TW591053B - Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties - Google Patents

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Nnochiri N Ekwuribe
Christopher H Price
Aslam M Ansari
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Description

591053 A7 B7 五、發明説明（！ 發明範疇 本發明係關於合成聚合化合物的方法；更特定言之，本 發明係關於合成含聚乙二醇基因之聚合化合物的方法。 發明背景_ 聚乙二醇（PEG)被廣泛地用在各種應用，包括（但不限於） 可塑劑、軟化劑、保濕劑、軟膏類、光澤劑、紙塗層、模 型潤滑劑、化妝品和醫藥品的基質、溶劑、黏合劑、金屬 和橡膠加工及食品和動物飼料的添加劑。PEG在醫藥應用 上的一些特殊用途包括例如PEG-藥劑共轭體、新生兒呼吸 窘迫徵候群的治療、官能性和/或慢性便秘的治療、孩童 遗糞的治療及腸胃疾病的診斷和治療。 PEG—般是由環氧乙烷的鹼催化開環聚合反應生成，該 反應係由添加環氧乙烷到乙二醇，並以氫氧化鉀為觸媒啟 發。此方法產生分子量介於特定分子量範圍之聚乙二醇聚 合物的多分散混合物。例如，Sigma-Aldrich (Milwaukee， 威斯康辛州）所售的PEG產品係以多分散混合物的形式提 供，如 PEG 400 (Mn 380_420)、PEG 1，000 (Mn 950-1，050)、 PEG 1，500 (Mn 1，400-1，600)及 PEG 2,000 (Μη 1，900·2,200)。 在 J.米爾頓哈利斯（J. Milton Harris)發表於 Rev. Macromol. Chem. Phvs. 25(3), 325-373 (1985)之 Laboratory Synthesis of Polyethylene Glycol Derivatives中，作者討論了 PEG單甲基 醚（亦以甲基終止的PEG或mPEG為人所熟知）的合成。該引 用文敘述含相當量（達25%之多，由大小排除層析法測得） 無甲氧端基之PEG的mPEG，此PEG’’雜質”可由存在於聚合 -5- 产紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) r
裝 訂
.線 591053 A7 B7 五、發明説明（2 ) 反應程序中的水而來。在鹼性條件下，氫氧化物產生，其 與環氧乙烷單體反應產生PEG。由於氫氧化物啟發的PEG 鏈可在兩端成長，而甲氧化物啟發的鏈只會由一端成長， 其所得的混合物與PEG者相較具有較寬的分子量分布。 這些PEGs和/或mPEGs的多分散混合物在某些應用上可 能有用，但是聚合物的物理性質會隨聚合物的長度有所不 同，因此多分散混合物對於需要特定物理性質的一些應用 並不適合。此外，市售PEGs和mPEGs的不勻性會使光譜分 析、理化特徵和藥動分析變得複雜。因此，希望能提供 PEGs和/或mPEGs的單分散混合物。 PEG和/或mPEG聚合物的單分散混合物可由不同的有機 合成途徑獲得。例如，在Yiyan陳和格雷葛利L.貝克發表 於 J.Org.Chem. 64， 6870-6873 (1999)之 Synthesis and Properties of ABA Amphiphiles 中，作者提出下列圖表： 氯化三苯甲基
H(OCH2CH2)aOH 砒碇 + H(OCH2CH2)a〇Tr
NaH
Na(〇CH2CH2)aOTr
對甲苯磺醯氣 K0H
H(OCH2CH2)b〇H
Ts(OCH2CH2)b〇Ts
Tr(OCH2CH2)2a+bOTr
H2 (50 atm) Pd/C
NaH R(OCH2CH2)yOR ^- H(OCH2CH2)2a+bOH CH3(CH2)x.,Br -6- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 591053 A7 ______B7 五、發明説明（3 ) 此合成路徑由於所需的步騾多，且使用不佳的反應條件 (如會實質上破壞PEG聚合物的高溫），是不適合的；而 且’由於反應混合物中總是有原料存在，產物的純化是困 難的。 在 G6 rard 庫德等人發表於 Synthetic Communications. 16(1): 19-26 (1986)之 A Novel，Unequivocal Synthesis of
Polyethylene Glycols中，作者提出下列的合成路徑··
H(OC2H4)3OH 芊基 > BzK〇C2H4)3〇H —I
50% NaOH -► H(〇C2H4)2〇H 基/50%Naffl BzK〇C2H4)2C1 — .2)氣化硫醯基，▽
BzKQC2H4)5OBzl -__^ H(OC2H4)5〇H 此合成路徑由於不佳的反應條件（其不會形成mPEG)是 不適合的。 因此希望提供一種更有效率且不需要這種不良反應條件 的新路徑，以合成peg、mPEG和/或含PEG基因的聚合 物。 發明概要 本發明的具體實施例提供改良的方法，用以合成含聚乙 二醇基因之聚合物之基本上單分散混合物。根據本發明具 體實施例之方法，可以使用比上述習知方法所需要者還溫 套紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 591053
和的反應條件。例如根據本發明具體實施例之方法的許多 (若非全部）步騾，都可在大氣壓和/或室溫下進行。在大 氣壓和/或室溫下進行這些步驟的能力，可以降低或避免 不必要副產物的形&。此外，根據本發明具體實施例之方 法，可以比上述的習知方法更有效率。例如根據本發明具 體實施例〈万法’彳以比上述的習知方法需要較少的步騾 和/或更少的時間。根據本發明具體實施例之方法，可以 提供由含聚乙二醇基因之產物中移除PEG原料的能力，獲 得含聚乙二醇基因之聚合物之基本上單分散混合物。 根據本發明之具體實施例，一種合成含聚乙二醇基因之 聚合物之基本上單分散混合物的方法包括： 裝 在足以生成含聚乙二醇基因，且具化學式hi R2(OC2H4)m+n-〇R1 (ΠΙ) 訂
