JP6817190B2 - 代謝障害の処置のための方法と組成物 - Google Patents

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Description

エクトヌクレオチド（ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２またはＥＮＮＰ２として知られているオートタキシン（ＡＴＸ）は、脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の形成を触媒する脂肪細胞で分泌されたリゾホスホリパーゼＤである。ＡＴＸは脂肪組織によって分泌され、その発現は代謝障害の個体の中で増大する。
オートタキシン−リゾホスファチジン酸シグナル伝達経路は、細胞移動、増殖、および生存に関与する様々なシグナル伝達経路に関与している。オートタキシンはこうした経路での役割を担っていることから、慢性炎症、神経障害性疼痛、繊維性疾患、および様々な癌の処置の創薬標的として直近十年間、調査されてきた。こうした病気の処置でオートタキシン阻害剤を特定することに集中的な取り組みが行われてきた。
代謝障害および代謝障害に関連する疾患を処置する方法であって、それを必要としている個体へオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
被験体の血糖値を下げる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって被験体の血糖値を減少させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、被験体は高い血糖値を有する。ある実施形態では、方法は被験体の血糖値を測定する工程を含む。ある実施形態では、方法は高い血糖値を有する被験体を選択する工程を含む。ある実施形態では、血糖値は空腹時血糖値である。ある実施形態では、血糖値は食後の血糖値である。ある実施形態では、血糖値は全血糖値である。ある実施形態では、血糖値は血漿血糖値である。
いくつかの実施形態では、血糖値は２００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１７５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１５０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１０５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。
高い血糖値を発症させる危険のある被験体の高い血糖値の発症を防ぐか遅らせる方法であって、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
被験体の血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体の血漿リゾホスファチジン酸レベルを減少させる工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は高い血糖値を有する。いくつかの実施形態では、被験体はインスリン抵抗性である。
被験体のインスリン感受性を改善する方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体のインスリン抵抗性を改善する工程を含む。
インスリン抵抗性を発症させる危険のある被験体のインスリン抵抗性の発症を防ぐか遅らせる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体のインスリン抵抗性の発症を防ぐか遅らせる工程を含む。ある実施形態では、方法はインスリン抵抗性を発症させる危険のある被験体を選択する工程を含む。
被験体のインスリン分泌を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体のインスリン分泌を増加させる工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は高い血糖値を有する。
被験体の耐糖能を改善する方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、耐糖能を改善する工程を含む。
被験体の脂肪組織の拡張を減少させる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体の脂肪組織拡張を減少させる工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は高い血糖値を有する。いくつかの実施形態では、被験体はインスリン抵抗性である。
方法のいずれかにおいて、被験体は随意に代謝障害を抱える。
オートタキシン阻害剤を用いて代謝障害を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、代謝障害は血糖値を下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害は血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害はインスリン感受性を改善することにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害はインスリン分泌を増加させることにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害は耐糖能を改善することにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害は脂肪組織拡張を減少させることにより処置される。いくつかの実施形態では、代謝障害は低血糖症を引き起こさない。
被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む、代謝障害を発症させる危険のある被験体において少なくとも１つの代謝障害の発症を防ぐか遅らせる方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、代謝障害は以下からなる群から選択される：メタボリック症候群、高い血糖値、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肥満。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は少なくとも１つの追加の治療によって投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、血糖降下薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ−（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は、メトホルミン、シタグリプチン、サキサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、ならびにその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は脂質を低下する薬剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は心疾患を処置するために使用される治療である。いくつかの実施形態では、心疾患を処置するために使用される治療は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤、抗凝血薬、スタチン、およびフィブラート系薬剤、ならびにこれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療はオートタキシン阻害剤として同時に施される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療はオートタキシン阻害剤ほど頻繁に施されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療はオートタキシン阻害剤よりも頻繁に施される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療はオートタキシン阻害剤の投与の前に施される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療はオートタキシン阻害剤の投与の後に施される。
本発明の新規な特徴は、特に添付の請求項で説明されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
図１は、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられたマウス中の空腹時血糖値に対するオートタキシン阻害剤（化合物Ａと化合物Ｃ）の効果を示す。普通食（ＮＤ）マウスと、サンプル採取の前に２日間、一日に２回、およびサンプル採取の日に１回、ビヒクル（ｖｅｈ）、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ｃ（１５ｍｇ／ｋｇ）を口頭で投薬された高脂肪食マウスからのベースライン空腹時血糖（上のグラフ）。１ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与後のこれらの同じマウスからの合計血糖ＡＵＣ（下のグラフ）。 図２は、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられたマウス中の空腹時血糖値に対するオートタキシン阻害剤（化合物Ａと化合物Ｄ）の効果を示す。普通食マウスと、サンプル採取の前に２日間、一日に２回、およびサンプル採取の日に１回、ビヒクル（ｖｅｈ）、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ｄ（３０ｍｇ／ｋｇ）を口頭で投薬された高脂肪食マウスからのベースライン空腹時血糖（上のグラフ）。１ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与後のこれらの同じマウスからの合計血糖ＡＵＣ（下のグラフ）。＊ ｔ検定を用いてｐ＜０．０２。 図３は、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられたマウス中の空腹時血糖値に対するオートタキシン阻害剤（化合物Ｂと化合物Ｅ）の効果を示す。普通食マウスと、サンプル採取の前に５日間、一日に１回、ビヒクル（ｖｅｈ）、化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ｅ（３０ｍｇ／ｋｇ）を口頭で投薬された高脂肪食マウスからのベースライン空腹時血糖。＊ ｔ検定を用いてｐ＜０．０２。
代謝障害および代謝障害に関連する疾患を処置する方法であって、オートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されるように、「代謝障害」とは被験体の代謝の変質に起因する任意の病状を指す。こうした障害は、グルコース恒常性の変質および／またはインスリン機能不全に起因するものを含んでいる。代謝障害としては、限定されないが、メタボリック症候群、高い血糖値、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性の脂肪性肝炎、および肥満が挙げられる。
代謝障害は相互に関連し、様々な系を横断して色々な障害をもたらし得る。中心的な代謝障害に対処することで、以下を含む患者の関連する疾患の重症度を低下させることができる：例えば、心血管障害（例えば、虚血性心疾患、アンギナおよび心筋梗塞、うっ血性心不全、高血圧、異常なコレステロール値、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む）、神経学的障害（例えば、脳卒中、知覚異常性神経痛、片頭痛、特発性高血圧および頭蓋内圧亢進症、うつ病および社会斑点症を含む）、リウマチ性疾患および整形外科的障害（例えば、痛風、移動度の不良、変形性関節症、腰痛を含む）、皮膚科学的障害（例えば、ストレッチマーク、黒色表皮肥厚症、リンパ浮腫、蜂巣炎を含む）、胃腸障害（例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）および胆石症（胆石）を含む）、呼吸器系障害（例えば、閉塞性の睡眠無呼吸、肥満低換気症候群、喘息、および全身麻酔の間の合併症の増加）、泌尿器と腎臓病の障害（例えば、勃起不全、尿失禁、慢性腎不全、および性腺機能低下を含む）。
代謝障害を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、代謝障害の個体へのオートタキシン阻害剤の投与は、限定されないが、血糖値の低下、血漿リゾホスファチジン酸レベルの低下、インスリン感受性の改善、インスリン分泌の増加、耐糖能の改善、および脂肪組織拡張の減少を含む、様々な望ましい結果を有する。こうした結果のいずれも、代謝障害の発症を処置するか、遅らせるか、または防ぐことができ、ここで、そのような代謝障害としては、限定されないが、メタボリック症候群、高い血糖値、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性の脂肪性肝炎、および肥満が挙げられる。
本明細書で開示されるように、オートタキシン阻害剤の投与は、高脂肪食を与えられたマウスの空腹時血糖値を下げた。高脂肪食を与えられたマウスは、本明細書で例証されるように、普通食を与えられたマウスよりも高い空腹時血糖値を有する。高脂肪食を与えられたマウスへのオートタキシン阻害剤の投与は、空腹時血糖値を低下させ、それによって、空腹時血糖値を、普通食を与えられたマウスで観察されるレベルに近付けることができた。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、高い血糖値を抱える被験体へオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は基礎代謝障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、代謝障害は血糖値を下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体は太り過ぎかまたは肥満である。いくつかの実施形態では、被験体は２型糖尿病を抱えている。いくつかの実施形態では、被験体は非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性の脂肪性肝炎を抱えている。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、高い血糖値を下げることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
さらに、個体における血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げる方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、個体における血漿リゾホスファチジン酸レベルは対照よりも高い。いくつかの実施形態では、対照は代謝障害のない人である。いくつかの実施形態では、個体における高い血漿リゾホスファチジン酸レベルは、代謝性障害を発症させる危険に寄与するかまたはこの危険を増大させる。
およそ１２０ｋＤａの糖タンパク質であるオートタキシン（ＡＴＸ、ＮＰＰ２、またはＥ−ＮＰＰ２）は、細胞外のリゾホスファチジルコリンと他のリゾリン脂質をリゾホスファチジン酸に変換するリゾホスホリパーゼＤ活性を備えた分泌されたヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼである。オートタキシンは、循環リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生のほとんどの原因となると考えられている。リゾホスファチジン酸は、様々な生体応答を生成するべく、オートクリンおよびパラクリンの方法でＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７、ＬＰＡ８などの特定のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットによって作用する。
オートタキシンは脂肪組織によって十分に分泌され、これがリゾホスファチジン酸の局所的および全身的な産生をもたらす。代謝疾患では、リゾホスファチジン酸はグルコース恒常性に対して負の効果を有する。高脂肪食を与えられたマウスを普通食を与えられたマウスと比較すると、高脂肪食を与えられたマウスは、より高いレベルのリゾホスファチジン酸を有している。研究によれば、リゾホスファチジン酸阻害剤Ｋｉ１６４２５の投与は、グルコース恒常性に対してリゾホスファチジン酸の負の影響を逆転させることが分かった。高脂肪食を与えられたマウスに対するＫｉ１６４２５を用いる長期間の処置は、インスリン感受性を改善し、肝臓グリコゲン貯蔵を増やし、グルコースを酸化させる筋肉の能力を増加させ、空腹時インスリンレベルを改善する。
これに応じて、本明細書で開示される方法は、対照と比べて高い血漿リゾホスファチジン酸レベルを有する被験体へオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対照は代謝障害のない人である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は基礎代謝障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、代謝障害は血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体はインスリン感受性を減少させた。いくつかの実施形態では、被験体のインスリン感受性は血漿リゾホスファチジン酸レベルを減少させることにより改善される。いくつかの実施形態では、被験体は血糖値を上昇させた。いくつかの実施形態では、高い血糖値は、リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより低下する。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
本明細書にはインスリン感受性を改善する方法が記載される。オートタキシンは脂肪細胞によって十分に産生され、オートタキシンの発現はインスリン抵抗性に関連する肥満とともに増える。過剰に肥満の個体を調査する研究では、糖尿病性または前糖尿病性の症状を示す個体は、オートタキシンの発現の増加を示すが、糖尿病性または前糖尿病性の症状を示さなかった過剰な肥満の患者はより低いレベルのオートタキシンを有する。
ある実施形態では、高い血糖値を有する被験体はインスリン抵抗性である。インスリンの主な機能の１つは血糖値を低下させることである。細胞がインスリンの効果に敏感に反応する被験体は、正常な範囲で血糖値を維持するために比較的少量のインスリンしか必要としない。インスリン抵抗性の被験体は、同じ血糖降下効果を得るためにより多くのインスリンを必要とする。インスリン抵抗性は高インスリン血症を引き起こすことがある。高インスリン血症は、高血圧、心臓病および心不全、肥満（特に腹部肥満）、骨粗鬆症、および結腸癌、乳癌、および前立腺癌などの特定のタイプの癌に関連している。
インスリン抵抗性は高インスリン血症の正常血糖クランプとして知られている手順を使用して検知されてもよく、これは低血糖症を引き起こすことなく、インスリンレベルの増加を補うのに必要なグルコースの量を測定する。この手順の間、インスリンは毎分１ｍ２当たり１０−１２０ｍＵで注入される。インスリン注入を補うために、グルコースの２０％溶液が注入されることで血糖値は５〜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ間で維持される。グルコース注入の速度は、５〜１０分ごとに血糖値をチェックすることにより決定される。低用量のインスリン注入は肝臓の応答を評価するのに一層有効であるが、高用量のインスリン注入は周辺（つまり筋肉と脂肪）のインスリン作用を評価するのに役立つ。試験の最後の３０分のあいだのグルコース注入の速度がインスリン感受性を決定する。高レベル（７．５ｍｇ／分またはそれ以上）が必要な場合には、被験体はインスリン感受性である。非常に低いレベル（４．０ｍｇ／分またはそれ以下）は、被験体がインスリン作用に耐性があることを示す。４．０〜７．５ｍｇ／分のレベルは根治的ではなく、耐糖能障害を示唆する。耐糖能障害はインスリン抵抗性の初期の兆候であることがある。３−３Ｈグルコース、６，６２Ｈグルコース、または１−１３Ｃグルコースなどのグルコーストレーサーは処置の中で使用されてもよい。グルコースの他の放射性の形態が研究設定で使用されることがある。高インスリン血症期間を始める前に、３時間のトレーサー注入により、グルコース産生の基本速度の測定が可能となる。クランプ処置中に、血漿トレーサー濃度は、身体によるグルコースの産生（つまり、内因性のグルコース産生）と同様に、全身のインスリン刺激性のグルコース代謝の計算を可能にする。
これに応じて、本明細書に開示される方法は、インスリン抵抗性を有する被験体へオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はインスリン感受性を改善する。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は代謝障害を処置する。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はインスリン感受性を改善することにより代謝障害を処置する。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、インスリン感受性を改善することにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
