ES2247328T3 - Metodos para sintetizar mezclas sustancialmente monodispersas de polimeros que tienen restos polietilenglicol. - Google Patents
Metodos para sintetizar mezclas sustancialmente monodispersas de polimeros que tienen restos polietilenglicol.Info
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Abstract
Un método para sintetizar una mezcla sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol, comprendiendo dicho método: hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I: R1(OC2H4)n-O-X+ (I) en la que R1 es H o un resto lipófilo; n es de 1 a 25; y X+ es un ion positivo, con una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula II: R2(OC2H4)m-OMs (II) en la que R2 es H o un resto lipófilo; Ms es un resto mesilato y m es de 1 a 25, y en el que una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula V: R2(OC2H4)m-OH (V) se hace reaccionar con un haluro de metanosulfonilo bajo condiciones suficientes para proporcionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula II, a una temperatura de entre 0 y 40ºC, durante un período de tiempo de 0, 25 horas a 8 horas, en un disolvente aprótico enel que la relación molar del compuesto de Fórmula I al compuesto de Fórmula II es preferiblemente mayor que 1:1, para proporcionar una mezcla sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol que tienen la estructura de Fórmula III: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
Description
Métodos para sintetizar mezclas sustancialmente
monodispersas de polímeros que tienen restos polietilenglicol.
La presente invención se refiere a métodos para
sintetizar compuestos polímeros y, más particularmente, a métodos
para sintetizar compuestos polímeros que comprenden restos
polietilenglicol.
El polietilenglicol (PEG) se usa en una amplia
variedad de aplicaciones incluyendo, pero no limitadas a,
plastificantes, suavizantes, humectantes, pomadas, pulimentos,
revestimiento de papel, lubricantes para moldes, bases para
cosméticos y productos farmacéuticos, disolventes, aglutinantes,
procesamiento de metales y caucho, y aditivos para alimentos y
piensos para animales. Algunos usos particulares del PEG en
aplicaciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, la formación de
conjugados de PEG-fármaco, el tratamiento del
síndrome de la dificultad respiratoria neonatal, el tratamiento del
constipado funcional y/o crónico, el tratamiento de la encopresis en
niños y el diagnóstico y la terapia de enfermedades
gastrointestinales.
El PEG se produce típicamente mediante la
polimerización con apertura del anillo catalizada por bases de óxido
de etileno. La reacción se inicia al añadir óxido de etileno a
etilenglicol, con hidróxido potásico como catalizador. Este
procedimiento da como resultado una mezcla polidispersada de
polímeros de polietilenglicol que tienen un peso molecular dentro de
un intervalo de pesos moleculares dados. Por ejemplo, los productos
de PEG ofrecidos por Sigma-Aldrich de Milwaukee,
Wisconsin se proporcionan en mezclas polidispersadas tales como PEG
400 (M_{n} 380-420); PEG 1.000 (M_{n}
950-1.050); PEG 1.500 (M_{n}
1.400-1.600) y PEG 2.000 (M_{n}
1.900-2.200).
En J. Milton Harris, Laboratory Synthesis of
Polyethylene Glycol Derivatives, 25(3) Rev. Macromol.
Chem. Phys. 325-373 (1985), el autor analiza la
síntesis de éteres monometílicos de PEG (también conocidos como PEG
terminados en metilo o mPEG). La referencia indica que el mPEG
contiene una cantidad significativa (tanto como 25%; a partir de
cromatografía de exclusión por tamaños) de PEG sin el grupo extremo
metoxi. Esta "impureza" de PEG puede resultar del agua presente
en el procedimiento de polimerización. Bajo condiciones básicas, se
produce hidróxido, que da PEG durante la reacción con el monómero de
óxido de etileno. Puesto que la cadena de PEG iniciada con hidróxido
puede crecer en ambos extremos, mientras que la cadena iniciada por
metóxido puede crecer solo desde un extremo, la mezcla resultante
tiene una distribución de pesos moleculares más amplia que la de los
PEG's.
Aunque estas mezclas polidispersadas de PEGs y/o
mPEGs pueden ser útiles para algunas aplicaciones, las propiedades
físicas de los polímeros pueden variar con la longitud del polímero.
Así, las mezclas polidispersadas pueden no ser adecuadas para
ciertas aplicaciones que requieren propiedades físicas específicas.
Adicionalmente, la heterogeneidad de los PEGs y mPEGs disponibles
comercialmente puede complicar el análisis espectroscópico, la
caracterización fisicoquímica y el análisis farmacocinético. Como
resultado, es deseable proporcionar mezclas monodispersadas de PEGs
y/o mPEGs.
Pueden proporcionarse mezclas monodispersadas de
PEG y/o mPEG mediante diversas rutas de síntesis orgánica. Por
ejemplo, en Yiyan Chen & Gregory L. Baker, Synthesis and
Properties of ABA Amphiphiles, 64, J. Org. Chem.
6870-6873 (1999), los autores proponen el siguiente
esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Esta ruta de síntesis puede ser poco práctica
debido al número de etapas requeridas así como al uso de condiciones
de reacción no deseables tales como altas temperaturas que pueden
disociar realmente el polímero de PEG. Por otra parte, puede ser
difícil purificar el producto ya que el material de partida siempre
puede estar presente en la mezcla de reacción.
La Solicitud de Patente DE 196 32 440 A1 describe
un procedimiento mejorado para la fabricación de hidróxidos mixtos
basados en policationes, también hidróxidos mixtos que contienen
aglutinantes que se basan en hidróxidos mixtos basados en
policationes, y también describe un procedimiento mejorado para la
fabricación de productos de alcoxilación con capacidad de filtración
mejorada al usar como catalizadores de alcoxilación los hidróxidos
mixtos basados en policationes descritos anteriormente.
