WO2003022271A1 - Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune - Google Patents

Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune Download PDF

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WO2003022271A1
WO2003022271A1 PCT/JP2002/009030 JP0209030W WO03022271A1 WO 2003022271 A1 WO2003022271 A1 WO 2003022271A1 JP 0209030 W JP0209030 W JP 0209030W WO 03022271 A1 WO03022271 A1 WO 03022271A1
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substituent
group
atom
compound example
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Takahisa Hanada
Toshihiko Yamauchi
Kenichi Chiba
Takashi Owa
Takayuki Hida
Norimasa Miyamoto
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Eisai C0. Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a lymphocyte activation inhibitor.
  • therapeutic agents for autoimmune diseases more specifically, therapeutic agents for rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases, type I (insulin-dependent) diabetes, systemic lupus erythematosus ( SLE) therapeutic agent, inflammatory bowel disease (IBD) therapeutic agent, and Sjogren's syndrome therapeutic agent.
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Sjogren's syndrome therapeutic agent Sjogren's syndrome therapeutic agent.
  • lymphocytes specific for autoantigens have been shown to greatly contribute to the deterioration of the pathological condition.
  • self-antigen-specific lymphocytes activate and proliferate by recognizing a part of themselves as foreign substances, and induce tissue damage by activating cells of other immune systems. It has a very important role in the progress of the disease. Therefore, the progression of an autoimmune disease can be suppressed by suppressing the activation of lymphocytes induced by the antigen.
  • autoimmune diseases include rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases (Guillain-Barre syndrome, neurobehcet disease, etc.), type I (insulin-dependent) diabetes, systemic lupus erythema Todes (SLE), inflammatory bowel disease (IBD), and Siegren's syndrome are known as intractable diseases [Reference: Clinical Immunology and Immunopathology, 84, 223-243 (1997)].
  • lymphocyte activation inhibitors based on various mechanisms of action are clinically used for the treatment of the above autoimmune diseases. However, although effective, it is known that serious side effects can occur. A less toxic lymphocyte activation inhibitor, which has not been used yet, is desired.
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • Nos. 7-1650708, 8-231505 and 2000-2474949 disclose a sulfonamide compound and a sulfonate compound.
  • Disclosure of the invention disclose a sulfonamide compound and a sulfonate compound.
  • Disclosure of the invention disclose a sulfonamide compound and a sulfonate compound.
  • An object of the present invention is to provide a lymphocyte activation inhibitor having an excellent lymphocyte activation inhibitory action. Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for autoimmune diseases based on the inhibitory action on lymphocyte activation.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent inhibitor of lymphocyte activation, and as a result, a sulfonamide compound and a sulfonate compound having a bicyclic hetero ring have been obtained.
  • the present inventors have found that they have an excellent inhibitory action on lymphocyte activation and have low toxicity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) ′
  • a ring may have a substituent, monocyclic or bicyclic aromatic ring, and B ring may have a substituent, as a 6-membered unsaturated hydrocarbon or hetero atom.
  • Ring C may have a substituent, a 5-membered hetero ring containing 1 or 2 nitrogen atoms,
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z represents —N (R 2 ) —or a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the present invention provides a lymphocyte activation inhibitor comprising, as an active ingredient, a sulfonamide derivative and a sulfonate ester derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention provides an autoimmune method comprising a sulfonamide derivative represented by the above general formula (I) and a sulfonate derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a sulfonamide derivative represented by the above general formula (I) and a sulfonate derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • W is preferably a single bond, and it is more preferable that both X and Z are one NH— and Y is a carbon atom.
  • the ring B is preferably benzene or pyridine, which may have a substituent.
  • the ring C is preferably pyrrol which may have a substituent.
  • ring A is benzene or pyridine which may have a substituent
  • ring B is benzene which may have a substituent
  • ring C is Is preferably pyrrole which may have a substituent
  • W is a single bond
  • both X and Z are preferably one NH—.
  • Autoimmune diseases include cellular autoimmune disease, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease, type I (insulin-dependent) diabetes, systemic erythematosus, inflammatory bowel disease, and Siegren's syndrome O
  • the therapeutic agent for an autoimmune disease preferably further contains an agent having a neuronal protective effect.
  • FIG. 1 shows the effect on mouse collagen-induced arthritis.
  • FIG. 2 is a diagram showing the effect in an experimental encephalomyelitis model. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring” represented by ring A is an aromatic hydrocarbon, or a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Lin isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, indole, isoindole, indidine, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzimidazole, Benzopyrazole, Ben V thiazole, etc.
  • the aromatic ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents examples include an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a mercapto group, a cyano group and a lower alkylthio group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group.
  • Halogen group formula — a — b [where a is a single bond, one (CH 2 ) k one, one 0 — (CH 2 ) k —, one S — (CH 2 ) k — or one N (R 3 ) One (CH 2 ) k , k is an integer of 1 to 5, R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, b is —CH 2 — d (where d is a lower alkyl group) Which means an amino group, a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a cyano group or a lower alkoxy group which may be substituted), a group represented by the formula: Represents the same meaning as described above, e represents 1 S ( ⁇ ) 1 or 1 S (0) 2 —, and f represents an amino group, a lower alkyl group, and a trifluoromethyl which may be substituted with a lower alkyl group or
  • M represents an integer of 1 to 5
  • these alkyl groups may be bonded to form a 5- or 6-membered ring.
  • the ring A is a nitrogen-containing hetero ring having a hydroxyl group or a mercapto group, these groups may take the form of an oxo group or a thioxo group by forming a resonance structure.
  • ring B is partially hydrogen Benzene or pyridine, which may have one or two substituents on the ring, and which may be the same or different when there are two substituents. Show.