結構之聚合物之基本上單分散混合物的條件下，使具化 學式I ^ R1(OC2H4)n.〇-X+ ⑴ (其中R1是氫或親油基因；η是由1至25 ;且X+是陽離子）多士 構之化合物之基本上單分散混合物與具化學式π R2(OC2H4)m-OMs (Π) (其中R2是氩或親油基因；m是由1至25)結構之化合物之基 本上單分散混合物反應。 根據本發明具體實施例之方法，可以提供PEGS之基本 上單分散混合物、mPEGs之基本上單分散混合物和/或本 PEG基因之聚合物之基本上單分散混合物更有效率的合成
591053 A7 B7 五、發明説明（5 ) 路徑。與合成PEG聚合物的習知方法比較，本發明的方法 可以減少步騾數和/或降低整體的合成時間；與習知方法 所用的那些反應條件比較，本發明的方法也可以使用較溫 和的反應條件。 圖示簡單說明 圖1以總圖示說明根據本發明之具體實施例合成含聚乙 二醇基因與脂肪酸基因之活化聚合物之混合物； 圖2以圖示說明根據本發明之具體實施例合成活化 mPEG7-己基低聚物之混合物；及 圖3以圖示說明根據本發明之具體實施例合成mPEG的混 合物。 較佳具體實施例的詳細說明 現在將以本文所述之較佳具體實施例說明本發明。無論 如何應了解這些具體實施例是用於說明本發明之用，而無 意解釋成如同申請專利範圍所界定者一般限制本發明的範 圍。 如本文所用，’’非多分散的’’係用於說明一種化合物的 混合物，該化合物具備有別於由Milwaukee，威斯康辛州 之Sigma-Aldrich所提供之PEG產物的多分散混合物（如PEG 400 (Mn 380-420)、PEG 1，000 (Mn 950-1，050)、PEG 1,500 (Mn 1，40(M，600)和 PEG 2,000 (Mn 1，900-2,200))的分散度。 如本文所用，”基本上單分散的’’係用於說明一種化合 物的混合物，其中在該混合物中至少約95%的化合物具有 相同的分子量。 -9- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 裝 訂
'線 Π 7 591053 五、發明説明 如本文所用，單分散的”係用於說明一種化合物的混 合物，其中在該混合物中約100%的化合物具有相同的分 子量。 如本文所用，”重量平均分子量”係定義為混合物中特 定分子之產物重量分數乘以混合物中每一個分子之分子重 量的總合。”重量平均分子量"以Mw的符號表示。 如本文所用，”數目平均分子量，，一詞係定義為混合物 的總重量除以混合物中分子的數目，且以Mn的符號表 示。 如本文所用，PEG”代表直鏈或支鏈的聚乙二醇聚合 物，且包括聚乙二醇的單甲基醚（mPEG)。” PEG亞單位，，和 ’’聚乙二醇亞單位”代表單一的聚乙二醇單位，亦即 -(CH2CH20)-。 如本文所用，”親油的"表示溶在脂質中的能力和/或淥 透、與其作用和/或穿越生物薄膜的能力，而”親油基因·， 或”親油劑’’表示其本身為親油的和/或當與其他化學實㈣ 接觸時會增加β化學實體之親油性。親油基因的實例包括 (但不限於）烷基類、脂肪酸、脂肪酸酯 '膽错醇、金剛燒 基及其類似物。 如本文所用，”低碳烷基’’表示具有由1至5個碳原子之取 代或未取代的烷基基因。 如本文所用，”高碳烷基"表示具有6或更多碳原子之取 代或未取代的燒基基因。 根據本發明的特點，一種含聚乙二醇基因之聚合物之基 -10- 夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） ----— 裝 訂
'線 591053 A7 ___ B7 五、發明説明（7~) '~" 本上單分散混合物係以如反應1所示的方式生成： R1(〇C2H4)n〇'X+ + R2(〇C2H4)m〇Ms -► R2(〇C2H4)m+n〇R1 (D 、 (Π) _ R1是氫或親油基因。R1較佳地是氫、垸基、芳基垸基、 芳族基因、脂肪酸基因、脂肪酸酯基因、膽留醇或金剛燒 基；更佳地是氫、低碳烷基或芳族基因；最佳地是氫、甲 基或字基。 η的值是由1至25，較佳地是由1至6。 X是一種陽離子，較佳地是在能使PEG之經基基因游離 之化合物（如強鹼）中的任何陽離子。陽離子的實例包括（但 不限於）鈉離子、鉀離子、鋰離子、铯離子和鉈離子。 R2是氫或親油基因。R2較佳地是支鏈或直鏈烷基、芳基 烷基、芳族基因、脂肪酸基因或脂肪酸酯基因；更佳地是 低碳烷基、苄基、具有1至24個碳原子的脂肪酸基因，或 具有1至24個碳原子之脂肪酸酯基因；最佳地是甲基、具 有1至18個碳原子的脂肪酸基因或具有1至18個碳原子之脂 肪酸乙酯基因。 m的值是由1至25，較佳地是由1至6。
Ms是甲磺醯酯（亦即CH3S(02)-)。 如反應！所示，具化學式〖結構之化合物的混合物與具化 學式II結構之化合物的混合物反應，產生一種今聚乙一二 基因，且具化學式III結構之聚合物的混合物。具化學_式= 結構（化合物的混合物是一種基本上單分散的混合物。>較 -11-
591053 A7 B7
