三苯基咪吐_1_基甲基）聯苯基-2-績酸二甲胺基亞甲醯胺將1.5克2，4,5 -三苯基味。坐、1.9克4’->臭甲基聯苯基-2-磺酸二甲胺基亞甲醯胺（J. Med· Chem· 1995， 3 8,23 5 7)及2.1克1^(：〇3在室溫及5 0毫升〇1^?中攪拌 6天，將反應混合物倒入300毫升水中並用500毫升EA 萃取，每次用250毫升NaCl飽和水溶液清洗有機層並 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 Μ Β7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（J/) 進行3次，經由Ν0〇4乾燥，在真空下將溶劑去知到2.8克黏稠的油。、’ MS(ES):597(M+H) + b) 4’·（2,4,5-三苯基咪唑-1_基甲基）聯苯基_2_碏醉胺將^克4’-(2,4,5-三苯基咪峻|基甲基^苯基_ 2-績酸二甲胺基亞甲醯胺在20毫升乙醇及2〇毫升HC1 飽和水溶液中迴流3小時，在真空下將揮發性成份去除，使殘留物與100毫升水一起攪拌並將產物過得到1.0克不定形的粉末。 f Rf(MTB) = 0.47 MS(ES):542(M+H) + c) 4’-(2,4,5-三苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯氰胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間2小時），使1.0克4’-(2,4,5-三苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺反應，得到970毫克不定形的粉末。 Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.26 IR (C 三 N)·· 21 73 ·5公分」 MS(FAB):567(M+H) + 實例32:3’-氣-4’-(4-氯-5-甲醯基_2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -績S蠢氯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> -訂· 593283 A7 B7 五、發明説明（»

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將7.1毫升4-溴-2-氯甲苯溶解在20毫升氯苯中，此混合物在130°C下逐份加入9.4克N-溴代琥珀醯亞胺及2 0 0毫克過氧化二苯甲醯的混合物，使其迴流3 0分鐘，冷卻後用100毫升CH2C12稀釋，各用50毫升 Na2S03飽和水溶液及100毫升NaHCOs飽和水溶液清洗一次，萃取液經由Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，得到11. 〇克淡黃色的油。 Rf(EA/HEP 1:8) = 0.49 MS(DCI) :283(M + H) + b) 3-(4_溴_2_氯苄基）-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-羰醛將1.5克4-氯-5 -甲酿基-2-苯基咪吐（Chem· Pharm. Bull. 1976, 24(5)，960)、5·8 克K2C03及8.0 克4-溴-1-溴甲基-2-氯苯在室溫及50毫升DMF中攪掉24小時，然後用250毫升EA稀釋混合物，每次用100毫升水清洗並進行2次，再用100毫升NaCl飽和水溶液清洗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（矜）一次，萃取液經由Na2S04乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用EA/HEP 1:4層析後得到2.2克無色的油。

Rf(EA/HEP 1:4)=0.47 MS(ES):4 11 (M+H) + c) 3’-氯-4’-(4-氯_5_甲醯基_2_苯基咪唑_1_基甲基）聯苯基-2-績酸第三丁驢胺將2.2克3-(4-溴_2_氯苄基）-5-氯-2-苯基-3H-咪唑 -4-羰酸、2.0克第三丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯基磺醯胺（J_ Med. Chem· 1997, 40, 547)、140 毫克三苯基膦、64毫克pd(n)醋酸鹽及1·2克Na2CO3在30毫升甲苯、10毫升乙醇及1〇毫升水中並使溶液迴流3小時，冷卻後，加入2〇〇毫升NaHC03飽和水溶液，每次用200毫升EA萃取並進行3次，萃取液經由MgS04乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上層析後得到1.5克無色海棉體。

Rf( DIP ) = 0.25 d) 3’-氯-4’-(4-氯-5 -甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基_ 2 -績驢胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1.5克3、氯-4,-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺酸第三丁醯胺及340微升茴香醚溶解在10毫升三氟醋酸中，使溶液在室溫下攪拌24小時，在真空下將揮發性成份去除，每次用5〇毫升甲苯〜85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（抑）溶解殘留物並進行兩次，在真空下再度將揮發性成份去除，得到1.5克無色海棉體。

