TW589181B - Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease - Google Patents

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589181 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關抑制淋巴細胞活化用劑。又，有關自身 免疫疾病治療劑，更詳細者係有關類風濕性關節炎治療劑 、多發性硬化症治療劑、神經自體免疫疾病治療劑、I型 (胰島素依存型）糖尿病治療劑、全身性紅斑性狼瘡（ S L E )治療劑、發炎性腸疾病（I B D )治療劑及 H.S.C. Sj0gren症候群治療劑。 先行技術中，自體免疫疾病之自體抗原特異性淋巴細 胞之分裂及活性化係對其病態惡化寄與極高。亦即，自體 抗原特異性之淋巴細胞係使部份自體做爲異物後，出現活 化及增殖後，引起其他免疫系細胞活化，誘發組織障礙’ 對於病態之進展顯示極重要之作用者。因此，控制藉由抗 原所誘發之淋巴細胞活化，可抑制自體免疫疾病之進行。 做爲具體的自體免疫疾病例者公知者如：類風濕性關節炎 、多發性硬化症、神經自體免疫疾病（G. Guillain & L A. Barr’e症候群、神經H. Behcet病等）、I型（胰島素依存型 )糖尿病、全身性紅斑性狼瘡（S L E )、發炎性腸疾病 (I B D ) 、H. S· C· Sj0gren症候群等難治性疾病者〔參考 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 文獻· Clinical Immunology and Immunopathology，84，223-243 (1997)〕。 目前，以各種作用機序爲基準之淋巴細胞活化抑制劑 爲治療該自體免疫疾病被使用於臨床上。惟，效果雖有， 却出現嚴重的副作用爲公知者，因此，尙未被廣泛使用， 被期待一種毒性更低之抑制淋巴細胞活化用劑者。 特開平7 —165708、特開平8 — 231505 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 589181 A7 ______B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及特開平2 0 ◦ 0 - 2 4 7 9 4 9中被揭示磺醯胺化合物 及磺酸酯化合物者，惟，完全未記載有關抑制淋巴細胞活 化作用者。 〔.發明開示〕 本發明係以提供一種具有良好的抑制淋巴細胞活化作 用之抑制淋巴細胞活化用劑爲目的者。又，提供一種以抑 制淋巴細胞活化作用爲基準之自體免疫疾病治療劑爲目的 者。 本發明者鑑於上述主旨，爲求取理想之抑制淋巴細胞 活化用劑而進行精密硏討後結果發現具有雙環式雜環之磺 醯胺化合物及磺酸酯化合物爲具有良好抑制淋巴細胞活化 作用，且，毒性低者，進而完成本發明。 亦即’本發明係提供一種以一般式（I )所示之磺醯 胺衍生物及磺酸酯衍生物、或其藥理學上可容許鹽或此等 水合物做爲有效成份之抑制淋巴細胞活化用劑者，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (.式中， A環爲具有取代基亦可之單環式或雙環式芳香環、 B環爲具有取代基亦可之6員環式不飽和烴基、或做 爲雜原子者含有1個氮原子之不飽和6員雜環、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公羡） — -5- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 )

Cii胃具有取代基亦可之含有1個或2個氮原子之5 員雜環、 W爲單鍵或—CH = CH—、 X爲一 N (Ri) 一或氧原子、 Y爲碳原子或氮原子、 Z爲—N (R2) 一或氮原子、 R 1及R 2爲相同或相異之氫原子或低級烷基者·）。 又’本發明係提供一種以該一般式（I )所示之磺醯 胺衍生物及磺酸酯衍生物、或其藥理學上可容許鹽或此等 水合物做爲有效成份之自體免疫疾病治療劑者。 一般式（I )中，W以單鍵者宜，X及z均爲 一 NH -者、Y爲碳原子者宜。 一般式（I )中，B環爲具有取代基亦可之苯或吡啶 者宜。 一般式（I )中，C環爲具有取代基亦可之吡咯者宜 〇 又，一般式（I )中，A環爲具有取代基亦可之苯或 吡啶、B環爲具有取代基亦可之苯者、C環爲具有取代基 亦可之吡咯者、W爲單鍵、且，X及Y均爲一 NH -者宜 〇 做爲自體免疫疾病者如：細胞性自體免疫疾病、類風 濕性關節炎、多發性硬化症、神經自體免疫疾病、I型（ 胰島素依存型）糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、發炎性腸疾 病及H. S. C. SjSgren症候群例者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6 - 589181 A7 B7 五、發明説明（4 ) 自體免^疾病爲多發性硬化症時，該自體免疫疾病治 療劑以更含有可顯示神經細胞保護作用之藥劑者宜。 〔發明實施之最佳形態〕 . 該一般式（I )中，A環之「具有取代基亦可之單環 式或雙環式芳香環」係指芳香族烴基、或氮原子、氧原子 及硫黃原子中至少含有1個芳香族雜環，該環上亦可具1 〜3個取代基者。含於A環中主要芳香環之示例者有：吡 咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、苯、吡啶、 嘧啶、吡嗪、噠嗪、萘、咱啉、異喹啉、酞嗪、萘錠、喹 喔啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲唑、苯 並D夫喃、苯並噻吩、苯並n惡π坐、苯並咪p坐、苯並吼π坐、苯 並噻唑等。