  • ring C is partly hydrogenated, pyrrole, pyrazole, Imidazole, which may have one or two substituents on the ring, and when there are two substituents, they may be the same or different.
  • substituents which the ring B and the ring C may have include, for example, a halogen group, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an oxo group, a formula C (0) —r (formula In which r represents a hydrogen atom, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxyl group), an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, Fluoromethyl group and the like can be mentioned.
  • R 1 , R 2 and the lower alkyl group in the definition of the substituent which ring A, ring B and ring C may have are straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Is a branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl (amyl), Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl Sil group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl
  • preferred groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, and isobutyl group. Of these, the most preferred group is methyl group Group, ethyl group, n-propyl group and isopropyl group.
  • the lower cycloalkyl group in the definition of the substituent which the ring A may have means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like. Can be mentioned.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which ring A, ring B and ring C may have is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy.
  • an alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as an isobutoxy group and a tert-butoxy group.
  • the most preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the lower alkylthio group means an alkylthio group derived from the above lower alkyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the sulfonamide derivative or sulfonate derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • the active ingredient in the present invention also includes a sulfonamide derivative or a salt of a sulfonic acid ester derivative represented by the general formula (I).
  • salts with acids include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, and acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, and methanesulfur.
  • Examples thereof include salts with organic acids such as fonic acid and P_toluenesulfonic acid.
  • the salt with a base include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt and potassium salt, and salts with organic bases such as triethylamine, arginine and lysine.
  • the compound represented by the general formula (I) has an excellent inhibitory action on lymphocyte activation. Therefore, the compound represented by the general formula (I) can be used as an active ingredient of a lymphocyte activation inhibitor. In addition, it can be used as an active ingredient of a therapeutic agent for a disease in which suppression of lymphocyte activation is effective for the treatment. Therefore, according to the present invention, a method for suppressing lymphocyte activation comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), and administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) Including, but not limited to, 02 09030
  • a method for treating a disease in which suppression of 19-sphere activation is effective for its treatment is provided.
  • the use of the compound represented by the general formula (I) in the production of a lymphocyte activation inhibitor, and a therapeutic agent for a disease in which suppression of lymphocyte activation is effective for the treatment thereof is provided.
  • composition comprising the compound represented by the general formula (I) as an active ingredient
  • a compound which undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in a living body to produce the compound represented by the general formula (I).
  • administering the compound represented by the general formula (I)” and “use of the compound represented by the general formula (I)” refer to oxidation, reduction, hydrolysis and the like in vivo, respectively. And the use of a compound which produces the compound represented by the general formula (I) by metabolism of the compound.
  • treatment also includes alleviating the symptoms of a disease.
  • autoimmune diseases include rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases (Guillain-Barre syndrome, neurobehcet disease, etc.), type I (insulin-dependent) diabetes, and systemic lupus erythematosus (SLE) , Inflammatory bowel disease (IBD), and Sjögren's syndrome.
  • the compound represented by the general formula (I) may be used in the form of a preparation by a usual method.
  • the composition may be a composition with a carrier (a pharmaceutically acceptable carrier when used in medicine).
  • the compound represented by the formula (I) When the compound represented by the formula (I) is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of the symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. However, it is usually 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably 100 to 3000 mg per adult day, which is usually administered once to three times a day.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets and coatings are applied in the usual manner. Tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc.o
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl methylcellulose, etc .; lubricating agents such as magnesium stearate, talc, silica, etc .; coloring agents which are permitted to be added to pharmaceutical products, as flavoring agents For the cocoa powder, coconut powder, aromatic acid, lipstick oil, dragon brain, cinnamon powder etc. are used. These tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated, or otherwise coated as needed.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyxethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  • dissolution aids for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, castor oil fatty acid ethyl ester, etc. Can be mentioned.
  • stabilizing agent examples include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl noroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chloric acid. Resol and the like can be mentioned.
  • the therapeutic agent for an autoimmune disease preferably further contains an agent having a neuronal protective effect.
  • the neuroprotective effect means an effect of suppressing pathological changes such as axonal degeneration in multiple sclerosis by directly acting on nerves.
  • Examples of drugs having a neuroprotective effect include glutamate antagonists, sodium channel antagonists, calcium channel antagonists and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) and the drug having a neuroprotective effect may be mixed, or may be separately stored and integrally packaged.
  • mice After immunization? On the 8th to 8th day, the mice were sacrificed by ether anesthesia, the spleen was removed, and the spleen lymphocytes were isolated. The lymphocytes were cultured with PLP 139 — 151 in a medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 5 days. 3 H- thymidine prior to culture termination 16 hours (0.5 ⁇ C i / Weru) was added pressure, inhibition of the compound on the division of antigen-specific lymphocytes by measuring the radioactivity incorporated into the cells was evaluated and expressed as an IC50 value. Table 1 shows the experimental results. The numbers of the compound examples are those in the above list (the same applies hereinafter). table 1
  • DBA / 1JN male mice (7 weeks old) were injected intradermally at the ridge with 0.1 ml of an emulsion solution containing the same volume of 0.3% collagen-derived type II collagen in complete Freund's adjuvant. And sensitized. Further, 3 weeks after the first sensitization, a booster immunization was performed in the same manner to induce arthritis.
  • the test compound was prepared as a 5 mg / ml solution according to the usual method. 0 ml / kg was administered intravenously (50 nig / kg). In the experiment, 8 mice were used for both the control group and the drug administration group.
  • the lymphocytes activated in response to the immunized collagen recognize the autologous tissue, particularly the collagen in the joint tissue, and cause an immune reaction to cause arthritis.