En Gérard Coudert y otros, A Novel,
Unequivocal Synthesis of Polyethylene Glycols, Synthetic
Communications, 16(1): 19-26 (1986), los
autores propusieron la siguiente ruta de síntesis:
Esta ruta de síntesis puede ser poco práctica
debido a las condiciones de reacción no deseables, que no conducen a
mPEG.
Como resultado, es deseable proporcionar una
nueva ruta para sintetizar PEG, mPEG y/o polímeros que comprenden un
resto PEG que sean más eficaces y no requieran tales condiciones de
reacción no deseables.
Las realizaciones de la presente invención
proporcionan métodos mejorados para sintetizar mezclas
sustancialmente monodispersadas de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol. Los métodos de acuerdo con las realizaciones de la
presente invención pueden utilizar condiciones de reacción que son
más suaves que las requeridas por los métodos convencionales
descritos anteriormente. Por ejemplo, muchas, si no todas, de las
etapas de los métodos de acuerdo con las realizaciones de la
presente invención pueden llevarse a cabo a presión atmosférica y/o
temperatura ambiente. La capacidad para realizar estas etapas a
presión y/o temperatura atmosféricas puede reducir o evitar la
formación de productos secundarios no deseables. Adicionalmente, los
métodos de acuerdo con las realizaciones de la presente invención
pueden ser más eficaces que los métodos convencionales descritos
anteriormente. Por ejemplo, los métodos de acuerdo con las
realizaciones de la presente invención pueden requerir menos etapas
y/o menos tiempo que los métodos convencionales descritos
anteriormente. Los métodos de acuerdo con las realizaciones de la
presente invención pueden proporcionar la capacidad de retirar
materiales de partida de PEG de los productos que comprenden restos
polietilenglicol para proporcionar mezclas sustancialmente
monodispersadas de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol.
De acuerdo con las realizaciones de la presente
invención, un método para sintetizar una mezcla sustancialmente
monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol
incluye:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I:
(I)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-O^{-}X^{+}
en la que R^{1} es H o un resto
lipófilo; n es de 1 a 25; y X^{+} es un ion
positivo,
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula II:
(II)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OMs
en la que R^{2} es H o un resto
lipófilo y m es de 1 a
25,
bajo condiciones suficientes para proporcionar
una mezcla sustancialmente monodispersada de polímeros que
comprenden restos polietilenglicol y que tienen la estructura de
Fórmula III:
(III).R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}
Los métodos de acuerdo con las realizaciones de
la presente invención pueden proporcionar rutas de síntesis más
eficaces para mezclas sustancialmente monodispersadas de PEGs,
mezclas sustancialmente monodispersadas de mPEGs y/o mezclas
sustancialmente monodispersadas de polímeros que comprenden restos
PEG. Los métodos de la presente invención pueden reducir el número
de etapas y/o reducir el tiempo de síntesis global en comparación
con métodos convencionales para sintetizar polímeros de PEG. Los
métodos de la presente invención también pueden utilizar condiciones
de reacción más suaves que las usadas en métodos convencionales.
La Figura 1 ilustra un esquema genérico para
sintetizar una mezcla de polímeros activados que comprenden un resto
polietilenglicol y un resto ácido graso de acuerdo con realizaciones
de la presente invención;
La Figura 2 ilustra un esquema para sintetizar
una mezcla de oligómeros de mPEG7-hexilo activados
de acuerdo con realizaciones de la presente invención;
La Figura 3 ilustra un esquema para sintetizar
una mezcla de mPEG de acuerdo con realizaciones de la presente
invención.
La invención se describirá ahora con respecto a
realizaciones preferidas descritas aquí. Sin embargo, debe
apreciarse que estas realizaciones tienen el propósito de ilustrar
la invención y no debe considerarse que limiten el alcance de la
invención según se define mediante las reivindicaciones.
\newpage
Según se usa aquí, el término "no
polidispersada" se usa para describir una mezcla de compuestos
que tiene una dispersidad que está en contraste con las mezclas
polidispersadas de productos de PEG ofrecidos por
Sigma-Aldrich de Milwaukee, Wisconsin, tales como
PEG 400 (M_{n} 380-420), PEG 1.000 (M_{n}
950-1.050), PEG 1.500 (M_{n}
1.400-1.600) y PEG 2.000 (M_{n}
1.900-2.200).
Según se usa aquí, el término "sustancialmente
monodispersada" se usa para describir una mezcla de compuestos en
la que al menos aproximadamente 95 por ciento de los compuestos de
la mezcla tiene el mismo peso molecular.
Según se usa aquí, el término
"monodispersada" se usa para describir una mezcla de compuestos
en la que aproximadamente 100 por cien de los compuestos de la
mezcla tiene el mismo peso molecular.
Según se usa aquí, el término "peso molecular
medio en peso" se define como la suma de los productos de la
fracción en peso para una molécula dada de la mezcla por la masa de
la molécula para cada molécula de la mezcla. El "peso molecular
medio en peso" se representa mediante el símbolo M_{w}.
Según se usa aquí, el término "peso molecular
medio numérico" se define como el peso total de una mezcla
dividido por el número de moléculas de la mezcla y se representa
mediante el símbolo M_{n}.
Según se usa aquí, el término "PEG" se
refiere a polímeros de polietilenglicol lineales o ramificados e
incluye el éter monometílico de polietilenglicol (mPEG). Los
términos "subunidad de PEG" y subunidad de polietilenglicol se
refieren a una sola unidad de polietilenglicol, es decir
-(CH_{2}CH_{2}O)-.
Según se usa aquí, el término "lipófilo"
significa la capacidad para disolverse en lípidos y/o la capacidad
para penetrar, interactuar con y/o atravesar membranas biológicas, y
el término "resto lipófilo" o "lipófilo" significa un
resto que es lipófilo y/o que, cuando está unido a otra entidad
química, incrementa la lipofilia de tal entidad química. Ejemplos de
restos lipófilos incluyen, pero no se limitan a, alquilos, ácidos
grasos, ésteres de ácidos grasos, colesterilo, adamantilo y
similares.