本明細書に記載されるように、インスリン分泌を改善する方法が提供される。普通食を与えられたマウスと高脂肪食を与えられたマウスとにおいて、外因性のリゾホスファチジン酸の注入はグルコース誘発性のインスリン分泌を損なう。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸のレベルを減少させることによりインスリン分泌を改善する。いくつかの実施形態では、代謝障害はインスリン分泌を増加させることにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、インスリン分泌を増加させることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
本明細書に記載されるように、耐糖能を改善する方法が提供される。普通食を与えられたマウスと高脂肪食を与えられたマウスとにおいて、外因性のリゾホスファチジン酸の注入は耐糖能を損なう。リゾホスファチジン酸の阻害剤Ｋｉ１６４２５の注入は、普通食を与えられたマウスの耐糖能をさほど改善しないが、高脂肪食を与えられたマウスの耐糖能を著しく改善する。さらに、オートタキシンが脂肪細胞組織から選択的に除去されるトランスジェニックマウス研究は、高脂肪食によって引き起こされた耐糖能障害とインスリン抵抗性を改善する。
いくつかの実施形態では、個体の耐糖能を改善する方法であって、耐糖能障害を抱える被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、リゾホスファチジン酸の血漿レベルを減少させることにより個体の耐糖能を改善する。いくつかの実施形態では、個体は代謝障害を有しており、代謝障害は耐糖能を改善することにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、耐糖能を改善することにより個体の代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
いくつかの実施形態では、被験体の脂肪組織拡張を減少させる方法であって、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。ヘテロ接合オートタキシン欠損トランスジェニックマウスに関する研究では、高脂肪食を与えられた対照マウス（ホモ接合オートタキシンマウス）は、食物摂取量に違いがないにもかかわらず、ヘテロ接合欠損トランスジェニックマウスよりも体重増加が高い。さらに、トランスジェニックマウス中のオートタキシン欠損は、同様に高脂肪食を与えられた対照マウスと比較すると、同様に脂肪量の増大を抑え、代謝を改善し、炎症が少ない。
いくつかの実施形態では、太り過ぎか肥満の被験体の代謝障害の処置法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は被験体の肥満を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、太り過ぎか肥満の被験体の脂肪組織拡張を減少させる。いくつかの実施形態では、代謝障害は脂肪組織拡張を減少させることにより処置される。
いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、脂肪組織拡張を減少させることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を発症させる危険がある。
薬物誘発性高血糖症
いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、薬物誘発性高血糖症の症状を処置するか、防ぐか、または改善する。いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、血糖値を下げることにより薬物誘発性高血糖症の症状を処置するか、防ぐか、または改善する。薬物は、高血糖症をもたらし得るグルコース恒常性を与えることがある。いくつかの実施形態では、高血糖症は糖尿病の診断のない状態で生じる。高い血糖値は、未処置のままだと医学的な緊急事態を引き起こしかねない。症状としては、限定されないが、疲労、脱力感、果実のような匂いのする呼吸、錯乱、集中力の欠如、皮膚の息切れ、悪心、嘔吐、皮膚乾燥、および皮膚の潮紅が挙げられる。高血糖症への寄与に関連する共通する薬物カテゴリーとしては、限定されないが、ガチフロキサシンを含むフルオロキノロンなどの抗生物質；プロプラノロール、メトプロロール、またはアテノロールなどのβ−遮断薬；ヒドロクロロチアジドなどのチアジド、およびチアジド様利尿薬やチアジド様薬物（メトラゾン）；第２世代抗精神病薬（ＳＧＡ）、またはオランザピンあるいはクロザピンなどの「非定型抗精神病薬」；コルチコステロイド；シクロスポリン、シロリムス、またはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；リトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
ストレス誘発性高血糖
いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、ストレス誘発性高血糖の発症を処置するか、防ぐか、または遅らせる。いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、血糖値を下げることにより、ストレス誘発性高血糖の発症を処置するか、防ぐか、または遅らせる。ストレス誘発性の高血糖症（ＳＩＨ）は、急性の疾患または怪我のあいだに生じる、２００ｍｇ／ｄＬよりも高い、血漿血糖値の一時的な増加である。いくつかの実施形態では、高血糖症は糖尿病の診断のない状態で生じる。ＳＩＨはグルコース除去に対する過剰なグルコース産生に起因する。ＳＩＨは、限定されないが、心筋梗塞、脳卒中、および外傷を含む疾患に関連している。ＳＩＨは、死亡率の上昇と、心筋梗塞後の患者のうっ血性心不全と心臓性ショックの高い発生率に関連している。脳卒中に見舞われた人はＳＩＨに関連する死亡率が高く、血糖値がＳＩＨとともに増加するにつれて望ましい神経学的な結果の可能性が低い。高血糖症は、肺炎、尿路感染、創傷感染症、および細菌の形態の感染合併症の前兆であることも分かっている。全体として、公表された研究は、ＳＩＨを示す患者において罹患率と死亡率が高いことを一貫して示している。
オートタキシン阻害剤を用いて代謝障害の発症を処置し、遅らせ、および／または防ぐ方法
ある実施形態では、本明細書で提供される方法は血糖値を測定する工程を含む。血糖値はオートタキシン阻害剤の投与の前および／または後に測定されてもよい。血糖値は全血中で測定されることもあれば、または血漿中で測定されることもある。血糖値は臨床検査室で測定されることもあれば、または血糖測定器を使用して測定されることもある。
ある実施形態では、被験体が少なくとも８時間にわたって絶食しているときに、血糖値は被験体において測定される。ある実施形態では、血糖値は無作為な時間に測定され、測定の時間は食物または飲料の摂取にしたがって決定されない。ある実施形態では、血糖値は食後に、つまり、被験体が食事を取った後に測定される。ある実施形態では、血糖値は被験体が食事を取った２時間後に被験体中で測定される。ある実施形態では、血糖値は、被験体の身体が血液からグルコースをどれくらい早く除去するかを判定するために、被験体へのグルコースの投与後に、決められたインターバルで測定される。血糖値の任意の測定は全血または血漿中でなされてもよい。
ある実施形態では、被験体は血糖値を上昇させた。ある実施形態では、被験体は血糖値を上げたと確認される。こうした確認は一般に医療用専門家によって行われる。ある実施形態では、高い血糖値は、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値である。ある実施形態では、高い血糖値は、１２６ｍｇ／ｄＬよりも高い空腹時血糖値である。ある実施形態では、高い血糖値は、１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの食後２時間の血糖値である。ある実施形態では、高い血糖値は、２００ｍｇ／ｄＬ以上の食後２時間の血糖値である。
ある実施形態では、高い血糖値を有する被験体は糖尿病前症を抱えている。ある実施形態では、被験体は糖尿病前症を抱えていると確認される。こうした特定の実施形態では、被験体は１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有する。こうした特定の実施形態では、被験体は１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの食後２時間の血糖値を有する。糖尿病前症の診断は一般に医療用専門家によってなされ、医療用専門家は被験体が糖尿病前症を抱えているかどうかを判断する際に血糖値に加えて様々な因子を考慮することがある。
ある実施形態では、高い血糖値を有する被験体は糖尿病を抱えている。ある実施形態では、被験体は被験体の血糖値によって糖尿病を抱えていると確認される。こうした特定の実施形態では、被験体は１２６ｍｇ／ｄＬよりも高い空腹時血糖値を有する。こうした特定の実施形態では、被験体は２００ｍｇ／ｄＬ以上の食後２時間の血糖値を有する。糖尿病の診断は一般に医療用専門家によってなされ、医療用専門家は被験体が糖尿病を抱えているかどうかを判断する際に血糖値に加えて様々な因子を考慮することがある。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法は、オートタキシン阻害剤の投与の前に血糖値をモニタリングする工程を含む。ある実施形態では、本明細書で提供される方法は、オートタキシン阻害剤の投与の後に血糖値を測定する工程を含む。ある実施形態では、被験体は血糖値を毎日１回以上測定する。
ある実施形態では、血糖値を下げる方法は、米国糖尿病協会または世界保健機関のような医療機構によって望ましいと判定される血糖値まで被験体の血糖値を下げる工程を含む。ある実施形態では、被験体が食事を取る前に測定される際、血糖値は１３０ｍｇ／ｄＬ未満に下がる。ある実施形態では、被験体が食事を取った後に測定される際、血糖値は１８０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。
ＨｂＡ１ｃレベルの測定は、被験体の血糖値が経時的にどれくらいよく制御されるかを判定するために使用されてもよい。ＨｂＡ１ｃレベルは、血液中の糖化ヘモグロビンの量の指標であり、ＨｂＡ１ｃレベルの測定の前に被験体の血糖値が２−３か月にわたってどれくらいよく管理されたかの推定を与え得る。高いＨｂＡ１ｃレベルは、被験体を、眼疾患、心臓病、腎臓病、神経損傷、または脳卒中のような糖尿病に関連する合併症を発症させる危険にさらすことがある。そのため、ある実施形態では、被験体のＨｂＡ１ｃレベルは医療用専門家が正常であると考える範囲内にあることが望ましい。ある実施形態では、６％以下のＨｂＡ１ｃレベルが正常である。ある実施形態では、医療用専門家は、被験体のＨｂＡ１ｃレベルが７％以下であるように推奨することもある。ある実施形態では、投与はＨｂＡ１ｃレベルの低下をもたらす。
同様に、対照と比較して血糖値の高い被験体へオートタキシン阻害剤を投与することにより、血糖値を下げる方法も本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、対照は代謝障害のない個体の血糖値である。いくつかの実施形態では、対照は１００ｍｇ／ｄＬ未満の血糖値である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は基礎代謝障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、血糖値を少なくとも１％、２％ ３％ ４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４５％、および５０％下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、血糖値は２００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１７５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１５０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１０５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。
いくつかの実施形態では、被験体は太り過ぎかまたは肥満である。いくつかの実施形態では、被験体は２型糖尿病を抱えている。いくつかの実施形態では、被験体はメタボリック症候群を抱えている。いくつかの実施形態では、被験体は非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性の脂肪性肝炎を抱えている。
いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、対照と比較して高い血糖値を下げることによって、代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。いくつかの実施形態では、対照は１１０ｍｇ／ｄＬ未満の血糖値である。いくつかの実施形態では、高い血糖値は、少なくとも１％、２％ ３％ ４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４５％、および５０％低下する。いくつかの実施形態では、血糖値は２００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１７５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１５０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１２０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１１０ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１０５ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。ある実施形態では、血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満に減少する。
さらに、オートタキシン阻害剤を投与することにより個体の血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げる方法も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、個体の血漿リゾホスファチジン酸レベルは対照よりも高い。いくつかの実施形態では、対照の血漿リゾホスファチジン酸レベルは少なくとも１．２ｍＭ以下である。いくつかの実施形態では、対照は代謝障害を抱えていない個体のリゾホスファチジン酸レベルである。いくつかの実施形態では、個体の高い血漿リゾホスファチジン酸濃度は、代謝障害を発症させる危険に寄与するかまたはこの危険を増大させる。
これに応じて、本明細書に開示される方法は、基礎代謝障害を処置するために、リゾホスファチジン酸レベルの高い個体へオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は、オートタキシン阻害剤を用いて血漿リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより処置される。いくつかの実施形態では、リゾホスファチジン酸レベルは、オートタキシン阻害剤によって、少なくとも１％、２％ ３％ ４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４５％、および５０％低下する。いくつかの実施形態では、被験体はインスリン感受性を減少させた。いくつかの実施形態では、被験体のインスリン感受性は血漿リゾホスファチジン酸レベルを減少させることにより改善される。いくつかの実施形態では、被験体は対照よりも血糖値が高い。いくつかの実施形態では、対照は代謝障害のない個体の血糖値である。いくつかの実施形態では、高い血糖値は、リゾホスファチジン酸レベルを下げることにより低下する。
いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、血漿リゾホスファチジン酸レベルを少なくとも１％、２％ ３％ ４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４５％、および５０％下げることにより、代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
被験体のインスリン感受性を改善する方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって被験体のインスリン抵抗性を改善する工程を含む。ある実施形態では、被験体はインスリン抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、インスリン抵抗性を有する個体は、少なくとも２０μＵ／ｍＬの空腹時インスリンレベルを有する。いくつかの実施形態では、インスリン抵抗性を有する個体は１００μＵ／ｍＬを超える空腹時インスリンレベルを有する。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はインスリン抵抗性を改善することにより代謝障害を処置する。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はインスリン感受性を改善することにより代謝障害を処置する。ある実施形態では、方法はインスリン抵抗性を有する被験体を選択する工程を含む。
インスリン抵抗性を発症させる危険のある被験体のインスリン抵抗性の発症を防ぐか遅らせる方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程であって、それによって、被験体のインスリン抵抗性の発症を防ぐか遅らせる工程を含む。ある実施形態では、方法はインスリン抵抗性を発症させる危険のある被験体を選択する工程を含む。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸のレベルを減少させることによりインスリン分泌を改善する。いくつかの実施形態では、代謝障害はインスリン分泌を増加させることにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、インスリン分泌を増加させることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
いくつかの実施形態では、個体の耐糖能を改善する方法であって、耐糖能障害を抱える被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、リゾホスファチジン酸のレベルを減少させることにより個体の耐糖能を改善する。いくつかの実施形態では、個体は代謝障害を有しており、代謝障害は耐糖能を改善することにより処置される。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を抱えていない。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、耐糖能を改善することにより個体の代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。
いくつかの実施形態では、被験体の脂肪組織拡張を減少させる方法であって、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、太り過ぎか肥満の被験体の代謝障害を処置する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は被験体の肥満を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、太り過ぎか肥満の被験体の脂肪組織拡張を減少させる。いくつかの実施形態では、代謝障害は脂肪組織拡張を減少させることにより処置される。
いくつかの実施形態では、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、脂肪組織拡張を減少させることにより代謝障害の発症を遅らせるか防ぐ。いくつかの実施形態では、被験体は代謝障害を発症させる危険がある。
特定の化学用語
特段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。他に明記されない限り、本明細書の開示全体にわたって参照される特許、特許出願、公開された出願および出版物、ＧＥＮＢＡＮＫ配列、ウェブサイト、および、他の出版物はすべて、全体として引用されることで組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及する場合、そのような識別子は変更可能であり、インターネット上の特定の情報は変動することがあるが、同等の情報は、インターネットの検索および／または適切なデータベースなどによって、知られており、容易に入手可能である。こうしたことに対する言及は、そのような情報のアベイラビリティと公的な普及を証拠づけるものである。一般に、細胞培養、細胞感染、抗体産生、および分子生物学的な方法のための手順は、当該技術分野で一般に使用される方法である。こうした標準的な技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ． （２０００） ａｎｄ Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９４）などのレファレンス・マニュアルで見られる。
「血糖値」は被験体の血液中のグルコースの濃度を意味する。ある実施形態では、血糖値は血液１デシリットル当たりのグルコースのミリグラム（ｍｉｌｉｇｒａｍｓ）として表現される。ある実施形態では、血糖値は血液１リットル当たりのグルコースのミリモル（ｍｍｏｌ）として表現される。
「高い血糖値」は、通常よりも高い血糖値を意味する。
「空腹時血糖値」とは、被験体が特定の時間のあいだ絶食した後の血糖値を意味する。例えば、被験体は空腹時血糖値の測定の前に少なくとも８時間絶食することがある。