五、發明説明（8 佳地，在化學式I之化合物的混合物中，至少有96、97、 98或99%的化合物具有相同的分子量；且更佳地，化學式 I之化合物的混合物是一種單分散的混合物。化學式Η之化 合物的混合物是一種基本上單分散的混合物。較佳地，在 化學式II之化合物的混合物中，至少有96、97、98或99% 的化合物具有相同的分子量；且更佳地，化學式π之化合 物的混合物是一種單分散的混合物。化學式Π][之化合物的 混合物是一種基本上單分散的混合物。較佳地，在化學式 III之化合物的混合物中，至少有96、97、98或99%的化合 物具有相同的分子量；更佳地，化學式〇之化合物的混合 物是一種單分散的混合物。 反應1較佳地係在約〇°C和約40。(：間進行；更佳地是在約 15°C和約35°C間進行；且最佳地是在室溫（大約25。〇 )下進 行。 如熟請此藝者所暸解，反應1可以進行各種不同的時 間。反應1較佳地是進行約0.25、0.5或〇·75小時和約2、4 或8小時之間的時間。 反應1較佳地是在非質子性溶劑中進行，非質子性溶劑 包括（但不限於）Ν，Ν-二甲基乙醯胺（DMA)、Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（DMF)、二甲亞颯、六甲基磷三醯胺、四氫吱喃 (THF)、二氧六圜、乙醚、甲基第三丁基醚（ΜΤΒΕ)、甲 苯、苯、己烷、戊烷、Ν-甲基吡咯啶酮、四氫莕、十氫 莕、1，2-二氯苯、1，3-二甲基-2-咪唑酮或其混合物。較隹 地，溶劑為DMF、DMA或甲苯。 -12- f紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 7' Γ3 ："Λ
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591053 A7 B7 五、發明説明（9 ) 化學式I之化合物對化學式II之化合物的莫耳比較佳地是 大於約1: 1 ;更佳地，莫耳比是至少約2: 1。經由提供過量 之化學式I之化合物，吾人可確定實質上所有化學式II的化 合物都會反應，這有助於如下所討論化學式III之化合物的 回收。 化學式I的化合物較佳地是如反應2所示製造： RI(〇C2H4)n〇H + ϊ?Ε?ΐίίΙΥ -^ θ(〇(：2Η4)η〇·Χ+ 2 羥基基因的化合物 (IV) Ο) R1和Χ+係如上所述，且化學式IV之化合物的混合物基 本上是單分散的；較佳地，在化學式IV之化合物的混合物 中，至少有96、97、98或99%的化合物具有相同的分子 量；且更佳地，化學式IV之化合物的混合物是一種單分散 的混合物。 熟諳此藝者將可暸解能游離化學式IV之化合物的PEG基 因之羥基基因的各種化合物。能游離羥基基因的化合物較 佳地是一種強鹼；更佳地，能游離羥基基因的化合物係選 自由氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、丁鋰 (BuLi)和二異丙胺鋰所組成之群。能游離羥基基因的化合 物較佳地是氫化納。 能游離化學式IV之化合物的PEG基因之羥基基因的化合 物對化學式IV之化合物的莫耳比較佳地是至少約1: 1 ;更 佳地是至少約2: 1。經由提供過量之能游離羥基基因的化 合物，吾人可確定實質上所有化學式IV的化合物都會反應 -13- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 591053
成化學式i的化合物。因此，可以避免若化學式ιν之化合 物與化學式I之化合物均存在反應產物混合物中所可能ς 生的分離困難。 。反應2較佳地是在約〇t:和約40它間進行；更佳地是在約 〇°C和約35°C間進行；且最佳地是在約〇χ：和室溫（大約25 °C )間進行。 如熟諳此藝者所瞭解，反應2可以進行各種不同的時 間。反應2較佳地是進行約0.25、0.5或0.75小時和約2、4 或8小時之間的時間。 反應2較佳地是在非質子性溶劑中進行，非質子性溶劑 如（但不限於）N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、N，N_二甲基甲醯 胺（DMF)、二甲亞观、六甲基磷三醯胺、四氫决喃（thf)、 二氧六圜、乙醚、甲基第三丁基醚（MTBE)、甲苯、苯、 己烷、戊烷、N-甲基批咯啶酮、二氯甲烷、氯仿、四氫 萘、十氲奈、1，2-二氯苯、l，3-二甲基-2-咪峻酮或其混合 物。較佳地，溶劑是DMF、二氯甲烷或甲苯。 化學式II的化合物較佳地是如反應3所示製造： 0 R (OC2H4)mOH + CH3SQ -—R2(〇C2H4)mOMs . CV0 ΰ R2和Ms係如上所述，且化學式ν之化合物係以化學式ν 之化合物的基本上單分散混合物存在；較佳地，在化學式 V之化合物的混合物中，至少有96、97、98或99%的化合
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-14-
591053 A7 B7 11 五、發明説明（ 物具有相同的分子量；且更佳地，化學式V之化合物的混 合物是一種單分散的混合物。 Q是齒化物，較佳地是氯化物或氟化物。 CH3S(〇2)Q疋甲石κ醯鹵化物。甲續醯鹵化物較佳地是甲 續醯氯或甲磺醯氟；更佳地，甲磺醯自化物是甲續酿氯。 甲橫醯_化物對化學式V之化合物的莫耳比較佳地是大 於約1:1 ;且更佳地是至少約2:丨。經由提供過量的甲磺醯 卣化物，吾人可確定實質上所有化學式▽的化合物都會反 應成化學式II的化合物。因此，可以避免若化學式V之化 合物與化學式II之化合物均存在反應產物混合物中所可能 發生的分離困難。 反應3較佳地是在約· 1 〇和約4〇它間進行；更佳地是在 約〇°C和約35°c間進行；且最佳地是在約和室溫（大約 25°C )間進行。 如熟諳此藝者所瞭解，反應3可以進行各種不同的時 間。反應3較佳地是進行約〇·25、〇 5或〇乃小時和約2、4 或8小時之間的時間。 反應3較佳地是在脂族胺的存在下進行，脂族胺包括（但 不限於）單甲胺、二甲胺、三甲胺、單乙胺、二乙胺、三 乙胺、單異丙胺、二異丙胺、單正丁胺、二正丁胺、三正 丁基胺早環己胺、一環己胺或其混合物。較佳地，脂族 胺是三級胺如三乙胺。 如熟諳此藝者所暸解，各種化學式ν之化合物之基本上 單分散混合物是市面上有售的。例如，當R2是氫或甲基 _ -15- 紙張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格(21GX297公董) ------ 裝 訂
591053 A7 B7 五、發明説明（ 時，化學式V的化合物分別為PEG或mPEG，Aldrich (Milwaukee，威斯康辛州）、Fluka(荷蘭）和 / 或 TCI America (Portland，奥勒岡州）均有售。 當R2是親油基因，例如高碳烷基、脂肪酸、脂肪酸酯、 膽甾醇或金剛烷基時，化學式V之化合物可經由如熟諳此 藝者所瞭解的各種方法獲得。化學式V之化合物較佳地是 由下列方式獲得：