  • This is a model that is widely accepted as a model for evaluating the drug efficacy of a compound having an inhibitory effect on lymphocyte activation (for example, Br. J. Rheumatol., 33, 798 (1994)).
  • Pharmacological experiment 3 Effect in experimental encephalomyelitis model
  • Complete Freund's adjunct (Difco, M. tuberculosis H37Ra 0.) containing the PLP peptide ( ⁇ 139-151, Toray Res. I.C.) as an antigen in female SJL / J mice. (Including 6 mg / ml) was injected subcutaneously into the back of the mouse under ether anesthesia at a dose of 100 1 to immunize (primary sensitization). Two days later, about 100 million inactivated B. pertussis were injected intravenously per animal. Seven days later, the mice were immunized again with the antigen, and the mice were scored for abnormalities in limbs, tail, and righting reflex over the following weeks.
  • test compound was orally administered at a dose of 200 mg / kg from day 5 to day 12 after the first sensitization.
  • 12 mice were used for both the control group and the drug administration group.
  • these compounds delayed the onset of abnormalities appearing in mice and reduced the severity ( Figure 2).
  • the experimental encephalomyelitis model reacts to the immunized PLP peptide.
  • This is a model in which lymphocytes activated by activation cause an immune response to their own PLP and cause encephalomyelitis, and are widely used as a model to evaluate the efficacy of a compound having an inhibitory effect on lymphocyte activation. Recognized (eg, Agents and Actions, 27, 351-355 989); Agents and Actions, 35, 79-84 (1992).
  • the compound represented by the general formula (I) has an excellent inhibitory action on lymphocyte activation.
  • autoimmune diseases rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases (Girambare-syndrome, neuro-Behcet's disease, etc.), type I (insulin-dependent) diabetes, and systemic erythematology It is considered useful for the treatment of death (SLE), inflammatory bowel disease (IBD), and Siegren's syndrome.
  • SLE death
  • IBD inflammatory bowel disease
  • a lymphocyte activation inhibitor and an autoimmune disease therapeutic agent are provided.

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Description

明細: リ ンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤 技術分野
本発明はリ ンパ球活性化抑制剤に関する。 また、 自己免疫疾患治療 剤に関し、 さらに詳しくは、 リ ウマチ治療剤、 多発性硬化症治療剤、 神経自己免疫疾患治療剤、 I型 (イ ンス リ ン依存型) 糖尿病治療剤、 全身エリテマ トーデス （ S L E ) 治療剤、 炎症性腸疾患 （ I B D ) 治 療剤およびシェ一グレン症候群治療剤に関する。 背景技術
自己免疫疾患において自己抗原特異的なリ ンパ球の分裂および活性 化は、 その病態の悪化に非常に.大き く寄与する事が明らかとなってい る。 すなわち、 自己抗原特異的なリ ンパ球は、 自己の一部分を異物と して認識することにより、 活性化および増殖し、 他の免疫系の細胞の 活性化を引き起こすことによ り組織障害を誘発し、 病態の進展に非常 に重要な働きを示している。 従って、 抗原によ り誘発される リ ンパ球 の活性化を抑制する事によ り、 自己免疫疾患の進行を抑制できる。 具 体的な自己免疫疾患の例として、 リ ウマチ、 多発性硬化症、 神経自己 免疫疾患 （ギランバレー症候群、 神経べ一チェッ ト病等） 、 I型 （ィ ンスリ ン依存型） 糖尿病、 全身エリテマ トーデス （ S L E ) 、 炎症性 腸疾患 （ I B D ) 、 シエ ーグレン症候群等が難治性疾患として知られ ている [参考文献 ： Clinical Immunology and Immunopathology, 84, 223-243 (1997)]。
現在、 様々な作用機序に基づく リ ンパ球活性化抑制剤が上記自己免 疫疾患の治療のために臨床上使用されている。 しかし、 効果は認めら れるものの、 一方で重篤な副作用が起きうることが知られており、 繁 用されるに至っておらず、 よ り低毒性のリ ンパ球活性化抑制剤が望ま れている。
特開平 7 — 1 6 5 7 0 8、 特開平 8— 2 3 1 5 0 5および特開 2 0 0 0— 2 4 7 9 4 9 にはスルホンアミ ド化合物ゃスルホン酸エステル 化合物が開示されているが、 リ ンパ球活性化抑制作用に関する記載は 一切ない。 発明の開示
本発明は、 優れたリンパ球活性化抑制作用を有する リ ンパ球活性化 抑制剤の提供を目的とする。また、リ ンパ球活性化抑制作用に基づく、 自己免疫疾患治療剤の提供を目的とする。
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 優れたリ ンパ球活性化抑制剤を求 めて鋭意研究を行ってきた結果、 二環式へテロ環を有するスルホンァ ミ ド化合物およびスルホン酸エステル化合物が優れたリ ンパ球活性化 抑制作用を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （ I ) '
Figure imgf000004_0001
(式中、
A環は置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへ テロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5員 ヘテロ環を、
Wは単結合または一 C H = C H—を、 Xは— N ( R 1 ) —または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは—N ( R 2 ) —または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 もしく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする リ ンパ球活性化抑制剤を提供する。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導 体およびスルホン酸エステル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤 を提供する。
一般式 （ I ) において、 Wは単結合であることが好ましく、 さらに、 Xおよび Zがいずれも一 N H—であり、 かつ Yが炭素原子であるこ と が好ましい。
一般式 （ I ) において、 B環は、 置換基を有していてもよい、 ベン ゼンまたはピリジンであることが好ましい。
一般式 （ I ) において、 C環は、 置換基を有していてもよいピロ一 ルであるこ とが好ましい。
また、 一般式 （ I ) においては、 A環が置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンであり、 B環が置換基を有していてもよいべ ンゼンであ り、 C環が置換基を有していてもよいピロールであり、 W が単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも一 N H—であることが好 ましい。