該芳香環爲具有1〜3個取代基亦可，其取代 基爲複數個時，可爲相同亦可爲相異者。取代基之例如被 低級烷基或低級環烷基所取代亦可之胺基、低級烷基、低 級院氧基、氫氧基、硝基、氫硫基、氰基、低級院基硫代 基、鹵基、式一 a - b〔式中，a爲單鍵、 —(CH2) k (C Η 2 ) k —、 -S - (CH2) k -或 N (R3) -（CH2) k —、 --S - (CH2) k -或-N (R3) — (CH2) k -、k 爲1〜5之整數，R3爲氫原子或低級院基、b爲 - C Η 2 - d (式中，d爲被低級院基取代亦可之胺基、鹵 基、氫氧基、低級院基硫代基、氰基、或低級院氧基）〕 所不之基’式一 a - e - f 〔式中’ a與上述相同意義， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ........ - -- - · 589181 A7 B7 五、發明説明（5 ) e爲—S (〇）一或一S (〇）2 —、f爲被低級烷基或低 級烷氧基所取代亦可之胺基、低級烷基、三氟甲基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(CH2) m— b 或-N (R4) - (CH2) m- b (式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，b爲與上述相同意義者，R4爲氫原子或低級院基，m 爲.1〜5之整數）〕所示之基，式一 a - g - h 〔式中， a爲與上述相同意義者，g爲一 C (〇）一或 - C. ( S ) -、h爲被低級院基取代亦可之胺基、氫氧基 、低級院基、低級院氧基、一（C Η 2 ) η — b或 —N (R5) — (CH2) n— b (式中，b爲與上述相同 者，R 5爲氫原子或低級烷基，n爲1〜5之整數）〕所示 之基者，式一 a—N (R5) — g — i 〔式中，a及g與上 述相同者，R 6爲氫原子或低級烷基、i爲氫原子、低級烷 氧基、或f (f與上述相同者）〕所示之基、式 ~~a-N (R7) - e- f (式中，a、e及f與上述相同 者’ R /爲氫原子或低級焼基者）所不之基、式 —(.CH2) p — j — (CH2) Q— b (式中、j 爲氧原子 或硫黃原子、b與上述相同、P及Q爲相同或相異之1〜 5整數）、式一（C H 2 ) u - A r (式中，A r爲低級烷 基、低級烷氧基、或鹵原子所取代亦可之苯基或雜芳基、 u爲〇或1〜5之整數）、式 -CONH - (CH2) u-Ar (式中，Ar 及 u 與上述 相同）、或式一S〇2—(CH2)u — Ar (式中，Ar 及u與上述相同）所示之基等例者。 該取代基例中，當胺基以2個烷基取代時，此時院基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -8- 589181 A7 __________B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結合後形成5或6員環亦可。又，A環爲氫氧基或具有氫 硫基之含氮雑環時，此等基爲共振結構後呈氧基或硫代氧 基之形態亦可。 B環之「具有取代基亦可之6員環式不飽和烴基或做 爲雑原子者含1個氮原子之不飽和6員雜環」係指部份被 氫化亦可之苯或吡啶者、該環上具有1或2個取代基亦可 ’取代基爲2個時代表可爲相同或相異均可者。 C環之「具有取代基亦可之含1或2個氮原子之5員 雜環」係指部份被氫化亦可之吡咯、吡唑、咪唑者，該環 上具有取代基1或2個均可，取代基爲2個時，代表相同 或相異均可者。 做爲B環及C環所具有之取代基者如：鹵基、氰基、 低級烷基、低級烷氧基、氫氧基、氧基、式-（〇）- r (式中，r爲被氫原子、低級烷基取代亦可之胺基、低級 $完基、低級烷氧基、或氫氧基）、被低級烷基取代亦可之 胺基、三氟甲基等例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該一般式（I )中，R1、R2及A環、B環及C環所 具有取代基之定義中低級烷基係碳數1〜6之直鏈或分枝 狀烷基者，如：甲基、乙基、正一丙基、異丙基、正-丁 基、異丁基、次一丁基、第三-丁基、正-戊基（戊基） 、異戊基、新戊基、第三一戊基、1 一甲基丁基、2 -甲 基丁基、1 ，2 —二甲基丙基、正一己基、異己基、1 一 甲基戊基、2 —甲基戊基、3 -甲基戊基、1 ，1 一二甲 基丁基、1 ，2 —二甲基丁基、2 ，2 -二甲基丁基、1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 589181 A7 B7 五、發明説明（7 ) ，3 —二甲基丁基、2 ，3 —二甲基丁基、3 ，3 —二甲 基丁基、1—乙基丁基、2 -乙基丁基、1 ，1 ，2 —三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基丙基、1 ，2 ，2 —三甲基丙基、1 一乙基—1—甲 基丙基、1 -乙基- 2 -甲基丙基等者。做爲此等中理想 基者如：甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正—丁基、異 丁基等例，其中最理想基爲甲基、乙基、正-丙基、異丙 基例者。 A環所具有取代基之定義中低級環烷基爲碳數3〜8 之環烷基者，如：環丙基、環戊基、環己基例者。 