R?-OMs + R3(OC2H4)m-〇-X2+ ——^ R3(OC2H4)m-OR2 4 (VI) (VII) (VIII) 裝 R3(〇C2H4)nr〇R2 -^ H(〇C2H4)nr〇R2 5 (VIII) (V) R2是親油基因，較佳地是高碳烷基、脂肪酸酯、膽甾醇 或金剛烷基；更佳地是脂肪酸的低碳烷基酯；且最佳地是 具有由1至18個碳原子之脂肪酸的乙酯。 R3是氫、苄基、三苯甲基、四氫呋喃或其他如熟諳此藝 者所暸解的醇保護基。 X2+是如上關於X+所述的陽離子。 m的值係如上所述。 關於反應4，化學式VI之化合物的混合物是與化學式VII 之化合物的混合物在類似如上關於反應1所述的反應條件 -16- 泳紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 訂
'k 591053 A7 B7 五、發明説明（13 ) 下反應。化學式VI之化合物的混合物是一種基本上單分散 的混合物。較佳地，在化學式VI之化合物的混合物中，至 少有96、97、98或99%的化合物具有相同的分子量；更佳 地，化學式VI之化合物的混合物是一種單分散的混合物。 化學式VII之化合物的混合物是一種基本上單分散的混合 物。較佳地，在化學式VII之化合物的混合物中，至少有 96、97、98或99%的化合物具有相同的分子量；更佳地， 化學式VII之化合物的混合物是一種單分散的混合物。 關於反應5，可利用如熟諳此藝者所瞭解的各種方法使 化學式VIII之化合物水解，將R3基因轉換成醇。當R3是苄 基或三苯甲基時，水解反應較佳地是如熟諳此藝者所習知 的，利用氫氣在把·炭觸媒的存在下進行。當然，當R3是 氯時’反應5是不需要的。 化學式VI之化合物可由市面上購得或由如上關於反應3 所述者獲得。化學式VII之化合物可由如上關於反應2所述 者獲得。 含PEG基因且具化學式III結構之聚合物的基本上單分散 混合物可以再與其他含PEG基因之基本上單分散聚合物反 應，以延伸PEG鏈。例如，可以利用下列圖示的方式： 〇 R2(OC2H4)m+n - OR1 + CH3SQ -► R2(〇C2H4Wn -〇Ms 6 (III) 〇 (IX) R2(OC2H4Wn-〇Ms + R4(OC2H4)p-〇-X2+ 一~~► 7 (IX) (X) ⑽ -17- 7:卜+紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 591053 A7 B7 五、發明説明（14 )
Ms、m和η是如上關於反應1所述者；p與η和m相同，且 X/與上述關於反應1之X+相同。Q是如上關於反應3所述 者；R2是如上關於反應1所述者且較佳地是低碳烷基。R1 是氫。反應6較佳地是在與如上關於反應3所述的相同方式 下進行。反應7較佳地是在與如上關於反應1所述的相同方 式下進行。較佳地，在化學式III之化合物的混合物中，至 少有96、97、98或99%的化合物具有相同的分子量；且更 佳地，化學式III之化合物的混合物是一種單分散的混合 物。化學式X之化合物的混合物是一種基本上單分散的混 合物。較佳地，在化學式X之化合物的混合物中，至少有 96、97、98或99%的化合物具有相同的分子量；且更佳 地，化學式X之化合物的混合物是一種單分散的混合物。 根據本發明方法的一個具體實施例是以圖示的方式在圖 1中說明，現在將加以描述。含聚乙二醇低聚物之基本上 單分散混合物的合成乃由聚乙二醇之基本上單分散混合物 的單苄基醚（XII)開始。如庫德等人所述（Synthetic Communications，16(1): 19-26 (1986))，讓過量之市售聚乙 二醇之基本上單分散混合物與氯化基在氫氧化鈉水溶液 的存在下反應，然後經由NaH的添加製備XII的鈉鹽，並使 此鈉鹽與甲磺醯酯反應，該甲磺醯酯係由羥基烷屬酸（XIII) 之酯類合成而得。甲磺醯酯之取代反應的產物（XIV)經由 催化氩化反應去芊基得到醇（XV)。此醇的甲磺醯酯（XVI) 可由甲磺醯氯的添加製得，並且在與聚乙二醇衍生物之基 本上單分散混合物之單甲基醚鈉鹽的反應中作為親電子 -18- ^本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
591053 A7 ______B7 五、發明説明（15 ) 劑，藉以延伸低聚物之聚乙二醇部份到所要的長度，而得 到延長的酯（XVII)。該酯可在鹼水溶液中水解成酸 (χνιπ),並經由與碳二醯亞胺和队羥基丁二醯亞胺的反應 轉換成活性的醋（ΧΙΧ)。在圖i所示的低聚物使用冰羥基丁 一醯亞胺活化時，應暸解各種其他的試劑也可以用來活化 本發明的低聚物，其包括（但不限於）活性氯甲酸苯酯如氯 甲酸對，硝基苯酯、氯甲酸苯酯、3,‘二氯τ酸苯酯；磺酸 酯化（tresylation)及縮醛的形成。 圖1中，q是由1至24 ;較佳地，q是由2至18 ; 更佳地 疋由4至16。R4是一個經水解後能成為羧酸的基因，較佳 地是低碳烷基且更佳地是乙基。變數n*m係如上關於反 應1所述者。 所有用於本文所述之步騾的原料都是市面上有售或是使 用市售的原料利用本技藝中已知的方法製備而得。 現在將以下列實例說明本發明。應了解這些實例的目的 疋為了說明本發明的特點，而非如申請專利範圍所界定者 一般限制本發明的範圍。 實例 實例1至6參見圖2的圖示說明。 實例1 六乙二醇單芊基醚（XX) 將3.99公克（1〇〇毫莫耳）的NaQH溶在4毫升水中製成氫氧 化鋼水溶液，然後將其慢慢加入非多分散的六乙二醇 (28· 175公克，25毫升，1〇〇毫莫耳）中。加入氣化苄基（3 9 ___ -19- ?^紙張尺度適财® @家標準(CNS) M規格(加χ297公董) ~-— 591053 A7