「食後の血糖値」とは被験体が食事を取った後の血糖値を意味する。ある実施形態では、食後の血糖値は被験体が食事を取った２時間後に測定される。
「血漿血糖値」とは、全血を血漿と赤血球画分へ分離後の血漿中のグルコースの濃度を意味する。
「血漿リゾホスファチジン酸レベル」とは、全血を血漿と赤血球画分へ分離後の血漿中のリゾホスファチジン酸の濃度を意味する。
「耐糖能障害」とは、７５ｇの経口グルコース負荷試験（ＷＨＯとＡＤＡによる）での約１４０−約１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）の２時間の血糖値（糖血症）として定義される。
「インスリン感受性」とは、インスリン作用に応じてグルコースを取り込む細胞の能力を意味する。
「インスリン抵抗性」とは、正常な量のインスリンが脂肪、筋肉、および肝細胞からの正常なインスリン反応を起こすのには不十分である状態を意味する。脂肪細胞中のインスリン抵抗性は、保存されたトリグリセリドの加水分解をもたらし、これが血液中の遊離脂肪酸を引き上げる。筋肉中のインスリン抵抗性は、筋細胞によって血液からのグルコースの取り込みを減らす。肝臓中のインスリン抵抗性はグルコース保存を減らし、グルコース産生の抑制不良を減らす。高遊離脂肪酸、グルコース取り込みの減少、および高グルコース産生はすべて高い血糖値に寄与する。インスリン抵抗性による高い血漿レベルのインスリンとグルコースは、メタボリック症候群と２型糖尿病をしばしば引き起こす。
「インスリン抵抗性を改善すること」とは、正常なインスリン反応を引き起こす細胞の能力を増加させることを意味する。ある実施形態では、インスリン抵抗性は筋細胞中で改善され、筋細胞中のグルコースの取り込みが増える。ある実施形態では、インスリン抵抗性は肝細胞中で改善され、肝細胞中のグルコースの貯蔵が増える。ある実施形態では、インスリン抵抗性は脂肪細胞中で改善され、トリグリセリドの加水分解の減少と、その結果としての血液中の遊離脂肪酸の減少を引き起こす。
「脂肪組織拡張」とは、脂肪細胞の正常の大きさと比較して、脂肪細胞の大きさの増大を意味する。ある実施形態では、脂肪組織拡張は被験体によって消費される高脂肪食による。
「低血糖症」は、血糖値が低すぎる状態を指す。典型的には、血糖値が個体中で７０ｍｇ／ｄｌを下回ると、低血糖症が生じる。
「糖尿病前症」とは、被験体の血糖値が正常な血糖値の被験体よりも高いものの、糖尿病の診断には低く、つまり十分なほど高くない状態を意味する。典型的には、Ａ１Ｃレベルは少なくとも６．０％以上である。典型的には、空腹時血漿グルコースレベルは少なくとも５．６ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ｍｇ／ｄＬ）以上である。
「１型糖尿病」とは、インスリン欠乏（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとしても知られる）を引き起こす、膵臓のランゲルハンス島のインスリンを産生するβ細胞の損失を特徴とする糖尿病を意味する。１型糖尿病は子どもまたは大人を襲うことがあり、典型的には１０歳と１６歳の間に現われる。
「２型糖尿病」とは、インスリン抵抗性と相対的なインスリン欠乏を特徴とする糖尿病を意味する（２型真性糖尿病としても知られており、以前は２型真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満に関連する糖尿病、または成人発症型糖尿病と呼ばれていた）。
「肥満」は、除脂肪体重に対して過剰に多い量の体脂肪または脂肪組織を意味する。体脂肪（または脂肪症）の量は、身体全体の脂肪の分布と脂肪組織沈着物の大きさの両方を含んでいる。体脂肪分布は、皮下脂肪測定器、ウェスト周囲とヒップ周囲の比率、または超音波、コンピューター断層撮影、あるいは磁気共鳴撮像などの技術により評価可能である。疾病対策センターによれば、３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する個体は、肥満であると考えられる。
「メタボリック症候群」は、代謝性起原の脂質と非脂質の危険因子のクラスター化を特徴とする状態を意味する。ある実施形態では、メタボリック症候群は以下の因子の任意の３つの存在によって確認される：男性で１０２ｃｍを越えるウェスト周囲または女性で８８ｃｍを越えるウェスト周囲；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリド；男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ；少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇの血圧；および、少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコース。これらの決定因子は資料で容易に測定可能である（ＪＡＭＡ， ２００１， ２８５： ２４８６−２４９７）。
「非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」とは、脂肪が過剰なアルコールの使用以外の原因で肝臓に蓄積する際に生じる脂肪肝疾患を指す。
「非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）」とは、アルコールの乱用以外の原因による肝臓中の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症を指す。
「被験体」または「個体」は哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。こうした方法としては、限定されないが、経口経路の投与、十二指腸内経路の投与、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が挙げられる。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤の任意の適切な投与経路が企図される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
「発症させる危険がある」とは、被験体が疾病または疾患を発症させやすいことを意味する。ある実施形態では、疾病または疾患を発症させる危険がある被験体は、疾病または疾患の１つ以上の症状を示すが、疾病または疾患と診断される十分な数の症状の十分な数を呈していない。ある実施形態では、疾病または疾患を発症させる危険がある被験体は、疾病または疾患の１つ以上の症状を示すが、疾病または疾患と診断されるために必要とされる程度よりも少ない。
用語「処置する」、「処置すること」、または、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、または改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発症を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または処置的に止めることを含む。
「〜の発症を防ぐ」とは、疾患または疾病を発症させる危険のある被験体において疾病または疾患の発症を防ぐことを意味する。ある実施形態では、疾患または疾病を発症させる危険のある被験体は、既に疾患または疾病を抱えている被験体が受けた処置に似た処置を受ける。
「〜の発症を遅らせる」とは、疾患または疾病を発症させる危険のある被験体において、疾病または疾患の発症を遅らせることを意味する。ある実施形態では、疾患または疾病を発症させる危険のある被験体は、既に疾患または疾病を抱えている被験体が受けた処置に似た処置を受ける。
オートタキシン阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかでの使用を企図されるオートタキシン阻害剤は以下である：タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣薬、抗体、小分子、低分子干渉ＲＮＡコード化ポリヌクレオチド、アンチセンスＲＮＡコード化ポリヌクレオチド、またはリボザイムコード化ポリヌクレオチド。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はオートタキシンの抗体である。本明細書で企図されるオートタキシン阻害剤は、オートタキシンの活性を変えるために、ほんの一例として、オートタキシンの活性を阻害するために、オートタキシンの活性を制限するために、オートタキシンに直接、相互作用する。
小分子オートタキシン阻害剤：
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかでの使用を企図されるオートタキシン阻害剤は、小分子阻害剤である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、以下の特性の１つ以上を有することを特徴とする小分子阻害剤である：
−せいぜい７００の分子量
−こうした活性を測定する適切なインビトロアッセイにおけるリソホスファチジルコリンのリゾホスファチジン酸へのオートタキシン変換の少なくとも５０％の阻害（１マイクロモルで）の能力
−オートタキシン活性の選択的阻害
−トラフ値でのオートタキシンの少なくとも５０％の阻害を備えた、治療上適切な投与量でのヒトへの投与に適している。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子複素環化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子インドール誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子四環性化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子ピペリジンまたはピペラジン含有化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子ベンゾナフチリジン（ｂｅｎｚｏｎａｐｈｔｙｒｉｄｉｎｅ）誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は小分子ピリミジン誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はイミダゾール誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は二環式誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はジアザスピロシクロアルカンまたはアザスピロシクロアルカンの誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はピリダジン誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はピリミジンとピリジンの誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はピペミド酸誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はチアゾール誘導体である。
いくつかの実施形態では、米国仮出願第６１／８８３，０２６号（２０１３年９月２６日に出願）、米国仮出願第６２／０３８，０５２号（２０１４年８月１５日に出願）、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７４７７号（２０１４年９月２５日に出願）に記載されるように、オートタキシン阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８８３，０２６号の表１−４に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８８３，０２６号の段落［００２４４］に記載されるような構造Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５を有する化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８８３，０２６号に記載されるような実施例１−７９のいずれか１つの化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，０５２号の表１−４に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，０５２号の段落［００２４６］に記載されるような構造Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５を有する化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，０５２号に記載されるような実施例１−１２１のいずれか１つの化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７４７７号の表１−５に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７４７７号の段落［００２６６］に記載されるような構造Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、またはＡ５を有する化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７４７７号に記載されるような実施例１−１３３のいずれか１つの化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は以下の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物Ｅはナトリウム塩として使用される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅはラセミ体で使用される。いくつかの実施形態では、化合物ＥのＲ−エナンチオマーが使用される。いくつかの実施形態では、化合物ＥのＳ−エナンチオマーが使用される。
いくつかの実施形態では、米国仮出願第６１／８７８，９２２号（２０１３年９月１７日に出願）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５９０１号（２０１４年９月１６日に出願）に記載されるように、オートタキシン阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいはプロドラッグである：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８７８，９２２号の表１または２に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５９０１号の表１または２に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５９０１号の段落［００１９７］に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５９０１号の実施例１−４９のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、米国仮出願第６１／９０７，９４７号（２０１３年１１月２２日に出願）、米国仮出願第６２／０３８，０９３号（２０１４年８月１５日に出願）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０５号（２０１４年１１月２０日に出願）に記載されるように、オートタキシン阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／９０７，９４７号、米国仮出願第６１／９０７，９４７号の段落［００１１６］、［００１１７］、［００１２２］、［００１２３］、［００１２５］、［００１２６］、［００１２８］、［００１２９］、［００１３１］、または［００１３２］に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０５号の段落［００１１６］、［００１３５］、［００１３６］、［００１４４］、［００１４５］、［００１４７］、［００１４８］、［００１５０］、［００１５１］、［００１５３］−［００１５５］、または［００１７４］−［００１７９］に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／９０７，９４７号の表１、２、または３に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，０９３号の表１、２、３、または４に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０５号の表１、２、または３に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／９０７，９４７号の実施例１−１３のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，０９３号の実施例１−５３のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０５号の実施例１−５１のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は以下の構造を有する：
いくつかの実施形態では、化合物Ａはナトリウム塩として使用される。
いくつかの実施形態では、化合物Ａはラセミ体で使用される。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＲ−エナンチオマーが使用される。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＳ−エナンチオマーが使用される。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８７８，９４５号（２０１３年９月１７日に出願）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５８９９号（２０１４年９月１６日に出願）に記載されるように、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいはプロドラッグである：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８７８，９４５号または国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５８９９号の表１、２、３、４、５、または６に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／８７８，９４５号または国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５５８９９号の実施例１−１３のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、米国仮出願第６１／９０７，９６５号（２０１３年１１月２２日に出願）、米国仮出願第６２／０３８，１２１号（２０１４年８月１５日に出願）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０６号（２０１４年１１月２０日に出願）に記載されるように、オートタキシン阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／９０７，９６５号、米国仮出願第６２／０３８，１２１号の段落［００１３５］に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０６号の表１または表２に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６１／９０７，９６５号の実施例１−８のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国仮出願第６２／０３８，１２１号の実施例１−１０のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６６７０６号の実施例１−２９のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は次の構造の１つを有する：
いくつかの実施形態では、化合物Ｂはナトリウム塩として使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃはナトリウム塩として使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｄはナトリウム塩として使用される。