A環、Β ί哀、C環所具有取代基亦可之定義中低級j：完 氧基係指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正一 丁氧基、異丁氧基、第三一丁氧基等上記低級烷基所衍生 之烷氧基者，其中最佳之基者又以甲氧基、乙氧基之例者 。低級烷基硫代基係由該低級烷基所衍生之烷基硫代基者 。又，做爲鹵原子之例者如：氟原子、氯原子、溴原子等 例者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該一般式（I )所示之磺醯胺衍生物或磺酸酯衍生物 亦有與酸或鹽形成鹽者。本發明中有效成份亦包含一般式 (I )所示之磺醯胺衍生物或磺酸酯衍生物之鹽者。與酸 之鹽例者如：鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽、 醋酸、乳酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲 酸' 甲磺酸、對-曱苯磺酸等有機酸之鹽例者。又，與鹽 基之鹽例者如：鈉鹽、鉀鹽' 15鹽等無機鹽、三乙胺、精 胺酸、賴胺酸等有機鹽基之鹽例者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 589181 A7 _B7五、發明説明（8 ) 另外，此等化合物之水合物存在此光學異構物時當然 包括其所有者。 一般式（I )所示之磺醯胺衍生物及磺酸酯衍生物、 或其藥理學上可容許鹽或其水合物之具體例如下。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物例1 N — ( 1 Η — π引D朵一 7 -基）一 4 —硝本細釀月女 化合物例2 Ν -（3 -氯一 1Η —吲哚—7 -基）一 4 —硝苯磺醯胺 化合物例3 4 —胺基—Ν— ( 3 —氯—1 H — D引晚一 7 -基）本細釀 胺 化合物例4 Ν— (3 —氯—1Η —吲哚—7 -基）一4 一 （甲磺醯胺 )苯磺醯胺 化合物例5 4 一溴化甲基—Ν— (1Η —吲哚一 7 —基）一4 —苯磺 醯胺 化合物例6 Ν— (1 ，3 —二氫—2Η —吲哚—2 —酮—7 —基）— 4 一甲苯磺醯胺 化合物例7 3 —氯一 Ν -（ 3 -氯一 1 H — D引D朵—7 —基）苯磺醯月女 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ ^ _ 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 化合物例8 4 一胺基—N — (3 ，4 一 二氯一 1H—吲哚一 7 —基） 苯磺醯胺 化合物例9 4 一〔 N — ( 1 Η -吲哚—7 -基）胺磺醯〕苯甲酸 化合物例1 0 Ν — ( 3 -氯一 1 Η -吲哚一 7 -基）一 4 一氰苯磺醯胺 化合物例1 1 3 —氯—Ν — (3 —氯—4 —甲氧基—1Η —吲哚—7- 基）苯磺醯胺 化合物例1 2 3 -氯—Ν— (3 —氯—4 —羥基—1Η -吲哚—7 -基 )苯磺醯胺 化合物例1 3 Ν -（ 1 Η -吲哚一 7 -基）—4 一甲氧基苯磺醯胺 化合物例1 4 6 —氯—Ν— (3 —氯—1Η —吲哚—7 —基）—3 —吡 Β定磺醯胺 化合物例1 5 Ν - ( 3 —氯一 1 Η - d引d朵—7 -基）一 4 —(甲基硫代 甲基）苯磺醯胺 化合物例1 6 3 -氯一 Ν -（ 3 —甲隨基—1 Η - d引d朵一 7 —基）本礦 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（10) 化合物例1 7 3 -氯—N — ( 3 —氰—1 Η -吲哚一 7 —基）苯磺醯胺 化合物例1 8 6 .—氯—Ν — ( 3 —氰—1 Η —吲哚—7 —基）一 3 -吡 啶磺醯胺 化合物例1 9 Ν -（ 3 -氯一 1 Η — d引d朵—7 -基）一 4 一胺礦釀苯礦 醯胺 化合物例2 0 3 -氯一 Ν -（ 8 -咪唑〔1 ，2 - a〕吡啶基）苯磺醯 胺鹽酸鹽 化合物例2 1 N -（ 3 ，4 一 二氯一 1 Η -吲哚—7 —基）一 4 一胺磺 醯苯磺醯胺 化合物例2 2 Ν - （ 3 -氯—1 Η -吲哚一 7 —基）一 4 一 （甲基硫代 )苯磺醯胺 化合物例2 3 Ν -（ 3 —氯一 1 Η -吲哚—7 —基）一 4 一 （甲基磺醯 基）苯磺醯胺 化合物例2 4 Ν -（ 3 —氯—1 Η —吲哚—7 —基）—4 一 （甲基亞磺 醯基）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 589181 A7 B7 五、發明説明（11 ) 化合物例2 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - 氯 N - ( 3 — 氯 — 1 Η — 吡咯 並 C 3 2 C ] 吡 D定 -7 — 基） 苯磺 醯胺 化合 物 例2 6 4 一 乙 醯胺 基 — N — ( 3 - 氯 一 4 — 甲 基 — 1 II — 吲 哚 — 7 - 基 )苯 磺醯 胺 化合 物 例2 7 4 一 胺 基一 N — ( 3 — 氯一 4 一曱 基 — 1 Η — 吲 哚 — 7 — 基） 苯 磺醯 胺 化合 物 例2 8 4 一 氰 -N 一 ( 3 —氰_ -1 Η - 吲口朵 7 — 基 ) 苯 磺 醯 胺 化合 物 例2 9 4 - 胺 基甲 醯 — N — ( 3 - 氯 -1 Η — 吲 哚 — 7 — 基 ) 苯 磺醯 胺 化合 物 例3 〇 N - ( 4 一 溴 — 1 Η - -吲哚- -7 -基 — 4 — 硝 苯 磺 醯 胺 化合 物 例3 1 N - ( 3 - 氯 4 氰 一 1 Η 一吲 哚 7 基 ) 4 — 硝 苯磺 醯 胺 化合 物 例3 2 4 - 胺 基- N — ( 3 一 氣一 4 一氰 — 1 Η — 吲 哚 — 7 — 基 )苯 磺 醯胺 化合 物 例3 3 6 — 胺 基— N —— ( 3 — 氯一 1 Η - 吲 哚 — 7 — 基 ) — 3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（12 ) 1:1比陡磺醯胺 化合物例3 4 N - （ 3 -氯一 1 Η -吲哚—7 —基）—4 —(甲基亞磺 醯甲基）苯擴醯胺 化合物例3 5 Ν -（ 3 —氯一 1 Η —吲哚—7 —基）—4 — ( 2 -胺磺 醯乙基）苯磺醯胺 化合物例3 6 Ν— (3 —氯—1Η — d 引 d朵—7 —基）—4 — 〔2 - （甲 磺醯基）乙基〕苯磺醯胺 化合物例3 7 6 —胺基—Ν - （ 3 —氰—1 Η -吲哚—7 —基）一 3 - 吡啶磺醯胺 化合物例3 8 4 —乙醯胺—3 —氰—Ν — ( 3 —氯—1 Η —吲哚—7 -基）苯磺醯胺 化合物例3 9 Ν -（ 3 -氰一 1 Η -吲哚一 7 -基）一 8 —喹啉磺醯胺 化合物例4〇 5 —氰—Ν— (3 - 氰—1Η—吲哚一 7 —基）—2 —噻 吩磺醯胺 化合物例4 1 Ν - （3 —氯一 1Η —吲哚一 7 —基）一4 一 （甲氧基羰 醯胺）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 589181 A7 B7 五、發明説明（13 ) 化合物例4 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一乙醯基一 N — ( 3 -氰一 1 Η -吲哚一 7 -基）苯磺 醯胺 化合物例4 3 Ν. — ( 3 -氯一 1 Η — D引D朵一 7 -基）—4 —(甲氧基胺 醯）苯磺醜胺 化合物例4 4 Ν - （ 3 —胺基一1 Η —吲哚一 7 —基）一点一苯乙烯磺 醯胺 化合物例4 5 3 —氯一 Ν — (3 —氰一1Η —吲哚—7 —基）一2 - 甲 苯磺_胺 化合物例4 6 Ν — ( 3 —氯一 1 Η -吲哚一 7 -基）一 6 -異丙胺一 3 -吼陡磺醯胺 化合物例4 7 Ν — ( 3 一 氯 一 1Η — d 引 d 朵—7 —基）—6 — 〔 〔2 - （ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二甲胺）乙基〕胺基〕一 3 -吡啶磺醯胺 化合物例4 8 Ν -（ 3 -氰一 1 Η -吲哚一 7 -基）一 2 -呋喃磺醯胺 化合物例4 9 Ν - （ 3 —氯—1 Η — 吲哚一 7 -基）一4 一 〔（二甲胺 磺醯基）胺基〕苯磺醯胺 化合物例5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐) -16- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（14 ) N — （ 3 —甲基一 1 Η —吲哚一 7 —基）一4 —(甲磺醯 基）苯磺醯胺 化合物例5 1 3 -氰基一 Ν - （ 3 -截一 1 H — d引D杂一 7 —基）苯擴釀 胺. 化合物例5 2 Ν — （ 3 —氯一 1 Η —吲哚一 7 —基）一4 —(甲基甲磺 醯胺）苯磺醯胺 化合物例5 3 Ν — ( 3 —氯—1 Η —吲哚—7 —基）一 4 —〔（甲磺醯 胺）甲基〕苯磺醯胺 化合物例5 4 Ν — ( 3 -氯一 1 Η —吲哚—7 —基）—4 — ( 1 一吡咯 基磺醯基）苯磺醯胺 化合物例5 5 Ν - （ 3 ·—氰—1 Η —吲哚—7 —基）—1 —甲基一 4 一 咪唑磺醯胺 化合物例5 6 Ν — ( 3 -氰—1 Η —吲哚—7 —基）—6 - 〔（ 2 -羥 乙基）胺基〕- 3 -吡啶磺醯胺 化合物例5 7 Ν — (3 -氯—1Η — d引喂—7 -基）—6 -氰硫基—3 -吼陡磺醯胺 化合物例5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 7 -（ 4 一氯苯磺醯胺）一 1 Η -吲哚一 2 -羧酸 化合物例5 9 Ν -（ 3 -氯一 1 Η -吲哚—7 —基）—6 -環丙胺一 3 -吼n定磺醯胺 化合物例6 0 Ν— (3 —氰一1Η —吲哚一7 —基）一5 —甲基—3 — 吡啶磺醯胺 化合物例6 1 Ν — (3 — 氯—1Η — d 引 D 朵一7 — 基）一4 一 （Ν —甲基 胺磺醯）苯磺醯胺 化合物例6 2 N — C3 —氯—1Η — d 引晚―7 —基）一4 — 〔2 —(甲 磺醯胺）乙基〕苯磺醯胺 化合物例6 3 Ν - （ 3 -氯一 1 Η -吲哚—7 —基）一 4 —(胺磺醯甲 基）苯磺醯胺 化合物例6 4 Ν - （ 3 -氯一 1 Η -吲哚一 7 -基）一 4 一硫代胺基曱 醯苯磺醯胺 化合物例6 5 5 -溴一 Ν — ( 3 —氰一 1 Η —吲哚—7 —基）一 2 —吡 D定磺醯胺 化合物例6 6 Ν -（ 3 -氰—1 Η —吲哚一 7 —基）一 2 —萘磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) 化合物例6 7 N - （3 -乙醯基一 1H -吲哚一 7 —基）—3 -氯苯磺 醯胺 化合物例6 8 4 .