Rf(DIP) = 0.15 MS(ES):486(M+H) + 氣-4 ’- (4 -鼠-5-甲醒基-2 -表基味唆-1-基甲基）聯苯基_ 2 -續g盛氣胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間2小時），使400毫克3’-氯-4’-(4-氯-5 -甲ί蠢基-2-丰基味峻-1 -基甲基）聯秦基-2-績S蠢胺反應，得到970毫克不定形的粉末。

Rf(EA/MeOH 10:1)-0.23 IR (C ξΝ): 2 1 79.2公分· MS(FAB):51 1(Μ+Η) + 實例33的標題化合物是用類似於實例32的方法合成：實例33·· 3’-氟-4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -續S&氣胺

Cl Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rf(EA/MeOH 10:1)二0·28 IR (C 三Ν): 2 1 77·7公分 MS(ES-):493(M-H)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 Α7 Β7 五、發明説明（γ) 貫例34的標題化合物是用類似於實例12的方法合成，使用3’-氯-4，-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺（實例32d)作為起始物質：實例34: 3’-氯-4,-(4-甲氧基一5-甲醯基-2-苯基咪唑小基甲基）聯苯基-2-磺醯氰胺

Η

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.26 IR (C eN): 2 1 77.4公分-1 MS(ES-):505(M-H)· 實例35: 3’-氯-4’-(4_苯氧基-5-甲醯基苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -續Si：夜胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇 Η - 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（杈） a) 3’ -鼠-4’-(4 -本氧基-5-甲臨基-2-冬基味哇-1 -基甲基）聯苯基-2 -續醒胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將500毫克3’-氯-4’-(4-氯-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2-磺醯胺（實例32d)、116毫克酚及 426毫克K2C03在100°C及10毫升DMF中攪拌8小時，然後使混合物冷卻至室溫，加入1 0〇毫升NaHC03飽和水溶液，每次用300毫升EA萃取並進行3次，每次用 50毫升水清洗有機層並進行3次，經由Na2S〇4乾燥，在真空下將溶劑去除，在矽膠上用EA/HEP 1:1層析後得到150毫克類似樹脂的化合物。

Rf(甲苯/EA 2:1) = 0.39 MS(ES + ):544(M + H) + b) 3’-氯-4’-(4-苯氧基-5-甲醯基-2-苯基咪唑-1-基甲基）聯苯基-2 -績醒氣胺根據從磺醯胺化合物製備磺醯基胺腈化合物之通則步驟（反應時間2小時），使145毫克3’-氣-4’-(4-苯氧基-5 -甲驗基-2 -幕基味峻-1 -基甲基）聯苯基-2 -績酿胺反應，得到99毫克泡綿體。

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.35 IR (C 三N): 2 1 MS(ES-):567(M-H)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Jo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7

熔點 160-187°C 五、發明説明（<P7) 實例36-38的標題化合物是用類似於實例丨丨的方法合成· 實例36·· 4’-[4-氯-5-甲醯基-2-(4-氯苯基）咪唑-1-基甲基] 聯苯基-2-磺醯氰胺

CI

C

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.28 MS(ES):51 1(M+1) + 實例37: 4’-[4-氯-5-甲醯基-2-(4-甲氧基苯基）咪唑-1-基甲基]聯苯基-2-磺醯氰胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CI C

/ί/

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.3 1 MS(ES):507(M+1) +

熔點 110-126°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（汉）實例3 8: 4’-[4-氯-5-甲醯基-2-(2,6-二氟苯基）咪唑-1-基甲基]聯苯基-2 -績酿氣胺