いくつかの実施形態では、ＷＯ２０１２／１６６４１５号（２０１２年１２月６日に公開）に記載されるように、オートタキシン阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な溶媒またはプロドラッグである：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１２／１６６４１５号の表１に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１２／１６６４１５号の実施例１−１８のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１２／０２４６２０（２０１２年２月２３日に公開）に記載されるように、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な溶媒またはプロドラッグである：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１２／０２４６２０号の表１、２、３、または４に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１２／０２４６２０号の実施例１−１５７のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８４１号（２００９年４月１６日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８４１号の６５−１０１ページの表に記載される化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８４１号の１０４−１０６ページの表に記載される化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／０６０５３２号（２０１０年６月３日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／０６０５３２号に記載されるような実施例１（「Ａ１」）の化合物である。他の実施形態において、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／０６０５３２号の４９−１０８ページに記載される化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１１／００６５６９号（２０１１年１月２０日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１１／００６５６９号に記載されるような実施例１８の化合物Ａ１７３である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１１／００６５６９号の６９−１４１ページに記載されているような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／１１５４９１号（２０１０年１０月１４日に公開）に記載されるような式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩＩの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１０／１１５４９１号に記載される化合物１ａｓである。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１０／１１５４９１号に記載されるような表２の化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／０６３３５２号（２０１０年６月１０日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１０／０６３３５２号に記載されるような化合物８である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１０／０６３３５２号に記載されるような１−１５７の化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１０／０６３３５２号の表２に記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８０４号（２００９年４月１６日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２００９／０４６８０４号に記載されるような化合物Ａ２である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２００９／０４６８０４号の６４−１１５ページに記載されているような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９７１５１号（２０１４年６月２６日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９１５１号に記載されるような実施形態２７（３７ページ）である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９７１５１号の実施例１−７５のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０４８８６５号（２０１４年４月３日に公開）に記載されるように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０４８８６５号の８５−２５６ページの表に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１４／０４８８６５号の実施例１−４４のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／１８６１５９号（２０１３年１２月１９日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／１８６１５９号の表１、２、３、４、５、６、または７に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／１８６１５９号の実施例１−１６のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／１８６１５９号の８９−９５ページの表に記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／０６１２９７号（２０１３年５月２日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／０６１２９７号の表１に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／０６１２９７号の実施例１−１４のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／０５４１８５号（２０１３年４月１８日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１３／０５４１８５の表１に記載される化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１３／０５４１８５の実施１−５３のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国特許第８，２６８，８９１号（２０１２年９月１８日に公表；米国出願第１２／２７０，８４０号）に記載されるような化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国特許第８，２６８，８９１号に記載されるような、化合物７９０５９５８、５１８６５２２、７８３９８８８、５７６１４７３、５５６４９４９、５５３８４４４、５７１１９２５、５５６４６７６、７９２１３８５、または、５２１０５７４である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国特許第８，４９７，３７１号（２０１３年７月３０日に公表；米国特許出願第１２／９１２，６０４号）に記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、米国特許第８，４９７，３７１号の実施例１−３１のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１１／０４４９７８号（２０１１年４月２１日に公開）に記載されるような式Ｉａ−Ｉｍの化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤はＷＯ２０１１／０４４９７８号の３６−４２ページに記載される化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／１１２１１６号（２０１０年１０月７日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／１１２１１６号の実施例１−１１のいずれか１つに記載されるような化合物である。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２０１０／１１２１１６号の６３−６９ページの表に記載される化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８４２号（２００９年４月１６日に公開）に記載されるような式Ｉの化合物である：
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＷＯ２００９／０４６８４２号の５６−７２ページの表のいずれか１つに記載されるような化合物である。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はボロン酸ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、ＨＡ１５５、ＨＡ１３０、またはＥ−ＨＡ２１９である。ボロン酸ベースのオートタキシン阻害剤としては、限定されないが、Ｈ． Ｍ． Ａｌｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ４６１９−４６２６； Ｈ． Ｍ． Ａｌｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ５３， ４９５８−４９６７； および、Ｈ． Ｍ． Ａｌｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２０１０， １０７， ７２５７−７２６２に記載されるものを含む。
使用について企図される他のオートタキシン阻害剤としては、限定されないが、ＰＦ−８３８０、ビンポセチン、ダムナカンタール、ＮＳＣ−４８３００、ＮＳＣ−９６１６、Ｈ２Ｌ−７９０５９５８、ビチオノール、ＮＳＣ １２８５９、ＮＳＣ ７５７７９、ＮＳＣ ５０１４、ＮＳＣ ３４１３４８、ＮＳＣ ７５５２０、ヘキサクロロフェン、メルブロミン、エオシンＹ、および２，２’−メチレンビス（４−クロロフェノール）が挙げられる。他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、以下に記載の化合物である：Ｊ． Ｇｉｅｒｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． ２０１０， ３３４， ３１０−３１７； Ｎ． Ｍｏｕｌｈａｒａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．−Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔｅｒａｃｔ． ２００８， １７２， １１５−１２４； Ｌ． Ｐ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００８， ７， ３３５２−３３６２； ＷＯ ２００９／１５１６４４ （２００９年１２月１７日に公開）； Ｅ． Ｊ． Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ５３， ３０９５−３１０５； Ａ． Ｐａｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， １６， １７８４−１７９５； Ａ． Ｈｏｅｇｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ５３， １０５６−１０６６； Ａ． Ｂ． Ｈｏｅｇｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， １８， ７６９−７７６；米国２０１４／０１７１４０４号（２０１４年６月１９日に公開；米国特許出願第１４／１０９，９３５号）；米国２０１４／０１７１４０３号（２０１４年６月１９日に公開；米国特許出願第１３／８３３，４６０号）；米国２０１３／０１２５０５号（２０１３年１月１０日に公開；米国特許出願第１３／６３７，１６１号）；ＷＯ２０１１／０５３５９７号（２０１１年５月５日に公開）；米国２０１２／０１００５９２号（２０１２年４月２６日に公開；米国特許出願第１２／９１２，６０４号）；米国２０１２／０２０２８２７号（２０１２年８月９日に公開；米国特許出願第１３／５０１，４６７号）；米国特許第８，５５２，００１号（２０１３年１０月８日に公表；米国特許出願第１３／５０１，４６７号）；米国２０１２／０１１５８５２号（２０１２年５月１０日に公開；米国特許出願第１３／３８３，９０８号）；ＷＯ２０１１／１１６８６７号（２０１１年９月２９日に公開）；米国２０１３／００１２５０５号（２０１３年１月１０日に公開）；ＷＯ２０１１／００２９１８号（２０１１年１月６日に公開）；米国特許出願第１３／６３７，１６１号；米国２０１１／０１６０１４８号（２０１１年６月３０日に公開；米国特許出願第１２／８２８，０５３号）；米国特許第８，３４３，９３４号（２０１３年１月１日に公表；米国特許出願第１２／８２８，０５３号）；米国２０１２／００５９０１６号（２０１２年３月８日に公開；米国特許出願第１３／２５８，０６８号）；米国２０１２／００１５９７６号（２０１０年３月９日に公開；米国特許出願第１３／２５８，０７７号）；米国特許第８，３２９，９０７号（２０１２年１２月１１日に公表；米国特許出願第１３／２５８，０７７号）；米国２０１２／００１５９５９号（２０１２年１月１９日に公開；米国特許出願第１３／２５９，４６４号）；米国２０１１／０２３７５８３号（２０１１年９月２９日に公開；米国特許出願第１３／１３２，１８１号）；米国特許第８，５３０，６５０号（２０１３年９月１０日に公表；米国特許出願第１３／１３２，１８１号）；米国２０１１／０２３０４７１号（２０１１年９月２２日に公開；米国特許出願第１３／１３１，６９６号）、ＷＯ２０１０／１１２１２４（２０１０年１０月７日に公開）；米国２０１１／０１１０８８６号（２０１１年５月１２日に公開；米国特許出願第１２／９９３，３９７号）；米国２０１０／０２２２３４１号（２０１０年９月２日に公開；米国特許出願第１２／６８１，４４０号）；米国２０１０／０２４９１３２号（２０１０年９月３０日に公開；米国特許出願第１２／６８１，３８０号）；米国２０１０／０２４０６７６号（２０１０年９月２３日に公開；米国特許出願第１２／６８１，７２４号）；米国特許第８，５５７，８２４号（２０１１年１０月１５日に公表；米国特許出願第１２／６８１，７２４号）；米国２０１３／００２９９４８（２０１３年１月３１日に公開；米国特許出願第１３／４７６，６０７号）；米国２０１３／０１５０３２６号（２０１３年６月１３日に公開；米国特許出願第１３／８１７，９６８号）、および米国２０１４／０２００２３１号（２０１４年７月１７日に公開；米国特許出願第１４／１４８，７７５号）。これらはすべて上記化合物の開示のために参照により組み込まれる。
脂質ベースのＡＴＸ阻害剤：
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は脂質または脂質ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はスフィンゴシン１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はＬＰＡまたはＳ１Ｐのアナログである。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリン酸塩アナログである。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はホスホン酸塩アナログである。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はチオリン酸塩である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はホスホスファチジン（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ）酸誘導体である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は環状のホスファチジン酸アナログである。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はチロシンベースである。
使用について企図される他のオートタキシン阻害剤としては、限定されないが、ＦＴＹ７２０ＰとＳ３２８２６が挙げられる。使用について企図される追加のオートタキシン阻害剤としては、限定されないが、Ｇ． Ｇ． Ｄｕｒｇａｍ ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００６， １６， ６３３−６４０； Ｇ． Ｇ． Ｄｕｒｇａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， ４９１９−４９３０； Ｖ． Ｇｕｄｕｄｕｒｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００６， １６， ４５１−４５６； Ｄ． Ｂａｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ２８１， ２２７８６−２２７９３； Ｒ． Ｇｕｐｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１０， ２０， ７５２５−７５２８； Ｒ． Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１１， ２１， ４１８０−４１８２； Ｇ． Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００７， ２， ６７９−６９０；ＷＯ２００８／１５７３６１号（２００８年１２月２４日に公開）；ＷＯ２０１０／０４００８０号（２０１０年４月８日に公開）；Ｌ． Ａ． ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ． ２００８， ２６６， ２０３−２０８ （Ａｕｔｏｔａｘｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＦＴＹ７２０−Ｐ）； Ｇ． Ｆｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００８， ３２７， ８０９−８１９ （Ａｕｔｏｔａｘｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓ３２８２６）； Ｊ． Ｅ． Ｅａｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１０， ２０， ７１３２−７１３６； Ｐ． Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， １６， ２２１２−２２２５； Ｐ． Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００７， １７， １６３４−１６４０； Ｇ． Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１１， ２１， ５０９８−５１０１； Ｋ． Ｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， １５， ２１２２−２１３１； Ｌ． Ａ． ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ２８０， ２１１５５−２１１６１； Ｅ． Ｇｅｎｄａｓｚｅｗｓｋａ−Ｄａｒｍａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１２， ２２， ２６９８−２７００； Ｊ． Ｇａｊｅｗａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００８， １０， １１１１−１１１４；ＷＯ２０１２／１０００１８（２０１２年７月２６日に公開）；米国２０１２／０１９０６５０号（２０１２年７月２６日に公開；米国特許出願第１３／３５３，３９２号）；米国特許第８，６７３，８８２号（２０１４年３月１８日に公表；米国特許出願第１３／３５３，３９２号）；米国２０１０／０１３６６５０号（２０１０年６月３日に公開；米国特許出願第１２／５７２，９２１号）；米国特許第８，０２２，２３９号（２０１１年９月２０日に公表；米国特許出願第１２／５７２，９２１号）；米国２０１０／００１６２５８号（２０１０年１月２１日に公開；米国特許出願第１２／３５１，５５０号）；米国特許第８，３７８，１００号（２０１３年２月１９日に公表；米国特許出願第１２／３５１，５５０号）、米国２００６／０２７０６３４号（２００６年１１月３０日に公開；米国特許出願第１１／４１８，５６１号）；Ｈ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９， ６９， ５４４１−５４４９； および、Ｒ． Ｇｕｐｔｅ ｅｔ ａｌ．， ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１， ６， ９２２−９３５。これらはすべて上記の化合物の開示のために参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は金属キレート化剤である。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤は、限定されないが、Ｌ−ヒスチジン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および、１，１０−フェナントロリンを含む。
他の実施形態では、オートタキシン阻害剤は、Ｅ． Ｂａｒｂａｙｉａｎｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ． ２０１３， ２３ （９）， １１２３−１１３２； Ａ． Ｌ． Ｐａｒｒｉｌｌ ａｎｄ Ｄ． Ｌ． Ｂａｋｅｒ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ． ２０１０， ２０（１２）， １６１９−１６２５； Ｌ． Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８， ９（８）， ６９８−７０８； ａｎｄ Ｈ． Ｍ． Ａｌｂｅｒｓ、および、Ｈ． Ｏｖａａ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１２， １１２， ２５９３−２６０３で開示される化合物を含む。これらはすべて上記の化合物の開示のために参照により組み込まれる。