自己免疫疾患としては、 細胞性自己免疫疾患、 リ ウマチ、 多発性硬 化症、 神経自己免疫疾患、 I型 (イ ンス リ ン依存型) 糖尿病、 全身ェ リテマ トーデス、 炎症性腸疾患およびシエーグレン症候群が挙げられ o 自己免疫疾患が多発性硬化症である場合には、 自己免疫疾患治療剤 は、 神経細胞保護作用を示す薬剤をさらに含むことが好ましい。 図面の簡単な説明
図 1はマウスコラーゲン誘発関節炎に対する効果を示す図である。 図 2は実験的脳脊髄炎モデルにおける効果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式 （ I ) において、 A環の意味する 「置換基を有していて もよい、 単環式または二環式芳香環」 とは、 芳香族炭化水素、 または 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含む芳香 族へテロ環であり、 当該環上には置換基 1〜 3個があってもよいもの を示す。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、 ピロ一ル、 ピラゾ ール、 イ ミダゾール、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 ォキサゾー ル、 ベンゼン、 ピリ ジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ナフ タ レン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノ キサリ ン、 キナゾリ ン、 シンノ リ ン、 イ ン ドール、 イ ソイ ン ドール、 イ ン ド リジン、 イ ンダゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベ ンズォキサゾール、 ベンズイ ミダゾール、 ベンゾピラゾール、 ベン V チアゾールなどがある。 上記芳香環は置換基 1〜 3個を有していても よく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば、 低級アルキル基または低級シクロアルキル 基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 ニ トロ基、 メルカプト基、 シァノ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン基、 式— a— b [式中、 aは単結合、 一 （ C H 2 ) k 一、 一 0— ( C H 2 ) k ―、 一 S— ( C H 2 ) k —または一 N ( R 3 ) 一 ( C H 2 ) k 一を、 kは 1〜 5の整数を、 R 3 は水素原子または低 級アルキル基を、 bは— C H 2 — d (式中、 dは低級アルキル基で置 換されていてもよいアミノ基、 ハロゲン基、 水酸基、 低級アルキルチ ォ基、 シァノ基または低級アルコキシ基を意味する） を意味する] で 示される基、 式— a— e— f [式中、 aは前記と同じ意味を、 eは一 S (〇） 一または一 S (0 ) 2 —を、 f は低級アルキル基または低級 アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 ― （ C H2 ) m — bまたは一N ( R4 ) ― ( C H2 ) m - b (式中、 bは前記と同じ意味を示し、 R4 は水素原子ま たは低級アルキル基を、 mは 1〜 5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式— a— g— h [式中、 aは前記と同じ意味を示し、 gは一 C (0) —または— C ( S ) —を、 hは低級アルキル基で置換 されていてもよいアミノ基、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 一 （ C H2 ) „ 一 bまたは一 N (R5 ) — ( C H2 ) n — b (式 中、 bは前記と同じ意味を示し、 R5 は水素原子または低級アルキル 基を、 nは 1〜 5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式 一 a— N (R6 ) - g - i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味を示 し、 R6 は水素原子または低級アルキル基を、 iは水素原子、 低級ァ ルコキシ基または f ( f は前記と同じ意味を示す） を意味する ] で示 される基、 式— a— N ( R 7 ) - e - f (式中、 a、 eおよび f は前 記と同じ意味を示し、 R7 は水素原子または低級アルキル基を意味す る） で示される基、 式一 （ C H2 ) p - j - ( C H 2 ) q — b (式中、 jは酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前記と同じ意味を示し、 pおよび qは同一または異なって 1〜 5の整数を意味する）、 式— （ C H 2) u- A r (式中、 A rは低級アルキル基、 低級アルコキシ基また はハロゲン原子で置換されていてもよい、 フエニル基またはへテロア リール基を意味し、 uは 0 または 1〜 5の整数を意味する） 、 式一 C 〇 11ー （（ 112) „—八；^ (式中、 A rおよび uは前記を意味する） 、 または式— S 02— ( C H 2) — A r (式中、 A rおよび uは前記を意 味する） で示される基などを挙げることができる。 上記置換基例において、 ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されて いる場合には、 これらのアルキル基が結合して 5 または 6員環を形成 していてもよい。 また、 A環が水酸基またはメルカプト基を有する含 窒素へテロ環である場合には、 これらの基が共鳴構造をとることによ り、 ォキソ基またはチォキソ基の形になっていてもよい。
B環の意味する 「置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化 水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ 環」 とは、 一部が水素化されていてもよい、 ベンゼンまたはピリジン であ り、 当該環上に置換基 1 または 2個を有していてもよく、 置換基 が 2個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
C環の意味する 「置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5員へテロ環」 とは、 一部が水素化されていてもよい、 ピロ ール、 ピラゾール、 イ ミダゾ一ルであり、 当該環上に置換基 1 または 2個を有していてもよく、 置換基が 2個ある場合には同一または異な つていてもよいものを示す。
B環および C環が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロ ゲン基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ォ キソ基、 式一 C ( 0 ) — r (式中、 rは水素原子、 低級アルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 または水酸基を意味する） 、 低級アルキル基で置換されていてもよい アミ ノ基、 ト リ フルォロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式 （ I ) において、 R 1 、 R 2 ならびに A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基は、 炭素数 1〜 6の直鎖も しくは分枝状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル 基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 ィソブチル基、 sec —プチル基、 tert—ブチル基、 n —ペンチル基 （ァミル基） 、 ィ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチ ル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n —へキ シル基、 イ ソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチ ル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1 ， 2— ジメチルブチル基、 2 ， 2 —ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブ チル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルプチル基、 1 —ェチルブチル基、 2 —ェチルプチル基、 1 ， 1 ， 2 — ト リメチルプ 口ピル基、 1 , 2 , 2 — ト リメチルプロピル基、 1—ェチルー 1 —メ チルプロピル基、 1 —ェチルー 2 —メチルプロピル基などを意味する。 これらのうち好ま しい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イ ソプロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基などを挙げるこ とができ、 これらのうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イ ソプロピル基を挙げることができる。