CI

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.25 MS(ES):513(M+1) +

、氣 Jij 熔點 164-178°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 藥理數據：在人類内皮細胞中與Na+相關的C1-/HC03_交換劑（NCBE) 之抑制性藉由胰蛋白酶/EDTA緩衝液（0.05/0.02%於磷酸鹽緩衝液中），從培養瓶分離人類内皮細胞（ECV-304)，離心 (100 g，5分鐘）後，溶解在緩衝化的鹽溶液（毫莫耳/升： 115 NaCl、20 NH4C1、5 KC1、lCaCl2、1 MgS04、 20!^(2-羥基乙基）六氫吡畊->^’-2-乙基磺酸（1^?£8)、 5葡萄糖及1克/升的牛血清白蛋白；pH 7.4)，此細胞懸浮液用5微莫耳濃度的BCECF-乙醋酸基甲基酯在3 7°C下培養20分鐘，然後清洗細胞並再度懸浮在不含鈉及碳酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593283 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（”） — 氫鹽的緩衝溶液（毫莫耳/升：5 HEPES、133.8膽鹼氯、 4.7 KC1、1.25 MgCl2、0.97 Κ2ΗΡ04、〇_23 “ ΚΗ2Ρ04、5 葡萄糖；pH 7.4)。隨後在FUPR (Flu〇rescent Imaging plate Reader) 的螢光測試中，在各情形下於96-槽微量滴定盤的各槽内用吸管加入100微升含2〇,〇〇〇個細胞的此細胞懸浮液，並將此微量滴定盤離心（1〇〇 g，5分鐘）。 ’ 在FLIPR中，然後在各情形下從另一個預先處理的微量滴定盤取出100微升的緩衝溶液，並用吸管添加至測量盤的各96槽内，使用含5〇微莫耳濃度]^(：^ 642的含碳氣鹽及鋼的緩衝落液（毫莫耳/升：5 HEPES、93.8 NaCl. 40NaHCO3. 4.7 KC1. 1.25 CaCl2 Λ .25 MgCl2、〇.97Na2HP〇4、〇_23NaH2p〇4、5 葡萄糖； #7.4)作為100%的對照組，也就是細胞内阳（1)出）對 NCBE之回收率，對於〇%對照組，也就是完全沒有ptn 回收，使用不含碳酸氫鹽但含鈉的緩衝溶液（毫莫耳/升： 5 HEPES、133.8 NaCl、4.7 KC1、1.25 CaCl2、1.25 MgCl2、〇.97Na2HP〇4、（K23NaH2P04、5 葡萄糖； pH 7.4)，其中同樣也添加5〇微莫耳濃度h〇E 642，根據本發明之化合物在不同濃度下添加至含鈉及碳酸氫鹽的溶液中，將緩衝溶液添加至測量盤内含色素的酸化細胞中後，測量微量滴定盤各槽内相對應於pHi的增加而增加之螢光強度，在此情形下於35它記錄動力學歷時2分鐘0 〜91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593283 A7 B7五、發明説明（p) 不同濃度根據本發明化合物之螢光強度增加，相關於兩個對照組，並由此決定物質之抑制活性。結果：在10微莫耳濃度之抑制劑濃度下，NCBE之剩餘活性：經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例剩餘活性 % 1 17.7 2 39.6 3 74.1 4 39.7 5 43.2 6 58.6 7 72.1 8 60.8 9 31.6 10 21.6 11 15.0 12 20.8 13 89.5 14 47.3 15 55.7 16 11.5 17 39.1 18 45.8 19 21.5 20 19.5 21 42.6 22 34.2 23 31.6 24 29.2 92〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 593283 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁實例剩餘活性 % 25 70.8 26 65.3 27 50.0 28 30.5 29 39.6 30 48.8 31 36.5 32 7.8 33 7.6 34 5.5 35 3.2 36 7.8 37 16.8 38 8.6 93〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

593283 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 p* 丨公告衣專利申請案第87100763號 j ^ ROC Patent Appln. No. 87100763 —修正後無劃線之申請專利範圍中文修正本-附件(一） Amended Claims in Chinese-EncL (I) (民國93年4月4曰送呈） (Submitted on April z/f，2004) 種式I化合物 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 R2

