TW574193B - Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses - Google Patents

Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses Download PDF

Info

Publication number
TW574193B
TW574193B TW89124658A TW89124658A TW574193B TW 574193 B TW574193 B TW 574193B TW 89124658 A TW89124658 A TW 89124658A TW 89124658 A TW89124658 A TW 89124658A TW 574193 B TW574193 B TW 574193B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
mhz
nmr
alkyl
cdc13
Prior art date
Application number
TW89124658A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonas Fagerhag
Lanna Li
Alstermark Eva-Lotte Linstedt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904422A external-priority patent/SE9904422D0/xx
Priority claimed from SE9904418A external-priority patent/SE9904418D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Application granted granted Critical
Publication of TW574193B publication Critical patent/TW574193B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Description

五、發明說明（i ) 發明之領域 本發明係關於式I之特定苯烷氧基·苯基衍生物及同系 物，製備此種化合物（其可用於伴隨胰島素抗性之臨床病 況）之方法，其治療用途之方法，及含其藥學組合物。 發明之背景 胰島素抗性，其定義爲在全體或個別組織對胰島素作用 之降低敏感性，如骨骼肌肉、心肌、脂肪、及肝，遍及許 多有或供糖尿病之個人。胰島素抗性症候群IRS指包括伴 隨高胰島素症、可能之第2型糖尿病、動脈高血壓、中央 (内臟）肥胖、觀察到如錯亂脂蛋白含量（一般特徵 VLDL(非常低密度脂蛋白）與低HDL(高密度月旨蛋白）濃度门) (血脂蛋白異常、小而稠密之LDL(低密度月旨蛋白）顆粒之 存在、及低血纖維蛋白溶酶之胰島素抗性之許多徵候。 近來^流行性病理研究已報告，具有料素抗性之個人 發生大爲增加之錢血管病狀與死亡率之危險，其顯著地 遭受心肌梗塞與中風。在非姨島素相關糖尿病中，這此動 脈硬化相關病況造成達所有死亡之8()%。在臨床醫學，目 前僅有限地察覺在IRSt增加姨島素敏感度，目此修正視 馬造成動脈粥樣硬化加速進行之血脂蛋白異常之需求。 、此：’目則不存在可適當地修正伴隨irs之新陳代謝失 序·^藥理治療。迄今’第2型糖尿病之治療已集中在修正 伴隨二病之碳水化合物新陳代謝之錯亂控制。藉促分泌素 :¾:尿素）’如果需要，及施加外生胰島素，而造成内 生腺島素分泌之刺激’爲經常用以使血糖正常化之方法， 574193 A7
訂
線 I
574193 A7 B7 五、發明說明（3 二化口物似手猎由經脂質之運輸盥 度，$ A A ^ ^ 殉，、處理〈效果改良敏感 度坆成Θ骼肌肉、肝、與脂肪組續φ、 m , τ ^ ^ . 織中〈增強胰島素作 4正糖尿病之胰島素抗性及伴 高腌ι本产 、 计^ <高三甘油酯症與 同騰島素症、及高血糖症。
CiglitaZone及以後敘述之嘍唾 从、翁-τ上 疋一明由於不可接受之毒 或颂不不藥效，在臨床發展已中斷報告。 因此，有新穎及較佳之具有胰島素 : 需求。 穴句I慼化性質之化合物之 發明之説明 本發明係關於通式（j)之化合物 [0]ίΧ [CH2]n - CH2 -〇 I I 訂
Df D" 及^立體與光學異構物與消旋物，及其藥學可接受鹽、藥 物前體、溶劑合物、與結晶形式，式中 A位於鄰、間或對位且表示 R1 、2 R1
R 4〇H^Jx
R I K 或 κ “ ，其中 在X爲0時，R爲氰基，及在又爲丨時則尺爲 -BRa或SCORh其中β爲〇、s、s〇、或s〇2(較佳爲6爲 0或S)，其中R a表示氫、烷基、芳基、或烷芳基（較佳爲 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 574193 A7 B7 4 五、發明說明（
Ra選自氫、烷基、與烷芳基），及其中烷基、芳基、或烷 芳基視情況地經Rb取代一或更多次，其中尺13表示烷基、芳 基、燒芳基、氰基、-NRCRC、=〇、_ 素、-OH、-SH、-0 烷基、-0芳基、_〇烷芳基、-C〇RC、_SRd、_s〇Rd、或 -SC^Rd(較佳爲Rb選自烷基、芳基、烷芳基、氰基、 -NH2、=0、自素、與_0H)，其中RC表示氫、烷基、芳 基、或烷芳基，及Rd表示烷基、芳基、或烷芳基； -ΒΒ1!^，其中在B爲S、S0、或S02時，B 1爲0、及在B 爲0時’B1爲S、S0、或S02，及其中B與Ra如以上所定 義； 或者R爲-NRaRa，其中各Ra爲相同或不同，及其中^^如 以上所定義； R2表示烷基、鹵素（較佳爲溴、氣、或碘）、芳基、烷芳 基、烯基、块基、硝基、或氰基，或其中烷基、芳基、晞 基、烷芳基、與炔基視情況地經Rb取代，其中Rb如以上所 定義； -BRa，其中B與R a如以上所定義； -S〇2NRaRf，其中Rf表示氫、烷基、醯基、芳基、或烷芳 基，及RMp以上所定義； _S020Ra，其中Ra如以上所定義； -0C0NRfRa，其中Rf與Ra如以上所定義； -NRcC00Rd，其中Rc與Rd如以上所定義； -NRcC0Ra，其中Rc與Ra如以上所定義； -C0NRcRa，其中11。與Ra如以上所定義； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —------訂---------線—^_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 濟 Μ $ 五、發明說明（ -NRcS〇2Rd，其中r% Rd如以上所定義； -NReCONRaRk，其中^與RC如以上所定義，及Rk表示 氫、燒基、芳基、或燒芳基； 或者R2爲_NRcRa，其中RC與Ra如以上所定義； R1、R3、與R4爲相同或不同，而且各表示氫、烷基、芳 基、晞基、炔基、氰基、卣素、或烷芳基（較佳2R1、 R3、與R4獨立地選自氫或烷基，理想地，Rl、R3、與…爲 氫），其中烷基、芳基、晞基、或炔基視情況地經Rb取 代； η爲1至6之整數（較佳爲n爲丨至3之整數，理想地，n爲 1) ; & X爲0或1之整數（較佳爲又爲丨）； m爲0或1之整數（較佳爲㈤爲丨）； D位於鄰、間、或對位置（較佳爲D位於 炫基'酿基、芳基、燒芳基、齒素、_CN、與no)2，：： 奴基、芳基、或烷芳基視情況地經R &取代； -NRcCOORa，其中以上所定義； -NRcCORa，其中RC與Ra如以上所定義； -NRcRa，其中rc與以如以上所定義； -NRcS〇2Rd，其中RC與…如以上所定義； -NRcCONRkRc，其中Ra、RC、與妒如以上所定義； -NRcCSNRaRk，其中Ra、RC、與妒如以上所定義； -ORa，其中Ra如以上所定義； -OS〇2Rd，其中Rd如以上所定義； -------------AW!------訂---------線 — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 社 印 製 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格_(21G X 297公爱 574193 A7 五、發明說明（6 -S〇2Rd，其中Rd如以上所定義； -SORd ’其中Rd如以上所定義； -SRC，其中RC如以上所定義； •S02NRaRf，其中Rf與Ra如以上所定義； -S〇2〇Ra ’其中Ra如以上所定義； _C0NRCRa，其中以與Ra如以上所定義； _〇C〇NRfRa，其中Rf與Ra如以上所定義； D ’位於郝、間、或對位置（較佳爲D，位於鄰或間位置） 表示氫、烷基、醯基、芳基、烷芳基、_素、-CN、_N02 -NRfRb ’其中Rf與以上所定義； -0Rf，其中Rf如以上所定義； _os〇2Rd，其中1^如以上所定義；D”_位^於鄰、間、或對位置（較佳爲D”位於鄰或間位置） 表不虱、烷基、醯基、芳基、烷芳基、_素、_cn、， -NR Rb，其中Rf與Rl^以上所定義； • 〇Rf，其中β/如以上所定義； -OS〇2Rd，其中Rd如以上所定義。 馬了易於參考，以上式1之定義因此在以下稱爲如八類〒 所定義。除非另有所述，各種取代基之定義在本發明全部 如A類中所定義。 月王# 島素抗性之臨床病況令人驚+地 且 且 中 有 Α 2颁口本發明之較佳化合物爲如以上Α類中所定義之 、中A位於間或對位置（較佳爲a位於對位置）且 式 表 -9 - 本紙張尺度適用中國 297公釐） 574193 五、發明說明（7 ) 示 R1
其中R爲 -BRa，其中Ra如以上所定義； -SCORa，其中Ra如以上所定義； -0S02Ra，其中Ra如以上所定義；
RhR3、與R4爲相同或不同，而且各表示氫、烷基、芳 基、晞基、炔基、或氰基，其中烷基、芳基、烯基、或炔 基視情況地經R b取代； R2表不烷基、芳基、烯基、氰基、或炔基，及其中烷 基、芳基、晞基、與块基視情況地經r b取代；; -OS〇2Ra，其中Ra如以上所定義； -OCONRfRa，其中Ra如以上所定義； -NRcCOORd，其中Rd如以上所定義； -NRcCORa，其中rc與^如以上所定義； -CONRc，其中以如以上所定義； η爲1至2之整數； m爲1 ; D位於鄰、間、或對位置（較佳爲〇位於對位置）且表示 烷基、醯基、芳基、烷芳基、鹵素、-CN、_N〇2，其中垸 基視情況地經Rb取代； -10- 574193 ----—------- 五、發明說明（8 ) -0Ra，其中Ra如以上所定義； -OSCVRd，其中…如以上所定義； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -〇CONRaRf，其中…與以如以上所定義； -NReCOORa，其中Rc與^^如以上所定義； -NRCC〇Ra，其中1^與Ra如以上所定義； -S〇2Rd，其中Rd如以上所定義； -SRC，其中RC如以上所定義； -CONRaRc，其中^與R(4p以上所定義； _NRCRa，其中^與1^如以上所定義； D，位於鄰、間、或對位置（較佳爲d，位於鄰或間位置） 且表示 氫、燒基、烷芳基、卣素、-CN、或·ν〇2， -ORh，其中Rh爲氫或烷基； D ’’位於鄰、間、或對位置（較佳爲D，，位於鄰或間位置） 且表示 氮、燒基、烷芳基、卣素、_CN、或_N〇2， _ORf ’其中R/如以上所定義。 A 3颌·本發明之其他較佳化合物爲在a 2類内定義者，但 是其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A位於間或對位置（較佳爲A位於對位置）； R 爲-OR、-SRa、_sc〇Ra、或 _〇s〇2Ra，其中 Ra爲氫烷 基、或烷芳基； R2爲氰基， -〇Ra ’其中Μ如以上所定義； -11 -
574193 五、發明說明（9 ) -NRcCORa，其中{^與RC如以上所定義； -C〇NRcRa，其中Ra與Re如以上所定義； R1::3、與R4獨立地選自氫或烷基(較佳爲…、R3、與R4 均爲氮）； D位於鄰1、或對位置(較佳爲D位於對位置)且表示烷 基，其視情況地經Rb或氰基取代； •0Ra，其中Ra如以上所定義； -NRcCOa，其中Ra與RC如以上所定義； -CONHRcRa，其中1^與…如以上所定義； -NRCC〇〇Ra，其中Rc與Ra如以上所定義； -OSC^Ra，其中Ra如以上所定義； -S〇2Rd，其中Rd如以上所定義； -OCONRcRa，其中^與^如以上所定義； D，爲氫。 D ’’爲氫。 A4類：本發明之其他較佳化合物爲在A3類内定義者，但 是其中 A位於對位置； R爲-0H、_ 〇烷基、或_ 〇烷芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -SC0Ra，其中Ra如以上所定義·， •OSC^Rd，其中Rd如以上所定義； R1爲氫； R2爲-0烷基，較佳爲-〇低碳烷基； R3爲氫； 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱) ---— 574193 A7 B7 五 、發明說明（ R4馬氣； n爲整數1 ; D位於對位置且表示_NRhc〇〇Rd，其中Rh4示氫或烷基。 _C〇NRaRc，其中]^與^如以上所定義； -S〇#d，其中Rd如以上所定義； _〇S〇2Rd，其中Rd如以上所定義； -CN ; -0Ra，其中Ra如以上所定義； -烷基。 A5類：本發明之其他較佳化合物爲在_ 但是其中 A位於對位置； R爲 -0Ra，其中Ra如以上所定義； R2爲-0烷基，較佳爲_〇低碳烷基； D爲 -NRbC〇〇Ra，其中Rb與Ra如以上所定羲； •CN ; f -0S02Rd，其中及(1如以上所定義； A5類：本發明之其他較佳化合物 者。 7馬在貫例1至1 3所 A6類：本發明之其他較佳化合物 之化合物。 巧了把叙像異構物之 在鹽爲可能之處，“藥學可接受鹽，， G括樂學可接受酸 13- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} J-T. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 B7 五、發明說明（11 ) 鹼及鹼加成鹽。例如，式I化合物之適合藥學可接受鹽爲 式I化合物之酸加成鹽，其爲充份鹼性，例如，具有如氫 氯酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、擰檬酸、或順丁烯二酸 之無機或有機酸之酸加成鹽；或者，例如，式I化合物之 鹽，其爲充份酸性，例如，驗或驗土金屬鹽，如鈉、#5、 或鎂鹽、或銨鹽， 或具有有機鹼之鹽，如甲胺、二曱胺、三甲胺、六氫吡 啶、嗎啉、或參（2 -羥乙基）胺。 式I化合物之活體可水解酯恰爲母分子之一型藥物前 體。可預見母分子之其他藥物前體，如醯胺藥物前體，而 且可藉熟悉此技藝者之能力内之固定方法製備。式I化合 物之藥物前體在本發明之範圍内。各種藥物前體在此技藝 爲已知的。例如，此種藥物前體衍生物可參見： a) Design of Prodrugs，Η· Bundgaard編著，（Elsevier, 1985) 及 Methods in Enzymology. 42: 309-396，K Widder等人編著 (Academic Press，1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen與 H· Bundgaard編著，Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”，H. Bundgaard p.113-191 (1991) ; c) H· Bundgaard 之 Advanced Drug Delivery Reviews，8:1-38 (1992) ； d) H. Bundgaard 等人之 Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);反 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) I---I AWI -------訂------I I i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 五、發明說明（12) e) N· Kakeya 等人之 Chem Pharm Bull，32:692 (1984)。 藥物前體之較佳實例包括式I化合物之活體可水解酯。 適合之羧基之藥學可接受酯包括C^8烷酯、c5_8環烷酯、 環胺酯、Cw烷氧基甲酯（例如，甲氧基甲基）、c1-6烷醯氧 基甲酯（例如，三甲基乙醯氧基甲基）、酞二酯、C3_8環烷 氧基羰氧基C1-6烷酯（例如，1_環己基羰氧基乙基）；1，3-二呤晞-2-羰基甲酯，例如，5·甲基β1，3_二哼晞_2_羰基甲 基；及匚1-0烷氧基羰氧基乙酯，例如，丨_甲氧基羰氧基乙 基，其中燒基、環烷基、與環胺基視情況地經，例如，苯 基、雜環基、烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基、烷 氧基、芳氧基、或苄氧基取代，而且可在本發明化合物中 之任何羧基形成。 亦應了解’本發明之特定化合物可以溶劑化（例如，水 合）及未溶劑化形式存在。應了解，本發明包含所有此種 溶劑化形式。 在取代基0Ra表示烷芳基時，較佳之烷芳基爲芊基。 在全部説明書及所附之申請專利範圍中，特定之化學式 或名稱應包含其所有之立體與光學異構物與消旋物，及不 同比例4分別鏡像異構物之混合物（在此種異構物與鏡像 異構物存在之處），以藥學可接受鹽肖溶劑合物，例 如，水合物。異構物可使用習知技術分離，例如，層析術 或分館結晶。鏡像異構物可藉消旋物之分離而隔^，例 如，藉分顧結晶、HLPC解析。非鏡像異構物可藉異構物 混合物之分離而隔離，例如，藉分餾結晶、、戋每 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ------訂---------線厘 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ==作立體異構物可以對掌試劑在不造賴 成， ^〒卜由對旱起始材料藉對掌合 明之=作用製造。所有之立體異構物均包括在本發 以下之定義應用於全部説書及所附之申請專利範圍。 除非另有所述或指示，名詞“烷基，，表示具有U6個碳原 子又直鏈或分支烷基，或具有3至6個碳原子之環烷基原 子，烷基可經取代或未取代。名詞“低碳烷基，，表示具有玉 至3個碳原子之直鏈或分支烷基，或具有3個碳原子之環烷 基原子，：^基可經取代或未取代。該燒基與低碳垸基之實 例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、及直鏈與分支鏈戊基與己基，及環 丙基、環丁基、環戊基、與環己基。較佳垸基包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、與第三丁基。 除非另有所述或指TF ’名㈣“抗氧基’’表示〇 -燒基，其中 烷基如以上所定義。 除非另有所述或指示，名詞“齒素，，應表示氟、氯、溴、 或碘，較佳爲氟。 除非另有所述或指示，名詞“芳基”表示經取代或未取代 苯基、呋喃基、邊吩基、或吡啶基，或任何這些基之熔融 壤系統，如審基。 除非另有所述或指示，名詞“經取代”表示如以上所定義 之烷基或芳基，其經一或更多個烷基、烷氧基、函素、胺 基、氫硫基、硝基、羥基、醯基、芳基或氰基取代。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
574193 A7 五 、發明說明（14 ) 除非另有所述或指示，名詞“燒芳基，，表 示
Rr (C) 芳基