他の形態：
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的な活性または特性を抑制せず、かつ比較的無毒である、担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれにも有害な方法で相互作用したりすることなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容可能な塩」とは治療上活性な薬剤の形態を指し、これは、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、または他の実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態からなる。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩への言及は溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物の使用を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカルの部位（例えば、アルキル基、芳香環）は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少、最小化、又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、又はジューテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基である。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子で置換されるという事実が無ければ、前記化合物は本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などの、代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の立体中心は、Ｒ又はＳ配置の何れかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。
個々の立体異性体は、所望される場合、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性の分離などの方法により得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の形成、再結晶による分離、クロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９８１」を参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。更に又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、本明細書に記載される化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後活性部分をもたらすために代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
本明細書に記載される化合物の可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、カルボン酸基をもたらすためにヒドロキシルが後にインビボで代謝されるプロドラッグである。幾つかの実施形態において、カルボキシル基が、エステル又はアミド（即ちプロドラッグ）をもたらすために使用され、これは後にカルボン酸基をもたらすためにインビボで代謝される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書に明記されるように、プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に記載される化合物を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグである。
付加的又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝され、それにより、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために、後に使用される代謝物を生成する。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する過程（加水分解反応、及び酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を表す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
標準の化学用語の定義は、「Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」を含む参考資料に見出される。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調製、処方、並びに送達、及び患者の治療に、随意に使用される。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に、随意に使用される。反応及び精製技術は、文書化された方法、又は本明細書に記載されているものを用いて、行なわれる。
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に制限されず、そのようなものは随意に変わり得ることが理解される。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述するためのものであり、且つ、添付の請求項によってのみ限定されることとなる、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を限定することは意図されていない、ということが理解される。
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、或いは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は賦形剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により達成され得る。このような方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤、及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、脊髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む、注射又は注入）、吸入による、経皮的、口腔粘膜、舌下腺、バッカル、及び局所（上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣内の）投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病及び障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤又は軟膏剤など局所適用、注射、カテーテル、又はインプラントにより、処置を必要とする領域に局所投与され得る。投与はまた、罹患組織又は器官の部位での直接注射によるものでもよい。
幾つかの実施形態において、経口投与に適している医薬組成物は、各々が予め定めた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの個別のユニットとして；粉末剤又は果粒剤として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして、提供される。幾つかの実施形態において、活性成分は、巨丸剤、舐剤、又はペースト剤として提供される。
経口で使用され得る医薬組成物は、錠剤、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、圧縮又は成形によって、随意に１以上の副成分により作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤、又は分散剤と随意に混合される、粉末剤又は果粒剤などの自由流動形態の活性成分を適切な機械中で圧縮することにより、調製され得る。成型錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末状の化合物の混合物を成型することにより作られ得る。幾つかの実施形態において、錠剤はコーティングされ又は割線を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、中に活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように処方される。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に活性成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解されるか又は懸濁されてもよい。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。染料又は色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、例えばボーラス注射又は連続注射による非経口投与のために処方される。注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のビヒクル内で懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとり、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）を含有し得る。組成物は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封したアンプル及びバイアルにおいて提供され、及び、粉末形態で、或いは、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水又は滅菌発熱性物質除去蒸留水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存され得る。即席の注射液と懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末剤、果粒剤、及び錠剤から調製され得る。
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び、製剤を意図した受取人の血液と等張にする溶質；及び、懸濁化剤と増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を、含有し得る。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。
医薬組成物はデポ製剤としても処方され得る。そのような長期間作用型製剤は、移植（例えば皮下、又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与され得る。故に、例えば化合物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容可能な油の中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂により、又は難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として、処方され得る。
バッカル投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、パステル剤、又はゲル剤の形態を取り得る。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの、風味をつけた基剤中に活性成分を含み得る。
医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物において処方され得る。
医薬組成物は、局所投与、即ち非全身投与され得る。これは、上皮又は口腔への外部からの本発明の化合物の適用、及び、耳、目、及び鼻へのそのような化合物の滴注を含み、これにより、化合物が血流に大きく侵入しない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を指す。
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体又は半液状製剤、及び、目、耳、又は鼻への投与に適した液滴を含む。活性成分は、局所投与に関しては、０．００１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、例えば製剤の１重量％から２重量％を含み得る。
吸入による投与のための医薬組成物は、空気吸入器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの適切な噴霧剤を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。代替的に、吸入又は通気による投与のために、製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の混合粉体、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、粉末剤が吸入器又は空気吸入器の補助により投与され得るブリスターパックで提供され得る。
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤のタイプを考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることを、理解されたい。
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害又は低減から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、前記哺乳動物に、治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を投与することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病を患う被験体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加及び又は投与量範囲臨床試験などを含むがこれらに限定されない方法により、随意に決定される。
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はそうでなければその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は用量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。１つの態様において、予防的処置は、疾患又は疾病の症状の回帰を防ぐために、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、且つ現在回復状態にある哺乳動物に投与する工程を含む。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いはそうでなければ制御又は制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間、投与される。
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる（即ち休薬期間）場合もある。特異的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む、２日と１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％といった一例を含む、１０％から１００％の間である。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、特異的な実施形態において、投与量又は投与頻度、若しくはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善が持続するレベルにまで減らされる。しかし、特定の実施形態において、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って定められ得る。
しかし通常、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇである。１つの態様において、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回用量で、又は同時に若しくは適切な間隔（例えば一日に２回、３回、４、又はそれ以上の下位投与量）で投与される分割用量で、都合よく提供される。
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形における活性の１日の用量又は量は、個々の処置レジメンに関する多くの変化に基づき、本明細書に示される範囲よりも低い又は高い。様々な実施形態において、１日の用量及び単位用量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変化に依存して変更される。
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含む、細胞培養又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日の用量範囲及び／又は治療上有効的な単位投与量での処方の際に、用いられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量及び／又は単位投与量は、利用される剤形及び使用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射により投与され；及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｆ）哺乳動物へ非全身的に、又は特定位置に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回で投与され；又は（ｉｉ）化合物は１日の期間にわたり複数回、哺乳動物に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回用量で連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は２４時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間は、２日から１年まで変動する。
特定の例において、１以上の他の治療剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。特定の実施形態において、医薬組成物は更に、１以上の抗糖尿病剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は更に、心血管疾患を処置するために使用される１以上の薬剤を含む。幾つかの実施形態において、心血管疾患薬剤は、以下から成る群から選択される：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤、抗凝血薬、スタチン、及びフィブラート系薬剤、及びそれらの任意の組み合わせ。
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療効果が増強される）。又は、幾つかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療的効果も備える別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に本明細書に記載される化合物の１つを投与することにより、増大する。
１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時に投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療剤は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、何れかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益をもたらす。
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な利益は、単に２つの治療剤の添加であり、又は、患者は相乗的効果を受ける。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の添加剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方及び／又は処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な投与量は、活性自体のために上記で明記されるものと同様の手段により随意に決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置方法は、メトロノミック投与（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）の使用、即ち、中毒性副作用を最小限に抑えるためにより少ない用量を、より頻繁に提供することを含む。幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤による処置の前、最中、又は後に開始され、第２の薬剤による処置中又はその後の任意の時間まで継続する、処置レジメンを含む。併用処置レジメンはまた、併用して使用される本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の薬剤が、同時に、又は異なる時間に、及び／又は処置期間中に感覚を減らし又は増やして投与される処置も含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正されることが理解される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で明記される投与レジメンとは異なり、幾つかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。付加的な実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