工其中的符號具有下列之定義：R1為氫、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷一基或苯基厂 &其為未經取代或被1-3個選自包括甲氧基、F、 Cl、Br及I取代基取代；或 Rl 為-CaH2a-(C3_C7)環烧基； a 為0、1或2 ; R2 為氫、F、Cl、Br、I、（CrC4)烷硫基、（CrC4)烷氧基、苯基或苯氧基； R3為甲酿基、（Ci_Cg)院罗炭基、（Ci-Cg)烧氧罗厌基、亂基 -94 - 纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 86700B-接 593283 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 f、申請專利範圍或苯基；-R4 及 R5 彼此獨立地為氳、含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基、F、Cl、Br、I、CF3或S02(CrC4)烷 5 基； ' 或其生理上可耐受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R1為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被1-2個選自包括甲氧基、F、C1 10 及Br取代基取代；或 R1 為-CaH2a-(C3-C7)環烷基； a 為0或1 ; R2 為氫、F、Cl、Br、（CrC4)烷硫基、（CrC4)烷氧 15 基、苯基或苯氧基； R3為曱醯基、（CrC4)烷羰基、（CrC4)烷氧羰基、氰基 ~或苯基； R4 及 R5 彼此獨立地為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷 20 基、F、Cl、Br、CF3 或 S02(CrC4)烷基； .或其生理上可耐受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R1為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被1個選自包括甲氧基、F、C1及 -95 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593283 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Br的取代基取代；或 R1為(C3-C7)環烷基； R2 為氫、F、Cl、Br、（CrC4)烷硫基、（CrC4)烷氧 5 基、苯基或苯氧基； • R3_為曱醯基、（CrC4)烷羰基、（CrC4)烷氧羰基、氰基或苯基； R4 及 R5 — 彼此獨立地為氫、含1、2、3或4個碳原子之烷 10 基、F、Cl、CF3 或 S02(CrC4)烷基；或其生理上可耐受之鹽類。 4.根據申請專利範圍第1項之I化合物，其中： R1為含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其為未經取代或被1個選自包括曱氧基、F及C1 15 的取代基取代；或 ': _ _ - -Rf為(C3-C7)環烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為氫、F、Cl、（CrC4)烷硫基、（CrC4)烷氧基、苯基或苯氧基； 20 R3為甲醯基、（CrC4)烷羰基、（CrC4)烷氧羰基、氰基或苯基； R4 及 R5 彼此獨立地為氫、甲基、F、Cl、CF3或S02(CrC4) 烧基； -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593283 A8 B8 C8 D8

s〇2nhcn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍或其生理上可对受之鹽類。 5.根據申請專利範圍第1-4項中任一項之式I化合物，其中聯苯基取代基的連結如同式la、lb、Ic、Id、Ie、 If、Ig或Ih所示： la, lb,

c H N 2 〇- 1C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593283 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R R

N R N Id le ft 8 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593283 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 且其中R4及R5相同於根據申請專利範圍第1、2、3或 4項之定義，或真生理上可耐受之鹽類。 6.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療或預防絕血情形造成之疾病用的藥劑，或製造供 20 治療受損之呼吸驅動用的藥劑。 7-根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療或預防絕血情形造成之疾病用的藥劑。 8.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療或預防心臟梗塞用的藥劑。 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593283 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 根據申請專利篇圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療或預防治療狹β症用的藥劑。 10. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療或預防心臟之絕血情形用的藥劑。 5 114艮據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造 ' 供治療或預防末梢或中枢神經系統之絕血狀態及中風用的藥劑。 12.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其扁用於製造供治療或預防末梢器官及肢體之絕血狀態用的藥劑。 10 13.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療休克狀態用之藥劑。 14. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於製造供治療細胞增殖為主要或次要原因之疾病用的藥劑。 15. —種用作與鈉相關的氯/碳酸氫鹽交換劑之醫藥組成 15 物，其含有根據申請專利範圍第1至4項中任一項之式 I化合物作為活性成份。 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）