Según se usa aquí, el término "alquilo
inferior" se refiere a restos alquilo substituidos o no
substituidos que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.
Según se usa aquí, el término "alquilo
superior" se refiere a restos alquilo substituidos o no
substituidos que tienen 6 o más átomos de carbono.
De acuerdo con aspectos de la presente invención,
una mezcla sustancialmente monodispersada de polímeros que
comprenden restos polietilenglicol se proporciona según se ilustra
en la reacción 1:
1R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}O^{-}X^{+}
\hskip0.3cm+
\hskip0.3cmR^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}OMs
\hskip0.3cm\longrightarrow
\hskip0.3cmR^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}OR^{1}
\hskip3,6cm(I)
\hskip3,1cm(II)
\hskip3,2cm(III)
R^{1} es H o un resto lipófilo. R^{1} es
preferiblemente H, alquilo, arilalquilo, un resto aromático, un
resto ácido graso, un éster de un resto ácido graso, colesterilo o
adamantilo. R^{1} es más preferiblemente H, alquilo inferior o un
resto aromático. R^{1} es lo más preferiblemente H, metilo o
bencilo.
El valor de n es de 1 a 25. Preferiblemente, n es
de 1 a 6.
X^{+} es un ion positivo. Preferiblemente,
X^{+} es cualquier ion positivo en un compuesto, tal como una base
fuerte, que sea capaz de ionizar un resto hidroxilo sobre el PEG.
Ejemplos de iones positivos incluyen, pero no se limitan a, iones
sodio, iones potasio, iones litio, iones cesio e iones talio.
R^{2} es H o un resto lipófilo. R^{2} es
preferiblemente alquilo lineal o ramificado, arilalquilo, o un resto
aromático, un resto ácido graso o un éster de un resto ácido graso.
R^{2} es más preferiblemente alquilo inferior, bencilo, un resto
ácido graso que tiene 1 a 24 átomos de carbono o un éster de un
resto ácido graso que tiene 1 a 24 átomos de carbono. R^{2} es lo
más preferiblemente metilo, un resto ácido graso que tiene 1 a 18
átomos de carbono o un éster etílico de un resto ácido graso que
tiene 1 a 18 átomos de carbono.
El valor de m es de 1 a 25. Preferiblemente, m es
de 1 a 6.
Ms es un resto mesilato (es decir,
CH_{3}S(O_{2})-).
Según se ilustra en la reacción 1, una mezcla de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula I se hace reaccionar
con una mezcla de compuestos que tienen la estructura de Fórmula II
para proporcionar una mezcla de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol y que tienen la estructura de Fórmula III. La
mezcla de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I es una
mezcla sustancialmente monodispersada. Preferiblemente, al menos 96,
97, 98 ó 99 por ciento de los compuestos de la mezcla de compuestos
de Fórmula I tiene el mismo peso molecular y, más preferiblemente,
la mezcla de compuestos de Fórmula I es una mezcla monodispersada.
La mezcla de compuestos de Fórmula II es una mezcla sustancialmente
monodispersada. Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento
de los compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula II tiene el
mismo peso molecular y, más preferiblemente, la mezcla de compuestos
de Fórmula II es una mezcla monodispersada. La mezcla de compuestos
de Fórmula III es una mezcla sustancialmente monodispersada.
Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento de los
compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula III tiene el mismo
peso molecular. Más preferiblemente, la mezcla de compuestos de
Fórmula III es una mezcla monodispersada.
La reacción 1 se realiza preferiblemente entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC, se realiza más
preferiblemente entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 35ºC y
se realiza lo más preferiblemente a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC).
La reacción 1 puede realizarse durante diversos
períodos de tiempo como se entenderá por los expertos en la técnica.
La reacción 1 se realiza preferiblemente durante un período de
tiempo de aproximadamente 0,25, 0,5 ó 0,75 horas y aproximadamente
2, 4 u 8 horas.
La reacción 1 se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente aprótico, tal como, pero no limitado a,
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter
dietílico, metil-t-butil-éter
(MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano,
N-metilpirrolidinona, tetrahidronaftaleno,
decahidronaftaleno, 1,2-diclorobenceno,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
o una de sus mezclas. Más preferiblemente, el disolvente es DMF, DMA
o tolueno.
La relación molar del compuesto de Fórmula I al
compuesto de Fórmula II es preferiblemente mayor que aproximadamente
1:1. Más preferiblemente, la relación molar es al menos
aproximadamente 2:1. Al proporcionar un exceso de los compuestos de
Fórmula I, puede asegurarse que se hagan reaccionar sustancialmente
todos los compuestos de Fórmula II, lo que puede ayudar en la
recuperación de los compuestos de Fórmula III según se analiza
posterior-
mente.
mente.
Los compuestos de Fórmula I se preparan
preferiblemente según se ilustra en la reacción 2:
R^{1} y X^{+} son como se describen
anteriormente y la mezcla de compuestos de Fórmula IV es
sustancialmente monodispersada; preferiblemente, al menos 96, 97, 98
ó 99 por ciento de los compuestos de la mezcla de compuestos de
Fórmula IV tiene el mismo peso molecular y, más preferiblemente, la
mezcla de compuestos de Fórmula IV es una mezcla monodispersada.
Diversos compuestos capaces de ionizar un resto
hidroxilo sobre el resto PEG del compuesto de Fórmula IV serán
conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto capaz de
ionizar un resto hidroxilo es preferiblemente una base fuerte. Más
preferiblemente, el compuesto capaz de ionizar un resto hidroxilo
se selecciona del grupo que consiste en hidruro sódico, hidruro
potásico, t-butóxido sódico,
t-butóxido potásico, butil-litio
(BuLi) y diisopropilamida de litio. El compuesto capaz de ionizar un
resto hidroxilo es más preferiblemente hidruro sódico.