—胺基—N -（ 5 —溴—3 —氰—1 Η —吲哚一 7 —基 )苯磺隨胺 化合物例6 9 ΝΓ - （3 -氯一 1Η — d引ϋ朵—7 —基）—4 一 （乙基胺磺 醯）苯磺醯胺 化合物例7〇 Ν - （ 3 -氯一 1 Η —吲哚—7 —基）一 4 —(乙磺醯胺 )苯磺醯胺 化合物例7 1 Ν — (3 - 氯一 1Η —吲哚—7 —基）—6 — 〔 （2 - 氰 乙基）胺基〕- 3 -吡啶磺醯胺 化合物例7 2 Ν — (3 - 氯—1Η —吲哚—7 —基）—4 — (Ν —甲基 胺基甲醯）苯磺醯胺 化合物例7 3 Ν - （ 3 -氯—1 Η -吲哚—7 -基）一 4 一 （甲基磺醯 甲基）苯磺醯胺 化合物例7 4 Ν — (3 —氯—1Η — d 引 D朵一 7 —基）—4 — (Ν，Ν — 二曱基胺磺醯）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 589181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（17 ) 化合物例7 5 N - （ 3 -氯—1 Η - d引 d朵—7 —基）—4 一 （ 1 一口比略 基羧基）苯磺醯胺 化合物例7 6 3.— 氯一 Ν — (3 —氯—1Η —吲哚一7 —基）—Ν —甲 苯磺醯胺 化合物例7 7 Ν - （ 3 ，4 —二氯—1 Η —吲哚—7 —基）—4 一（胺 磺醯甲基）苯磺醯胺 化合物例7 8 Ν — (3 —胺基—IH — d引 d 朵一 7 —基）—4 —〔2 —( 甲磺醯基）乙基〕苯磺醯胺 化合物例7 9 Ν— (3 — 氯一1Η — 口 引 口 朵一7 — 基）—4 — (Ν —甲基 乙醯胺）苯磺醯胺 化合物例8〇 Ν — (3 —氯—1Η — d 引 d 朵—7 —基）一6 -經基—3-口比Β定磺醯胺 化合物例8 1 Ν— (3 —氯—1Η —吲哚—7 —基）—4 — 〔2 — (Ν -甲基甲磺醯胺）乙基〕苯磺醯胺 化合物例8 2 Ν - （ 3 —氯一 1 Η —吲哚—7 —基）—4 一 （三氟甲磺 醯胺）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 589181 A7 B7 五、發明説明（18 ) 化合物例8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N — (3 —氯一1H — d 引 d朵一7 —基）一4 — 〔 （N —甲 基甲磺醯胺）甲基〕苯磺醯胺 化合物例8 4 3 . -氯一 N - （ 3 —氯—1 Η —吡咯並〔2 ，3 — c,〕吡 d定- 7 -基）苯礦釀胺 化合物例8 5 4 一（ 3 -溴化丙基） Ν -（ 3 -氯一 1 Η —吲哚—7 -基）苯磺醯胺 化合物例8 6 4 一 〔 Ν - （ 2 —溴化乙基）胺磺醯〕一 Ν - （ 3 -氯一 1 Η —吲哚一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例8 7 Ν - （. 3 —氯—1Η — ΰ 引 d 朵—7 —基）—4 — 〔3 — (1 -咪唑）丙基〕苯磺醯胺 化合物例8 8 Ν — (3 —氯—1Η —吲哚—7 —基）—4 — 〔Ν — 〔2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -（：2 -吡啶基）乙基〕胺基甲醯〕苯磺醯胺 化合物例8 9 4 一咪基—Ν - （3 -氯一 1Η -吲哚一 7 -基）苯磺醯 胺 化合物例9〇 Ν — (3 —氯—1Η — d 引 口 朵—7 —基）—4 — 〔4 — 〔2 - （1 -咪唑基）乙基〕胺磺醯基〕苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -21 - 589181 A7 B7 五、發明説明（19) 化合物例9 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -（ 5 -溴化煙鹼醯胺）—N 一（ 3 —氯一 1 Η -吲哚 一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例9 2 Ν — (3 — 氯一 1Η - D引晚—7 —基）—4 —〔Ν — (2 -噻唑基）胺磺醯〕苯磺醯胺 化合物例9 3 5 —氯一 n -（3 —氯—1H —吲哚一 7 —基）—4—( 5 -甲基一 3 - D比D定磺醯胺）一 2 —噻吩碌醯胺 化合物例9 4 3 —氰一 N —（3 —氰—4 —甲基一1H —吲哚一7—基 )苯磺醯胺 一般式（I )所示之磺醯胺衍生物及磺酸酯衍生物或 其藥理學上可容許鹽、或其水合物（以下亦稱「一般式（ I )所示化合物」）可藉由各種方法製造之。其中代表性 方法如：特開平7 - 1 6 5 7 0 8 '特開平 8 — 231505 及特開 2000 — 247949 所載者 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般式（I )所示化合物爲具有良好的抑制淋巴細胞 活化作用。因此，一般式（I )所示化合物可有效做爲抑 制淋巴細胞活化用劑者。且，可有效做爲治療其疾病治療 劑之有效成份之用者。因此，本發明提供包含含有投用有 效量之一般式（I )所示化合物之抑制淋巴細胞活化之方 法，以及含有投用有效量之一般式（I )所示化合物之抑 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589181 A7 ___B7 五、發明説明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 制淋巴細胞活化有效治療疾病之治療方法。