併用療法において、多数の治療剤（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、又は同時にも投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療は、疾患又は疾病の発症前、最中、又は後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の発症の間、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後、実施可能な限り早急に、及び疾患の処置が必要とされる時間の間、投与される。幾つかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは変動し、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月から約５年までの間、投与される。
＜キット及び製造品＞
本明細書には、代謝障害を患う個体の血中グルコースレベルを減らすためのキットが記載され、該キットは前記個体にオートトキシン阻害剤を投与することを含む。
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キット及び製造品も本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、前記キットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するため区分化される運搬装置、パッケージ、又は容器を備え、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び、選択された製剤に、並びに投与及び処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、ＡＴＸの阻害により利益を受け、又は、ＡＴＸが症状或いは原因の媒介物質又は寄与体である、任意の障害のための様々な処置であるとして、考慮される。
容器は随意に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルである）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、又はラベル、或いは説明書と共に、化合物を随意に含む。
キットは典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的及びユーザの観点から望ましい、１以上の様々な材料（例えば、随意に濃縮形態である試薬、及び／又はデバイス）を各々が備えた、１以上の追加の容器を含む。このような材料の限定されない例としては、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物及び／又は使用の説明を列挙する、運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、並びに、使用の説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。１セットの説明書も典型的に含まれる。
幾つかの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
特定の実施形態において、ＡＴＸ阻害剤を含む医薬組成物は、１以上の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサ装置の中で提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含有し得る。パック又はディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随され得る。パック又はディスペンサはまた、製薬の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、その通知は、ヒト又は動物への投与のため薬物の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルであり得る。適合可能な医薬担体の中で処方される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。
以下の具体的且つ限定されない実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであるとともに、方法はどうであれ、本開示を制限するものではない。
実施例１：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物Ａ）
工程１：（Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１）の合成
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、３９．７ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬのＨ２Ｏにおいて１９．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）中のＬ−トリプトファン（１００．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、２時間撹拌した。混合物を加熱還流し、３．５時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、６．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）溶液で注意深く酸性化してｐＨ５−６とした。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。フラスコを熱から取り除き、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物をＴＨＦ（８００ｍＬ）中で再懸濁し、室温（ＲＴ）で１時間撹拌し、濾過して、ベージュ色の固形物として化合物１（１０１．３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋２１７］。
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成
水（４７０ｍＬ）中に溶解したＫ２ＣＯ３（１２９．５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（４７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１；１０１．３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２２．７ｇ、５６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＴＨＦを減圧下で取り除き、残りの残留物を、飽和クエン酸溶液で注意深く酸性化し、ｐＨ３−４とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、ベージュ色の粉末として化合物２（１４３．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１／２Ｈ），１０．８３（ｓ，１／２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９ Ｘ １／２Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋３１７］。
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（３）の合成
ＤＭＦ（６３０ｍＬ）中の酸２（２０．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を脱気し、フラスコを氷水槽の中で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％；７．８ｇ、１９６．０ｍｍｏｌ）を０℃で４５分にわたり少量ずつゆっくり加えた。４−フルオロベンジル臭化物（８．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を０℃で４５分にわたり滴下で加え、１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を水（１．８Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。水層を固形クエン酸で酸性化し、ｐＨ３−４とした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（９００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、固形物を得た。固形物を１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、白色粉末として酸３（１９．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９７（ｍ，６Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９ Ｘ １／２Ｈ），１．３９（ｓ，９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２５］。
工程４：（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（４）の合成
酸３（１８．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン溶液中の４Ｍ ＨＣｌ（５６ｍＬ、２２２．７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）をＲＴで一晩撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎで中性化してｐＨ７とした。水（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。固形物を濾過により集め、水（３００ｍＬ）で洗浄して、浅黄色粉末としてアミノ酸４（１３．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋３２５］。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナートプロピオナート（５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液（２４０ｍＬ）中のβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３．０、７１．６ｍｍｏｌ）を脱気し、フラスコを氷水槽の中で冷却した。トリホスゲン（２１．２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気の下、一部ずつ加えた。反応物を２．５時間にわたり、０℃からＲＴで撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の液体として粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナートプロピオナート（１１．５ｇ）を得た。この粗製材料を、精製することなく次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．５３（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸塩（６）の合成
コンデンサを備えた１Ｌの丸底フラスコ中のアミノ酸５（２１．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＡ（２６０ｍＬ）を脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナートプロピオナート（Ｖ）（１１．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩で１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１．２５Ｌ）とブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（９００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を備えたシリカゲルカラムに通して精製した。画分を減圧下で濃縮して、固形物を得た。固形物を１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、エステル６（２５．９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，６Ｈ），５．４２（ｑ，２Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４７８］。
工程７：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物Ａ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（２０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）をＲＴで、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に加え、６時間撹拌した。反応物を氷水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。組み合わせた画分を減圧下で濃縮し、浅黄色の泡（１６．４ｇ）を得た。泡を酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）に溶解し、次いでエーテル（７５ｍＬ）を加えた。ペンタン（１０ｍＬ）を溶液に加え、沈殿物が生ずるまで超音波で処理した。ペンタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１．５時間、ＲＴで撹拌した。固形物を濾過し、酢酸イソプロピル：エーテル：ペンタン（１５０ｍＬ、１：１：１．５）で洗浄して、白色固形物として（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物Ａ）（１２．８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，６Ｈ），５．４２（ｑ，２Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２２］。
工程８：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ナトリウム塩（化合物Ａのナトリウム塩）の合成
付加漏斗を備えた２Ｌの丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン（９６０ｍＬ）に溶解された（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（Ａ）（４０．３５ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を脱気し、氷水槽の中で冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ（８６．２ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）を０℃で３時間にわたり、滴下で加えた。溶媒を減圧下で除去して、浅黄色固形物として（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ナトリウム塩（化合物Ａのナトリウム塩；４２．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，６Ｈ），５．４０（ｑ，２Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２２］。
実施例２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｂ）の合成
工程１：１−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１０．０ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）とＢＣｌ３（ｎ−ヘキサン中で１Ｍ）（７４ｍＬ、７５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で不活性雰囲気の下、３−クロロ−２−フルオロアニリン１（９．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（１１．６ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、還流温度に加熱し、更に１４時間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、還流にまで温度を上昇させ、３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、オフホワイト固形物として化合物２（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３）の合成
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で不活性雰囲気下、シクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ；１０２．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴに温め、１時間撹拌を継続した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）でクエンチした。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイトの固形物として化合物３（２．７ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．６％；ｍ／ｚ ２０８．１（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．３２ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程３：４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（４）の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（３４．０ｇ、０．８５ｍｏｌ；鉱油中６０％）の撹拌溶液に、０℃で不活性雰囲気の下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＲＴに暖め、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、５分間ゆっくりとＥｔＩ（６３．６７ｇ、０．４０８ｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液をＲＴに暖め、次いで１６時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニタリングされる）反応の完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４−６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色の液体として化合物４（４３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５）の合成
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで不活性雰囲気の下、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７２２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をアルゴンで１５分間パージし、次いで管を密封した。反応混合物を１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；９％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色の固形物として化合物５（３．９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ３０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．２３ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程５：エチル３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（Ａ２）の合成