公克，30·8φ莫耳，3·54亳升）後，伴隨攪捽將反應混合物 加熱至100 C並維持18小時。然後讓反應混合物冷卻，以 鹽水（250¾升）稀釋並以氯化甲烷萃取（2〇〇毫升χ2)。混合 的有機層以鹽水洗一次、經NajO4乾燥後過濾，然後在真 玄下;辰縮成黑棕色油狀物。粗產物混合物經由瞬間層析法 (矽凝膠，梯度淘析：醋酸乙酯到9/丨醋酸乙酯/甲醇）純化 得黃色油狀之非多分散的XX 8.099公克（70%)。 實例2 6-甲磺醯氧基己酸乙酯（XXI) 在冰浴中使非多分散6-羥基己酸乙酯（50.76毫升，50 41 公克，227毫莫耳）的無水二氯甲烷溶液（7 5毫升）冷卻，並 將其置於氮氣壓下。加入三乙胺（34.43毫升，24.99公克， 24 7毫莫耳）’然後由加料漏斗逐滴加入甲續酿氯（Hi?毫 升’ 28.3公克’ 247毫莫耳）之無水二氯甲烷溶液（75毫 升）。攪拌該混合物3·5小時；且由於冰浴融化，使其慢慢 回復到室溫。混合物經矽凝膠過濾，以水、飽和 NaHC03、水和鹽水連續清洗滤液。有機層經Na2S〇4乾 燥、過濾、並在真空下濃縮成淡黃色油狀物。粗產物的最 後純化係經瞬間層析法（矽凝膠，1/ 1己烷/醋酸乙酷）完 成，得透明、無色油狀的非多分散產物（46.13公克， 85%)。FAB MS: m/e 239 (M+H)，193 (M-C2H50)。 實例3 6·{ 2-[ 2-(2_{ 2·[ 2·(2·芊氧乙氧基）乙氧基]乙氧基}_乙氧基）_ 乙氧基]•乙氧基}-己酸乙酯（XXII) -20- 7)夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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A7 ____________ B7 五、發明説明（17 ) 使氯化鋼（3.225公克或60%油分散液，80·6毫莫耳）懸浮 於8〇毫升的無水甲苯中，將其置於氮氣壓下並在冰浴中冷 郃。將非多分散_ΧΧ (27 3公克，73 3毫莫耳）之8〇毫升無 水甲苯溶液加到NaH懸浮液中，在Ot攪拌該混合物3〇分 鐘使其回復至室溫並再攪掉5小時，混合物在這段時間 内變成標色透明溶液。將非多分散甲磺醯酯χχι (19 21公 克’ 8〇·6亳莫耳）於80毫升無水甲苯中之溶液加到NaH/醇混 合物中’然後在室溫下攪;拌此混合溶液3小時。以5 〇亳升 甲醇使反應混合物淬火，並經由鹼性礬土過濾該混合物。 濾液在真空下濃縮並以瞬間層析法（矽凝膠，梯度淘析： 3/ 1醋酸乙酯/己烷到醋酸乙酯）純化，得淡黃色油狀的非 多分散產物（16.52公克，44%)。FAB MS: m/e 515 。 實例4 6-{2_[2·(2-{2-[2-(2-羥乙氧基）乙氧基]乙氧基卜乙氧基）_乙 氧基l·乙氧基}-己酸乙酯（XXIII) 將非多分散芊基醚XI (1.03公克，2·〇毫莫耳）溶於25毫升 乙醇，添加270毫克10% Pd/C到此溶液中，然後將混合物 置於氫氣壓下並攪拌4小時，此時TLC顯示原料完全消 失。經Celite 545過濾反應混合物以移除觸媒，然後將減 液在真2下濃縮得透明油狀的非多分散標題化合物（〇 67公 克，79%)。FAB MS : m/e 425 (M+H)，447 (M+Na)。 實例5 6-{2-[2-(2-{2-[2-(2_甲磺醯乙氧基）乙氧基]乙氧基卜乙氧 基）-乙氧基]•乙氧基卜己酸乙酯（χχιν) -21- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2ι〇 X 297公复)" ---- 591053 A7 B7 五、發明説明（18 ) 將非多分散醇XXIII (0·835公克，1.97毫莫耳）溶於3.5毫 升的無水二氯甲烷中，並將其置於氮氣壓下。加入三乙胺 (0.301毫升，〇·219公克，216毫莫耳）後使該混合物在冰浴 中冷卻，2分鐘後加入甲磺醯氯（〇·ΐ6毫升，〇·248公克， 2.16毫莫耳）。在下攪拌該混合物15分鐘，然後在室溫 下撥拌2小時。反應混合物以矽凝膠過濾以移除氯化三乙 胺’然後以水、飽和NaHC03、水和鹽水連續清洗濾液。 有機層經Na2S〇4乾燥、過濾並在真空下濃縮。殘留物以管 柱層析法（矽凝膠，9/ 1醋酸乙酯/甲醇到甲醇）純化，得透 明油狀的非多分散XXIV (0 819克，83%)。FAB MS : m/e 503 (M+H)。 實例6 8·[2-(2·{2-[2_(2_{2-[2-(2_甲氧乙氧基）乙氧基卜乙氧基卜 乙氧基）-乙氧基]-乙氧基卜乙氧基）_乙氧基]_己酸乙酯 (XXV) 在Ν2下使NaH(在油中之60%分散液88毫克，2.2毫莫耳） 懸浮於無水甲苯（3毫升）中並冷卻至。加入已經與甲苯 共滞蒸餾乾燥過的二乙二醇單甲基醚（〇 26毫升，〇 26公 克’ 2.2亳莫耳），讓反應混合物回溫至室溫並攪捽4小時； 在此時間内，灰濁的懸浮液會變澄清且變為黃色，然後轉 成棕色。加入非多分散甲磺醯酯XXIV (〇 5〇公克，i 〇毫莫 耳）的2.5¾升無水甲苯溶液。於室溫下攪拌隔夜後，添加2 毫升甲醇使反應淬火，所得的溶液以矽凝膠過濾。將濾液 在真 2 下濃縮，FAB MS : m/e 499(M+H)，521(M+Na)。以 -22- :25公釐） ψ 裝’ 訂