La relación molar del compuesto capaz de ionizar
un resto hidroxilo sobre el resto PEG del compuesto de Fórmula IV al
compuesto de Fórmula IV es preferiblemente al menos aproximadamente
1:1 y es más preferiblemente al menos aproximadamente 2:1. Al
proporcionar un exceso del compuesto capaz de ionizar el resto
hidroxilo, se asegura que sustancialmente todos los compuestos de
Fórmula IV se hagan reaccionar para proporcionar los compuestos de
Fórmula I. Así, pueden evitarse dificultades de separación que
pueden presentarse si tanto los compuestos de Fórmula IV como los
compuestos de Fórmula I estaban presentes en la mezcla de productos
de reacción.
La reacción 2 se realiza preferiblemente entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC, más preferiblemente se
realiza entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 35ºC y lo más
preferiblemente se realiza entre aproximadamente 0ºC y temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC).
La reacción 2 puede realizarse durante diversos
períodos de tiempo como se entenderá por los expertos en la técnica.
La reacción 2 se realiza preferiblemente durante un período de
tiempo entre aproximadamente 0,25, 0,5 ó 0,75 horas y
aproximadamente 2, 4 u 8 horas.
La reacción 2 se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente aprótico tal como, pero no limitado a,
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter
dietílico, metil-t-butil-éter
(MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano,
N-metilpirrolidinona, diclorometano, cloroformo,
tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno,
1,2-diclorobenceno,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
o una de sus mezclas. Más preferiblemente, el disolvente es DMF,
diclorometano o tolueno.
Los compuestos de Fórmula II se preparan
preferiblemente según se ilustra en la reacción 3:
3R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}OH
\hskip0.3cm+
\hskip0.3cmCH_{3}
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}Q
\hskip0.3cm\longrightarrow
\hskip0.3cmR^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}OMs
\hskip4,4cm(V)
\hskip5,6cm(II)
R^{2} y Ms son como se describe anteriormente y
el compuesto de Fórmula V está presente como una mezcla
sustancialmente monodispersada de compuestos de Fórmula V;
preferiblemente al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento de los
compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula V tiene el mismo
peso molecular y, más preferiblemente, la mezcla de compuestos de
Fórmula V es una mezcla monodispersada.
Q es un haluro, preferiblemente cloruro o
fluoruro.
CH_{3}S(O_{2})Q es haluro de
metanosulfonilo. El haluro de metanosulfonilo es preferiblemente
cloruro de metanosulfonilo o fluoruro de metanosulfonilo. Más
preferiblemente, el haluro de metanosulfonilo es cloruro de
metanosulfonilo.
La relación molar del haluro de metanosulfonilo
al compuesto de Fórmula V es preferiblemente mayor que
aproximadamente 1:1 y es más preferiblemente al menos
aproximadamente 2:1. Al proporcionar un exceso del haluro de
metanosulfonilo, se asegura que sustancialmente todos los compuestos
de Fórmula V se hagan reaccionar para proporcionar los compuestos de
Fórmula II. Así, pueden evitarse dificultades de separación que
pueden producirse si tanto los compuestos de Fórmula V como los
compuestos de Fórmula II estuvieran presentes en la mezcla de
productos de reacción.
La reacción 3 se realiza preferiblemente entre
aproximadamente -10ºC y aproximadamente 40ºC, se realiza más
preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 35ºC y
se realiza lo más preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC).
La reacción 3 puede realizarse durante diversos
períodos de tiempo como se entenderá por los expertos en la técnica.
La reacción 3 se realiza preferiblemente durante un período de
tiempo entre aproximadamente 0,25, 0,5 ó 0,75 horas y
aproximadamente 2, 4 u 8 horas.
La reacción 3 se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una amina alifática, incluyendo, pero no limitada a,
monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina,
dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina,
mono-n-butilamina,
di-n-butilamina,
tri-n-butilamina,
monociclohexilamina, diciclohexilamina o sus mezclas. Más
preferiblemente, la amina alifática es una amina terciaria tal como
trietilamina.
Como se entenderá por los expertos en la técnica,
diversas mezclas sustancialmente monodispersadas de compuestos de
Fórmula V están disponibles comercialmente. Por ejemplo, cuando
R^{2} es H o metilo, los compuestos de Fórmula V son compuestos de
PEG o mPEG, respectivamente, que están disponibles de Aldrich de
Milwaukee, Wisconsin, Fluka de Suiza y/o TCI America de Portland,
Oregon.
Cuando R^{2} es un resto lipófilo tal como, por
ejemplo, alquilo superior, ácido graso, un éster de un ácido graso,
colesterilo o adamantilo, los compuestos de Fórmula V pueden
proporcionarse mediante diversos métodos como se entenderá por los
expertos en la técnica. Los compuestos de Fórmula V se proporcionan
preferiblemente como sigue:
4R^{2}-OMs
\hskip0.3cm + \hskip0.3cm R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-O^{-}X_{2}{}^{+}
\hskip0.3cm \longrightarrow \hskip0.3cm
R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2}
\hskip3,5cm(VI)
\hskip2,5cm(VII)
\hskip3,2cm(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
5R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2}
\hskip0.3cm \longrightarrow \hskip0.3cm
H(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2}
\hskip5,5cm(VIII)
\hskip3,3cm(V)
R^{2} es un resto lipófilo, preferiblemente
alquilo superior, éster de ácido graso, colesterilo o adamantilo,
más preferiblemente un éster alquílico inferior de un ácido graso y
lo más preferiblemente un éster etílico de un ácido graso que tiene
de 1 a 18 átomos de carbono.
R^{3} es H, bencilo, tritilo, tetrahidropirano
u otros grupos protectores de alcohol como se entenderá por los
expertos en la técnica.
X_{2}^{+} es un ion positivo como el descrito
anteriormente con respecto a X^{+}.
El valor de m es como se describe
anteriormente.