エタノール（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸Ａ１（２５．０ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで濃縮Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加え、還流温度で２４時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として化合物Ａ２（２６．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：エチル２−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）安息香酸塩（Ａ３）の合成
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を３０分間、Ｎ２ガスでパージすることにより脱気し、これにＲＴで、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ；脱気した）中の化合物Ａ２（１３．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（ＰＭＢＳＨ）（８．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物をヘキサン（４５０ｍＬ）で希釈し、ＲＴで１５分間撹拌した。結果として生じる溶液をセライトに通して濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、浅黄色固形物として化合物Ａ３（１５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．７％；ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．２２ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程７：エチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（６）の合成
ＴＦＡ（５４．５ｍＬ）中の化合物Ａ３（３０．０ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を氷水（１００ｍＬ）に溶解し、固形の重炭酸ナトリウムで塩基化して、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、薄茶色のシロップとして化合物６（１１．７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．８％；ｍ／ｚ １９９．０（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ２．６０ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程８：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（７）の合成
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（６）（２．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮＣＳ（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（３．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をｎ‐ペンタン（２×５０ｍＬ）で粉砕することにより精製し、浅黄色固形物として７（５．２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６−７．７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：９７．５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．４４ｍｉｎ；ＡＣＮ：０．０２５％ ＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ。
工程９：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（８）の合成
１．０ＭのＮａＯＨ（１０．２５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ））を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）（５６ｍＬ）の中で化合物７（５．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６５℃で１．５時間加熱した。更に１．０ＭのＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、６５℃で０．５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、薄いピンク色の固形物として粗製の酸ナトリウム塩（５．１２ｇ、１００％）を得た。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４：１）（６ｍＬ）の中の粗製の固形物（６００ｍｇ）と水を数滴混合した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、沈殿物を形成した。固形物を濾過し、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（９：１）で洗浄して、オフホワイト固形物として３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物Ｂのナトリウム塩；４４９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７４（Ｍ＋）
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中で再懸濁した化合物Ｂのナトリウム塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、飽和クエン酸をｐＨ３になるまで加えた。懸濁液を透明な溶液になるまで撹拌した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固形物（３３ｍｇ、７０％）として化合物Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７４（Ｍ＋）
中間体７への代替的な経路
工程１：６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（９）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール８（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、ＲＴで、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（上述の工程３；４１４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液をアルゴンでパージし、次いで管を密封した。次いで反応混合物を１６時間、１４０℃に加熱した。（ＴＬＣによりモニタリングされる）反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのショートパッドに通して濾過した。濾液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；８−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色の濃い液体として化合物９（２２４ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９４．７％；ｍ／ｚ ２６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ３．８７ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程２：エチル３−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（１０）の合成
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート６（上述の工程７；２１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮＣＳ（１５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物３（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ＲＴで１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；８−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色の固形物として化合物１０（３００ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．７０ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程３：エチル３−（（２−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（１１）の合成
不活性雰囲気下のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の化合物１０（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮＢＳ（１７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５−７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイトの固形物として化合物１１（１８０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．５％；ｍ／ｚ ５４２．４（Ｍ＋＋２）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．８０ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程４：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（７）の合成
不活性雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中の化合物１１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間、ＲＴでアルゴンによりパージした。これに、シクロプロピルボロン酸（４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２０２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下、ＲＴで加えた。結果として生じる溶液をＲＴで５分間、アルゴンで再度パージした。次いで反応混合物を還流温度に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣ＆ＬＣ−ＭＳによりモニタリングし；反応の完了後、反応物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色の固形物として７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６−７．７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．９％；ｍ／ｚ ５０２．５（Ｍ＋）。（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．８５ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ：９３．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μ）；ＲＴ ３．４４ｍｉｎ；ＡＣＮ：０．０２５％ ＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例３：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｃ）の合成
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２）の合成
不活性雰囲気下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（１０．０ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでビニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ溶液中で１Ｍ；１７０ｍＬ、１７０．９４ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油のとして化合物２（１．１ｇ、１１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５４（ｍ，１Ｈ）。
工程２：６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（３）の合成
不活性雰囲気下のトルエン（１５ｍＬ）中の化合物２（１．１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮ、Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（２２９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．４４ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール３（実施例２の工程３；１．２１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間アルゴンの下で脱気し；１４０℃に加熱し、密封管の中で２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、８−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の液体のとして化合物４（１．３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．５％；ｍ／ｚ ２７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．０８ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程３：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（６）の合成
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３メルカプトベンゾアート（５；１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮＣＳ（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに化合物４（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固形物として化合物６（１３０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．６％；ｍ／ｚ ４７６．７（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．８４ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程４：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、ＲＴでＮＣＳ（３３．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間の撹拌後、更にＮＣＳ（３３．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、２４時間再び撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、９−１１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固形物として化合物７（５０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．８％；ｍ／ｚ ５１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．９４ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程５：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｃ）の合成
不活性雰囲気の下のＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）の中の化合物７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物Ｃ（１５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．１（Ｍ−Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９７．０％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μ）；ＲＴ ２．８６ｍｉｎ；ＡＣＮ：０．０２５％ ＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例４：６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸ナトリウム塩（化合物Ｄのナトリウム塩）の合成
工程１：１−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１０．０ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）とＢＣｌ３（ｎ−ヘキサン中で１Ｍ）（７４ｍＬ、７５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で不活性雰囲気の下、３−クロロ−２−フルオロアニリン１（９．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（１１．６ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、還流温度に加熱し、更に１４時間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、還流にまで温度を上昇させ、３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、オフホワイト固形物として化合物２（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３）の合成
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で不活性雰囲気の下、シクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ；１０２．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴに温め、１時間撹拌を継続した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイトの固形物として化合物３（２．７ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．６％；ｍ／ｚ ２０８．１（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．３２ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程３：６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５）の合成
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで不活性雰囲気の下、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（実施例２の工程３；４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７２２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をアルゴンで１５分間パージし、次いで管を密封した。反応混合物を１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；９％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色の固形物として化合物５（３．９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ３０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．２３ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程４：メチル６−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピコリン酸塩（８）の合成