又，本發明係 提供抑制淋巴細胞活化劑製造中一般式（I )所示化合物 之使用，及抑制淋巴細胞活化其治療上有效疾病之治療劑 製造中一般式（I )所示化合物之使用。 本發明中「一般式（I )所示化合物做有效成份者」 係指包括生體內接受氧化、還原、水解等代謝後，含生成 一般式（I )所示化合物之化合物者。 同樣的，本發明中「投用一般式（I )所示化合物」 及「一般式（I )所示化合物之使用」係指包括分別於生 體內接受氧化、還原、水解等代謝後，投用生成一般式（ I )所示化合物之化合物，及使用者。 本發明之「治療」係指包括減輕疾病之症狀者。 做爲抑制淋巴細胞活化之有效治療疾病之例者如：自 體免疫疾病。自體免疫疾病例者如：類風濕性關節炎、多 發性硬化症、神經自體免疫疾病（G. Guillain & A. Barr’e 症候群、神經Η. B e h c e t病等）、I型（胰島素依存型）糖 尿病、全身性紅斑性狼瘡（S L E )、發炎性腸疾病（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I B D ) 、H.S.C. Sj0gren症候群等例。 一般式（I )所示化合物亦可藉由一般方法進行製劑 化使用之。如：與載體（用於醫藥時，醫藥之可容許載體 )之組成物者亦可。 以一般式（I )所示化合物做爲醫藥使用時，以口服 或非經口投用之。投與量依其症狀、年齡、性別、體重、 感受性、投用方法、投用時間、投用間隔、醫藥製劑之性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 589181 A7 ________ B7 五、發明説明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質、調劑、種類、有效成份之種類等而異，並無特別限定 ’通常成人1天1 〇〜6〇〇 〇mg，較佳者約5 ◦〜 4〇0〇mg ，更佳者爲1〇〇〜3000mg者，一般 將此分成1天1〜3次投用之。 調製口服用固型製劑時，於主藥添加賦形劑後，更於 必要時添加結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭 劑等後，依常法做成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、細粒劑、 散劑、膠囊劑等。 做爲賦形劑例者如：乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖 、山梨糖醇酐、結晶纖維素、二氧化矽等，做爲結合劑例 者如·聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、 經丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，潤滑劑例如：硬脂 酸鎂、滑石、二氧化矽等，著色劑例如：可添加於醫藥中 者’矯味矯臭劑之例如：可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷 油、龍腦、桂皮末等。此等錠劑、顆粒劑中除進行糖衣、 明膠衣之外，必要時亦可進行適當之塗層者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調製注射劑時，必要時於主藥添加p Η調整劑、緩衝 劑、懸浮化劑、溶解補助劑、安定化劑、等張化劑、保存 劑等後’依常法做成靜脈、皮下、肌肉內注射劑者。必要 時亦可依常法做成凍結乾燥物者。 懸浮化劑之例如：甲基纖維素、聚山梨酸酯8 0、羥 乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠末、羧甲基纖維素鈉、 聚環氧.乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯等例。 做爲溶解補助劑之例者如：聚環氧乙烷硬化箆麻子油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -24- 589181 A7 B7 五、發明説明（22 ) 、聚山梨酸酯8 0、煙鹼酸醯胺、聚環氧乙烷山梨糖醇酐 單月桂酸酯、聚乙二醇、箆麻子油脂肪酸乙酯等例。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，做爲安定化劑例者如：亞硫酸鈉、甲基亞硫酸鈉 等、保存劑如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、 山梨糖醇酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等例。 自體免疫疾病爲多發性硬化症時，自體免疫疾病治療 劑更含有具神經細胞保護作用之藥劑者宜。 神經細胞保護作用係指直接作用於神經後，於多發性 硬化症中抑制神經軸索變性等之病變作用之意。 做爲具有神經細胞保護作用之藥劑例者如：谷胺酸拮 抗劑、鈉偏流拮抗劑、鈣偏流拮抗劑等例。 一般式（I )所示化合物與具神經細胞保護作用之藥 劑係指被混合亦可，或各別收納後做成一體包裝者亦可。 一般式（I )所示化合物與具神經細胞保護作用之藥 劑於投用時，可同時投用，亦可個別先後投用均可。 〔實施例〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下藉由藥理實驗例顯示本發明所使用化合物之效果 〇 〔藥理實驗例1〕抑制淋巴細胞活化作用 於老鼠進行中樞髓鞘蛋白之蛋白脂蛋白質（P L P ) 部份胜肽免疫後誘導慢性腦脊髓炎。