En cuanto a la reacción 4, una mezcla de
compuestos de Fórmula VI se hace reaccionar con una mezcla de
compuestos de Fórmula VII bajo condiciones de reacción similares a
las descritas anteriormente con referencia a la reacción 1. La
mezcla de compuestos de Fórmula VI es una mezcla sustancialmente
monodispersada. Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento
de los compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula VI tiene el
mismo peso molecular. Más preferiblemente, la mezcla de compuestos
de Fórmula VI es una mezcla monodispersada. La mezcla de compuestos
de Fórmula VII es una mezcla sustancialmente monodispersada.
Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento de los
compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula VII tiene el mismo
peso molecular. Más preferiblemente, la mezcla de compuestos de
Fórmula VII es una mezcla monodispersada.
En cuanto a la reacción 5, el compuesto de
Fórmula VIII puede hidrolizarse para convertir el resto R^{3} en
un alcohol mediante diversos métodos como se entenderá por los
expertos en la técnica. Cuando R^{3} es bencilo o tritilo, la
hidrólisis se realiza preferiblemente utilizando H_{2} en
presencia de un catalizador de paladio-carbón
vegetal como es conocido por los expertos en la técnica. Por
supuesto, cuando R^{3} es H, la reacción 5 es innecesaria.
El compuesto de Fórmula VI puede estar disponible
comercialmente o proporcionarse como se describe anteriormente con
referencia a la reacción 3. El compuesto de fórmula VII puede
proporcionarse como se describe anteriormente con referencia a la
reacción 2.
Las mezclas sustancialmente monodispersadas de
polímeros que comprenden restos PEG y que tienen la estructura de
Fórmula III anteriores pueden hacerse reaccionar además con otros
polímeros sustancialmente monodispersados que comprenden restos PEG
para extender la cadena de PEG. Por ejemplo, puede emplearse el
siguiente esquema:
R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}
\hskip0.3cm + \hskip0.3cm
CH_{3}
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}Q
\hskip0.3cm \longrightarrow \hskip0.3cm
R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OMs
\hskip4cm(III)
\hskip6cm(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OMs
\hskip0.3cm + \hskip0.3cm R^{4}(OC_{2}H_{4})_{p}-O^{-}X_{2}{}^{+}
\hskip0.3cm \longrightarrow \hskip0.3cm
R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n+p}-OR^{4}
\hskip3cm(IX)
\hskip3,5cm(X)
\hskip4cm(XI)
Ms, m y n son como se describen anteriormente con
referencia a la reacción 1; p es similar a n y m; y X_{2}^{+} es
similar a X^{+} según se describe anteriormente con referencia a
la reacción 1. Q es como se describe anteriormente con referencia a
la reacción 3. R^{2} es como se describe anteriormente con
referencia a la reacción 1 y es preferiblemente alquilo inferior.
R^{1} es H. La reacción 6 se realiza preferiblemente de una manera
similar a la descrita anteriormente con referencia a la reacción 3.
La reacción 7 se realiza preferiblemente de una manera similar a la
descrita anteriormente con referencia a la reacción 1.
Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento de los
compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula III tiene el mismo
peso molecular y, más preferiblemente, la mezcla de compuestos de
Fórmula III es una mezcla monodispersada. La mezcla de compuestos de
Fórmula X es una mezcla sustancialmente monodispersada.
Preferiblemente, al menos 96, 97, 98 ó 99 por ciento de los
compuestos de la mezcla de compuestos de Fórmula X tiene el mismo
peso molecular y, más preferiblemente, la mezcla de compuestos de
Fórmula X es una mezcla monodispersada.
Una realización de un método de acuerdo con la
presente invención se ilustra mediante el esquema mostrado en la
Figura 1, que se describirá ahora. La síntesis de una mezcla
sustancialmente monodispersada de oligómeros que contienen
polietilenglicol comienza con la preparación del éter monobencílico
(XII) de una mezcla sustancialmente monodispersada de
polietilenglicol. Un exceso de una mezcla sustancialmente
monodispersada de polietilenglicol disponible comercialmente se hace
reaccionar con cloruro de bencilo en presencia de hidróxido sódico
acuoso según se describe por Coudert y otros (Synthetic
Communications, 16(1): 19-26 (1986). La
sal sódica de XII se prepara a continuación mediante la adición de
NaH y esta sal sódica se deja reaccionar con el mesilato sintetizado
a partir del éster de un ácido hidroxialcanoico (XIII). El producto
(XIV) del desplazamiento del mesilato se desbencila a través de
hidrogenación catalítica para obtener el alcohol (XV). El mesilato
(XVI) de este alcohol puede prepararse mediante la adición de
cloruro de metanosulfonilo y usarse como el electrófilo en la
reacción con la sal sódica del éter monometílico de una mezcla
sustancialmente monodispersada de un derivado de polietilenglicol,
extendiendo de ese modo la porción polietilenglicólica del oligómero
hasta la longitud deseada, obteniendo el éster alargado (XVII). El
éster puede hidrolizarse en el ácido (XVIII) en una base acuosa y
transformarse en el éster activado (XIX) mediante reacción con una
carbodiimida y N-hidroxisuccinimida. Aunque el
oligómero ilustrado en la Figura 1 se activa usando
N-hidroxisuccinimida, ha de entenderse que pueden
usarse varios otros agentes para activar oligómeros de la presente
invención, incluyendo, pero no limitados a, cloroformiatos de fenilo
activos tales como cloroformiato de para-nitrofenilo,
cloroformiato de fenilo, 3,4-dicloroformiato de
fenilo y 3,4-dicloroformiato de fenilo; tresilación;
y formación de acetal.
En referencia todavía a la Figura 1, q es de 1 a
24. Preferiblemente, q es de 1 a 18 y q es más preferiblemente de 4
a 16. R^{4} es un resto capaz de sufrir hidrólisis para
proporcionar el ácido carboxílico. R^{4} es preferiblemente
alquilo inferior y más preferiblemente etilo. Las variables n y m
son como se describen anteriormente con referencia a la reacción
1.