A環が有していてもよい置換基の定義中の低級シク口アルキル基は、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を意味し、例えばシク口プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などを挙げることができる。
A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低級ァ ルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソ プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イ ソブトキシ基、 tert—ブトキシ基 など上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基としてはメ トキシ基、 エ トキシ基を挙げ ることができる。 低級アルキルチオ基は、 上記の低級アルキル基から 誘導されるアルキルチオ基を意味する。 またハロゲン原子としてはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。 本発明 における有効成分は一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体ま たはスルホン酸エステル誘導体の塩をも包含する。酸との塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスル ホン酸、 P _ トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることが できる。 また、 塩基との塩としては、 ナト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 力 ルシゥム塩などの無機塩、 ト リェチルァミ ン、 アルギニン、 リジン等 の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在す る場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。
一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸ェ ステル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの 水和物の具体例のリス トを以下に示す。
化合物例 1
N - ( 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） 一 4 —ニ トロベンゼンスルホン アミ ド
化合物例 2
N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4 —ニトロベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 3
4—ァミノ一 N— ( 3 —クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 4
N― ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） - - (メタンス ルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5
4 —プロモメチルー N— （ 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） ベンゼンス ルホンアミ ド
化合物例 6
N - ( 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—イ ン ド一ルー 2 —オン一 7 —ィル） 一 4 一メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 Ί 0209030
9
3—クロ口一 N— (3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 8
4—アミノー N— （ 3， 4—ジクロロ一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9
4 - [N - ( 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） スルファモイル] 安息香 酸 .
化合物例 1 0 ·
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4—シァノベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 1
3—クロロー N— （ 3—クロロー 4ーメ トキシ一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 2
3—クロロー N— (3—クロロー 4ーヒ ドロキシ一 1 H—イ ン ドール — 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 3
N— ( 1 H—イ ンダゾ一ル— 7—ィル） 一 4ーメ トキシベンゼンスル ホンアミ ド
化合物例 1 4
6—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 3 一ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 1 5
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4— (メチルチ オメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 6
3—クロ口一 N— ( 3—ホルミル一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） ベ P T/JP02/09030
10 ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 7
3—クロ口一 N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ド一ルー 7 ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 8
6—クロ口一 N— ( 3—シァノ 一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 3 一ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 1 9
N— （ 3—クロロー 1 H—イ ン ドール 7—ィル） 一 4—スルファモ ィルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 0
3—クロ口一 N— （ 8—イ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジニル） ベンゼ ンスルホンアミ ド塩酸塩
化合物例 2 1
N— （ 3 , 4—ジクロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） — 4—スル ファモイルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 2
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） — 4— (メチルチ ォ） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 3
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— (メチルス ルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 4
N— （ 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4一 （メチルス ルフィニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 5
3 —クロロー N— ( 3—クロロー 1 H—ピロ口 [ 3， 2 - c ] ピリ ジ ンー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 2 6
4—ァセ トアミ ドー N— ( 3—クロ口一 4—メチル一 1 H—イ ン ド一 ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 7
4一アミノー N— （ 3—クロ口一 4ーメチルー 1 H—イン ドールー 7 —ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 8
4ーシァノー N— ( 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 9
4—力ルバモイルー N—（ 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 0
N - ( 4ーブロモー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4—ニトロベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 1
N— （ 3—クロロー 4 _シァノ一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4 一二 トロベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 2 .