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製備層析法（矽凝膠，19/3氣仿/甲醇）再純化，得黃色透明 油狀的非多分散產物（0.302公克，57%)。FAB MS: m/e 527 (M+H)，549 (M+Na)。 實例7 Η^(2_{2_[2-(2·{2·[2_(2-甲氧乙氧基）乙氧基乙氧基卜 乙氧基）-乙氧基]•乙氧基卜乙氧基）_乙氧基卜己酸（χχνι) 在〇·71毫升的IN NaOH中攪拌非多分散酯χχν (〇·25公 克，0.46毫莫耳）18小時。18小時後，將混合物在真空下 濃縮以移除醇，然後將殘留物溶於1〇毫升水中。以2N HC1 將該水溶液酸化至pH 2,然後將產物萃取到二氯甲烷中 (30¾升x2)。混合的有機層接著以鹽水清洗（25毫升χ 2)、 經NaJCU乾燥、過濾、在真空下濃縮，得黃色油狀的非多 分散標題化合物（0.147公克，62%)。FAB MS ·· m/e 499 (M+H)，521 (M+Na)。 實例8 8-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2_(2·甲氧乙氧基）乙氧基卜乙氧基}-乙氧基）-乙氧基]•乙氧基}·乙氧基）_乙氧基卜己酸_2,5-二氧 基-吡咯啶-1-酯（XXVII) 將非多分散酸XXVI (0.209公克，0.42毫莫耳）溶在4毫升 無水二氯甲烷中，然後在Ν2氣壓下將其加到已含有NHS (Ν_輕基丁二醯亞胺）（57 8毫克，〇 5〇2毫莫耳）和EDc 〇·(% 二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物）（98.0亳 克’ 0.502毫莫耳）的乾燒瓶中。在室溫下攪拌該溶液隔夜 後’以矽凝膠過濾移除過量的試劑和由EDC生成的尿素。 -23- •夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐)
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:線 591053 A7 B7 五、發明説明（20 ) 濾液在真空下濃縮得深黃色油狀的非多分散產物（0.235公 克，94%)。FAB MS : m/e 596 (M+H)，618 (M+Na)。 實例9至18 除非特別說明，實例9至18的反應均在氮氣與電磁攪拌 下進行。”處理’’表示以有機溶劑萃取、有機相以飽和NaCl 溶液清洗、乾燥（MgS04)及蒸發（旋轉蒸發器）。薄層層析 法係使，用以矽凝膠60°F -254預塗佈的默克（Merck)玻璃板進 行，而點則以碘蒸氣觀察。所有的質譜均由 Macromolecular Resources Colorado State University，Co 測 量，並以m/ z (相對強度）的方式表示。元素分析和溶點係 由 Galbraith Laboratories，Inc.，Knoxville，TN執行。實例9-18參見圖3之圖示說明。 實例9 8-甲氧基-1-(甲磺醯）氧基-3,6-二氧辛烷（XXXI) 將非多分散的三乙二醇單甲基醚分子（4.00毫升，4.19公 克，25.5毫莫耳）和三乙胺（4.26毫升，3.09公克，30.6毫莫 耳）的無水二氯甲烷（50毫升）溶液在冰浴中冷卻，並置於氮 氣壓下。由加料漏斗逐滴加入甲磺醯氯（2.37毫升，3.51公 克，30.6毫莫耳）的無水二氯甲烷溶液（20毫升）。在氯化物 添加完成的10分鐘後，將反應混合物移出冰浴，使其回復 至室溫。再攪拌該混合物1小時，此時TLC (以CHC13與 15% MeOH做為溶析液）顯示無殘留的三乙二醇單甲基醚。 該反應混合物另外以75毫升的二氯甲烷稀釋後，以飽和 NaHC〇3、水和鹽水連續清洗。有機相經Na2S〇4乾燥、過 -24- 7 ί木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝_ 訂
591053 A7 ____B7 _ 五、發明説明（22 ) m/z計算值 428.26(M++ 1)，測量值 429.3。 實例14 2〇_甲氧基-1_(甲磺醯）氧基-3,6,9，12，15，18-六氧二十烷 (XXXIII) 非多分散化合物XXXIII係由醇XXXII(m=4)和甲磺醯氯以 如關於XXXI所述者製得（定量產率），為一油狀物；Rf 〇·4(醋酸乙酯：丙烯睛=i: 5) ; c17H37O10之MS m/z計算值 43 3.21 (M++ 1)，測量值 433.469。 實例15 乙二醇單甲基醚（XXXIVXm=3,4,5) 非多分散化合物XXXIV係使用上述用於化合物χχχΠ的 步驟由二醇製得。 實例16 3,6,9，12，15，18,21，24,27,30-+ft5 + -，（XXXIV)(m=3) 油狀物；Rf 0.41(甲醇：氯仿=6: 10) ; C21H44〇u 之 MS m/z計算值 472.29 (M++1)，測量值472.29。 實例17 3,6,9,12,15,18,21，24,27,30,33 -十一氧三十四醇 (XXXIV)(m=4) 油狀物；Rf 0.41(甲醇：氯仿=6: 10) ; C23H48〇ik ⑽ m/z計算值 516.3 1 (M++1)，測量值516.3 1。 實例18 · 3,6,9，12，15，18,21，24,27,30,33,36·十二氧三十七醇 (XXXIV)(m=5) -26- 以麥紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 591053 A7 B7
五、發明説明（23 ) 油狀物；Rf 0.41(甲醇：氣仿=6: 10); C25H52O13 之 MS m/z計算值 560.67 (M++l)，測量值 560.67。 本專利說明書已經揭示了本發明的一般較佳具體實施 例，雖然使用特定的條件，但其僅做一般性的及描述之 用，而無意於作為限制的目的。本發明的範圍在下列申請 專利範圍中說明。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 591053 f —. - i I A8 B8 C8 D8