Todos los materiales de partida usados en los
procedimientos descritos aquí están disponibles comercialmente o
pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica usando
materiales de partida disponibles
\hbox{comercialmente.}
La presente invención se describirá ahora con
referencia a los siguientes ejemplos. Debe apreciarse que estos
ejemplos tienen el propósito de ilustrar aspectos de la presente
invención y no limitan el alcance de la invención según se define
mediante las reivindicaciones.
Los Ejemplos 1 a 6 se refieren al esquema
ilustrado en la Figura 2.
Una solución acuosa de hidróxido sódico preparada
al disolver 3,99 g (100 mmol) de NaOH en 4 ml de agua se añadió
lentamente a hexaetilenglicol no polidispersado (28,175 g, 25 ml,
100 mmol). Se añadió cloruro de bencilo (3,9 g, 30,8 mmol, 3,54 ml)
y la mezcla de reacción se calentó con agitación hasta 100ºC durante
18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó
con salmuera (250 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (200 ml x
2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera una vez,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío hasta un aceite marrón oscuro. La mezcla de productos en bruto
se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido (gel de
sílice, elución en gradiente: acetato de etilo hasta acetato de
etilo/metanol 9/1) para dar 8,099 g (70%) de XX no polidispersado
como un aceite amarillo.
Una solución de
6-hidroxihexanoato de etilo no polidispersado (50,76
ml, 50,41 g, 227 mmol) en diclorometano seco (75 ml) se enfrió en un
baño de hielo y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
trietilamina (34,43 ml, 24,99 g, 247 mmol). Una solución de cloruro
de metanosulfonilo (19,15 ml, 28,3 g, 247 mmol) en diclorometano
seco (75 ml) se añadió gota a gota desde un embudo de adición. La
mezcla se agitó durante tres horas y media, dejándose lentamente
llegar hasta temperatura ambiente a medida que el baño de hielo se
fundía. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y el filtrado
se lavó sucesivamente con agua, NaHCO_{3} saturado, agua y
salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío hasta un
aceite amarillo claro. La purificación final del producto en bruto
se alcanzó mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) para dar el producto no
polidispersado (46,13 g, 85%) como un aceite incoloro transparente.
FAB MS: m/e 239 (M+H), 193
(M-C_{2}H_{5}O).
Se suspendió hidruro sódico (3,225 g o una
dispersión en aceite al 60%, 80,6 mmol) en 80 ml de tolueno anhidro,
se puso bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de
hielo. Una solución del alcohol XX no polidispersado (27,3 g, 73,3
mmol) en 80 ml de tolueno seco se añadió a la suspensión de NaH. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se dejó llegar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante otras cinco horas, tiempo
durante el cual la mezcla se convertía en una solución marrón
transparente. El mesilato XXI no polidispersado (19,21 g, 80,6 mmol)
en 80 ml de tolueno seco se añadió a la mezcla de NaH/alcohol y las
soluciones combinadas se agitaron a temperatura ambiente durante
tres días. La mezcla de reacción se extinguió con 50 ml de metanol y
se filtró a través de alúmina básica. El filtrado se concentró a
vacío y se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel
de sílice, elución en gradiente: acetato de etilo/hexano 3/1 hasta
acetato de etilo) para dar el producto no polidispersado como un
aceite amarillo claro (16,52 g, 44%). FAB MS: m/e 515
(M+H).
Se disolvió éter bencílico XI no polidispersado
(1,03 g, 2,0 mmol) en 25 ml de etanol. Se añadieron a esta solución
270 mg de Pd al 10%/C y la mezcla se puso bajo una atmósfera de
hidrógeno y se agitó durante cuatro horas, momento en el cual la TLC
mostraba la desaparición completa del material de partida. La mezcla
de reacción se filtró a través de Celite 545 para retirar el
catalizador y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto
del epígrafe no polidispersado como un aceite transparente (0,67 g,
79%). FAB MS: m/e 425 (M+H), 447 (M+Na).
El alcohol XXIII no polidispersado (0,835 g, 1,97
mmol) se disolvió en 3,5 ml de diclorometano seco y se puso bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (0,301 ml, 0,219 g,
2,16 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Después de dos
minutos, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 0,248 g,
2,16 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a
continuación a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de gel de sílice para retirar el cloruro
de trietilamonio y el filtrado se lavó sucesivamente con agua,
NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Los materiales orgánicos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, acetato de etilo/metanol 9/1) para dar XXIV no
polidispersado como un aceite transparente (0,819 g, 83%). FAB MS:
m/e 503 (M+H).
Se suspendió NaH (88 mg de una dispersión al 60%
en aceite, 2,2 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) bajo N_{2} y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió éter monometílico de dietilenglicol no
polidispersado (0,26 ml, 0,26 g, 2,2 mmol) que se había secado a
través de destilacion azeotrópica con tolueno. La mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante
cuatro horas, tiempo durante el cual la suspensión gris turbia se
volvía transparente y amarilla y a continuación se volvía marrón. Se
añadió el mesilato XXIV no polidispersado (0,50 g, 1,0 mmol) en 2,5
ml de tolueno seco. Después de agitar a temperatura ambiente durante
la noche, la reacción se extinguió mediante la adición de 2 ml de
metanol y la solución resultante se filtró a través de gel de
sílice. El filtrado se concentró a vacío y la FAB MS: m/e 499
(M+H), 521 (M+Na). La purificación adicional mediante cromatografía
preparativa (gel de sílice, cloroformo/metanol 19/3) proporcionaba
el producto no polidispersado como un aceite amarillo transparente
(0,302 g, 57%). FAB MS m/e 527 (M+H), 549 (M+Na).