4一アミ ノー N— ( 3—クロ口一 4ーシァノ ー 1 H—イ ン ド一ルー 7 一ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 3
6—ァミノ一 N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 3 一ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 3 4
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール— 7—ィル） — 4一 （メチルス ルフィニルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 5 N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— ( 2—スル ファモイルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 6
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— [ 2 - (メ チルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 7
6—ァミノ 一 N— ( 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 3 一ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 3 8
4—ァセ トアミ ドー 3 _クロ口一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドー ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 9
N— ( 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 8—キノ リ ンス ルホンアミ ド
化合物例 4 0
5—クロ口一 N— ( 3—シァノ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 2 ーチオフェンスルホンアミ ド
化合物例 4 1
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4一 （メ トキシ カルボニルァミノ） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 4 2
4—ァセチル一 N— （ 3—シァノ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） ベ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 4 3
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 （N—メ ト キシスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 4 4
N— （ 3—シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 /?一スチレンス ルホンアミ ド
化合物例 45
3—クロ口一 N— ( 3—シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 2 一メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 46
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 6—イソプロピ ルァミ ノ一 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 47
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 6— [ [ 2 - (ジ メチルァミノ） ェチル] ァミノ ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド 化合物例 48
N— ( 3—シァノ 一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 2—フランスル ホンアミ ド
化合物例 49
N― ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） - 4 - [ (ジメチ ルアミ ノスルホニル） ァミ ノ ] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 50
N一 ( 3—メチル一 1 H—イ ン ドール— 7—ィル） - 4 - (メチルス ルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 1
3—シァノ一 N— （ 3—シァノ ー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 2
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 （N—メチ ルメタンスルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 3
N― ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） — 4一 [ (メタン スルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 5 4
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4— ( 1 —ピロ リジニルスルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 5
N - ( 3—シァノ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 1 ーメチルー 4 —ィ ミダゾ一ルスルホンアミ ド
化合物例 5 6
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 6— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 5 7
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 6—メルカプト — 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 5 8
7 - ( 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド） 一 1 H—イ ン ドールー 2 —カルボン酸
化合物例 5 9
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 6—シクロプロ ピルアミノー 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 0 '
N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 5—メチル一 3
—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 1
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4— (N—メチ ルスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 2
N - ( 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— [ 2— （メ 夕ンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 3 0209030
15
N― ( 3 —クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） - 4 - (スルファ モイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 4
N - ( 3 —クロ口— 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4—チォカルバ モイルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 5
5 —ブロモ一 N— ( 3 —シァノ一 1 H—イン ド一ルー 7 —ィル） 一 2 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 6
N - ( 3 —シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） — 2 —ナフ夕 レン スルホンアミ ド
化合物例 6 7
N - ( 3 —ァセチルー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 3 —クロ口べ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 8
4 ーァミ ノ 一 N— ( 5—ブロモー 3 —シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7 一ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 9
N— （ 3 —クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） — 4 — (N—ェチ ルスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 0
N— （ 3 —クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） - 4 - (エタンス ルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 Ί 1
N— ( 3 —クロ口— 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 6 _ [ ( 2 —シ ァノエチル） ァミノ ] 一 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 7 2
N - ( 3 —クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4 — (N—メチ モイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 3
N— （ 3—クロ口— 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） — 4— (メチルス ルホニルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 4