Ri 一其中11爲1至6之整數，及!^與！^相同或不同，而且各表 不如以上所定義之氫或烷基或芳基。 除非另有所述或指示，名詞“醯基，，表示 -C-Rj, 2中Rj爲如以上所定義之氫、烷基、烷氧基、芳基、與4 芳基。 除非另有所述或指示，名詞“晞基，，與“炔基，，表示具有一 或更多個雙或三鍵且具有最多6個碳原子，較佳爲3個碳乂 子之直鏈或分支，經取代或未取代不飽和烴基。 除非另有所述或指示，名詞“保護基，，表示敘述於 與Wuts之標準敎科書“Pr〇tecting 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Synthesis”，第2版（1991)之保護基。保護基亦可爲聚合系 樹脂，如Wang樹脂或2_氣三苯甲基氣樹脂。 口 製備之方法 本發明之組合物可如以下所列依照任何以下之方法而鸯 備。然而，本發明不限於這些方法，化合物亦可如先行本 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 574193 A7 B7 五、發明說明（15 ) 藝之結構相關化合物所述而製備。 A. 其中定義之R 或 R2爲-〇Rd、-SCORd、-SRd、-0S02Rd、 -NRcCOORa、-NRcCORa、-NRaCONRaRk、或_NRcS02Rd之式 I化合物，可藉由其中各R或R2爲，例如，-〇H、-SH、或 -NHRa之式I化合物，與適合試劑（如硫羥酸酯、磺醯鹵、 異氰酸酯、氣甲酸酯，或醚之加成試劑，如烷基齒或芳基 鹵）之反應製備。反應可依照熟悉此技藝者已知之方法， 或如實例中所述而進行。適合之參考資料爲 “Comprehensive Organic Trnasformations”， R.C. Larock (VCH Publishers 公司），1989，第 445-448 頁，用於烷基或 芳基醚之形成。“Advanced Organic Chemistry”，J. March(第 4 版），John Wiley & Sons公司，第 407-409 頁，用 於硫醚之形成，及第498-499頁，用於磺酸酯之形成，第 417-418頁，用於醯胺之形成，第411-413頁，用於胺之形 成。 B. 其中定義之R或R2爲-SRa或-SCORa之式I化合物，可藉 由其中各R或R2，例如-〇S〇2Ra之式I化合物，與各適合試 劑YSRa或YSCORa(其中Y爲陽離子）之反應製備。反應可在 室溫在惰性溶劑中，如D M F或甲醇，以適合之還原劑， 如硼氫化鈉、LiAlH4、DIBAH、或硼烷甲基硫化物，適當 地進行。 C. 其中X爲1之式I化合物可藉由式II化合物之還原反應 製備， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -1 1 -------t---------^ I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7
R1 Ο
.2 lib 其中Κ爲-〇Ra或_NRaRa。反應理想地在惰性溶劑中，如 H F或甲醇而且理想地在低溫進行。適合之還原劑爲已 知將羧基還原者，如NaBH4、DIBAH、UA1H4。 其中K爲-NRaRa之式:^與]^化合物可由其中尺爲七…之 各式IIA與IIBK化合物製備。反應可依照熟悉此技藝者已 知之方法，或如實例所述而進行。適合之參考資料可在 “Advanced Organic Chemistry”，J. March(第 4 版），john Wiley & Sons公司，第 419-424 頁發現。式Ila化合物可藉由式VIII化合物 [dlO" [CH2]n - CH2 -〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D·
VIII --------訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲脱離基，如鹵素、磺酸基、或triflate，與式IXa化 合物之烷化反應， R2
K CO IXa -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 五、發明說明（17 ) 其中D、D，、D”、Ri、R2、、r4、m、與—a類中所定 義，而且如果需要，繼而去除任何保護基而製備。 在燒化步驟中，式IXa化合物在一或更多種鹼（如碳酸 卸、三乙基芊基銨氣鹽、氫化鈉、LDA、丁基鋰、或 LHMDS)存在下，及在惰性溶劑（如乙腈、d μ F、或二氯 甲垸）中，在適合之溫度反應式VIII化合物適合之時間。反 應可如實例所述或藉文獻（Synth. C〇mm. 19(788) 1 167-1175 (1989))中已知之標準方法進行。 C1·其中R、D、或R2爲氰基之式I化合物可藉由將其中 R、D、或R2爲-CONH2之式I化合物（如其中K爲-NH2之式 11化合物）脱水而製備。理想上，反應在室溫以惰性溶劑 進行，如DMF或甲醇。試劑爲適合之脱水劑，如三氟乙 奴。反應可依照文獻所述之類似方法進行，如Synthesis (1992) Falorni Μ·等人，972-976，及J· Org. Chem· (1996)， Heck Μ·Ρ·等人，61(19)，6486。 式11化合物可藉由式111之醛化合物 R1
C =： 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [CH2]-CH2-〇·
III
DM 與式IV或V化合物之縮合反應，如Knoevenagel或Wittig型 反應 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 B7 、發明說明（18 ) 陰離子-
L L3
K
fl CH K
IV R74
V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 陰離子較佳爲鹵素，如氣或溴，其中式D、D，、D”、m、 Π、R1、R2、與以4如A類中所定義，χ爲1，及l1=l2=l^ 苯基，或LkL2爲ORd(其中Rd如A類中所定義），及口爲 一〇 ’如果需要，繼而爲雙鍵之還原，以形成式I之飽和化 合物，及去除保護基而製備。 約等莫耳量之反應物在鹼（如乙酸鈉、乙酸六氫吡啶 鹽、LDA、或第三丁氧鉀）存在下混合，以提供其中a爲 不飽和部份之式丨化合物。此步驟可在惰性溶劑存在下或 操落劑而進行，在後者情形，溫度應充份高以造成至少反 應混合邵份熔化，較佳爲之溫度爲1 〇〇t至25〇。^之範圍。 在R4不爲氫之處’需要加入脱經劑以去除在β碳形成之_ 0Η。適合之反應條件及試劑敘述於Sm〇n〇u I等人之 Synthetic Communications (1988) 18，833，及 G· Et等人之 Synthesis Olag· G· (1991) 407，及 Georgiadis，Μ· Ρ·等人之 J. Heterocyclic Chemistry (1991) 28(3)，599-604，及Majeticj， G.等人之 Synth· Commun. (1993)，23(16)，2331㈣2335，及 Bioorg. Med· Chem. Lett. (1998) 8(2)，175-178 〇 在R馬風之處’有時需要加入如對-甲苯績酸之脱水 劑，以得到雙鍵之形成。在典型此種反應中，式π〗之起 始材料及式I V化合物以約等莫耳量組合，而且將莫耳過 -------------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 訂---------f·_______1——____________ 574193 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [DI^ 五、發明說明（19 ) 量，較佳爲1 - 5倍之無水乙酸鈉與混合物加熱，如果需 要，在眞空下，直到其熔化。式nb化合物然後藉由混合 水與丙酮，繼而過濾形成之沈澱而隔離。如果需要，可將 粗產物純化，例如，藉再結晶或藉標準層析法。 此反應亦可在乙酸六氫吡啶鹽存在下，在如甲苯之溶劑 中方便地實行。反應混合物在置中回流以去 除水。反應然後冷卻且藉標準方法隔離及純化埽烴產物。 反應亦可藉由在無水THF中混合起始材料與式v化合 物，在-20°C緩慢地加入第三丁基鉀及以乙酸將反應驟冷 而實行。隔離粗產物然後溶於甲苯，而且在Dean-Stark裝 置中與對-甲苯績酸回流以去除水。產物然後藉標準方法 隔離及純化。 反應亦可在如氣仿之惰性溶劑中，在氣化鈦（IV)與吡啶 存在下實行。 縮合步驟亦可如Wittig型反應（參考式I V化合物，
Comprehensive 〇rganic Synthesis 第 1 卷，第 755-781 頁，
Pergamon Press公司）而實行。 約等莫耳量之反應物11〗與I v在如四甲基胍或碳酸钾之 1 - 5倍過量之鹼存在下混合。此反應可在如二氣甲烷或異 丙醇之惰性溶劑存在下，在適合之溫度（-10°C至+60°C)進 行夠長之時間。 式111化合物藉由偶合式v I化合物 [CH2]n—C-z H2
VI -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
Aw---------^---------^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7
五、發明說明（2〇 ) 與式V11化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} H〇 ? :v" D, 八中D D D、R、m、與n如a類中所定義，例如，在 烷化條件或藉Mitsunobu反應（Tsun〇da之Tetr Lett认 63 9 42 (1993)) ’在需要時，繼而如實驗部份所述，藉d _ 基之修改而製備。 Z基可爲-OH或脱離基，如鹵素、磺酸基或tHflate。烷化 條件或MitSunobu反應可如以不或如實驗部份所述而進 行0 式IV、V、VI、與VII化合物爲商業可得，或可藉由熟 悉此技藝者已知之標準方法由商業可得起始材料，或藉本 申請案所述之類似步驟製備。 D•晞烴版本之式1化合物成爲飽和版本之式〗化合物之還 原可藉由使用許多已知之還原方法進行，如在如甲醇之低 碳醇Shj中’在適合觸媒、鐵或鈉汞齊存在下之催化氫化， 或如一乙基·2,5-一甲基巧+二氳吡啶_3,5_二羧酸醋之氫轉 移劑，以將碳-碳雙鍵還原。 催化氫化可在醇、赛珞蘇、質子極性溶劑 、有機溶劑、 酸、低碳脂族酸中，而JL特別是在甲醇、乙醇、甲氧基乙 醇、一甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噚烷、i甲氧基乙烷、 乙酸乙酯、或乙酸中進行，其爲單獨或混合使用。使用之 ___ -23- 本紙中國國家標 574193
、發明說明（21 觸媒之貫例包括免黑、紅於活性碳上、鉑氧化物或 Wilkinson觸媒。視目標反應之反應性而定，反應可在不同 之溫度及壓力進行。 ^在使用二乙基_2,5·二甲基-1，4-二氬吡啶-3,5-二羧酸酯之 氯f移反應之情形，等莫耳量之反應物混合且在惰性氣氛 或眞空下將混合物加溫至熔化（14(TC-250°C)。 E•本發明之式1化合物可藉式VIII化合物
^<^/[CH2]n - CH2 -Ο [d4J
Vlll D· 或triHate，及式IXb之 其中X爲脱離基，如肩素、續酸基 烷化反應 R2 h^cn IXb 其中 D、D1、R1、r2、r3、r4、n、x、與 D，，如 a 類中所定 義’而且如果需要，繼而去除任何保護基而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在燒化步驟中，式IX化合物在一或更多種鹼（如碳酸 抑、三乙基苄基銨氣鹽、氫化鈉、LDA、丁基鋰、或 LHMDS)存在下，及在惰性溶劑（如乙腈、〇 μF、或二氣 甲燒）中，在適合之溫度反應式VII][化合物適合之時間。反 應可如貫例所述或藉文獻（Synth· Comm. 19(788) 1 167-1 175 (1989))中已知之標準方法進行。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193
五、發明說明（22 ) 式VIII化合物可使用標準方法，由式X之醇製備 [D]^7
CHL
X 其中D、D，、D”、Ri、R3、與n如A類中所定義。 、式X化合物可由式ΗΪ化合物，藉由使用已知將羰基轉化 成羥基之還原劑（如硼氫化鋰或硼氫化鈉）之還原作用，或 藉標準方法藉由使用有機金屬化合物（如有機鋰或格任亞 試劑）之反應製備。 F·本發明之式I化合物可藉式VI化合物與式幻化合物之 反應製備 ^ p1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中D、D·、D"、Rl、R2、r3、r4、m、n、x、與BA 類中 所定義，額外之保護基可以如上所述之類似反應去除。 式XI化合物可依照方法C，由商業可得起始材料與式Iv 或V化合物製備。 F1·在燒化反應中，式乂〗化合物之脱離基z可爲磺酸 基，如甲磺酸基、nosylate、甲苯磺酸基，或鹵素，如溴 或碘。在鹼（如碳酸鉀或碳酸鈀）存在下，在惰性溶劑（如 異丙醇或乙腈）中，將式VI與XI化合物以大約等莫耳量或 -25-
丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨·丨丨丨—丨—訂·! — — — ！ 皿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7
以化合物之一爲過量加熱至回流。 將混合物回流所需之時間，一般爲0.5小時至24小時， 作業步驟通常包括過濾以去除固態鹽，蒸發，及以水盥有 機溶劑（如二氣甲烷、乙酸乙酯、或二乙醚）萃取。 如果需要，藉再結晶或藉標準層析法將粗產物純化。 F2. Mitsunobu反應可依照標準方法進行。在典型 Mitsunobu反應中，其中式¥1化合物基爲羥基之式'νι 化合物與式XI化合物在惰性溶劑（如氣仿、二氣甲烷、或 THF)中以大約等莫耳量或以化合物之_爲過量混合。加 入稍微莫耳過量之偶氮二羧酸酯（1_4當量），wdeae^^ ADDP，及膦（1_4當量），如三丁膦或三苯膦，而且反應在 夠高之溫度，例如，室溫，攪拌夠長之時間（1_24小時）， 以得到粗產物，其可依照文獻方法作業，而且如果需要則 純化，例如，藉標準層析法。 G·其中D爲-0S02Rd、-SRC、-0C0NRfRa、-NRcc〇〇Ra、 -NRcCORa、-NRcRd、-NRcCONRaRk、NRcS02Rd、及 -NRcCSNRaRk之本發明之式i化合物，其中Ra、rC、Rd、Rf 與Rk如A類中所定義，可藉由在惰性溶劑中，如二氯甲烷 或甲苯，反應式X11化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IAW---------訂--- -線丨#丨丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X1
其中D’、D”、n、與A如A類中所定義，及Xk-OH、-SH、 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 一 B7 五、發明說明（24) ^NReH，與適合之試劑，如磺基函、異氰酸酉旨、醯基函、 氯甲酸酯、酐、或烷基酐，而且在需要時在鹼存在下，如 三乙胺或吡淀，及最後繼而去除保護基而製備。 反應可依照熟悉此技藝者已知之方法進行。 H.其中D爲-S〇2Rd或-SORd之本發明式I化合物，其中Rd 如A類中所定義，可藉由在惰性溶劑（如二氯甲燒）中，以 氧化劑（如間-氯過氧基苯甲酸或過氧化氫）氧化式χ〗V化 合物
D， 〇·· 其中D’、Dn、η、與A如A類中所定義，及又2爲_s〇2Rd或 -SRd，其中Rd如A類中所定義，最後繼而去除保護基而製 備。不應使用其中R含-S-或-SO-基之式XIV化合物，除 非需要將此基氧化。 反應可依照標準步驟或如實驗部份所述而進行。 本發明之化合物可使用習知技術自其反應混合物隔離。 熟悉此技藝者應了解，爲了在替代及某些場合得到本發 明之化合物，較方便之方法，以上提及之個別步驟可以不 同之次序實行，及/或可在全部路徑之不同階段實行個別 之反應（即，化學轉換可依以上之特定反應在不同之中間 階段實行）。 在任何以上製備方法A-Η中，在需要之處，可使用保護 • 27 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------Φ—丨丨丨----訂---------線— .IP. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25) 土保4 基、胺基、或其他之反應性基，如g reene與wuts ^ 準敎科書 pr〇tective gr〇UpS & 〇rganic Synthesis，，，第 2版（1991)所述。保護基亦可爲樹脂，如Wang樹脂或2_氣 二苯曱基氯樹脂。官能基之保護及去保護可在任何以上所 述反應步驟之前或之後發生。保護基可依照熟悉此技藝者 已知之技術去除。 名Θ惰性溶劑’’指不以負面地影響所需產之產率之方式 與起始材料、試劑、中間物、或產物反應之溶劑。 藥學製品 本發明之化合物通常經口服、非經腸胃、靜脈、肌内、 皮下、或其他可注射方式、口腔、直腸、陰道、皮膚及/ 或鼻子途徑及/或經灌注，以包含如自由酸或藥學可接受 有機或無機鹼加成鹽之活性成分之藥學製品形式，以藥學 可接受劑量形式施藥。視被治療之疾病及病人及施藥途徑 而定，組合物可以不同之劑量施藥。 本發明 < 化合物亦可組合其他可用於治療伴隨動脈粥樣 硬化發生及進行之疾病（如高血壓、高脂血、血脂'蛋白異 常、糖尿病、與肥胖）之治療劑。本發明化合物在人類治 療I適合之每日劑量爲約〇 〇〇卜1〇亳克/體重公斤數，較佳 爲0.01-1毫克/體重公斤數。 依照本發明之另一個狀態，亦提供一種藥學調配物，其 包括任何之本發明化合物，或其藥學可接受衍生物，摻合 藥學可接受佐藥、稀釋劑及/或載劑。 藥理性質 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) ------I I I 訂· illli — · 線！ -28-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193
五、發明說明（％ ) 本發明之式（I)化合物可用於伴隨降低胰島素敏感度（胰 島素抗性）及伴隨之新陳代謝疾病之臨床病況之預防及/或 治療。這些臨床病況包括但不限於腹部肥胖、動脈高血 壓、咼胰島素症、高三甘油酯症、第2型糖尿病、及特徵 爲出現胰島素抗性之血脂蛋白異常。血脂蛋白異常，亦已 知爲動脈粥樣化脂蛋白外形，B表現型，特徵爲中度高不 酉曰化月曰肪敗’尚度富非常低密度脂蛋白（VLdl)三甘油醋顆 粒’低度高密度脂蛋白（HDL)顆粒含量膽固醇，及小、稠 密、低密度脂蛋白（LDL)顆粒之存在。本發明化合物之治 療預期降低伴隨動脈粥樣化之心肌血管病狀與死亡率。這 些心肌血管疾病包括巨血管症，其造成心肌梗塞、腦血管 疾病、及末端週邊動脈失效。因爲其胰島素感化效果，亦 預期式I化合物防止或延遲第2型糖尿病之發生，因此降低 伴隨第1型糖尿病之慢性高三甘油酯症之臨床病況之進 行’如巨血管症’其造成腎臟疾病、視網膜損壞及下肢週 邊肌肉疾病。此外，此化合物亦可用於治療各種伴隨胰島 素抗性之心肌系統以外之病況，如多囊卵巢症候群。 作業例 4 NMR 與 13C NMR 測量在 Varan Mercury 300 或 Varian UNITY plus 400、500、或600光譜儀實行，其各在300、 400、500、與 600 MHz之1Η頻率，及各在 75、100、125、 與150 MHz之13C頻率操作。測量可以德他尺規（δ )進行。 除非另有指示，以溶劑作爲内標準品之化學位移以p p m 表示。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