El éster XXV no polidispersado (0,25 g, 0,46
mmol) se agitó durante 18 horas en 0,71 ml de NaOH 1N. Después de 18
horas, la mezcla se concentró a vacío para retirar el alcohol y el
residuo se disolvió en 10 ml adicionales de agua. La solución acuosa
se acidificó hasta pH 2 con HCl 2N y el producto se extrajo en
diclorometano (30 ml x 2). Los materiales orgánicos combinados se
lavaron a continuación con salmuera (25 ml x 2), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del epígrafe no polidispersado como un aceite amarillo
(0,147 g, 62%). FAB MS: m/e 499 (M+H), 521 (M+Na).
El ácido XXVI no polidispersado (0,209 g, 0,42
mmol) se disolvió en 4 ml de diclorometano seco y se añadió a un
matraz seco que ya contenía NHS
(N-hidroxisuccinimida) (57,8 mg, 0,502 mmol) y EDC
(hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
(98,0 mg, 0,502 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través
de gel de sílice para retirar los reaccionantes en exceso y la urea
formada a partir del EDC. El filtrado se concentró a vacío para
proporcionar producto no polidispersado como un aceite amarillo
oscuro (0,235 g, 94%). FAB MS: m/e (M+H), 628 (M+Na).
Ejemplos 8 a
17
Las reacciones de los Ejemplos 8 a 17 se llevaron
a cabo bajo nitrógeno con agitación magnética, a no ser que se
especifique otra cosa. "Tratamiento" indica extracción con un
disolvente orgánico, lavado de la fase orgánica con solución
saturada de NaCl, secado (MgSO_{4}) y evaporación (evaporador
giratorio). La cromatografía en capa fina se efectuó con placas de
vidrio Merck prerrevestidas con gel de sílice
60ºF-254 y las manchas se visualizaron mediante
vapor de yodo. Todos los espectros de masas fueron determinados por
Macromolecular Resources Colorado State University, CO y se
presentan en el orden m/z (intensidad relativa). Los análisis
elementales y los puntos de fusión fueron realizados por Galbraith
Laboratories, Inc., Knoxville, TN. Los Ejemplos 8-17
se refieren al esquema ilustrado en la Figura 3.
Una solución de moléculas de éter monometílico de
trietilenglicol no polidispersadas (4,00 ml, 4,19 g, 25,5 mmol) y
trietilamina (4,26 ml, 3,09 g, 30,6 mmol) en diclorometano seco (50
ml) se enfrió en un baño de hielo y se puso bajo una atmósfera de
nitrógeno. Una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,37 ml, 3,51
g, 30,6 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se añadió gota a gota a
partir de un embudo de adición. Diez minutos después de la
terminación de la adición de cloruro, la mezcla de reacción se
retiró del baño de hielo y se dejó llegar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante una hora adicional, momento en
el cual la TLC (CHCl_{3} con MeOH al 15% como el eluyente)
mostraba que no quedaba éter monometílico de trietilenglicol.
La mezcla de reacción se diluyó con otros 75 ml
de diclorometano y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el
compuesto no polidispersado XXXI como un aceite transparente (5,31
g, 86%).
Se añadió en porciones una dispersión al 60% de
NaH en aceite mineral a una solución agitada de compuesto XXVIII no
polidispersado (35,7 mmol) en DMF seca (25,7 ml), bajo N_{2}, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió a
esta sal XXIX una solución de mesilato XXXI no polidispersado
(23,36) en DMF seca (4 ml) en una sola porción, y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El avance de la reacción
se controló mediante TLC (CH_{3}OH al 12%-CHCl_{3}). La mezcla
de reacción se diluyó con una cantidad igual de HCl 1N y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se descartó. La extracción de la
solución acuosa y el tratamiento daban polímero XXXII no
polidispersado (82-84% de rendimiento).
Aceite; Rf 0,46 (metanol:cloroformo = 3:22); MS
m/z calculado para C_{15}H_{32}O_{8} 340,21 (M^{+}+1),
encontrado 341,2.
Aceite; Rf 0,43 (metanol:cloroformo = 6:10); MS
m/z calculado para C_{17}H_{36}O_{9} 384,24 (M^{+}+1),
encontrado 385,3.
Aceite; Rf 0,42 (metanol:cloroformo = 6:10); MS
m/z calculado para C_{19}H_{40}O_{10} 428,26 (M^{+}+1),
encontrado 429,3.
Se obtuvo el compuesto XXXIII no polidispersado
con un rendimiento cuantitativo a partir del alcohol XXXII (m=4) y
cloruro de metanosulfonilo según se describe para XXXI, como un
aceite; Rf 0,4 (acetato de etilo:acetonitrilo = 1:5); MS m/z
calculado para C_{17}H_{37}O_{10} 433,21 (M^{+}+1),
encontrado 433,469.
Los compuestos XXXIV no polidispersados se
prepararon a partir de un diol al usar el procedimiento descrito
anteriormente para el compuesto XXXII.
Aceite; Rf 0,41 (metanol:cloroformo = 6:10); MS
m/z calculado para C_{21}H_{44}O_{11} 472,29 (M^{+}+1),
encontrado 472,29.
Aceite; Rf 0,41 (metanol:cloroformo = 6:10); MS
m/z calculado para C_{23}H_{48}O_{12} 516,31 (M^{+}+1),
encontrado 516,31.
Aceite; Rf 0,41 (metanol:cloroformo = 6:10); MS
m/z calculado para C_{25}H_{52}O_{13} 560,67 (M^{+}+1),
encontrado 560,67.
En la memoria descriptiva, se han descrito
realizaciones preferidas típicas de la invención y, aunque se
emplean términos específicos, se usan solamente en un sentido
genérico y descriptivo y no con propósitos de limitación,
indicándose el alcance de la invención en las siguientes
reivindicaciones.