    fc 遘？^⑺1841號專利申請案 L 申文申摩專利範圍替換本(92年7月) 六、申請專利範圍 L 種合成含聚乙二醇基因之聚合物之基本上單分散混合 物的方法，其包括·· 在足以生成含聚乙二醇基因，且具化學式ΙΠ R2(OC2H4)m+n-〇Rl (ΙΠ) 結構之聚合物之基本上單分散混合物的條件下，使1化 學式I ^ R1(OC2H4)m-0'X+ (I) (其中R1是氫或親油基因；m是由1至25;且乂―是陽離 子）結構之化合物之基本上單分散混合物與具化學式11 R2(OC2H4)n-OMs (II) (其中R疋氫或親油基因，n是由1至25)結構之化合物 之基本上單分散混合物反應。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中化學式I之化合物對 化學式II之化合物的莫耳比是1: 1或更大。 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中化學式I之化合物對 化學式II之化合物的莫耳比是2: 1或更大。 4·如申請專利範圍第i項之方法，其中R2是一個親油基 因’其係選擇以使化學式III之聚合物是基本上不溶於水 的。 5.如申請專利範圍第1項之方法’其中r2是一個親油基 因，其係選擇以使化學式III之聚合物具有大於〇的L〇g VV。 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中R2是一個脂肪酸基 因或脂肪酸酯基因。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 591053 A B c D 六、申請專利範園 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中該脂肪酸基因或脂 肪酸醋基因包含至少η個碳原子長度的燒基基因。 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中化學式I之化合物對 化學式II之化合物的莫耳比是1: 1或更大，因此化學式I之 化合物與化學式Π之化合物的反應產生一種含化學式ΙΠ 之聚合物和過量之化學式〗之化合物的混合物；該方法尚 包括： 由化學式III之聚合物中將過量之化學式I之化合物分 離出。 9.如申清專利範圍第8項之方法，其中該分離步驟包括： 以水溶液介質接觸過量之化學式I之化合物和化學式 ΠΙ之聚合物的混合物；及 收集化學式III之聚合物。 1〇·如申請專利範圍第8項之方法，其中該分離步驟包括： 以有機介質接觸過量之化學式I之化合物和化學式HI 之聚合物的混合物； 由有機介質中移除過量之化學式I之化合物；並 由有機介質中回收化學式III之聚合物。 11·如申請專利範圍第1項之方法，其尚包括： 在足以生成具化學式II R2(〇C2H4)n-OMs (II) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具化 學式V ’、 R2(〇C2H4)n-OH (V) -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591053
    結構之化合物之基本上單分散混合物與甲磺醯由化物反 應。 12 ·如申清專利範圍第】彳昏 > 女 ^ , 固罘11負之万法，其中孩甲磺醯自化物是 甲磺醯氯。 13.如申請專利範圍第"項之方法，其中甲績㈣化物對化 學式V之化合物的莫耳比是丨··丨或更大。 14·如申請專利範圍第11項之方法，其中甲磺醯齒化物對化 學式V之化合物的莫耳比是2:丨或更大。 15·如申明專利範圍第1 i項之方法，其中具化學式v結構之 化合物之基本上單分散混合物與甲磺醯鹵化物生成具化 學式II之化合物之基本上單分散混合物的反應是在和 40°C間的溫度下進行。 16·如申請專利範圍第11項之方法，其中化學式V之化合物 之基本上單分散混合物與甲磺醯函化物生成化學式 化合物之基本上單分散混合物的反應是在15和3 5間 的溫度下進行。 17.如申請專利範圍第11項之方法，其中化學式v之化合物 之基本上單分散混合物與甲磺醯齒化物生成化學式π之 化合物之基本上單分散混合物的反應係進行q.25小時和2 小時之間的時間。 18·如申請專利範圍第11項之方法，其尚包括： 在足以生成具化學式VIII R3(OC2H4)m.〇R2 (VIII) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具化 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591053 8 8 8 8 ABC D 々、申請專利範圍 學式VI R2-OMs (VI) (其中R2是親油基因）結構之化合物之基本上單分散混 合物與具化學式VII R3(OC2H4)m-〇-X2+ (VII) (其中R3是芊基、三苯甲基或三甲單矽烷基；且X2+是 陽離子）結構之化合物之基本上單分散混合物反應；且 在足以生成具化學式V R2(OC2H4)m-〇H (V) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具化 學式VIII結構之化合物之基本上單分散混合物反應。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中R3是苄基。 20. 如申請專利範圍第1項之方法，其尚包括： 在足以生成具化學式I R1(OC2H4)n-〇*X+ (I) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式IV R1(OC2H4)n-〇H (IV) 結構之化合物之基本上單分散混合物反應。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在足以生成化學式I 之化合物之基本上單分散混合物的條件下之具化學式IV 結構之化合物之基本上單分散混合物的反應包括： 在足以生成具化學式I結構之化合物之基本上單分散 混合物的條件下，使具化學式IV結構之化合物之基本上 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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    單分散混合物與一種能使化學式IV之化合物的羥基基因 游離之化合物反應。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中能使羥基基因游離 之化合物對化學式I之化合物的莫耳比是1:丨或更大。 23.如申請專利範圍第2 1項之方法，其中能使羥基基因游離 之化合物對化學式I之化合物的莫耳比是2: 1或更大。