574193 A7 B7 五、發明說明（27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 簡稱 IRS 騰島素抗性症候群 LDA 二異丙醯胺鋰 LHMDS 六甲基二矽烷基胺鋰 DMF 二甲基甲醯胺 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 ADDP 偶鼠-一 基—· - T?戴i17比1酉旨 EDC 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二醯胺 DCC 二環己基羰二醯胺 HBTU 0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν'Ν’-四甲基尿素六: 磷酸鹽 TBTU 0-苯幷三唑-1-基-N，N，N’，N’-四曱基尿素四' 硼酸鹽 PyBop 苯幷三唑-1 -基-氧基-參吡咯啶鳞六氟磷酸鹽 TEA 三乙胺 DIPEA 二異丙基乙胺 TLC 薄層層析術 THF 四氫呋喃 HO-Su N -羥基琥珀醯亞胺 Pd/C 姜巴於碳上 HOBtxH20 1 -輕基苯幷三嗤-水合物 DIBAH 二異丁鋁氫化物 DMSO 二甲基亞石風 t 三線 -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 B7 五、發明說明（28 ) S d q qvint m br bs dm bt dd 單線 雙線 四線 五線 多線 寬 寬單線 多線之雙線 寬三線 雙線之雙線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t例1 344-(2-(0基笨基}乙蓋基、茉某1-2-乙I基丙& 3-{4-[2-(4-氰基苯基）乙氧基]苯基卜乙氧基丙酸乙酉旨 (0.666克，1.81毫莫耳）溶於無水THF(13毫升）及甲醇（〇 5 毫升），並且冷卻至_1〇。(：-2〇。(：。加入硼氫化鈉（〇·119克， 3· 14毫莫耳）。在攪拌6小時後，溫度升至室溫。在授拌另 外25小時之後加入水，以二乙醚萃取產物，以水清洗及乾 燥（硫酸鈉）。將溶劑眞空蒸發產生〇·573克（產率97%)之所 需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.18 (t5 3H5 J=7 Hz), 2.07 (bs 1 OH)，2.65-2.72 (m，1H)，2.77-2.84 (m，1H)，3.14 (t 2H J=6.6 Hz)，3.4-3.46 (m，1H)，3-46-3.63 (m，4H)，4·18 (t 2H J=6.6 Hz)，6.8 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7 u (dm 2H J=8.6 Hz，未解析），7.4 (dm, 2H，J=8.1 Hz，未解析），7 6〇 (dm， 2H，J=8.1Hz，未解析）。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------upi-------訂-----------------_-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7 ____B7 五、發明說明（29 ) 13C-NMR (1〇〇 MHz; CDC13): 15.4, 35.8, 36.4, 63.5, 65.1， 67.6，81.0，11〇·3，114.4，118.8，129.7，130.3，130.6，132.1， 144.2, 156.9。 起始材料 〔gj 3-{4·「244-Ι基苯基）乙氧基1苯基卜2-乙氧基丙酸乙酯 如實例3(b)所述之2 -乙氧基-3-(4-羥基苯基）丙酸乙酯 (6.62克；27.78毫莫耳）及對-氰基苯乙醇（2.73克；18·52毫莫 耳）在二氯甲烷（85毫升）中混合。加入ADDP (7.01克； 27.78毫莫耳）繼而加入三苯膦（5· 83克；22·23毫莫耳）。反 應中斷2小時。將反應中形成之三苯膦氧化物過濾且蒸 發。殘渣使用首先二氯甲烷然後石油醚：二乙醚作爲溶析 液，在矽膠上層析術純化，產生產物與起始材料之混合 物，其溶於乙酸乙酯且以氫氧化鈉（1 Ν)清洗。有機相以水 清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑蒸發產生4.23克（產率 6 2 % )之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1·1ό (t，3Η，J=7 Ηζ)，1.23 (t，3Η， J=7 Hz)，2.93-2.97 (m，2H)，3.14 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.3-3.4 (m，1H)，3.56-3.65 (m，3H)，3.94-3.99 (m，1H)，4.14-4.26 (m， 4H)，6.8 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7.15 (dm，2H，J=8.6 Hz， 未解析），7.4 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7.60 (dm，2H， J=8.3Hz，未解析）。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 14.1，15.0, 35.8, 38.4, 60·6, 66.1，67.5, 80.2，110.3，114.2，118.8，129.66，129.74，ΐ3〇·4, 132.1，144.2, 157.2, 172.4。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
—----丨丨訂-----丨—線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 Α7 Β7 五、發明說明（30) 實一例2 2-乙氩基-3-Π-Γ3-(4-甲基磺氧基苯表丄_丙氧基1笨 基卜丙醇 以貫例1之類似方法’使用2 -乙氧基-3 - { 3 - [ 3 - ( 4 -甲基績 氧基苯基）丙氧基]苯基卜丙酸乙酯（0.642克；1.42毫莫耳） 及硼氫化鈉（93.26毫克，2·47毫莫耳）合成化合物。反應在 28小時後驟冷產生0.574克（產率99%)之所需產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13)： 1.23 (t5 3H5 J=7.0 Hz)? 2.02 (bt5 1 〇H? J=6.2 Hz), 2.13 (qvint, 2H? J=6.9 Hz)? 2.72-2.78 (m5 1H)，2.85-2.93 (m，3H)，3.17 (s，3H)，3.46-3.70 (m，5H)，4.0 (t，2H，J=6.1 Hz)，6.77-6.81 (m，2H)，6.84 (dm，1H，J=7.8 Hz， 未解析)，7.21-7.26 (m，3H)，7.28-7.32 (m，2H)。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.5，30.8，31.6，37.2，37.5, 63.7，65.2，66.5，80.9，112.2，115.7，121.8，121.9，129.4, 130.0, 139.8, 141.0, 147.4, 158.9。 〜 起始材料 (a)_ 3-(3-芊氣基笨基）-2-乙氧基丙烯酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線- 在0°C將四甲基胍（6.5克；56·6毫莫耳）緩慢地加入苄氧 基苯甲醛（11.7克；56·6毫莫耳）與（1，2-二乙氧基_2_氧乙 基）（三苯基）鳞氯鹽（20.1克；46.8毫莫耳）於二氯甲烷（2 00 毫升）之溶液中。在室溫攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發。 加入二乙醚且將不溶材料過濾。濾、液以碳酸氫鈉溶液清 洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑眞空蒸發。殘逢使用 THF (0.5%)於二氯甲烷作爲溶析液，在矽膠上藉層析術純 化。殘餘之醛藉由在水及二乙醚中與亞硫酸氫鈉攪拌2日 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------- B7________ 五、發明說明（31) 而去除。相分離且將有機相眞空蒸發，產生1〇5克（產率 6 9 % )之所需產物。 !H-NMR (300 MHz; CDC13): 1-4 (m, 6H)3 4.01 (q? 2H)5 4.23 (q，2H)，5.12 (s，2H)，6.97(未解析，2H)，7.3-7.5 (m，7H)， 7·7 (未解析，ih)。 13C-NMR (75 MHz; CDCI3)： 14.3, 15.6, 61.2, 67.7, 69.9, 115.6, 116.1，123.2, 123.7, 127.4, 128.0, 128.6, 129.4, 135.0, 137.0，144.9，158.8，164.6。 (^)一 2-乙氧基-3-(3-羥基笨某）丙酸乙酯 在大氣壓力在乙酸乙酯中使用Pd/C (無水，10%)作爲觸 媒，將化合物（a)(l〇.4克；31.8毫莫耳）氫化。反應混合物 經石夕漢土過滤且將溶劑眞空蒸發。起始材料未完全消耗， 因此重複氫化而產生7克(產率92%)之所需產物。 ]H-NMR (300 MHz; CDC13): 1.15 (t, 3H), 1.22 (t? 3H)5 2.95 (m，2H)，3.4 (m，1H)，3.6 (m，1H)，4.05 (m，1H)，4.15 (q， 2H)。 ’ 13C-NMR (75 MHz; CDC13): 14.1，15.0，39.2，61.2，66.4, 80.2, 1 13.9, 1 16.5, 121.2, 129.4, 137.2, 138.5, 156.0。 (c) 3-(4-甲基磺氣基苯基）丙基甲烷磺酸酯 使用如實例8之相同方法，由3-(4-羥基苯基）-1-丙醇合成 3-(4-甲基績氧基苯基）丙基甲燒續酸@旨。 iH-NMR (400 MHz; CDC13)·· 2·1 (q，2H)，2.8 (t，2H)，3·〇 (s 3H)，3.15 (s，3H)，4·25 (t，2H)，7·23-7·2 (m，4H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 31.7，32.1，38.4，38.5，69·8 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^0--------訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 B7 五、發明說明（32) 123.2，131.1，140.9，148.7。 乙氧基U3-[3-(4-甲基磺氧基笨基）丙氧基1笨某沁 丙酸乙酯 化合物（0(1.905克；6.18毫莫耳）溶於乙腈（13毫升），並 且逐滴加入2 -乙氧基-3-(3-¾基苯基）-丙酸乙@旨（1.47克； 6.18毫莫耳）與碳酸鉀（2.56克；18.54毫莫耳）於乙腈（15毫 升）之混合物中。混合物回流5小時，然後將溶劑眞空蒸發 且加入水。混合物以二氣甲烷萃取2次，乾燥（硫酸鈉）， 過濾及將溶劑眞空蒸發。使用二乙醚/石油醚（梯度3 3 〇/〇至 100%二乙醚）在矽膠上之層析術純化產生U0克（產率65 〇/〇) 之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t，3H，J=7 Hz)，1.24(t, 3H，J=7.3 Hz)，2.05-2.14 (m，2H), 2.84 (t，2H，J=7.5 Hz)， 2.97-3.01 (m5 2H), 3.14 (s, 3H), 3.33-3.42 (m5 1H)? 3.58-3.66 (m，1H)，3.96 (t，2H，J=6 Hz)，4.0-4.05 (m，1H)，4.15-4.23 (m， 2H)，6.74-6.87 (m，3H)，7.17-7.24 (m，3H)，7.25-7.30 (m， 2H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 14.2，15.0，30.7，31.6，37.2, 39.4，60.8，66.2，66.5，80.1，112.8，115.6，121.8，121.9, 129.2, 130.0, 138.8, 141.0, 147.4, 158.8, 172.4。 實例3 3-(4-丨2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氫某1茉 基丨-2-乙氧基丙醇 以實例1之類似方法，使用3-{4-[2-(4-第三丁氧基羰基胺 基苯基）乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯（0.994克，2.172 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------1——丨丨訂--------•線—^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 ------- B7 五、發明說明（33 ) 愛莫耳）及硼氫化鋼（〇· 164克，4.34毫莫耳）合成化合物。反 應在2 1小時後驟冷且以產物乙酸乙酯萃取。有機相以亞硫 酸鈉與鹽水清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑眞空蒸 發。粗產物使用庚烷：乙酸乙酯（梯度2 : 1至1 ·· 2 )作爲 溶析液，在矽膠上藉層析術純化，產生〇 · 5克（產率5 5 %) 之所需產物。 W-NMR (400 MHz; CDC13): 1.19 (t，3H，J=7.1 Hz)，1.53 (s， 9H)，1.98 (dd，1 OH，J=5.4 Hz及7.3 Hz)，2.68 (dd，1H，J=7 Hz及 13.7 Hz)，2.82 (dd，lH，J=5.9 Hz及 13.7 Hz)，3.04 (t，2H， J-7.1 Hz)，3.40-3.48 (m，1H)，3·48-3·65 (m，4H)，4.12 (t，2H， J=7.1 Hz)，6.46 (bs，1 NH)，6.82 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析)， 7.10 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析），7·21 (dm，2H，J=8.8 Hz，未 解析），7·31 (dm, 2H，J=8.3Hz，未解析）。 13C_NMR (100 MHz; CD3OD): 15.8, 28.7, 36.1，37.8, 64·3, 66.4，69.9，80.7，83.1，115.4，120.1，130.3，131.4，132.1， 134.2, 138.8, 155.4, 158.8。 起始材料
La) 3-(4-字氧基苯基）·2 -乙氧基丙烯酸乙酉旨 在〇°C將四甲基胍（42.3克；0.37莫耳）緩慢地加入4_芊氧 基苯甲醛（75.6克；0.36莫耳）與（1，2-二乙氧基-2-氧乙 基）（三苯基）鳞氯鹽（130.7克；0.304莫耳）於氣仿（8 00毫升） 之溶液中。在室溫攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發。殘逢溶 於二乙醚’將不溶材料過濾，而且濾液以碳酸氫鈉清洗及 乾燥（硫酸鎂）。此步驟重複一次，然後粗產物與亞硫酸鈉 •36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 訂---------線！ 574193 A7 ______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ) 飽和水溶液攪拌過夜。將固態材料過濾，產物以二乙醚萃 取，及將溶劑眞空蒸發，產生8 5克（產率7 3 %)之所需產 物0 ^•NMR (300 MHz; CDC13): 1.35 (m，6Η)，4.0 (q，2Η)，4.3 (q，2H)，5.05 (s，2H)，6.95 (s+m未解析，1 + 3H)，7.3-7.45 (m， 5H), 7.75 (d，2H)。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): d 14.4，15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 1 14.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1，128.6, 131.7, 136.7, 143.1， 159.2, 165.0。 (b) 2 -乙氧基- 3- (4-¾基苯基）丙酸乙酉旨 在大氣壓力在乙酸乙醋（400毫升）中使用pd/c (ι〇〇/0)作 爲觸媒，將化合物（a)(62克；0.19莫耳）氫化。反應混合 物經矽藻土過濾且眞空蒸發，產生45.6克（產率1〇〇%)之所 需產物。 iH.NMR (600 MHz; CDC13): 1.17 (t，3H，J=7 Hz)，123 (t， 3H，J=7 Hz)，2.95 (d，2H，J=6.6 Hz)，3·35-3·42 (m lH) 3 58_ 3·64 (m，1H)，4.0 (t，1H，J=6.6 Hz)，4.17 (q，2H J=7 Hz)， 5.97 (s，1 OH)，6.74 (dm，2H，J=8.5 HZ，未解析），7 〇8 (dm， 2H，J=8.5 Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.0，14.8，38 3 6J 〇 ^ χ 80.3, 115.1，128.2, 130·3, 154.8, 173.0。 (c) 4-Γ2-羥乙基）苯基胺甲酸第三丁酯 在〇°C將二碳酸二-第三丁酯（7.95克·’ 36毫莫耳）加入對_ 胺基苯乙醇（5克；36毫莫耳）於THF之混合物中。在室溫 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公髮） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 ·111111. 線丨# -ϋ n ϋ ϋ ϋ n 1 ϋ ϋ ·1 ϋ · 574193 A7 B7 五、發明說明（35 ) 攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發，產生8克（產率94%)之所 需產物。 W-NMR (400 MHz; DMSO-d6)·· 1，5 (S，9H)，2,65 (dd，2H)， 3,55 (dd，2H)，4,6 (s，br，1 〇H)，7，1 (未解析，2H)，7,35 (未解 析，2H)，9，1 (s，1 NH) 〇 13C-NMR (100 MHz; DMSO-d6): 28:3, 38.6, 62.5, 78.9, 1 18.3, 129.1，133.2, 136.6, 153.0 〇 丨2二(4-第三氧基羰某胺基苯基）乙氣基1茉農19-乙氧基丙酸乙酯 化合物（c) (1.03克；4.34毫莫耳）與（b) (1.03克；4.34毫莫 耳）在室溫在氬下溶於二氯甲烷。加入偶氮二羰基二-六氫 吡啶（1.65克；6 · 5亳莫耳）然後三苯膦（ι·37克；5.2毫莫 耳）。在室溫攪捽6小時後將溶劑眞空蒸發。使用庚烷··乙 酸乙酯（2 : 1 )作爲溶析液，在矽膠上之層析術純化產物 1.78克（產率89%)之所需產物。 W-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t，3Η，J=7 Ηζ)，1.23 (t， 3H，J=7 Hz)，1.53 (s，9H)，2·94-2·97 (m，2H)，3.03 (t，2H， J=7.1 Hz)，3.31-3.40 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.95-4.0 (m5 1H)，4.11 (t，2H，J-7.1 Hz)，4.17 (q，2H，J=7 Hz)，6.60 (s， 1NH)，6.81 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7·15 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7_20 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7.31 (dm，2H， J=8.3 Hz，未解析）。