N— （ 3—クロ口一 ； L H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 （N , N - ジメチルスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 5
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4— ( 1—ピロ リジニルカルボニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 Ί 6
3—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 N. 一メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 7
N一 ( 3， 4—ジクロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4一 （ス ルファモイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 8
N - ( 3—シァノー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 [ 2— （メ チルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 9
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4— (N—メチ ルァセ トアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 0
N— （ 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7 ィル） 一 6—ヒ ドロキシ — 3—ピリ ジンスルホンアミ ド
化合物例 8 1
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 [ 2— （N 一メチルメタンスルホンアミ ド） ェチル Ί ベンゼンスルホンアミ ド 09030
17 化合物例 8 2
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4— ( ト リ フル ォロメ夕ンスルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 3
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4— [ (N—メ チルメタンスルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 8 4
3—クロロー N— ( 3—クロ口一 1 H—ピロ口 [ 2 , 3— c ] ピリジ ン一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 5
4 - ( 3—ブロモプロピル） 一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール — 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 6
4 - [ N - ( 2—プロモェチル） スルファモイル] — N— （ 3—クロ ロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 7
N― ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） - 4 - [ 3— ( 1 —ィ ミダゾリル） プロピル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 8
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） — 4— [ N - [ 2 - ( 2 —ピリジニル） ェチル] 力ルバモイル] ベンゼンスルホンアミ K
化合物例 8 9
4一アミジノ一 N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7 _ィル） ベ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9 0
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） — 4— [N - [ 2 ― ( 1 —イ ミダゾリル） ェチル] スルファモイル] ベンゼンスルホン アミ ド
化合物例 9 1
3 - ( 5—ブロモニコチンアミ ド） 一 N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9 2
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4— [N - ( 2 —チアゾリル） スルファモイル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9 3
5—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4 一 （ 5—メチルー 3—ピリジンスルホンアミ ド） 一 2—チオフェンス ルホンアミ ド
化合物例 94
3—シァノ一 N— （ 3—シァノー 4一メチル一 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） ベンゼンスルホンアミ ド 一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸ェ ステル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの 水和物 （以下、 「一般式 （ I ) で示される化合物」 ともいう） は種々 の方法によって製造することができる。それらのうち代表的な方法は、 特開平 7— 1 6 5 7 0 8、 特開平 8— 2 3 1 50 5および特開 2 0 0 0 - 2 47 9 49に記載されている。
一般式 （ I ) で示される化合物は優れたリ ンパ球活性化抑制作用を 有する。 従って、 一般式 （ I ) で示される化合物は、 リ ンパ球活性化 抑制剤の有効成分として用いるこ とができる。 また、 リンパ球活性化 の抑制がその治療に有効な疾患の治療剤の有効成分として用いること ができる。 従って、 本発明により、 有効量の一般式 （ I ) で示される 化合物を投与することを含むリ ンパ球活性化の抑制方法、 および、 有 効量の一般式 （ I ) で示される化合物を投与することを含む、 リ ンパ 02 09030
19 球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の治療方法が提供される。 ま た、 本発明によ り、 リ ンパ球活性化抑制剤の製造における一般式 （ I ) で示される化合物の使用、 および、 リ ンパ球活性化の抑制がその治療 に有効な疾患の治療剤の製造における一般式 （ I ) で示される化合物 の使用が提供される。
本発明において 「一般式 （ I ) で示される化合物を有効成分とする」 とは生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて一般式 （ I ) で示される化合物を生成する化合物を含むことも包含する。
同様に、 本発明において 「一般式 （ I ) で示される化合物を投与す る」および 「一般式 （ I ) で示される化合物の使用」 とは、 それぞれ、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて一般式 （ I ) で示 される化合物を生成する化合物を投与すること、 および、 使用するこ とも包含する。
本発明において、 「治療」 とは、 疾患の症状を軽減することも包含 する。
リ ンパ球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の例としては、 自己 免疫疾患が挙げられる。 自己免疫疾患の例としては、 リ ウマチ、 多発 性硬化症、 神経自己免疫疾患 （ギランバレー症候群、 神経べ一チエツ ト病等） 、 I型 （イ ンスリン依存型） 糖尿病、 全身エリテマ トーデス ( S L E ) 、 炎症性腸疾患 （ I B D ) 、 シヱーグレン症候群などが挙 げられる。
一般式 （ I ) で示される化合物は、 通常の方法によ り製剤化して用 いてもよい。 例えば、 担体 （医薬に用いる場合には、 医薬的に許容可 能な担体） との組成物とされていてもよい。
一般式 （ I ) で示される化合物を医薬と して使用する場合は、 経口 または非経口的に投与される。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の 性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり特に限定されな いが、 通常、 成人 1 日あたり 10〜6000mg、 好ましくは約 50〜4000mg、 さらに好ましく は 100〜3000mgであ り これを通常 1 日 1〜 3回に分け て投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常 法によ り錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とす る o
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビヅ ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、 例えばポリ ビニルアルコール、ェチルセルロース、メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル メチルセルロース等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マグネ シゥム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医薬品に添加するこ と が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、 ココァ末、ハッ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆 粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要によ り適宜コーティ ングする ことは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に pH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法によ り静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要によ り、 常 法によ り凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤と しては、 例えばメチルセルロース、 ポリ ソルベー ト 80、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガン ト末、 カルボ キシメチルセルロースナ ト リ ウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモ ノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤と しては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポ リ ソルベート 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレー ト、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなど を挙げることができる。