Claims (11)
1. Un método para sintetizar una mezcla
sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol, comprendiendo dicho método:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I:
(I)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-O^{-}X^{+}
en la que R^{1} es H o un resto
lipófilo; n es de 1 a 25; y X^{+} es un ion
positivo,
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula II:
(II)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OMs
en la que R^{2} es H o un resto
lipófilo; Ms es un resto mesilato y m es de 1 a 25, y en el que una
mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula
V:
(V)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OH
se hace reaccionar con un haluro de
metanosulfonilo bajo condiciones suficientes para proporcionar una
mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula II, a una temperatura de entre 0 y 40ºC,
durante un período de tiempo de 0,25 horas a 8 horas, en un
disolvente aprótico en el que la relación molar del compuesto de
Fórmula I al compuesto de Fórmula II es preferiblemente mayor que
1:1,
para proporcionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol
que tienen la estructura de Fórmula III:
(III).R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que compuestos que tienen la estructura de Fórmula V se
sintetizan mediante un método que comprende:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
VI:
(VI)R^{2}-OMs
en la que R^{2} es un resto
lipófilo;
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula VII:
(VII)R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OX_{2}{}^{+}
en la que R^{3} es bencilo,
tritilo o trimetilsililo; m es de 1 a 25 y X_{2}^{+} es un ion
positivo;
bajo condiciones suficientes para proporcionar
una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen
la estructura de Fórmula VIII:
(VIII)R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2};
\hskip0.3cmy
hacer reaccionar la mezcla
sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula VIII bajo condiciones suficientes para
proporcionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos
que tienen la estructura de Fórmula
V:
(V)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OH
3. Un método para sintetizar una mezcla
sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo
dicho método:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I:
(I)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-O^{-}X^{+}
en la que R^{1} es H o un resto
lipófilo; n es de 1 a 25 y X^{+} es un ion positivo, y en donde
una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen
la estructura de Fórmula
IV:
(IV)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-OH
se hace reaccionar bajo condiciones
suficientes para proporcionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I,
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula II:
(II)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OMs
en la que R^{2} es H o un resto
lipófilo; Ms es un resto mesilato y m es de 1 a
25,
bajo condiciones suficientes para proporcionar
una mezcla sustancialmente monodispersada de polímeros que
comprenden restos polietilenglicol y que tienen la estructura de
Fórmula III:
R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que la reacción de una mezcla sustancialmente monodispersada
de compuestos que tienen una estructura de Fórmula IV bajo
condiciones suficientes para proporcionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos de Fórmula I comprende hacer reaccionar
una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen
la estructura de Fórmula IV con un compuesto capaz de ionizar el
resto hidroxilo del compuesto de Fórmula IV bajo condiciones
suficientes para proporcionar la mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que al menos aproximadamente 96% de los compuestos de la
mezcla de polímeros de Fórmula III tiene el mismo peso
molecular.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que la mezcla de polímeros de Fórmula III es una mezcla
monodispersada.
7. Una mezcla monodispersada de polímeros que
comprenden restos polietilenglicol, dichos polímeros sintetizados
mediante el método de acuerdo con la reivindicación 3.
8. Un método para sintetizar una mezcla
sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo
dicho método:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I:
(I)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-O^{-}X^{+}
en la que R^{1} es alquilo
inferior; n es de 1 a 25 y X_{1}^{+} es un ion
positivo,
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula II:
(II)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OMs
en la que R^{2} es alquilo
inferior; Ms es un resto mesilato y m es de 1 a
25,
a una temperatura de entre 0 y 40ºC, durante un
período de tiempo de 0,25 horas a 8 horas, en un disolvente aprótico
en el que la relación molar del compuesto de Fórmula I al compuesto
de Fórmula II es preferiblemente mayor que 1:1,
para proporcionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol y
que tienen la estructura de Fórmula III:
(III).R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}
9. Un método para sintetizar una mezcla
sustancialmente monodispersada de polímeros que comprenden restos
polietilenglicol de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo
dicho método:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
I:
(I)R^{1}(OC_{2}H_{4})_{n}-O^{-}X^{+}
en la que R^{1} es alquilo
inferior; n es de 1 a 25 y X_{1}^{+} es un ion positivo, con una
mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula
II:
(II)R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m}-OMs
en la que m es de 1 a 25; Ms es un
resto mesilato y R^{2} es un éster de un ácido
graso,
a una temperatura de entre 0 y 40ºC, durante un
período de tiempo de 0,25 horas a 8 horas, en un disolvente aprótico
en el que la relación molar del compuesto de Fórmula I al compuesto
de Fórmula II es preferiblemente mayor que 1:1,
para proporcionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de polímeros que comprenden restos polietilenglicol y
que tienen la estructura de Fórmula III:
(III).R^{2}(OC_{2}H_{4})_{m+n}-OR^{1}
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9,
que comprende además:
hacer reaccionar la mezcla sustancialmente
monodispersada de polímeros que tienen la estructura de Fórmula III
bajo condiciones suficientes para hidrolizar el resto éster para
proporcionar un resto ácido carboxílico.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9,
que comprende además:
hacer reaccionar una mezcla sustancialmente
monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula
VI:
(VI)R^{2}-OMs
en la que R^{2} es un éster de un
ácido
graso,
con una mezcla sustancialmente monodispersada de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula VII:
(VII)R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OX_{2}{}^{+}
en la que R^{3} es bencilo,
tritilo o THP; m es de 1 a 25 y X_{2}^{+} es un ion
positivo;
bajo condiciones suficientes para proporcionar
una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen
la estructura de Fórmula VIII:
(VIII)R^{3}(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2};
hacer reaccionar la mezcla
sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula VIII bajo condiciones suficientes para
proporcionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos
que tienen la estructura de Fórmula
V:
(V)H(OC_{2}H_{4})_{m}-OR^{2};
\hskip0.3cmy
hacer reaccionar la mezcla
sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la
estructura de Fórmula V bajo condiciones suficientes para
proporcionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos
que tienen la estructura de Fórmula
II.
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