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 14.1，15.0，28·3，35.0 38·4, 60.7，66.1，68.6，80.26，80.32，114.3，118·7，128.2，129.4, -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ ·ϋ ϋ I I n n 一：口， n n ϋ ϋ —.1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 五、發明說明（36 ) 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157·5, ι72 4。 复^j3a 3-{4-『2-(4·复丄工 某}-(21〇-2-乙氧基丙| 使用庚烷與異丙醇（1:1)作爲移動相，使用對掌製備性 HPLC (Chiralpak AD 250 X 50毫米）分離實例3 # 夂,從物， 產生所需產物如純鏡像異構物。 iH-NMR (300 MHz; CDC13): 1.19 (t，3H)，1.54 (s，9H)，2 3 OH)，2.64-2.88 (m，2H)，3.04 (t，2H)，3·38_3·7〇 (m 5H() 4.12 (t，2H)，6·72 (-NH)，6.83 (d，2H)，7.12 (d，2H)，7.21 (d’ 2H)，7.33 (d，2H) ’ · ’ 13C-NMR (75 MHz; CDC13): 15.9，28.7，30.1，35 5 % 9 64.0，65.6，69.1，80.7，81.6，114.8，119.1，i29 7 13〇5’ 133.1，137.1，157.6 ’ ·’ 實例1上3-{4_『2-(4•第三丁氧基羰基胺基苯^ 基}-(2S)-2_乙氧基丙蜂 使用庚與異丙醇（1 : 1)作爲移動相，使用對掌製備性 HPLC (Chiralpak AD 250 X 50毫米）分離實例3之消旋物， 產生所需產物如純鏡像異構物。 WNMR (300 MHz; CDC13): 1.19 (t，3H)，1·54 (s，9h) 2.3 (-OH)，2.64-2.88 (m，2H)，3·04 (t，2H)，3.38-3.70 (m，5H)’ 4.12 (t，2H)，6.72 (-NH)，6.83 (d，2H)，7·12 (d5 2H)，7.21 (d ’ 2H)，7.33 (d，2H) ? 13C-NMR (75 MHz; CDC13)·· 15.9，28.7，30.1，35 5，369 64.0，65.6，69.1，80.7，81.6，114.8，119.1，129.7，n〇5 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ---------訂---------I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
574193 五、發明說明（37) 133.1，137.1，157.6 复3-『4_(2_M-第三丁氧基羰基胺某^ $ 基丨-2-乙氧基丙基甲烷磺酸酯 實例3(0.81克，2.0毫莫耳）溶於無水THF(l〇亳升）且冷 卻至-20°C。將三乙胺（0.24克，2.4毫莫耳）逐滴加入混合 物’而且在攪捽10分鐘後加入甲燒橫醯氣（0.27克，2 4毫 莫耳）。在4小時後，以HPLC檢查所有之起始材料是否消 耗。加入氫氯酸（5毫升），將THF蒸發且以乙酸乙g旨萃取 三次。有機相以硫酸鎂乾燥且蒸發，產生1 · 〇克（產率9 9 % ) 之所需產物。 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1.15 (t，3H)，1.51 (s，9H)，2 77 (m，2H)，2·99-3·04 (t，2H)，3.02 (s，3H)，3·44_3·62 (m，2H) 3.63-3.70 (m，1H)，4·03義4.25 (m，4H)，6·66 (-NH)，6.81 (d 2H)，7.10 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7·30 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.6，28.6，35.4，36.8，37 8 66.0，69.0，70.9，78.6，114.9，119.1，129.4，129.7，1306 133.1，137.1，157.9 實例4a 34442-H-第三丁氧基羰基胺基苽 基卜（2SV2-乙氧基丙基甲烷磺酸酯 以用於實例4之類似方法，使用實例3 b合成化合物（丨27 克，產率9 9 %)。 ^-NMR (400 MHz; CDC13)： 1.17 (t5 3H), 1.53 (s5 9H)5 2 68- 2.78(m，2H)，3.02-3.07 (m，5H)，3.47-3.63(m，2H)，3.65-3.72 (m，1H)，4.05-4.28 (m，5H)，6·46 (-NH)，6.83 (d，2H) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 五、發明說明（38) 7.12 (d，2H)，7.21 (d，2H)，7·31 (d，2H) 實例5 S-(3-(4-(M-第三丁氧基羰基胺某1基）乙氣1彳笨 基}-2-乙氧某卢基乙硫羥酸酯 實例4(0.7免卞I·4毫莫耳）溶於DMF(3毫升）且加入乙 硫羥酸鈀（1 · 0克，2 · 5毫莫耳）。在室溫攪拌4 8小時後， 使用HPLC檢查起始材料是否消耗。加入水且混合物以乙 酸乙酯萃取三次。有機相以硫酸鎂乾燥且蒸發，產生〇.57 克（產率8 4 % )之所需*產物。 iH-NMR (500 MHz; CDC13)·· 1.10 (t，3H)，1.50 (s，9H)，2.33 (s，3H)，2.70-2.76 (m，2H)，2.92-3.08 (m，4H)，3.35-3.41 (m， 1H)，3.49-3.55 (m，2H)，4.09 (t，2H)，6.60 (-NH)，6.80 (d， 2H)，7.09 (d，2H)，7·18 (d，2H)，7.29 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.6, 28.6, 30.5, 30.8, 33.1， 35.4，39.7，65·7，69.0，79·6，114.6，114.8，119.0，129.7, 130.4, 130.6, 130.7, 133.1，137.0, 153.1，157.6 實例6 N-(4-2-『4(2-乙氧基-3-氳硫基丙某）苯氧基1乙基l
基）胺甲酸第三丁酯 …-V \- 實例5 (0.32克，0.66毫莫耳）溶於甲醇（1 0毫升）且冷卻直 0 °C，及加入無水碳酸鉀（〇·ι 1克，〇·86毫莫耳）。在室溫攪 拌1小時後，使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。加 入水，將甲醇蒸發，而且殘渣以乙酸乙酯萃取三次。有機 相以硫酸鎂乾燥且蒸發。粗產物使用乙腈（8〇〇/0)於乙酸銨 緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，7 微米，50 x 250毫米）之純化產生0.16克（產率52%)之所需 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — — I I i l· I I I 11111111 . (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) A7
五、發明說明（39 ) 574193 產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13): 1.15 (t, 3H), !.54 (s> 9H) 2 ?3. 2.88 (m, 4H), 3.01-3.08 (t, 2H), 3.40-3.72 (m, 1H), 4 i2 (t 2H), 6.56 (-NH), 6.83 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.21(d, 2H)! 7.33 (d, 2H) ’ ’ 13C-NMR (125 MHz; CDC13)： i5.7, 28.6, 35.4, 39.2, 43.7, 65.6, 69.0, 79.7, 80.7, 1 14.7, 1 19.1, 129.8, 130.6, 130.7^ 133.2, 137.1，153.1，157.6 基）丙某】艾窗 基）乙基）笨基）胺曱酸第三丁酷 實例4a(0.32克，0·62毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）且加入硫 乙氧鈉（0.2J克，2_49毫莫耳）。在室溫攪拌26小時後，使 用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。加入水，將甲醇 蒸發’而且殘渣以乙酸乙酯萃取三次。有機相以硫酸鎂乾 燥且蒸發。粗產物使用乙腈（70- 1 00%)於乙酸銨緩衝 液（pH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，7微 米，50 X 250毫米）之純化產生〇·ΐ7克（產率57%)之所需產 物0 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1·18 (t，3Η)，1.27 (t，3Η)，1.56 (s，9H)，2.57-2.68 (m，4H)，2.79-2.91 (m，2H)，3.07 (t，2H)， 3.42-3.50 (m，2H)，3.54-3.62 (m，2H)，4.15 (t，2H)， 6·53 (·ΝΗ)，6.85 (d，2H)，7.16 (d5 2H)，7.24 (d，2H)，7.34 (d， 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.2，15.8，27.2, 28·7，35.5, -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— — — — —--1— I I ! l· I I I 11111111 I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（40 ) 35.8，39·5，65.6，69.1，81.1，114.7，119.1，129.8，130 7 13 1.0, 133.2, 137.1，157.6 1例8 2-_乙氧基-3-『4-(2·{4·甲基確氧基笨基u氧基）苯基 -1 -經基丙烷 2-乙氧基_3-[4-(2-{4-甲基磺氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸 乙酯（1.1克，2.5毫莫耳）溶於二氣甲烷（10毫升）且冷卻至 -78〇’逐滴加入〇16八1^-11(1]\4;5.8毫升；5.8亳莫耳）。 反應混合物在-78°C攪拌〇 · 5小時，然後使之達到室溫，2 小時後使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。反應混 合物冷卻至-40°C且以硫酸（2%，5毫升）驟冷。加入氫氯 酸（2 Μ，1 0毫升）且混合物以乙酸乙酯萃取三次。 有機相以碳酸氫鈉清洗，以硫酸鎂乾燥且蒸發，產生 〇·97克（產率98%)之所需產物。 'H-NMR (500 MHz; CDC13): 1.17 (t5 3H), 2.10 (〇H)? 2.64- 2.71 (m，1H)，2.77-2.84 (m，1H)，3.08 (t，2H)，3.11 (s，3H)， 3.38-3.63 (m，5H)，4.14 (t，2H)，6·80 (d，2H)，7·1〇 (d，2H)， 7.22 (d，2H)，7.33 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.5, 35.1，36.4，37.2，63.6, 65.1，68.1，81.0，114.4，121.9，130.3，130.4，130.5，137_9, 147.8, 157.1 起始材料 k) 2-(4-甲基磺氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯 4-羥基苯乙醇（1 5克；0.108莫耳）溶於二氣甲烷。加入 二乙胺（27·3克；0.27莫耳）’繼而在〇C加入曱坡續醯氣 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·----_l·--- 訂——線皿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7 ------------- B7 ____ 五、發明說明（41 ) (27·2克；0.239莫耳）於二氣甲烷之溶液。使反應混合物達 到室溫’然後在室溫攪拌繼而爲TLC。將反應混合物過 濾。濾液以水清洗，相分離且有機相以硫酸鈉乾燥及眞空 蒸發，產生2 8克（產率8 8 % )之所需產物。 iH_NMR (400 MHz; CDC13): 2.85 (s，3Η)，3.05 (t，2Η)，3.15 (s，3H)，4.35 (s，2H)，7.2 (dm，2H)，7.25 (dm，2H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 34.8, 37.3, 69.6，122.2，130.5, 135.8, 148.1。 甲醯基苯氧基）乙基】苯基甲烷磺酸酯 化合物（a)(30克；〇·1〇2莫耳）溶於乙腈繼而緩慢地加入 4-羥基苯甲醛（3 1.1克；0.255莫耳）與碳酸鉀（41.46克；0.3 莫耳）於乙腈之混合物，及回流直到（a)消耗。將鹽過遽， 將溶劑眞空蒸發，及加入二氯甲烷。有機相以水清洗及蒸 發。使用二氯甲烷作爲溶析液，在矽膠上層析術之純化產 生21.6克（產率66%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 3.05-5.13 (t? 2H; s5 3H)? 4.2 (t? 2H)，6.95 (dm，2H)，7.2 (dm，2H)，7.3 (dm，2H)，7·8 (dm，2H)， 9.8 (s，1H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 37.3, 38.3, 63.4, 1 16.1，122.1， 129.2, 130.6, 132.6, 138.1，147.7, 162.2, 191.7 〇 (c) 2 -乙乳基- 3- {4-[~2-(4 -甲fe確氧基苯基）乙氧某i苯基i丙 烯酸乙酯 在0°C將四甲基胍（1.73克；15.0毫莫耳）緩慢地加入化合 物（b)(4.49克；14.0毫莫耳）與（1，2-二乙氧基_2_氧乙基）（三 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ;φ------ 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7
五、發明說明（42 ) 苯基）鳞氣鹽（5·62克；13.1毫莫耳）於氣仿（5〇亳升）之溶液 中。在室溫攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發。在將二乙=加 入殘渣時三苯膦氧化物結晶成爲白色結晶，將其過減。將 滤液眞空蒸發。殘逢使用乙酸乙酯於庚烷（梯度125_1〇〇%) 作爲溶析液，在碎膠上使用層析術純化。粗產物在靜置時 結晶。再結晶產生2.1 8克（產率3 5%)之所需產物如白色結 晶。 ^-NMR (500 MHz; CDC13): 1.34-1.38 (2t, 2x6H5 J=7 Hz for both)，3.11 (t，2H，J=6 Hz)，3.13 (s，3H)，3·98 (q，2H，J=7 Hz)，4.2 (t，2H，J=6.8 Hz)，4.28 (q，2H，J=7 Hz)，6.87 (dm， 2H，J=9 Hz，未解析），6.95 (s，1H)，7.23 (dm，2H，J=9 Hz，未 解析），7·33 (dm, 2H，J=9 Hz，未解析），7·73 (dm，2H，卜9 Hz， 未解析）。 C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.3，15·5，35 〇，37 3，6i 〇, 67·5, 68.1，1 14.4, 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1，147.9, 159.0, 164.9。 12-乙氧基-3-「4-『2-(4-甲基磺氧i苯基）乙氣基1苽基而 酸乙酯 在大氣壓力在乙酸乙酯（50毫升）中使用Pd/C (〇 74克， 5°/〇)作爲觸媒，將化合物（c)(i.47克；3.38毫莫耳）氫化3小 時。反應混合物經矽藻土過濾，乾燥，及將溶劑眞空蒸 發，產生1.44克（產率98%)之所需產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13): 1.16 (t, 3H, J=7 Hz)? 1.23 (t, 3H5 J=7 Hz), 2.92-2.96 (m，2H)，3·09 (t，2H，J=6.6 Hz)，3.13 (s， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Aw—-l·—t---------線—-0^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7 B7 五、發明說明（43) 3H)，3.31-3.38 (m，1H)，3.56-3.63 (m，1H)，3.94-3.98 (m，1H)， 4.12-4.19 (m，4H)，6.8 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析），7.14 (dm， 2H，J=8.9 Hz，未解析)，7.22 (dm, 2H，J=8.9 Hz，未解析)，7.33 (dm，2H，J=8.6 Hz,未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14·2，15.0，35.1，37.2，38.4, 60.7，66.1，68.1，80.3，114.3，121.9，129.5，130.4，130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5。 實例9 2-乙氧基-3-『4-(2-{4-甲基磺氣某苽某丨乙氣某）苽某 -1 -甲氣基丙烷 實例8 (0.45克，1.2毫莫耳）溶於丙酮（1()毫升）且加入甲 基破（1.78克；12.5毫莫耳）與氧化銀（2.64克，11.4亳莫耳）。 反應混合物在室溫攪拌。 4 8小時後使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。反 應混合物經矽藻土過濾，將丙酮蒸發，及粗產物使用乙猜 (65%)於乙酸銨緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性hplc (Kromasil C8，7微米，50 x 250毫米）之純化產生〇39克（產 率8 4 % )之所需產物。 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1.14 (t，3H)，2_75 (d，2H)，3.10 (t，2H)，3.13(s，3H)，3.30-3.49 (m，2H)，3_35(s，3H) 3 50· 3.60 (s，2H)，4.15 (t，2H)，6·80 (d，2H)，7.12 (d，2H)，7·22 (d， 2H)，7.33 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.5，37.0，37.3，59」，65 3 68.2，73.9，79.7，114.3，121.9，130.4，130.5，13M，138〇 147.8, 157.0 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ n 1· n 1— I In 一-口> a n ·ϋ ϋ I n I ϋ I ϋ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7