また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナ ト リ ウム、 メタ亜硫酸ナ ト リウム等を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 ノ ラオキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾ一ル、 ク ロロク レゾールなどを挙げることができる。
自己免疫疾患が多発性硬化症である場合には、 自己免疫疾患治療剤 は、 神経細胞保護作用を示す薬剤をさらに含むことが好ましい。
神経細胞保護作用とは、 神経に直接作用することにより多発性硬化 症における神経軸索変性等の病的な変化を抑制する作用を意味する。 神経細胞保護作用を示す薬剤の例としては、 グルタ ミ ン酸拮抗剤、 ナト リ ウムチャネル拮抗剤、 カルシウムチャネル拮抗剤等が挙げられ る。
一般式 （ I ) で示される化合物と、 神経作用保護作用を示す薬剤と は、 混合されていてもよいし、 あるいは、 別個に収納されて一体に包 装されていてもよい。
—般式 （ I ) で示される化合物と、 神経作用保護作用を示す薬剤と が投与される場合、 同時に投与されてもよいし、 いずれか一方を先に 投与してもよい。 実施例
以下に薬理実験例により本発明で使用される化合物の効果を示す。 薬理実験例 1 リ ンパ球活性化抑制作用
中枢ミエリ ン夕ンパクであるプロテオリ ピ ドタンパク質（PLP )の部 分ペプチ ドをマウスに免疫することにより慢性の脳脊髄炎が誘導され る。 このマウスの脾臓よ り リ ンパ球を採取し in vi troで抗原刺激する ことによ り、 抗原特異的なリ ンパ球の活性化、 分裂を誘導することが 可能である。 この反応に対する薬物の効果を検討することで、 薬物の リ ンパ球活性化に対する抑制作用を評価した。 すなわち、 雌性 SJL/J をエーテル麻酔下で PLP部分ぺプチ ド（PLP139_151 )を含むアジュバン ト で免役した。免疫日と免疫後 2 日目に不活化百日咳菌（10億個/マウス） を静脈内投与した。 免疫後？〜 8 日目にマウスをェ一テル麻酔で致死 せしめた後脾臓を摘出し、 脾臓リ ンパ球を単離した。 このリ ンパ球を 1 0%牛胎仔血清を含む培地中で PLP139__151と共に、 37°Cで、 5%C02存在下 5 日間培養した。培養終了 16時間前に3 H-チミジン（0.5〃C i /ゥェル）を添 加し、 細胞中に取り込まれた放射活性を測定することにより抗原特異 的なリ ンパ球の分裂に対する化合物の抑制作用を評価し、 IC50値と し て表した。 実験結果を表 1 に示す。 化合物例の番号は、 前記リス トに おけるものである （以下同じ） 。 表 1
Figure imgf000024_0001
薬理実験例 2 マウスコラーゲン誘発関節炎に対する効果
DBA/1JN雄性マウス （ 7週令） の尾根部に、 ゥシ由来 I I型コラーゲン 0. 3 %溶液と同量のフロイ ン ト完全アジュバン トを混合したェマルジ ヨン溶液 0. 1 mlを皮内注射し、 感作を行った。 さらに、 初回感作の 3 週間後に同様の方法で追加免疫を行い、 関節炎を惹起した。 被験化合 物は常法に従い 5 mg/mlの溶液とし、 追加免疫時およびその 3 日後に 1 0 ml /kg静脈内投与した （50 nig/kg) 。 実験には対照群、 薬剤投与群 ともに 8匹のマウスを用いた。 関節炎の評価は、 四肢について肉眼的 に 5段階にスコア一化し （ 0 ;正常、 1 ;指関節の発赤、 2 ;足全体の軽 度な浮腫、 3 ;足全体の浮腫、 4 ;足全体の重度な浮腫） 、 その総和と して表した。化合物例 19の化合物を用いた実験の結果、この化合物は、 関節炎の発症及び進展に対して明確な抑制効果を示した。 その効果は 2回目の投与後も持続し、 初回感作 3 6 日後すなわち投与後 1 2 日後 においても抑制効果が認められた （図 1 ) 。
なお、 上記マウスコラーゲン誘発関節炎モデルは、 免疫したコラ一 ゲンに反応して活性化したリ ンパ球が、 自己組織、 特に関節組織のコ ラーゲンを認識して免疫反応を起こ して関節炎を発症するモデルであ り、 リ ンパ球活性化抑制作用を有する化合物の薬効を評価するモデル として広く認められているものである （例えば、 Br . J. Rheumatol . , 33, 798 ( 1994 ) ) 。 薬理実験例 3 実験的脳脊髄炎モデルにおける効果
雌性 SJL/Jマウスに抗原である PLPペプチ ド （ρ139- 151、 東レ リサ一 チセ ン タ 一） を含む完全フ ロ イ ン ト ア ジュノ ン ト （Di fco、 M. tubercu l osi s H37Ra 0. 6 mg/mlをふくむ） をマウス背部にェ一テル麻 酔下にて 100 1ずつ皮下.注し免疫した （初回感作） 。 2 日後に不活性 化百日咳菌を約 1億個一匹当たり静脈内注射した。 7 日後にも抗原で 再度免疫を行い、 その後数週間にわたりマウスの四肢、 尾、 正向反射 の異常をスコア化し記録した。 被験化合物は、 経口投与にて 200 mg/kg を初回感作後 5 日目よ り 12日目まで投与した。 実験には対照群、 薬剤 投与群ともに 12匹のマウスを用いた。 化合物例 10および 17に示す化合 物を披験化合物として用いた実験の結果、 これらの化合物はマウスに 現れる異常の発現を遅延させ、 しかも重症度を軽減した （図 2 ) 。
なお、 上記実験的脳脊髄炎モデルは、 免疫した PLPぺプチドに反応し て活性化したリ ンパ球が、自己の PLPに対して免疫反応を起こして脳脊 髄炎を発症するモデルであり、 リ ンパ球活性化抑制作用を有する化合 物の薬効を評価するモデルとして広く認められているものである （例 えば、 Agents and Acti ons , 27, 351-355 989 ) ; Agents and Acti ons， 35, 79-84 ( 1992 ) ) 。 上記実験例から明らかなように、 一般式 （ I ) で示される化合物は 優れたリ ンパ球活性化抑制作用を有する。 従って、 自己免疫疾患治療 剤として、 リ ウマチ、 多発性硬化症、 神経自己免疫疾患 （ギランバレ —症候群、 神経ベーチェッ ト病等） 、 I型 （イ ンスリ ン依存型） 糖尿 病'、 全身ェリテマ ト一デス （ S L E ) 、 炎症性腸疾患 （ I B D ) 、 シ エーグレン症候群などの治療に有用と考えられる。
また、 化合物例 10、 17、 51および 94の化合物を、 100 mg/kgおよび 2 00 mg/kgの用量でマウスに 15日間連続投与しても、 用量依存的な体重 増加が認められ、 このときの動物の状態は全く正常であり、 毒性を示 すような所見は認められず、 一般式 （ I ) で示される化合物は低毒性 であると考えられる。 産業上の利用の可能性
リ ンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0001
(式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5 員へテロ環を、
Wは単結合または一 C H = C H—を、
Xは一 N ( R 1 ) 一または酸素原子を、
γは炭素原子または窒素原子を、
Zは一 N ( R 2 ) 一または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする リ ンパ球活性化抑制剤。
2 . Wが単結合である請求項 1記載のリ ンパ球活性化抑制剤。
3 . Xおよび Zがいずれも _ N H—であ り、 かつ Yが炭素原子で ある請求項 2記載のリ ンパ球活性化抑制剤。
4 . B環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジ ンである請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載のリ ンパ球活性化抑制剤
5 . C環が、 置換基を有していてもよいピロールである請求項 1 〜 4のいずれか 1項に記載のリ ンパ球活性化抑制剤。
6 . A環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジ ンであり、 B環が、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、 C環 が置換基を有していてもよいピロ一ルであり、 Wが単結合であり、 か つ Xおよび Zがいずれも一 N H—である請求項 1記載のリ ンパ球活性 化抑制剤。
7 . —般式 （ I )
Figure imgf000028_0001
(式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5 員へテロ環を、
Wは単結合または一 C H 二 C H—を、
Xは— N ( R 1 ) —または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは— N ( R 2 ) —または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤。
8 . Wが単結合である請求項 7記載の治療剤。
9. Xおよび Zがいずれも— NH—であ り、 かつ Yが炭素原子で ある請求項 8記載の治療剤。
1 0. B環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンである請求項 7〜 9のいずれか 1項に記載の治療剤。
1 1. C環が、 置換基を有していてもよいピロ一ルである請求項 7〜 1 0のいずれか 1項に記載の治療剤。
1 2. A環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンであり、 B環が、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、 C 環が、置換基を有していてもよいピロールであり、Wが単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも— N H—である請求項 7記載の治療剤。
1 3. 自己免疫疾患が、 細胞性自己免疫疾患、 リ ウマチ、 多発性 硬化症、 神経自己免疫疾患、 I型 (イ ンス リ ン依存型） 糖尿病、 全身 エリテマ トーデス、 炎症性腸疾患およびシェ一グレン症候群からなる 群から選ばれる疾患である請求項 7〜 1 2のいずれか 1項に記載の治 療剤。
14. 自己免疫疾患が多発性硬化症であって、 神経細胞保護作用 を示す薬剤をさらに含む請求項 1 3記載の治療剤。
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