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中のメチル６−ブロモピコリナート７（８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで（４−メトキシフェニル）メタンチオール（５．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間アルゴンの下で脱気し；加熱還流し、１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固形物として化合物８（８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．７％；２９０．３ （Ｍ＋＋１）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．１０ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程５：メチル６−メルカプトピコリナート（６）の合成
不活性雰囲気下の三フッ化酢酸（５０ｍＬ）中の化合物８（６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固形物として化合物６（３．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１．１％；１７０（Ｍ＋＋１）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ １．４１ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程６：メチル６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩（９）の合成
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメチル６−メルカプトピコリナート６（３．１５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＲＴでＮＣＳ（２．４９ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のインドール５（５．６ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色の固形物として９（２．８ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．４％；ｍ／ｚ ４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，（５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．２５ｍｉｎ。５．０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ａｑ）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；ＨＰＬＣ：９８．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μ）；ＲＴ ３．０２ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ ＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程７：６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸ナトリウム塩（化合物Ｄのナトリウム塩）の合成
ＴＨＦ：水（４：１）（４０ｍＬ）の中の化合物９（２．８１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．０３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、薄茶色の固形物として化合物Ｅ（２．８３ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５７（Ｍ＋＋１）
実施例５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｅ）
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２）
不活性雰囲気下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロペニル臭化マグネシウム（２００ｍＬ、９９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、茶色の油のとして化合物２（１．５ｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８７．８％；１８２４（Ｍ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ３．９８ｍｉｎ；５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中の化合物エチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート３（実施例２の工程７；２．３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮＣＳ（１．６９ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗製物を精製し、オフホワイトの固形物として化合物４（２．５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；質量：３８３．２ （Ｍ＋＋１）。
工程３：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（５）
不活性雰囲気下のＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ））、Ｃｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（５．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄緑色の反固形物として粗製の化合物５（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９６．７％；５１３．６ （Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ４．７２ｍｉｎ。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程４：２−（６−クロロ−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６）
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を０℃で加え；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし；反応の完了後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物６（１４９ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８。７％；４４０．３ （Ｍ＋＋１）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８，５０×３．０ｍｍ，３．５μｍ）；ＲＴ ２．９０ｍｉｎ。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。
工程５：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアートラセミ体８
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の化合物６（５．６９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＲＴで追加ＨＡＴＵ（７．３８ｇ、１９．４のｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。次いで、化合物７（２．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７．８５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で洗浄した。水層を逆抽出し（２×ＤＣＭ）、有機質層を全て組み合わせた。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗製物を精製し、タンジェリン色の固形物としてのラセミ体（６．６ｇ、８８％）として化合物８を得た。ＬＣ−ＭＳ：５７７ （Ｍ＋＋１）
工程６：分割（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアートエナンチオマー８Ａ
ラセミ化合物８（１１ｇ）を、９０：１０のＰｈａｓｅ Ａ（ｎ−ヘキサン中で０．１％のＴＦＡ）：Ｐｈａｓｅ Ｂ（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ ５０：５０）により溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈカラムを使用して、キラルクロマトグラフィーにより精製した。第１の溶出した化合物を集め、化合物８Ａ（４．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：９８．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μ）；ＲＴ ３．１０ｍｉｎ。ＡＣＮ：０．０２５％ ＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳ：５７７．５ （Ｍ＋＋１）
工程７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（化合物Ｅ）
ＴＨＦ：水（３：１）（３０ｍＬ）の中の化合物８Ａ（４．３５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで１ＭのＮａＯＨ水溶液（７．９２ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で一晩加熱した。翌日、更に１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、６０℃で５．５時間加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、ベージュ色の固形物として化合物Ｅのナトリウム塩（４．３０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５４９ （Ｍ＋＋１）
実施例６：ヒトオートタキシンアッセイ
リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）がＬＰＡに開裂される場合に、基質、即ちＬＰＣから放たれたコリンの量を測定することにより、Ｈｅｐ３Ｂヒト肝細胞癌細胞からの濃縮調整培地においてＡＴＸ活性を分析する。調整培地を集密的なＨｅｐ３Ｂ細胞から集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０のフィルタデバイス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２０倍に濃縮した。オートタキシン阻害を分析するために、１０−２０μＬの濃縮調整培地を、３７℃で１５分間、ＤＭＳＯ中の２．５μＬの試験化合物と、７２．５−８２．５μＬのｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液（０．２％の脂肪酸の無いヒト血清アルブミンの存在下又は非存在下で、１００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ９、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）によりインキュベートする。１５分のインキュベーション後、ｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液中で希釈された５μｌの２ｍＭ ＬＰＣ（１４：０；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｃａｔ＃ ８５５５７５Ｃ）を、１００μＭの終末濃度のために加え、インキュベーションを３７℃で１．５−３時間持続する。５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２において、４．５ｍＭの４−アミノアンチピリン、２．７ｍＭのＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、２１単位／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ、及び３単位／ｍｌのコリンオキシダーゼを含有する１００μｌの混色物（ｃｏｌｏｒ ｍｉｘ）を加え、吸光度を５５５ｎｍとして読み取る前にインキュベーションを室温で１５分間持続した。
本明細書に記載されるヒトオートタキシンアッセイにおける典型的な化合物の例示的な生物活性を、以下の表に示す：
実施例７：高脂肪食を与えられたマウスにおけるグルコース耐性に対するオートタキシン阻害剤の効果
Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊのオスのマウスに、９−１０週齢になるまで普通食を与えた。次いで、マウスに８−１０週間、普通食（ＮＤ）又は高脂肪食（ＨＦＤ）（２０％のタンパク質、３５％の炭水化物、４５％の脂質；Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の何れかを与えた。血糖の判定のために、グルコース投与の前に数日間、毎日１回又は２回、０．５％のメトセルにおいて試験化合物をマウスに経口投与した。化合物をナトリウム塩として投与した。グルコース耐性試験（ＧＴＴ）の日に、マウスを６−８時間絶食させ、１ｇ／ｋｇのＤ−グルコース（Ｓｉｇｍａ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射の１−３時間前に、試験化合物の最後の用量を経口投与した。尾静脈からの血液を、グルコース負荷（ベースラインのグルコース）の前に、及び、グルコース投与の後に次の１２０分にわたり１５−３０毎にサンプリングし、血糖濃度をモニタリングした。血糖を、グルコースメーター（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ， Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ又はＡｌｐｈａＴＲＡＫ， Ａｂｂｏｔｔ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）を使用して定量化し、時間に対してプロットした。ｉ．ｐ．のグルコースチャレンジ後の総合血糖曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を用いて時間プロットから計算した。
図１に示されるように、サンプリング前に２日間毎日２回、及びサンプリングの当日に１回、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｃ（１５ｍｇ／ｋｇ）の投与により、ベースラインのグルコース及び総合血糖ＡＵＣが減少する。
図２に示されるように、サンプリング前に２日間毎日２回、及びサンプリングの当日に１回、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｄ（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、ベースラインのグルコース及び総合血糖ＡＵＣが減少する。
図３に示されるように、サンプリング前に５日間毎日１回、化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ）又は化合物Ｅ（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、ベースラインのグルコースが減少する。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され且つ記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成は、それによって包含されることが、意図される。

Claims (17)

  1. 代謝障害の個体の血糖値を下げるのに使用するための組成物であって、該組成物は、
    から選択される選択的小分子オートタキシン阻害剤、または、その薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
  2. オートタキシン阻害剤が以下の構造：
    を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
  3. オートタキシン阻害剤が以下の構造：
    を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
  4. 個体における血糖値は前記オートタキシン阻害剤の投与後に少なくとも１０％下がる、請求項１乃至３の何れか１項に記載の組成物。
  5. 前記個体における血中のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）レベルは、前記オートタキシン阻害剤の投与後に少なくとも２０％下がる、請求項１乃至３の何れか１項に記載の組成物。
  6. 個体は血糖値が上昇している、請求項１乃至３の何れか１項に記載の組成物。
  7. 個体の血糖値は、前記オートタキシン阻害剤の投与前、１００ｍｇ／ｄＬよりも高い、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 個体はメタボリック症候群を抱えている、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組成物。
  9. 個体は、腹部肥満、高血圧、空腹時の高血漿グルコース、高血清トリグリセリド、および低い高密度コレステロールレベル（ＨＤＬ）からなる群から選択される少なくとも１つの医学的状態を抱えている、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組成物。
  10. 個体はインスリン抵抗性、２型糖尿病、少なくとも６．０％以上のＡ１Ｃレベルを有し、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、もしくは非アルコール性の脂肪性肝炎と診断されたことがあるか、耐糖能障害を抱えているか、または前糖尿病性である、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組成物。
  11. 個体は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断されたことがある、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組成物。
  12. 個体は、非アルコール性の脂肪性肝炎と診断されたことがある、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組成物。
  13. 個体は、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を有するとともに、運動不足、糖尿病の一等親血縁者、リスクの高い人種または民族性、４．０８キログラムを超える重さの赤ん坊を出産した女性、以前に妊娠性糖尿病と診察されたことがある女性、高血圧、少なくとも０．９ｍｍｏｌ／Ｌ（３５ｍｇ／ｄＬ）よりも低いＨＤＬコレステロールレベル、少なくとも２．８２ｍｍｏｌ／Ｌ（２５０ｍｇ／ｄＬ）以上のトリグリセリドレベル、多嚢胞性卵巣症候群の女性、重度の肥満、黒色表皮腫、および心血管疾患からなる群から選択される糖尿病の危険因子の少なくとも１つ以上を有する、請求項１乃至１２の何れか１つに記載の組成物。
  14. 個体は肥満である、請求項１乃至１３の何れか１つに記載の組成物。
  15. 追加の治療薬をさらに含む、血糖値を下げるのに使用するための請求項１乃至１４の何れか１つに記載の組成物。
  16. 追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、グルコファージ、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 追加の治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤、抗凝血薬、スタチン、および、フィブラート系薬剤、または、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
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