五、發明說明（44 ) 复iLLQ-氰基-3-{4-「2_(4-甲基碏1基苯基）乙氣某1 丙醇 將硼氫化鈉（1.37克，3 6毫莫耳）分批加入2-氰基-3-{4_[2_ (4-甲基％乳基冬基）乙基]苯基}丙酸乙酉旨克；7.2亳 莫耳）於甲醇（4 0毫升）之溶液。加成後，混合物攪拌2小 時。然後將氫氯酸（10%)逐滴加入混合物至pH4-5。將反應 混合物眞空蒸發以去除曱醇。殘渣以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙醋溶液以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。將溶劑眞空去除。 殘渣使用乙酸乙酯/庚烷（2〇 : 80至60 : 40)作爲溶析液在矽 膠上之層析術產生1 · 9克（產率70%)之所需產物。 ^-NMR (300 MHz; CDC13): 2.27 (t? J=6 Hz, OH), 2.19 (s5 br3 3H)，3-10 (t5 J=7 Hz，2H)，3.14 (s，3H)，3.70-3.80 (m，2H)， 4.16 (t5 J=7 Hz, 2H)5 6.85 (d5 J=9 Hz5 2H), 7.16 (d? J=9 Hz, 2H)，7.23 (d，J=9 Hz，2H)及7.34 (d，J=9 Hz, 2H)。 13C_NMR (75 MHz; CDC13): 33.63, 35.10, 36.99, 37.29, 61.76, 68.23, 114.83 (2C)，120.50, 122.0 (2C)，128.68, 130.15 (2C)，130.58 (2C)，137.92, 147.84及 157.90。 起始材料 (ll 2-氰基-3-{4-[2-(4-甲基磺氧基笨基）乙氧基1苯基丨丙烯 酸乙酯 將4-[2-(4-甲醯基苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸酯（2克； 6.24毫莫耳）、氰基乙酸乙酯（1.41克；ι2·48毫莫耳）、及乙 酸鈉（1.34克；15.6毫莫耳）之混合物加熱至120°C。然後使 在加熱時熔化之混合物冷卻。加入二氣甲烷，溶液以水及 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —l·—訂---------線—AW. · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 _ B7 五、發明說明（45) 鹽水清洗。有機以硫酸鈉乾燥，過濾及將溶劑眞空蒸發。 粗產物使用庚烷··乙酸乙酯（梯度9 : 1至1 : 1)作爲溶析 液在矽膠上之層析術繼而結晶產生1.98克（產率7 7 % )之所 需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.37 (t5 3H? J=7.1 Hz), 3.13 (t5 2H，J=6.8 Hz)，3·13 (s，3H)，4.24 (t，2H，J=6.8 Hz)，4.35 (q， 2H，J=7.1 Hz)，6.95 (dm，2H，J=9 Hz，未解析），7·23 (dm, 2H， J=9 Hz，未解析），7·32 (dm，2H，J=9 Hz，未解析），7.97 (dm， 2H，J=9 Hz，未解析)，8.15 (s，1H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 14.2，34.9，37.4，62.4，68.6, 99.6, 115.2，116.1，122.1，124.6，130.5，133.6，137.3，148.0, 154.3, 162.8, 163.1。 (b) 2-氰某-3-(4-「2·(4-甲基磺氣基笨基）乙氧基1笨某丨而鯰 乙酉旨 在眞空下將化合物（a)(1.69克；4.07毫莫耳）與二乙基_ 1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸酯（2.06克；8.14毫莫耳） 之混合物緩慢地加熱至超過190°C，然後使之冷卻至室 溫。粗產物使用庚烷：乙酸乙酯（梯度2 : 1至1 : 1 )作爲 溶析液在矽膠上以層析術純化，產生1.55克（產率9 1 %)之 所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t5 3H? J=7 Hz)5 2.96-3.16 (m，6H)，3.66-3.72 (m，1H)，4.05 (t，2H，J=6.8 Hz)，4.13 (q， 2H，J=7 Hz)，6.73 (dm，2H，J=8_5 Hz，未解析），7.09-7.19 (m， 4H)，7.25 (dm，2H，J=8.5 Hz，未解析）。 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Aw--------訂-------丨—線—- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 B7 五、發明說明（46) 13C_NMR (100 MHz; CDC13): 13.4，34.3，34.5，36.7，39_3, 1 14.3, 1 16.0, 121.5, 127.2, 129.6, 130.1，137.4, 147.5, 157.7, 165.2。 實例1 1 2-氰基-3-{4-「2-(4-乙氧基笨基）乙氧基1苯基丨丙醢 在實例1製備之類似方法中，使用2-乙氧基-3-{4-[2-C4-乙氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（0.925克；2.393毫莫耳) 與硼氫化鈉（0.1 57克，4.14毫莫耳），反應在24小時後驟 冷，產生0.723克（產率89%)之所需產物。 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1.21 (t，3H，J=7 Hz)，1.44 (t，3H， J=7 Hz)，2.36 (bs，1 OH)，2.69-2.75 (m5 1H)，2.81-2.87 (m， 1H)，3.06 (t，2H，J=7.2 Hz)，3.45-3.51 (m，1H)，3.51-3.60 (m， 3H)，3.60-3.67 (m，1H)，4.04(q 2H，J=7 Hz)，4.14 (t，2H， J=7.2 Hz)，6.86 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），6.89 (dm，2H， J=8.6 Hz，未解析），7.14 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7.22 (dm， 2H，J=8.6 Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.7，15·4，34.8，36·4，63.3, 63.5，65·1，68.8，81.1，114.36，114.44，129.8，130.0，130.0, 130.1，157.2, 157.5。 起始材料 乙氣某苽基）乙氣基1苯基}丙酸乙 以實例3(d)製備之類似方法，使用2-(4-乙氧基苯基）乙醇 (3.431克，20.64毫莫耳）與2·乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯 (4.919克’ 20.64毫莫耳）合成化合物。使用庚烷：乙酸乙酯 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_ 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 ______ B7 五、發明說明（47) (梯度1 : 1至3 : 5 )作爲溶析液在矽膠上藉層析術之純化 產生6.3克（產率7 9%)之所需產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13): 1.2 (t5 3H, J = 7.1 Hz)? 1.25 (t5 3H，J=7.1 Hz)，1.43 (t，3H，J=7 Hz)，2.97-3.01 (m，2H)，3.04 (t，2H，J=7.1 Hz)，3.35-3.42 (m，1H)，3.60-3.68 (m，1H)5 3.99-4.05 (m，3H)，4.13 (t，2H，J=7.1 Hz)，4·19 (q，2H，J=7.1 Hz)，6.85 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），6.87 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7.18 (dm, 2H，J=8.6 Hz，未解析），7.20 (dm，2H， )=8.6 Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.0，14.6，14.9，34.7，38.3, 60.5，63.1，6^9，68.7，90.2，114.1，114.3，129.0，129.7, 129.9，130.1，157.4，172.2。 1-氰基-2-「4-「2-{4-第三丁氧基羰某胺某芡某} Λ y 基）苯基Μ-乙氫I乙檢. 將1-胺甲醯基-2-[4-[2-{4-第三丁氧基羰基胺基苯基}乙 氧基）苯基]-1-乙氧基乙烷（〇·63克，1.47毫莫耳）溶於二今燒 (20毫升）且加入吡啶（〇·35克，4_41毫莫耳）。將混合物置 於超音波浴中5分鐘，然後加入三氟乙酸酐（〇·37克，176 笔莫耳）。在室溫揽拌1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起 始材料是否消耗。加入碳酸鈉溶液且以二氯甲燒萃取三 次。有機相以硫酸鎂乾燥且蒸發。粗產物使用乙腈（7〇一 80%)於乙酸铵緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性 (Kromasil C8，7微米，50 X 250毫米）之純化產生〇 47克（產 率7 5%)之所需產物。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48) iH-NMR(400 MHz;CDCl3):1.25(t，3H)，1.54(s，9H)，3.00-3·12 (m，4H)，3.46-3.55 (m，1H)，3.78-3.87 (m，1H)，4.13 (t， 2H)，4.22 (t，2H)，6.53 (-NH)，6.86 (d，2H)，7.17_7·24 (m， 4H)，7.31 (d，2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0，28·6，35.3，39.4，66.6, 69.0，70.6，80.7，114.9，118.5，119.1，127.0，129.8，130.9, 133.1，137.1，153_1，158.5 起始材料 1 -胺甲醯基-244-『2-{4-第三丁氣某蕤某胺基苯基丨乙氫 基）苯基1-1-乙氫某乙烷 將3-{4_[2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]-2_ 乙氧基丙酸（1·18克，2.75毫莫耳）及苯并三唑-^基氧基三 峨咯啶基鳞六氟磷酸鹽（1.43克，2.75亳莫耳）溶於無水 D M F ( 2 0毫升）。氨氣經混合物起泡5分鐘。在室溫揽摔 1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。加 入水且以乙政乙酉旨年取二次’以硫酸錢乾燥及蒸發。殘渣 再溶於二氣曱烷，及使用二氣曱烷：甲醇(〇-5%)之梯度系 統在矽膠上之層析術之純化產生1·〇4克（產率85%)之所需 產物。 iH-NMR(500 MHZ;CDCl3):1.16(t，3H)，l.55(s9H) 2 85-2.92 (m5 1H)? 3.06 (t, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H)? 3.41-3.48 (m? 1H)，3.5 0-3.5 8 (m，1H)，3.92 (q，1H)，4.14 (t，2H)，， 5.91 (-NH2)，6.62 (-NH2)，6.72 (-NH2)，6.84 (d，2H)，7.18 (d: 2H)，7.34 (d，2H) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------線丨 574193
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 ) 3C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.5, 28.6, 35·4, 38.4, 66.9, 69.0，8ΐ·7，ii4 5，ii9 i，129.8，130.9，133.2，137.1，157 8 175.8 aU^4-『2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氣某）签基卜2_ ^氧基丙醢 將氫氧化鋰水合物（7 7毫克；1.85毫莫耳）於水中（5 . 5毫 升）緩慢地加入3-{4-[2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氧 基]苯基卜2-乙氧基丙酸乙酯（0.77克；1.68毫莫耳）於THF (7.6亳升）之溶液。在室溫攪拌4小時後，反應混合物保持 在冷凍庫4日。將THF眞空蒸發去除。加入更多水且混合 物以氫氯酸酸化至pH 1。產物以乙酸乙醋萃取，以水清洗 2次’乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑眞空蒸發，產生0712 克（產率98.7%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.18 (t5 3H? J=7 Hz), 1.54 (s? 9H)，2.93-3.10 (m，4H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.60-3.69 (m，1H)， 4.02-4.07 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7 Hz)，6.83 (dm，2H，J=8.8 Hz)，未解析），7.15-7.23 (m，4H)，7.27-7.34 (m，2H)，10.28 (bs，1NH)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0，28.3，35.2，38_0，66.7, 68.8，79·9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130.4，133.1， 136.8, 153.2, 157·8, 175.3。 實例13 4-(2-{4-[(2SV3-胺基-2-乙氧基丙基1苯氣基}乙基） 苯基胺甲酸第三丁酯 (2S)-3-[4-(2-{4_[(第三氧基羰基）胺基]苯基}乙氧基）苯 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1·— 1 ·Β1_1 i>— m —ϋ —ϋ —ϋ —ϋ ι_ϋ I tmmg mmmme emtm n ϋ ϋ· i v I n ϋ mmM§ n in 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明說明（50 ) 基]-2 -乙氧基丙基曱貌續酸g旨（敘述於實例4a)(〇.43克，0.87 毫莫耳）溶於無水DMF(5毫升）。加入鈉偶氮化物（0.23 克，3 · 5毫莫耳）且將反應混合物加熱至8 〇 t及攪拌過夜。 反應以水驟冷及以二乙醚萃取。有機相以水清洗，以硫酸 鎂乾燥及蒸發。粗產物溶於無水二乙醚且加入L AH (0.10 克，2·62毫莫耳）於無水二乙醚（5 0亳升）之溶液。在1小時 後’反應以水（0 · 5毫升）、5 M Na〇H( 1毫升）、及再度以水 (0 · 5毫升）驟冷。混合物回流半小時且過濾白色沈殿，及 濾液以硫酸鎂乾燥且蒸發，產生〇·63克（產率7 2 %)之產 物0 ]H-NMR (500 MHz; CDC13): 1.19 (t5 3H), 1.35 (-NH2), 1.53 (s，9H)，2.60-2.68 (m，2H)，2.72-2.85 (m，2H)，3.04 (t，2H)， 3.37-3.44 (m，1H)，3.45-3.59 (m，2H)，4.12 (t，2H)，6·79 (-NH)， 6·82 (d，2H)，7.10 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7·32 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.9，28.6，35.4，38.0，45.2, 65.4，69.1，80.6，82.9，114.8，119.0，129.8，130.5，131.0, 133.1，137.2, 153.2, 157.5 e 八’、 實例14 Ν-(4-{2-Γ4-(2-氰基-3-羥丙基）苯氧基1乙基}苯 基）-2 -甲基丙酿胺 將2-氰基-3-(4-{2-[4-(異丁胺基）苯基]乙氧基}苯基）丙 酸乙酯（〇·5克，1.22毫莫耳）溶於甲醇（1 〇毫升）。小心地加 入硼氫化鈉（0.24克，6.34毫莫耳）。混合物在室溫攪拌4小 時，然後眞空蒸發至乾。將乙酸乙酯與水加入殘渣。分離 後，有機相以0.3 Μ氫氣酸、水與鹽水清洗。將溶劑眞空 -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #ii 訂----- 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 —1~—-—_gZ —________ 五、發明說明（51 ) 蒸發。殘潰使用乙酸乙醋/庚烷作爲溶析液在矽膠上之管 柱層析術產生0.33克之所需產物，產率74%。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.24 (6H, d)? 2.51 (1H5 m)? 2.61 (1H? bdd)5 2.90 (3H? m)5 3.04 (2H, t)5 3.73 (2H5 m)5 4.12 (2H? t)，6.83 (2H，d)，7.13 (2H，d)，7·22 (2H)，7·38 (1H，bS)，7.46 (2H，d) 5 13C-NMR (10G MHz; CDC13): 20.67, 34.75, 36.30, 37·67, 38.02, 62.81，69.78, 1 15.97, 121.27, 121.62, 129.62, 13〇·57, 131.16, 135.28, 137.51，159.12, 176.60 起始材料 羥乙基）苯基1·2 -甲基丙醯脖 將4-胺基苯基乙醇（21克，0.153莫耳）溶於丙酮（2〇〇毫 升）。將溶液加熱至回流，而且逐滴加入2 -甲基丙酸肝 (24.15克，0.153莫耳）。將混合物加熱至回流1小時而且 HPLC顯示反應不完全。加入更多（1·〇克）之2 -甲基丙酸酐 而且其回流又1 · 5小時。然後將反應混合物眞空蒸發至 乾。殘渣溶於溫二氣甲烷（1 5 0毫升）然後冷卻至室溫。