    裝 24·如申請專利範圍第21項之方法，其中能使羥基基因游離 的化合物是一種強驗。 25·如申請專利範圍第24項之方法，其中該強鹼係選自由氫 化鈉、氫化卸、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和胺化鈉所組 成之群。 26·如申請專利範圍第24項之方法，其中該強鹼是氫化鈉。 訂 27.如申請專利範圍第20項之方法，其中在足以生成化學式j 之化合物之基本上單分散混合物的條件下之化學式iv之 化合物之基本上單分散混合物的反應是在〇它和4〇間 的溫度下進行。 28·如申請專利範圍第2〇項之方法，其中在足以生成化學式工 之化合物之基本上單分散混合物的條件下之化學式IV之 化合物之基本上單分散混合物的反應是在1 5它和3 5艽間 的溫度下進行。 29·如申凊專利範圍第2〇項之方法，其中在足以生成化學式工 之化合物之基本上單分散混合物條件下之化學式IV之化 合物之基本上單分散混合物的反應係進行〇 25小時和4小 時之間的時間。 -5-
    如申Μ專利範圍第i項之方法，其中在化學式ΠΙ之聚合 物的混合物中，96%或更多的化合物具有相同分子量。 •如申印專利範圍第i項之方法，其中化學式ΙΠ之聚合物 的混合物是一種單分散混合物。 2·種含永乙二醇基因之聚合物之單分散混合物，該聚合 物係以如申請專利範圍第1項之方法合成。 33·如申請專利範圍第1項的方法，該方法包括： 在足以生成含聚乙二醇基因，且具化學式ill R2(OC2H4)m+ n'OR1 (Hi) 結構之聚合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式I R1(OC2H4)m-〇-X1+ (I) (其中R是氫或低碳烷基；m是由1至25 ;且X/是陽離 子）結構之化合物之基本上單分散混合物與具化學式Η R2(OC2H4)n-〇Ms (η) (其中R2是氫或低碳烷基；η是由1至25)結構之化合物 之基本上單分散混合物反應。 . 34.如申請專利範圍第”頁之方法，其中m+n至少是了。 35·如申請專利範圍第1項之方法，其中R1是Ή且R2是甲基。 36·如申請專利範圍第1項之方法，其尚包括： 在足以生成具化學式IX R2(OC2H4)m+n-OMs (IX) 、’,C»構之永3物之基本上早分散混合物的條件下，使含 聚乙二醇基因，且具化學式 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 591053
    R2(OC2H4)m+n-〇Rl (ΙΠ) (其中Rj是氫且R2是低碳烷基）結構之聚合物之基本上 單分散混合物與甲續醯||化物反應；且 在足以生成具化學式XI R2(OC2H4)m+n+p_〇H (XI) 結構之聚合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式IX結構之聚合物之基本上單分散混合物與具化學 式X /、予 H(0C2H4)p-0_X2+ (X) (其中X/是陽離子；且p是由1至25)結構之化合物之基 本上單分散混合物反應。 37·如申請專利範圍第1項的方法，其包括： 在足以生成含聚乙二醇基因，且具化學式ΠΙ R2(OC2H4)m+n-〇R1 (III) 結構之聚合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式I " R1(〇C2H4)m-〇*X+ (I) (其中R1是低碳烷基；m是由1至25;且X /是陽離子） 結構之化合物之基本上單分散混合物與具化學式π R2(OC2H4)n-〇Ms (II) (其中η是由1至25 ;且R2是一種脂肪酸酯）結構之化合 物之基本上單分散混合物反應。 38.如申請專利範圍第1項之方法，其尚包括： 在足以水解酿基因生成致酸基因的條件下，使具化學 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ------------ 8 8 8 8 A B c D 591053 六、申請專利範圍 式III結構之聚合物之基本上單分散混合物反應。 39. 如申請專利範圍第1項之方法，其尚包括： 在足以生成具化學式VIII R3(OC2H4)n-〇R2 (VIII) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式VI R2-OMs (VI) (其中R2是一種脂肪酸酯）結構之化合物之基本上單分 散混合物與具化學式VII R3(0C2H4)n-0_X2+ (VII) (其中R3是芊基、三苯甲基或THP ; η是由1至25 ;且 Χ2+是陽離子）結構之化合物之基本上單分散混合物反 應； 在足以生成具化學式V H(OC2H4)n-〇R2 (V) 結構之化合物之基本上單分散混合物的條件下，使具 化學式VIII結構之化合物之基本上單分散混合物反應；且 在足以生成具化學式II結構之化合物之基本上單分散 混合物的條件下，使具化學式V結構之化合物之基本上 單分散混合物反應。 40. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R2是具有下列化學 式的脂肪酸酯： R40(0)C(CH2)q- 其中R4是低碳烷基，且q是由1至24。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    591053 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 41.如申請專利範圍第1項之方法，其中R4是乙基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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