由此老鼠脾臟採取淋 巴細胞後，於體外進行抗原刺激後，可誘導抗原特異性之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） -25- 589181 A7 ____B7 五、發明説明（23 ) 淋巴細胞活化、分裂者。針對此反應性進行討論其藥物效 果後，被判定藥物對於淋巴細胞活化有抑制作用。亦即， 使雌性S J L / J於乙醚麻醉下以含P L P部份胜肽（ P L P 1 3 9 i 5 i )之佐藥進行免疫。於免疫日與免疫後第 2 .天以靜脈內投用不活化百日咳菌（1 〇億個/老鼠）。 免疫後第7〜8天摘出以乙醚麻醉致死後之脾臟，進行單 離脾臟淋巴細胞。接此淋巴細胞於含1 〇 %牛胎仔血淸之 培養基中與P L P 139-151共同於3 7。(3下存在5 % C〇2下進行培養5天。培養1 6小時前添加3 Η -胸腺定 (0 . 5 // C i /well)，測定裝置於細胞中之放射活性後 ’被判定對於抗原特異性淋巴細胞分裂之化合物具抑制作 用，做成I C 5。.値示。實驗結果如表1所示。化合物之號 碼如以上化合物例者（以下相同）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公慶） -26- 589181 A7 __________B7 五、發明説明（24 ) 复1 i合物例號碼 β Μ) 化合物例號碼 IC50(μ Μ) 3 2.27 37 0.64 4 1.43 51 0.62 10 0.59 53 0.74 17 0.44 62 0.58 19 1.83 69 0.59 20 2.86 70 1.40 29 1.01 72 1.81 33 0.47 77 0.98 3 5 0.67 79 0.36 一 36 0.78 94 0.25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 〔藥理實驗例2〕對於老鼠膠原誘發關節炎之效果 於D B A / 1 j n雄性老鼠（7週齡）尾根部以皮內 注射混合源於牛之I I型膠原〇 _ 3 %溶液與同量之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Freund’s完全佐藥之〇 · 1 ^ 1乳化溶液後，進行敏化。更 於初次敏化3週後同法進行追加免疫，誘起關節炎。被驗 化合物依常法做成5 m g / m 1之溶液，於追加免疫時及 其3天後進行1 0 m 1 / k g靜脈內投與之（5 0 m g / kg)。實驗中其對照群、藥劑投與群均以8隻老鼠使用 之。關節炎之評定爲針對四肢以目測做成5等級評定之（ 〇；正常、1 ;指關節發紅、2 ;腳整體輕度浮腫、3 ; 腳整體浮腫、4 ;腳整體重度浮腫），綜合代表之。使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 589181 A7 B7_ 五、發明説明（25 ) 化合物例1 9之化合物實驗結果該化合物顯示對於關節炎 發症及進展有明確抑制效果。其效果於第2次投與後仍持 續，初次敏化3 6天後亦即投用後1 2天之後，仍呈現抑 制效果（圖1 )。 .又，該老鼠膠原誘發關節炎模型於免疫之膠原反應後 ，其活化淋巴細胞出現自體組織，特別是關節組織之膠原 後引起免疫反應後使關節炎發症之模型者，做爲評定具淋 巴細胞活化抑制作用之化合物藥效的模型被廣泛承認者（ 如：Br· J· Rheumatol, 33, 798 ( 1 994 ))。 〔藥理實驗例3〕實驗腦脊髓炎模型中之效果 於雌性S J L / J老鼠中將含抗原之P L P胜肽（ P 1 3 9 — 1 5 1 ，東菱 Risathicenter)之 Freund’s 完全佐藥 (Difco. M. tuborculosis H37Ra 0.6mg/ml)以乙醚麻醉背部 各以1 0 0 m 1進行皮下注射後進行免疫（初次敏化）。 2天後，使不活化百日咳菌以靜脈內注射1隻約1億個。 7天後以抗原再度進行免疫，之後數週進行分級記錄老鼠 之四肢、尾、正向反射之異常。被驗化合物於初次敏化後 第5天至第1 2天以口服投與200mg/kg。實驗中 對照群、藥劑投用群均使用1 2隻老鼠。化合物例1 〇及 1 7所示化合物做爲被驗化合物使用後之實驗結果顯示， 此等化合物可延遲於老鼠顯現異常之發現，同時減輕重症 度（圖2 )。 又，該實驗腦脊髓炎模型係於免疫之P L P胜肽進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) " -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589181 A7 B7 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應後其活化淋巴細胞對於自體P L P產生免疫反應後’ 使腦脊髓炎發症之模型者，做爲評定具有抑制淋巴細胞活 化作用之化合物藥效的模型被廣泛承認者（如：Agents and Actions, 27, 3 5 1 - 355 ( 1 9 89 ) ; Agents and Actions, 3 5, 79- 84 U992 ))。 由上述實驗例證明一般式（I )所示化合物具有良好 抑制淋巴細胞活化作用。因此，做爲自體免疫疾病治療劑 者，可有效用於類風濕性關節炎、多發性硬化症、神經自 體免疫疾病（G. Guillain & A. Barr’e症候群、神經H. Behcet病等）、I型（胰島素依存型）糖尿病、全身性紅斑 性狼瘡（S L E )、發炎性腸疾病（I B D ) 、H.S.C.