將 庚烷（2 0 0毫升）滴入溶液中且結晶沈降。將結晶過濾且以 庚烷清洗。得到30.7克之標題產物，產率97 %。 W-NMR (500 MHz; CDC13): 1.20 (6Η，d)，2.59 (1Η，m)，2.80 (2H，t)，3.40 (1H，t)，3.78 (2H，dt)，7·14 (2H，d)，7.54 (1H，d)， 8.77 (1H5 bs) (b) 2-氰基-3-(4-丨2-丨4-(異丁胺基）苯基1乙氣基丨苯基）丙酸 乙醋 -54· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------Aw- I--- L----訂---------I L^_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 574193 A7 Γ-------B7 五、發明說明（52) 2-氰基-3-(4-#苯基）丙酸乙酯（1克，4.56毫莫耳）與沁 [4-(2-經乙基）苯基]-2-甲基丙醯胺（142克，6·85毫莫耳）混 合於二氣甲燒（4 0毫升）。然後分別加入1 · Γ -(偶氮二羰基） 二-六氫吡啶（2.3克，、9.12毫莫耳）與三苯膦（2.4克，9.15 毫莫耳）°將混合物攪拌過夜及過濾。將濾液眞空蒸發至 乾。殘）查使用乙酸乙酯/庚烷作爲溶析液，在矽膠上之管 柱層析術產生〇 · 5克之所需產物，產率2 7。/〇。 W-NMR (400 MHz; CDC13): 1·2-1·3 (9Η，m)，2·49 (1Η，m)， 3.04 (2H，t)，3.08-3.23 (2H，2dd)5 3·66 (1H，dd)5 4.1^ (3H， m)，4.22 (2H，q) 宜_例15 ^{4-「2·(4-乙基苯基）乙氲基i芸某卜3_羥基&腈 將2 -氰基-3-{4_[2'(4-乙基苯基）乙氧基]芊基}丙酸甲酯 (0.31克，0.9毫莫耳）溶於甲醇。加入硼氫化鈉（〇17克，4.5 晕莫耳）且授摔反應混合物直到T L C顯示所有之起始材料 消耗。加入HC1 (1 M)直到pH〜4-5。將甲醇蒸發且以乙酸乙 醋萃取殘渣。進一步作業及純化產生〇15克，54%之2-{4_ [2-(4-乙基苯基）乙氧基]苄基卜3_羥基丙腈。 W-NMR (400 MHz; MeOD): 1.18 (3H，t)，2.58 (2H，q)，2.74、 2.91 (3H，m)，2.98 (2H，t)，3.58-3.70 (2H，m)，4.10 (2H，t)， 6·84 (2H，d)，7·08_7·18 (6H，d+m) 13C-NMR (100 MHz; MeOD): 15.9，29.2，34.4，36.0，38.0, 62.0，69.7，115.4，121.6，128.6，129.7，130.2，130.9，136.6, 143.2, 159.1 起始材料 •55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} I I I l· I I I ·11111111 I - 574193 Α7 Β7 五、發明說明（53) 酿 氰基_3-{4-丨2-(4-乙基苯基）乙氧基1宇基}丙酸甲 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 將2_(4·乙基苯基）乙醇（0·8克，5.3毫莫耳）與2-氰基-3-(‘羥苯基）丙酸甲酯（0·9克，4.4毫莫耳）溶於無水二氯曱 燒（20毫升）。緩慢地加入三苯膦（2.3克，8.8毫莫耳）， 繼而加入ADDP (2.22克，8.8毫莫耳），生成暗橘色溶液。 反應混合物攪拌過夜然後過滤及蒸發。殘渣以二氯甲燒與 二乙醚之混合物處理且再度過濾。將802加入濾液，然後 將其蒸發。殘渣以二乙醚/戊烷（1 : 1 )之層析術產生0.3 i 克，20.8%之2·氰基-3-{4-[2-(4_乙基苯基）乙氧基]芊基}丙 酸曱酯。 ^-NMR (300 MHz; CDC13): 1.25 (3H，t)，2.65 (2H，q)，3，1〇 (2H，t)5 3.20 (1H，m)，3.70 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.15 (2H，t)， 6.90 (2H，d)，7.10-7.25 (6H，m) 13C-NMR (75 MHz; CDC13): 15.7，28.5，35.0，35.4，39.8, 53.5, 68.8，114.9，116.2，127.2，128.0，129.0，130.2，135·3, 142.5, 158.5, 166.1 實例16 3-(4-{2-「4-(甲基磺基）苯基1乙氣某}芨基）_2_(策 基硫基）丙-1-醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-(4-{2-[4-(甲基磺基）苯基]乙氧基}苯基）-2-(苯基硫 基）丙酸乙酯（0.58克，1.20毫莫耳）溶於無水二氯甲垸（i 5 毫升）。將溶液冷卻至-78°C且加入DIBAL-H (1 Μ己燒溶 液，3.0毫升，3 · 0毫莫耳）。在2 0分鐘後去除冷卻劑。2 小時後，反應混合物在加入HC1 (1Μ，15毫升）之前，在 冰浴中冷卻。反應混合物以二氣甲烷萃取，有機相以水 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 Α7 _______________ Β7 五、發明說明（54) (15毫升）清洗2次，及以NaJO4乾燥。蒸發產生〇·554克， 〜100%之所需產物如無色油。 H-NMR (300 MHz; CDC13): 2.87 (2Η，d)5 3·03 (3Η，s)，3.16 (2Η，7)，3.32-3.42 (1Η，m)，3.46-3.63 (2Η，m)5 4.18 (2Η，t)， 6.80 (2H，d)，7.10 (2H，d)，7·25 (3H，m)，7.40 (2H，m)，7.50 (2H，d)，7.85 (2H，d) 此起始材料敘述於W09962871優先權申請案。 實例·L7—·2_(4-{2-「4-(甲基磺基）苯基）乙氣某}芏基）丁-彳-吃 將2-(4-{2-[4-(甲基續基）苯基）乙氧基};基）丁酸甲酉旨 (0.40克；1.02毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（1 〇毫升）且冷卻 至-7 8°C。緩慢地加入1 Μ之DIB ΑΗ (3.00毫升，3·〇〇亳莫 耳），及攪拌過夜且使之達到室溫。將反應冷卻至_1(rc& 以氫氣酸（2 Μ，5毫升）驟冷，及以二氣甲烷萃取。有機相 以硫酸鎂乾燥。粗產物使用乙腈（50%)於乙酸銨緩衝液 (pH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，7微米， 50 X 250毫）之純化產生〇·24克（產率63%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): δ 0.92 (t5 3Η)? 1.28-1.46 (m 2Η)，1.36 (-ΟΗ)，1.62-1.72 (m，1Η)，2.52-2.62 (m，2Η)，3·〇4 (s，3H)，3.17 (t，2H)，3.51 (d，2H)，4·19 (t，2H)，6.76-6.82 (m， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2H)，7.05-7.10 (m，2H)，7·49 (d，2H)，7.87 (d，2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 1 1.3, 23.2, 35.7, 36.3, 44·2 44.5，64·4，67.7，114.4，127.5，130·0，130.1，133.3，138.7 145.3, 156.7 起始材料 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 B7 五、發明說明（55) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 2-(4-{2-[4-(甲基續基）苯基1乙氣某丨芊某）丁酸甲酉旨 2-(4-羥苄基）丁酸甲酯（0.50克；2·5毫莫耳）與2-[4-(甲基 續基）苯基]乙醇（0.52克；2.5毫莫耳）混合於二氯甲垸（1〇 毫升）。加入ADDP (0.76克，3.0毫莫耳）繼而加入三苯膦 (0.79克’ 3_0毫莫耳）。反應在1 6小時後中止。將反應中形 成之二冬騰氧化物過滤且將滤液蒸發。粗材料以甲醇及一 氯甲烷，梯度溶析0-32%之層析術產生〇·64克（產率6 6 % ) 之產物。 】H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 0.88 (t，3Η)，1.47-1.66 (m， 2H)5 2.48-2.57 (m，1H)，2.66 (dd，1H)，2.84 (dd，1H)，3.01 (s， 3H)，3.14 (t，2H)，3.58 (s，3H)，4.16 (t，2H)5 6.74-6-79 (m， 2H)，7.03 (d5 2H)，7_46 (d，2H)，7.85 (d，2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 1 1.6, 24.9, 35.5, 37·ι 44·4, 49.4，51.2，67·5，114.3，127.4，129.7，129.9，1318，138 6 145.2, 156.9, 175.8 實例1 8 2-(4-(2-丨4·(甲氧基甲基）笨基1乙氣^^ ：^基彳τ _ 1 -醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例17之類似方法，使用2-(4-{2-[4-(甲氧基甲基）苯 基]乙氧基}芊基）丁酸甲酯（0.427克；1.20亳莫耳）與〇13^ (1 Μ，4.76毫升，4.76毫莫耳）合成化合物，產生〇 383克 (產率9 7 % )之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 0·92 (t，3Η，J=7.5 Hz) 1 29- 1_42 (m，3H)，1.60-1.72 (m，1H)，2.55 (d，2H，j”.〇 Hz)，3 〇6 (t，2H，J=7.1 Hz)，3·37 (s，3H)，3.50 (t，2H, J=5 3 Hz)，4 13 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 —----- B7 五、發明說明（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (t，2H，J=7.1 Hz)，4.43 (s，2H)，6.79 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解 析），7.07 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析），7·25-7·28 (m，4H)。 13C-NMR (100 MHz; CDCl3): ιΐ·3, 23.2, 35.5, 36.3, 44.2, 58.0，64.4，68.6，74.4，114.4，127.9，129.0，ΐ3〇·〇，i32 9, 136.3, 137.5, 157.0 〇 起始材料 him甲氧基甲某）茇基i乙酸 將4-(>臭甲基）苯基乙酸（々Μ克，21.17¾莫耳）、甲氧化 鈉（30%於甲醇，〜12毫升，〜65毫莫耳）、及甲醇（3〇毫 升）混合及回流過夜。使反應混合物冷卻然後以HC1 〇 M) 酸化。將甲醇蒸發。加入水且反應混合物以二氯甲燒萃取 三次。組合之有機相以鹽水清洗及以Na2S04乾燥。蒸發產 生3.6克，94.4%之所需產物。 iH-NMR (300 MHz; CDC13): 3·40 (3H，s)，3.65 (2H，s)，4.45 (2H，s)，7.25-7.35 (4H，m)，11.05 (OH，bs) (b) 2-『4-(甲氧基甲基）笨基i乙醢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[4-(甲氧基曱基）苯基]乙酸（36克，20亳莫耳）溶於 THF (100毫升）且在冰浴中冷卻。加入bh3 x THp (1 M , 4〇毫 升’ 4 0毫莫耳）。反應混合物攪拌6小時，然後以HC1 (1 Μ，80毫升）與水（〜1〇〇毫升）驟冷。將thf蒸發且殘逢以 二氯甲烷與乙酸乙酯萃取。相分離且有機相以HC1 (〇 3 Μ，100毫升）清洗及以NaJO4乾燥。蒸發產生3 31克， 99.6%之所需產物。 ^H-NMR (300 MHz; CDC13): 2.85 (2H5 t)5 3.35 (3H5 s)? 3.85 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 __ _ B7 五、發明說明（57 ) (2H，m)，4·45 (2H，s)，7.20 (2H，d)，7.30 (2H，d) (〇 2-(4-{2-f4-(甲氣基甲基）苯基1乙氧基丨芊基）丁酸甲酯 在氬下將ADDP (1.23克，4.89毫莫耳）與三苯膦（1.03克， 3.92毫莫耳）加入2-[4-(甲氧基甲基）苯基]乙醇（0.54克， 3.26毫莫耳）與2-(4-羥苄基）丁酸曱酯（0.68克，3.26毫莫耳） 於無水二氯甲烷（1 0毫升）之溶液。反應混合物在室溫攪拌 5 · 5小時然後過濾。使用庚烷：乙酸乙酯（1 : 1 )作爲溶析 液，在矽膠上以層析術之純化產生產物與起始材料之混合 物，其溶於乙酸乙酯且以1 N氫氧化鈉清洗3次。有機相以 鹽水清洗，乾燥（硫酸銅），過滤及將溶劑蒸發，產生〇.27 克（產率6 0 % )之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13)： 0.95 (t5 3H, J=7.5 Hz)? 1.55- 1.65 (m，1H)，1.65-1.75 (m，1H)，2.56-2.64 (m，1H)，2.70-2.76 (m，1H)，2·89-2·95 (m，1H)，3.11 (t，2H，J=7.1 Hz)，3.42 (s，3H)，3.64 (s，3H)，4.17 (t，2H，J=7.1 Hz)，4_48 (s，2H)， 6.84 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7.09 (dm，2H，J=8.3 Hz，未 解析），7.28-7.35 (m5 4H)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 11.6，24.9，35.4，37.2，49.3, 51.2，57.9，68.4，74.3，114.3，127.8，128.9，129.6，131.4, 136.2, 137.6, 157.1，175.9。 實败19 N-『2-羥基£ρ(4-{2-Γ4-(甲氧基甲基）茉某1 卞基）乙基1 - 2 -甲基丙酿胺 N-異丁基-〇-{2-[4-(曱氧基甲基）苯基]乙基}酪胺酸（〇4 克，1毫莫耳）溶於二氣甲烷（3毫升，無水）。加入吡啶 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··.丨丨丨卜·丨丨訂丨丨—丨·線"" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ I ϋ — ϋ ϋ - 574193 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58) (8 5亳升，ΐ·〇5毫莫耳，無水）。將混合物冷卻至_2〇°C。 在氮氣氧氣下’加入氟化氨（200毫升，2.2亳莫耳）。混 石物在-2 0 C至-7 C揽摔1小時之後，加入冰冷水（1 〇毫升） 與一氣甲：fe (10¾升）。相分離。水相以二氯甲燒萃取。有 機相組合且以冰冷水（1 〇毫升）清洗，及以硫酸鈉乾燥且濃 縮至約3愛升。加入硼氫化鋼（7 6毫克，2毫莫耳）然後在 1 5分鐘内逐滴加入甲醇（2毫升）。另外攪摔1 5分鐘後，混 合物以硫酸氫鉀（2 Μ，2毫升）與水（1 5毫升）中和。將二氯 甲烷眞空蒸發。殘渣以乙酸乙酯（3 0毫升χ2 )萃取。將有 機相組合且以硫酸氯奸（1 Μ，2 0毫升）、水、與鹽水清 洗’以硫酸鋼乾燥。將溶劑眞空蒸發。殘渣使用乙酸乙酯/庚燒/異丙醇（45 : 45 : 1〇)作爲溶析 液，在矽膠上之管柱層析術產生〇·22克之所需產物，產率5 7% 〇'H-NMR (400 MHz; CDC13): 1.10 (6H? 2d)3 2.32 (1H, m)5 2.81 (2H，2dd)，3.09 (3H，t+bs)，3.40 (3H，s)，3·60 (1H，m)， 3·66 (1H，m)，4.07-4.18 (3H，t+m)，4.45 (2H，s)，5·75 (1Hbs)，6.84 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.29 (4H，2d) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 19.50，19.68，35.54，35.69, 36.08，52.89，58.12，64.52，68.72，74.54，114.77，128.02, 129.06, 129.70, 130.20, 136.42, 137.74, 157.64, 177.82 起始材料 (a) N-異丁基酪胺酸甲酯 將碳敗鋼（5.78克’ 0.054莫耳）於水（50毫升）加入絡胺酸 •61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·--------訂---------線— ^mi 1 ϋ I ϋ 1 - -1 1 ϋ ϋ ϋ I n n n I ϋ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59 ) 甲酯氫氣鹽（25克，0.1 〇8莫耳）於二氣曱烷（5〇〇毫升）。劇 烈地攪拌混合物且冷卻至〇 °C。分別由2個加成漏斗滴入異 丁醯氯（12.3毫升，0.119莫耳）與碳酸鈉（8 58克於5〇毫升 之水，0.08 1莫耳）。生成混合物在〇攪拌2小時然後在室 酿過夜。HPLC顯示反應不完全。滴入更多之異丁醯氣 (6.15毫升’ 〇·〇59莫耳）與碳酸鈉（5 78克於5〇毫升之水， 0.054莫耳）。混合物攪拌6小時然後過濾。結晶以水與二 乙酸清洗。得到白色結晶產物（2 7克），產率9 4 %。 'H-NMR (400 MHz; CDC13): 0.98 (3H, d)5 1.04 (3H5 d)5 2.43 (1H，m)，2·85 (1H，dd)5 3.04 (1H，dd)，3.67 (3H，s)，4.57 (1H， dd)，4.84 (2H，s)，6·69 (2H，d)5 7.00 (2H，d) 異丁某：_〇]2_『4_(甲氧^；基）苯基1乙基i酪脖醋甲 2-[4-(甲氧基甲基）苯基]乙醇（〇6克，361亳莫耳）與路 胺酸N-異丁酯（1·15克，4·34毫莫耳）混合於二氯甲烷（2〇毫 升’無水）。然後分別加入u,_(偶氮二羰基）二-六氫吡啶 (1·1克’ 4.36¾莫耳）與三苯膦（114克，4.35毫莫耳）。混 合物在室溫攪拌過夜及過濾。將濾液眞空蒸發至乾。殘渣 使用乙酸乙酯/庚烷（梯度5 : 95至5〇 ·· 5〇)作爲溶析液，在 碎膠上之管柱層析術產生〇·71克之所需產物，產率48%。 !H-NMR (400 MHz; CDC13): 1.14 (6H5 d)5 2.36 (1H3 m)? 3.02-3.17 (4H，m)，3.40 (3H，s)，3·75 (3H，s)，4.15 (2H，t)， 4.46 (2H5 s)5 4.86 (1H5 dd), 5.87 (1H5 d)? 6.82 (2H5 d)5 6.99 (2H, d)，7.31 (4H，m) 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂· •線 574193
五、發明說明（60)
LgjJt異丁基-Q_-{2-丨4_(甲^4甲基）笨某1乙基脫紿 N-異丁基·〇-{2-[4-(甲氧基甲基）苯基]乙基）酪胺酸甲酯 (0.7克，1.69¾莫耳）溶於二呤烷（6毫升）。加入氯氧化鋰 單水合物（0.25克，5.95毫莫耳）於水（6亳升）。將混合物攪 拌過夜然後以水稀釋及眞空蒸發以去除二崎烷。殘渣以 1 Μ氫氯酸（pH〜3)酸化，然後以二氣甲烷萃取2次。有機相 以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。然後將溶劑蒸發。得到〇.67 克之所需產物，產率9 9 %。 tNMR (400 MHz; CDC13): 1.13 (6H，d)，2.38 (1H，m)，3.09 (3H, t+dd)? 3.17 (1H5 dd)? 3.41 (3H5 s)5 4.15 (2H3 m)? 4.46 (2H，s)，4.82 (1H，m)，5.93-6.03 (1H，2d)，6.80 (2H，d)，7.04 (2H，d)，7.29 (4H，2d) 复m〇_N-(l-{4-r2-(4_乙氣基苯基）乙氣某1筚某丨乙基〗_2_ 皇乙基）-2-甲基丙醯胺 •0-{2_[4-(乙氧基苯基）乙基]異丁基酪胺酸（186毫升 克，0.47毫莫耳）溶於二氣甲烷（1.5毫升，無水）。加入峨 啶（40毫升，〇·5毫莫耳，無水）。將混合物冷卻至_2〇°C。 在惰氣下，加入氟化氰（90毫升，1毫莫耳）。混合物於_2〇。(： 攪拌1小時之後，加入冰冷水（1 〇毫升）及二氯甲燒（1 5毫 升）。相分離。水相以二氯甲烷萃取。有機相組合且以冰 冷水（1 0毫升）清洗，及以硫酸鈉乾燥且濃縮至約2毫升。 加入硼氫化鈉（38毫克，1毫莫耳）然後在10分鐘内逐滴加 入甲醇（1毫升）。另外攪捽1 0分鐘後，混合物以2 Μ硫酸 氫鉀與水中和。將二氣甲烷眞空蒸發。殘渣以乙酸乙酉旨 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I --------^---------線 — < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（61 ) (2 0耄升X 2 )萃取。將有機相組合且以硫酸氫_(丨μ，1 5 毫升）、水、與鹽水清洗，及以硫酸鈉乾燥。將溶劑眞空 蒸發。殘渣使用乙酸乙酯/庚烷/異丙醇（45 : 45 : 1〇)作爲 溶析液，在矽膠上之管柱層析術產生〇12克之所需產物， 產率6 7 %。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): l.l〇 (6H? 2d)3 1.42 (3H5 t)5 2.32 (1H5 m)，2·82 (2H，2dd)，3·23 (1H，bs)，3.60 (1H，m)，3.66 (1H，m)，4.03 (2H，q)5 4.12 (3H，t+m)，5·79 (1H，bd)，6.85 (4H，2d)，7.12 (2H，d)，7·19 (2H，d) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 14.91，19.50，19.69，34.95, 35.69，36.09，52.88，63.48，64.42，69.03，114.56，114.76, 129.66, 129.94, 130.13, 130.20, 157.68, 177.83 起始材料 乙氧基苯基）乙基1_N1異丁某酪胺酸甲酯 將4_乙氧基苯乙醇（〇·6克，3.61毫莫耳）與N -異丁基赂 胺故甲酯（1.15克’4·34毫莫耳）混合於二氯甲燒（2〇毫升， 無水）。然後分別加入1，1，_(偶氮二羰基）二-六氫吡啶（11 克’ 4.36毫莫耳）與三苯膦（1·14克，4·35毫莫耳）。混合物 在室溫擾拌過夜及過濾。將濾液眞空蒸發至乾。殘渣使用 乙酸乙醋/庚燒（梯度1〇 : 90至50 : 50)作爲溶析液，在矽膠 上之管柱層析術產生〇·75克之所需產物，產率5〇0/〇。 ]H.NMR (400 MHz; CDC13)： M4 (6H5 d)5 1.42 (3H5 t), 3.01-3.16 (4H5 m)5 3.48 (3H, s)5 4.04 (2H5 q)? 4.12 (2H, t)5 4.86
(1H，dd)，5·85 (1H，bd)，6.80-6.90 (4H，2d)，6.99 (2H，d)M -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------tT---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7
五、發明說明（62 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 7·20 (2H，d) 乙氧基苯基）乙基ι_Ν-異丁基路胺醢 〇-[2_(4-乙氧基苯基）乙基]異丁基酪胺酸甲酯（〇 25 克，〇·61毫莫耳）溶於二噚烷（4毫升）。加入氫氧化鋰單水 3物（〇 · 1克，2.38耄莫耳）於水（4毫升）。將混合物攪摔過 夜然後以1 Μ氫氣酸酸化至pH〜3-4。將二呤烷眞空蒸發去 除。殘渣以水稀釋然後以二氣甲烷萃取。有機相以鹽水清 洗及以硫酸鈉乾燥。然後將溶劑蒸發。得到〇·25之所需產 物，產率100%。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1.13 (6Η，dd)，1.42 (3Η，t)，2.36 (1H，m)，3·03 (1H，dd)5 3.09 (1H，dd), 3·20 (1H，dd)，4.05 (2H，q)，4.11 (2H，t)，4·82 (1H，dd)5 5·89 (1H，d)，6·85 (4H， 2d)，7.07 (2H，d)，7.19 (2H，d) 复All_2·乙氧基-3]4-『2-(4-乙基苯基）g基·!笨基}丙· 1 -醇 2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基）乙氧基]苯基）丙酸（〇48 克’ 1 · 4毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 5毫升，無水），然後在 冰浴中冷卻。加入硼烷-四氫呋喃錯合物（丨M於四氫呋 喃’ 3毫升，3毫莫耳）。加成後，移除冰浴。反應混合物 在室溫攪拌4小時，然後以1 Μ氫氯酸與水驟冷。將四氫吱 喃眞2蒸發。 殘渣以水稀釋然後以二氯甲烷萃取。有機相以鹽水清洗 及以硫酸鋼乾燥。然後將溶劑蒸發。得到所需產物（0.42 克），產率9 1 %。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線—▲ 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（63) iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1·25 (3H，t)，1·31 (3H，t)，2.04 (1H，bs)，2.68-2.80 (3H，q+dd)，2.87 (1H，dd)，3.13 (2H，t), 3.50-3.72 (5H，m)，4.20 (2H，t)，6.91 (2H，d)，7.18 (2H，d)， 7.23 (2H5 d), 7.28 (2H? d) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.42，15.52, 28.35，35.28, 36.38，63.05，65.10，68.68，81.15，114.35，127.83，128.81， 130.15, 135.25, 142.22, 157.24 起始材料 (_a) 2-乙氧基·3-(4-『2-(4-乙基苯基）乙氧基1苽篡丨丙酸乙酯 將4-乙基苯醇（0.45克，3毫莫耳）與2-乙氧基-3-(4-羥苯 基）丙酸乙g旨（0.86克，3.6毫莫耳）混合於二氯甲燒（15毫 升）。然後分別加入1，1 ’ -(偶鼠一窥基）二-六氯p比淀（〇·9ΐ 克，3.6毫莫耳）與三苯膦（〇·95克，3·6亳莫耳）。混合物在 室溫攪拌過夜及過濾。將濾液眞空蒸發至乾。殘渣使用乙 酸乙酯/庚烷（梯度10 : 90至50 : 50)作爲溶析液，在矽膠上 之管柱層析術產生〇·49克之所需產物，產率44%。 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1.17 (3Η, t)，1.24 (6Η，2t)，2.64 (2H，q)，2.95 (2H，dd)，3.06 (2H，t)，3.35 (1H，dt)，3.60 (1H， dt)，3·96 (1H，dd)，4.15 (4H，m)，6.82 (2H，d)，7·15 (4H，2d)， 7.21 (2H, d) (b) 2 -乙乳基- 3-{4-Γ2-(4 -乙基苯基）乙氧基1苯基丨丙_ 2_乙氧基-3·{4-[2-(4-乙基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酉旨 (〇·48克，1.3毫莫耳）溶二今燒（5毫升）。加入氫氧化鐘單 水合物（0.2克，4.76毫莫耳）於水（5毫升）。將混合物攪掉 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----B7 -~~----- 五、發明說明（64 ) 過夜然後以1 Μ氫氯酸酸化至pH〜3-4。將二号燒眞命蒸發 去除。殘逢以水稀釋然後以二氣甲烷萃取。有機相以鹽: 清洗及以硫酸鈉乾燥。然後將溶劑蒸發。得到〇 48克之所 需產物，產率100%。 W-NMR (400 MHz; CDC13): 1·17 (3H，t)，1·23 (3H，t)，2.63 (2H，q)，2·93 (1H，dd)，3·06 (3H，m)，3·45 (1H，m)，3·58 (1H， m)，3.71 (3H，s)，4.04 (2H，dd)，4.14 (2H，t)5 6.83 (2H，d)， 7.15 (4H，2d)，7.20 (2H，d) 1·例2 2_2-(冬基硫基）_3-(4·{2-『4·(笨基硫基）笨某i乙氣某} 苯基）丙-1 -醇 2-(苯基硫基）-3-(4-{2-[4-(苯基硫基）苯基]乙氧基}苯基） 丙酸乙酯（0.65克，1.26毫莫耳）在氬下溶於無水二氣甲烷 (15毫升）。將溶液冷卻至_78°C，然後加入DIBAL-H (1 Μ 己烷溶液，2.6毫升，2.90毫莫耳）。在〇 .5小時後去除冷 卻劑，而且在3小時後加入NH4C1 (2 Μ，30毫升）及二氯曱 烷（3 0毫升）。生成混合物以吸濾過濾。濾塊以二氣甲烷及 乙酸乙酯清洗。濾液相分離及有機相以水清洗然後乾燥。 在以庚烷：二乙醚（3 : 1)之急驟層析術之後，以6 2 %之 產率（0.373克）得到所需產物。 W-NMR (300 MHz; CDC13): 2.12 (1Η，t)，2·88 (2Η，m)，3.07 (2H，t)，3.40 (1H，m)，3.47-3.65 (2H，m)，4·15 (2H，t)，6.85 (2H，d)，7.15 (2H，d)，7.20-7.40 (14H，m) 13C (75 MHz; CDC13): 12.7，35.4，36.8，53.9，62.5，68.4, 1 14.6, 126.8, 128.9, 129·1，129.2, 129.9, 130.2, 130.6, 130.8, -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
574193 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------Β7______五、發明說明（65 ) 131.6, 132.7, 133.3, 133.4, 137.6, 157.5 芊基（乙基）胺基卜2-乙氧基丙基 羞丄匕基1-Ν-甲基笨脖 4[2-(4·{3-[芊基（乙基）胺基]-2-乙氧基-3-氧丙基}苯氧基) 乙基]苯基胺甲酸第三丁酯（52克，9·5毫莫耳）溶於無水 THF且冷卻至〇。(：。逐滴加入硼烷甲基硫（2 Μ，11.9亳 升，23.8毫莫耳）。反應混合物在〇 °C攪捽0.5小時，然後 使之達到室溫，然後回流5小時。反應以水驟冷，以乙酸 乙醋萃取3次，以硫酸鎂乾燥及蒸發。殘渣再溶於乙酸乙 酉旨’而且使用乙酸乙酯··庚烷（0_100%)之梯度系統，在矽 膠上之層析術產生2.55克（產率49%)之所需產物。 JH-NMR (500 MHz; CDC13)： δ 1.04 (t5 3H), 1.14 (t, 3H)5 2·50_2·77 (m，4H)，2.78-2.95 (m，2H)，2.90 (s5 3H)，3.05 (t， 2H)，3·38_3.80 (m，5H)，4.18 (t，2H)，6_68 (d5 2H)，6.87 (d， 2H)5 7.10-7.29 (m? 4H)? 7.25-7.40 (m5 5H)起始材气 氧基苯基）-2·乙氧基丙烯酸乙酯 在〇°C將四甲基胍（42.3克；0.37莫耳）緩慢地加入4-苄氧 基苯甲醛（75.6克；0.36莫耳）與（1，2-二乙氧基-2-氧乙 基）（三苯基）鳞氯鹽（130.7克；0.304莫耳）溶於氯仿（8 00毫 升）之溶液中。在室溫攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發。殘 逢再溶於二乙醚，將不溶材料過濾，而且以碳酸氫鈉清洗 滤液及乾燥（硫酸鎂）。此步驟重複一次，然後粗產物與亞 硫故鋼飽和水溶液攪掉過夜。將固態材料過遽，產物以二 -68 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 n 1 ·ϋ mmmmK i_l n > 11 n an 線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 A7 B7 五、發明說明（66 ) 乙醚萃取，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑眞空蒸發，產生8 5克 (產率7 3 % )之所需產物。 Q) 2-乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯 在大氣壓力在乙酸乙酯（400毫升）中使用pd/C (10%)作 爲觸媒，將化合物（a)(62克；0.19莫耳）氫化。混合物經 矽藻土過濾且眞空蒸發，產生45·6克（產率1〇〇%)之所需產 物0 iH-NMR (600 MHz; CDC13): 1.17 (t，3Η，J=7 Ηζ)，1.23 (t，3Η， J=7Hz)，2.95(d，2H，J=6_6Hz)，3.35_3.42(m，lH)，3.58-3.64 (m，1H)，4.0 (t，1H，J=6.6 Hz)，4.17 (q，2H，J=7 Hz)， 5.97 (s，1 OH)，6.74 (dm，2H，J=8.5 Hz，未解析），7.08 (dm， 2H，J=8.5 Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.0，14.8, 38.3, 61.0, 66.1， 80.3, 115.1，128.2, 130.3, 154.8, 173.0。 (c) 4-(2-羥乙基）苯基胺甲酸第三丁酯 在〇°C將二碳酸二-第三丁酯（7.95克；36毫莫耳）加入對-胺基苯乙醇（5克；36毫莫耳）於THF之混合物中。在室溫 揽拌過夜後，將溶劑眞空蒸發，產生8克（產率9 4 % )之所 需產物。 ^-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1，5 (s，9H)，2,65 (dd，2H)， 3,55 (dd，2H)，4,6 (s，br，1 OH)，7，1 (未解析，2H)，7·35 (未解 析，2H)，9，1 (s，1 NH)。 13C-NMR (100 MHz; DMSO-d6)·· 28.3, 38·6, 62.5, 78.9, 1 18.3, 129.1，133_2, 136.6, 153.0。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
574193 A7 B7 五、發明說明（67) (d) 3-{4-「2：：ϋ_-第三丁氧基羱某畔基苯基）乙氣基]苯基}_2_ 乙氧基丙酸乙酉旨 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 化合物（c) (1.03克；4.34毫莫耳）與（b) (1.03克；4.34毫莫 耳在室溫在氬下溶於二氣甲烷。加入偶氮二羰基二-六氫 吡啶（1.65克；6.5毫莫耳）然後三苯膦（137克；5·2毫莫 耳）。在室溫檟:拌6小時後將溶劑眞空蒸發。使用庚燒：乙 酸乙酯（2 : 1 )作爲溶析液，在矽膠上之層析術純化產物 1.78克（產率89%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t5 3H? J=7 Hz)? 1.23 (t? 3H? J=7 Hz)，1.53 (s，9H)，2.94-2.97 (m，2H)，3·03 (t，2H，J=7.1 Hz)，3.31-3.40 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.95-4.0 (m，1H)， 4.11 (t，2H，J=7.1 Hz)，4.17 (q，2H，J=7 Hz)，6.60 (s，1NH)， 6.81 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7.15 (dm，2H，J=8.3 Hz，未 解析），7.20 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7.31 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析）。 (e) 3-{4-丨2-(4-第三丁氧基羰基胺基笨基）乙氧基1笨基 乙氧基丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氧化鋰水合物（77毫克；1.85毫莫耳）於水（5.5毫升） 緩fe地加入3-{4-[2-(4·第三丁氧基談基胺基苯基）乙氧基] 苯基}·2-乙氧基丙酸乙酯（0.77克；1_68毫莫耳）於THF(7.6 毫升）之溶液。在室溫攪拌4小時後，反應混合物保持在冷 凍庫4日。將T H F眞空蒸發去除。加入更多水且混合物以 氫氣酸酸化至pH 1。產物以乙酸乙酯萃取，以水清洗2 次，乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑眞空蒸發，產生0.712克 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 _____ B7 五、發明說明（68 ) (產率98.7%)之所需產物。 W-NMR (400 MHz; CDC13): 1.18 (t，3H，J=7 Hz)，1.54 (s5 9H)，2.93-3.10 (m，4H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.60-3.69 (m，1H)， 4.02-4.07 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7 Hz)，6.83 (dm, 2H，J=8.8 Hz，未解析），7.15-7.23 (m5 4H)，7.27-7.34 (m，2H)，10.28 (bs5 1NH)。 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0，28.3，35.2，38.0，66.7, 68.8，79.9，80.7，114.6, 119.1，129.0，129.4，130.4，133.1， 136.8, 153_2, 157.8, 175.3 〇 (f) 4-『2-(4-(3-『卞基（乙基）胺基~|_2 -乙氧基-3-氧丙基}策 氧基）乙基1苯基胺甲酸第三丁酯 3·{4-[2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氧基]苯基}_2_乙 氧基丙酸（6.09克；14.2毫莫耳）溶於乙腈（150毫升）且溶液 冷卻至0°C。