Sj0gren症候群等之治療。 又，將化合物例1 0、1 7、5 1及9 4之化合物以 1〇〇mg/k g及2 0 〇mg/k g之用量於老鼠連續 投與1 5天後，仍呈現用量依存性之體重增加’此時動物 狀態完全正常，未出現毒性，該一般式（I )所示之化合 物被判定爲低毒性者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔產業上可利用性〕 提供一種抑制淋巴細胞活化用劑，及自體免疫疾病治 療劑者。 〔圖面之簡單說明〕 圖1係代表對於老鼠膠原誘發關節炎之效果圖示者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 589181 A7 B7 五、發明説明（27 示 圖 之 果 效 示 顯 所 中 型 模 炎 髓 脊 腦 性 驗 實 表 代 係 2 圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30-

Claims (1)

1. 589181 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 修正 — 衣年月g 補充 92.iG.31 、申請專利範圍 第9 1 1 20346號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國92年10月力日修正 1 . 一種使用於抑制淋巴細胞活化之醫藥組成物，其 特徵係含有一般式（I )所示之磺醯胺衍生物其藥理學上 可容許鹽或此等水合物做爲有效成份者， G> (式中， A環表示可由1個選自胺基、氰基、鹵素基、式-a]-S ( 0 ) 2-f1〔式中，a1表示單鍵或·（ CH2 ) k1-，k1表示1〜2的整 數，f1表示可由低級烷基所取代之胺基或低級烷基〕所表示· 的基，式-C (〇）-h1〔式中，h1表示可由低級烷基所取代之 胺基〕所表示的基，式-N ( R6) -C (〇）-i1〔式中，R6表示 氫原子低級烷基，i1表示低級烷基〕所表示的基、式-a1-N ( R7 ) -S (〇）2-f2〔式中，a1表示與前述相同意義，R7表示氫 原子或低級烷基，f2表示低級烷基〕所表示的基所成群之取 代基之苯、或可具有1個胺基的毗啶環、 B環表示可具有1個鹵素基或低級烷基之苯環.、 C環表示可具有1個鹵素基或氰基之吡咯環、 W表示爲單鍵、 X及Z表示爲一 N Η —、 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（2】ΟΧ 297公釐） ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   w-so2x 訂 丨· 589181 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Y表示爲碳原子）所表示者。 2 .如申請專利範圍第1項之使用於抑制淋巴細胞活 化之醫藥組成物，其中磺醯胺衍生物爲選自以下化合物所 成群， 4 一胺基一 N -（ 3 -氯—1 Η -吲哚一 7 —基）苯磺醯 胺、 Ν — ( 3 —氯—1 Η -吲哚一 7 —基）一4 —(甲磺醯胺 )苯磺醯胺、 Ν — ( 3 —氯—1 Η -吲哚—7 -基）一 4 一氰苯磺醯胺 3 —氯—Ν — ( 3 —氰—1 Η —吲11朵—7 —基）苯磺醯胺 Ν -（ 3 —氯—1 Η —吲哚—7 —基）一 4·—胺磺醯苯磺 醯胺、 4 一氰—Ν — (3 —氰一 1Η -吲哚—7 —基）苯磺醯胺 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 589181 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 —胺基—N — (. 3 —氰—1 Η -吲哚—7 —基）—3 — 口比D定擴醯胺、 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —氰基—Ν — ( 3 -氰—1 Η -吲哚—7 —基）苯磺醯 胺、 Ν— (3 —氯—1Η — d弓|d朵—7 —基）—4 —〔（甲擴醯 胺）甲基〕苯磺醯胺、 N — ( 3 _ 氯一 1 Η —吲哚一7 —基）一4 — 〔 2 —(甲 磺醯胺）乙基〕苯磺醯胺、 Ν — ( 3 —氯—1 Η —吲哚—7 -基）—4 — ( Ν —乙基 胺磺醯）苯磺醯胺、 Ν — ( 3 —氯—1 Η —吲哚—7 —基）—4 —(乙磺醯胺 )苯磺醯胺、 Ν— (3—氯—1Η —卩引D朵—7 —基）一4 一 （Ν —甲基 胺基甲醯）苯磺醯胺、 · N — ( 3 ，4 一二氯—1 Η -吲哚—7 —基）—4 一（胺 磺醯甲基）苯磺醯胺、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν — (3 —氯—1Η — D 引 D 朵—7 —基）—4 — (Ν —甲基 乙醯胺）苯磺醯胺、 3 —氰一Ν— (3 —氰一4 —甲基一1Η —吲哚一7 —基 )苯磺醯胺。 3 · —種使用於治療自身免疫疾病之醫藥組成物，其 特徵爲含有申請專利範圍第1項或第2項之使用於抑制淋巴 細胞活化之醫藥組成物作爲有效成份者。 4 ·如申請專利範圍第3項之使用於治療自身免疫疾 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 規格（2】〇χ 297公釐） -3- 589181 A8 B8 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 病之醫藥組成物，.其中該自體免疫疾病係選自細胞性自體 免疫疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、神經自體免 疫疾病、I型（胰島素依賴型）糖尿病、全身性紅斑性狼 瘡、發炎性腸疾病及修格連氏乾燥症候群所成群中之疾病. 者。 5 ·如申請專利範圍第4項之使用於治療自身免疫疾 病之醫藥組成物，其中該自體免疫疾病爲多發性硬化症者 ，更含有具神經細胞保護作用之藥劑者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4洗格（2】ΟΧ 297公釐） -4 -