加入DCC(3.51克；17毫莫耳）、h〇-Su(1.96 克；17毫莫耳）、與DIPEA(2.2克；17毫莫耳），而且在加 入N -乙基芊胺（2.72克；17毫莫耳）之前攪拌15分鐘。反應 混合物攪拌過夜然後過濾及蒸發。將氫氯酸（2 M，2〇〇毫 升）加入殘餘油，然後以乙酸乙酯萃取得到之混合物三 次。有機相以碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鍰乾燥及蒸發。 使用梯度溶析技術以庚烷：乙酸乙酯（1·25-1 〇〇〇/〇)在石夕膠上 之層析術產生5.32克（產率68.5%)之所需產物。 'H-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t, 3H)? 1.53 (s, 9H)3 2.94. 3.13(m，4H)，3.39-3.47 (m，lH)，3.58-3.66(m，lH)，4.〇6-4.09 (m，1H)，4.13 (t，2H)，6.58 (b，1H)，6.77-6.85 (m，3H) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------1—訂---------線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69 ) 7.17-7.23 (m9 3H), 7.26-7.32 (m? 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0, 28.4, 35.2，38.9, 66 9 68.8，79.7，80.6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2，129 4 133.2, 136.8, 138.3, 153.1，158.9, 174.4 實例2 4 苄(乙j )胺基l 2二基}笨氣 基）乙基1苯基（甲基）胺甲酸第三丁酯 實例1(2.55克，5.71毫莫耳）溶於THF (50毫升）且加入氫 氧化鈉（0.23克，5.7毫莫耳）溶於水（20亳升）與二碳酸二_ 第三丁酯（1.25克；5.7毫莫耳）。在室溫攪拌48小時後，使 用Η P L C檢查所有之起始材料是否消耗。加入水，將τ η ρ 蒸發且殘渣以乙酸乙酯萃取三次。粗產物使用乙腈（6〇_ 80%)於乙酸銨緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性hplc (Kromasil C8，1 0微米，50 X 500毫米）之純化產生2.28克 (產率6 9 % )之所需產物。 1H-NMR (500 MHz; CDC13): 1.01 (t，3H)，1·〇9 (t，3H)，1.45 (s，9H)，2.49-2.58 (m，2H)，2.58-2.84 (m，2H)，3.06 (t，2H)， 3.24 (s5 2H)，3.33-3.57 (m，3H)，3.66 (q，2H)，4.13 (t，2H)， 6.78 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7.23 (d5 2H)，7.25-7.35 (m, 5H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 11.8，15.8，28.6，35.6，37.6, 38.9, 48.5, 57.1，59.0, 65.5, 68.9, 79.8，80.5，114.5，125.8, 127.2, 128·5, 129.3, 129.4, 130.7, 131.8, 135.7, 142.5, 155.2, 157.3 實例2 5 4-Γ2-Μ-Γ2-乙氧基-3-(乙胺基）丙基1苯氧基}乙基1 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
574193 A7 五、發明說明（7〇 ) 苯基（甲基）胺甲酸第三丁酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫例2(1.0克，1.8毫莫耳）溶於乙醇（1〇〇毫升）。加入 乙酸（0.12克，1.8亳莫耳）與鈀於活性碳上（5 %，5克）。混 合物在室溫在氫下攪拌。在16小時後，使用HLpc檢查所 有之起始材料是否消耗。 反應混合物經矽藻土過濾，將溶劑蒸發且殘渣以乙酸乙 酯萃取三次。有機相以硫酸鎂乾燥及蒸發，產生〇 74克（產 率8 4 % )之所需產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13)·· 1.09 (t，3H)，1.18 (t，3H)，1.47 (s，9H)，2.55-2.65 (m，4H)，2.65-2.71 (m，1H)，2.80-2.87 (m， 1H)，3.07 (t，2H)，3.26 (s，3H)，3·44_3·65 (m，3H)，4.15 (t， 2H)，6.83 (d，2H)，7.11 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.25 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.6，15.9，28.6，35.5，37.6, 38.5, 44.4, 53.3, 65.4, 68.8, 80.4，80.6，114.7，125.7，129.4, 130.6, 131.0, 135.7, 142.5, 155.1，157.5 實-例4-『2-(4-Π-Γ芊基（乙基）胺基1-2-乙氧基丙某}1藍 基）乙基1-N-甲基茉胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_|>(4-{3-[芊基（乙基）胺基]-2-乙氧基-3-氧丙基}苯氧 基）乙基]苯基胺甲酸第三丁酯（5.2克，9.5毫莫耳）溶於無 水T H F且冷卻至〇 t。逐滴加入補燒甲基硫（2 Μ，11 · 9毫 升，23·8毫莫耳）。反應混合物在〇°C攪拌0.5小時，然後 使之達到室溫，然後回流5小時。反應以水驟冷，以乙酸 乙酯萃取3次，以硫酸鎂乾燥及蒸發。殘渣再溶於乙酸乙 酯，而且使用乙酸乙酯：庚烷（〇-1 〇〇〇/。）之梯度系統，在矽 -73_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（71) 膠上之層析術產生2.55克（產率49%)之所需產物。 起始材料 ia) 3-(4-芊氧基笨基）-2-乙氧基丙烯酸乙酯 在0°C將四甲基胍（42.3克；0.37莫耳）緩慢地加入4-芊氧 基苯甲醛（75.6克；0.36莫耳）與（1,2-二乙氧基-2-氧乙 基）（三苯基）鳞氯鹽（130.7克；0.304莫耳）溶於氯仿（ 8 00毫 升）之溶液中。在室溫攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發。殘 渣再溶於二乙醚，將不溶材料過濾，而且以碳酸氫鈉清洗 濾液及乾燥（硫酸鎂）。此步驟重複一次，然後粗產物與亞 硫酸鈉飽和水溶液攪拌過夜。將固態材料過滤，產物以二 乙醚萃取，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑眞空蒸發，產生8 5克 (產率7 3 % )之所需產物。 (b) 2-乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯 在大氣壓力在乙酸乙酯（400毫升）中使用Pd/C (10%)作 爲觸媒，將化合物（a)(62克；0.19莫耳）氫化。混合物經 矽藻土過濾且眞空蒸發，產生45.6克（產率100%)之所需產 物0 ]H-NMR (600 MHz; CDC13)： 1.17 (t5 3H5 J=7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7Hz)，2.95(d，2H，J=6.6Hz)，3.35-3.42 (m，lH)，3.58-3.64 (m，1H)，4.0 (t，1H，J=6.6 Hz)，4.17 (q，2H，J=7 Hz)， 5.97 (s，1 OH)，6.74 (dm，2H，J=8.5 Hz，未解析），7.08 (dm， 2H，J=8.5 Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 14.0，14.8，38.3，61.0，66·1， 80.3, 115·1，128.2, 130.3, 154.8, 173.0。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—.：—訂·--------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 A7
(c) 4-(2-¾乙基）苯基胺甲酸第三丁酯 在0°C將二碳酸二_第三丁酯（7.95克；36亳莫耳）加入對 胺基苯乙醇（5克；36毫莫耳）於THF之混合物中。古〜、 啦'至溫 攪拌過夜後，將溶劑眞空蒸發，產生8克（產率9 4 % )之所 需產物。 W-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1，5 (s，9H)，2,65 (dd，2H)3,55 (dd，2H)，4,6 (s，br，1 〇H)，7，1 (未解析，2H)，7·35 (未解 析，2H)，9，1 (s，1 NH) 〇 13C-NMR (100 MHz; DMSO-d6): 28.3, 38.6, 62.5, 78·9, 118.3 129.1，133.2, 136.6, 153.0。 ’14) 3-{4-〖2-(4二第丁氧基魏某胺基笨基）乙氣某1笨某卜1 乙氧基丙酸乙酯化合物（c) (1.03克；4.34亳莫耳）與（b) (1·〇3克；4.34毫莫 耳）在室溫在氬下溶於二氣甲烷。加入偶氮二羰基二-六氫 吡啶（1.65克；6 · 5毫莫耳）然後三苯膦（137克；5.2毫莫 耳）。在室溫攪:拌6小時後將溶劑眞空蒸發。使用庚垸：乙 酸乙酯（2 : 1 )作爲溶析液，在矽膠上之層析術純化產生 1·78克（產率89%)之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1.17 (t，3Η，J=7 Ηζ)，1.23 (t5 3Η， J=7 Hz)，1.53 (s，9H)，2.94-2.97 (m，2H)，3·03 (t，2H，J=7.1 Hz)，3.31-3.40 (m，1H)，3.56-3.65 (m5 1H)，3.95-4.0 (m，1H)， 4.11 (t，2H，J=7.1 Hz)，4.17 (q，2H，J=7 Hz)，6.60 (s，1NH)， 6.81 (dm，2H，J=8.3 Hz，未解析），7.15 (dm，2H，J=8.3 Hz，未 解析），7.20 (dm，2H，J=8.3 Hz,未解析），7.31 (dm，2H，J=8.3 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i—-l·—訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574193 A7 — B7 五、發明說明（73 )
Hz，未解析）。 (e) 3-{4-『2-(4二第三J二氧基羰基胺基苯基）乙氣基1苯基丨_2_ 乙氧基丙酸 將氫氧化經水合物（77毫克；1.85毫莫耳）於水（5.5毫升） 緩慢地加入3-{4-[2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氧基] 苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯（0.77克；[68毫莫耳）於thF(7.6 毫升）之溶液。在室溫攪捽4小時後，反應混合物保持在冷 凍庫4日。將THF眞空蒸發去除。加入更多水且混合物以 氫氯酸酸化至pH 1。產物以乙酸乙酯萃取，以水清洗2 次，乾燥（硫酸鈉），過濾及將溶劑眞空蒸發，產生〇.712克 (產率98.7%)之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1.18 (t, 3H，J=7 Hz)，1.54 (s， 9H)，2.93-3.10 (m，4H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.60-3.69 (m，1H)， 4·02_4·07 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7 Hz)，6.83 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析），7.15-7.23 (m，4H)，7.27-7.34 (m，2H)，10.28 (bs， 1NH) 〇 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0，28.3，35.2，38.0，66.7, 68.8，79.9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130·4，133.1， 136.8, 153.2, 157.8, 175·3。 (f) 4-『2-(4-(3-Γ芊基（乙基）胺基1-2 -乙氧基-3_氣丙基}茉 氧基）乙基1茉基胺甲酸第三丁酯 3-{4-[2-(4-第三丁氧基羰基胺基苯基）乙氧基]苯基}-2-乙 氧基丙酸（6.09克；14·2毫莫耳）溶於乙腈（1 50毫升）且溶液 冷卻至0°C。加入DCC(3.51克；17毫莫耳）、HO-Su(1.96 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I mate ϋ ϋ 1 ϋ ϋ I · ί *n e-ifc ϋ I n ϋ_1 一δν I ·ϋ I ·ϋ «^1 ϋ· _1 B^i I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574193 A7 R7 五、發明說明（74 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克；17毫莫耳）、與DIPEA(2.2克；17亳莫耳），而且在加 入N -乙基苄胺（2.72克；17毫莫耳）之前攪拌15分鐘。反應 混合物攪拌過夜然後過濾及蒸發。將氫氣酸（2 μ，2 0 〇毫 升）加入殘餘油，然後以乙酸乙酯萃取得到之混合物二 次。有機相以碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。 使用梯度溶析技術以庚烷：乙酸乙酯（1·25-1〇〇〇/0)在石夕膠上 之層析術產生5.32克（產率68·5%)之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13): 1·17 (t，3Η)，1.53 (s，9Η)，2 94_ 3.13(m，4H)，3.39-3.47 (m，lH)，3.58-3.66 (m，lH)，4.06-4.09 (m，1Η)，4.13 (t，2Η)，6.58 (b，1Η)，6.77-6.85 (m，3Η) 7.17-7.23 (m5 3H)5 7.26-7.32 (m5 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): 15.0，28.4，35.2，38.9，66.9, 68.8，79.7，80.6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2，129 4 133.2, 136.8, 138.3, 153.1，158.9, 174.4 i倒2 7 4-丨2-(4-{3-丨苄基（乙基）胺基1-2 -乙氧基丙基}茉轰 基（乙基）1苯基（甲基）胺甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例26 (2.55克，5.71毫莫耳）溶於THF (50毫升）且加入氫 氧化鈉（0.23克，5.7毫莫耳）溶於水（20毫升）與二碳酸二_ 第二丁酯（1.25克；5.7毫莫耳）。在室溫攪;拌4 8小時後，使 用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。加入水，將thf 絡發且殘）查以乙酸乙g旨萃取三次。粗產物使用乙赌（6〇_ 80%)於乙酸銨緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，10微米，50 X 500毫米）之純化產生2.28克 (產率6 9 % )之所需產物。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 574193
五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W-NMR (500 MHz; CDC13): 1·01 (t，3H)，1·09 (t，3H)，！ 45 (s，9H)，2.49-2.58 (m，2H)，2.58-2.84 (m，2H)，3·06 (t，2H)， 3·24 (s，3H)，3.33-3.57 (m，3H)，3.66 (q，2H)，4.13 (t，2H)， 6·78 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7·23 (d，2H)，’7.25- 7·35 (m，5H) 13C，NMR (125 MHz; CDC13): 1 1.8, 15.8, 28.6, 35·6 37.6, 38·9, 48.5, 57.1，59.0, 65.5, 68.9, 79.8, 80.5，1 14 5 125 8, 127.2, 128.5, 129.3, 129.4, 130.7, 131.8, 135.7, 142.5^ 155^ 157.3 J1例28 4-『2-{4-2-乙氧基- 3- (乙胺基）丙甚丄苯氣某}乙某1 苯基（甲某1胺甲酸第三丁酯 實例2(1.0克，1.8亳莫耳）溶於乙醇（1〇〇毫升）。加入 乙酸（0· 12克，1.8毫莫耳）與鈀於活性碳上（5%，5克）。混 合物在室溫在氫下攪拌。在1 6小時後，使用HLPC檢查所 有之起始材料是否消耗。反應混合物經矽藻土過濾，將溶 劑蒸發且殘渣以乙酸乙酯萃取三次。有機相以硫酸鎂乾燥 及蒸發，產生0·74克（產率84%)之所需產物。 iH-NMR (500 MHz; CDC13): 1.09 (t，3Η)，I·18 (丈，3Η)，1.47 (s，9H)，2.55-2.65 (m，4H)，2.65-2.71 (m，1H)，2·80-2·87 (m5 1H)，3.07 (t，2H)，3.26 (s，3H)，3.44-3.65 (m，3H)，4.15 (t， 2H)，6.83 (d，2H)，7.11 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7·25 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.6，15.9，28.6，35.5，37.6, 38.5, 44.4, 53.3, 65.4, 68.8, 80·4, 80.6, 114.7，125·7, 129.4, 130.6, 13 1.0, 135.7, 142.5, 155.1，157.5 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線· 574193 A7
五、發明說明（76 ) 复胺基甲基-2-「4-(2-{4-甲基碏氫某^乙氧基丄 查-^" 1 -乙氧基乙規氤氣鹽 1-胺甲醯基-1·乙氧基-2-[4-(2-{4-甲基磺氧基苯基}乙氧 基）苯基]乙烷（0·8克，1.96毫莫耳）溶於THF(l〇毫升，無 水），而且溶液在冰浴中冷卻。加入测燒-四氫咬喃錯合物 (於二乙醚之2 Μ溶液，2.5毫升，5毫莫耳）。片刻後，移 除冰浴。反應混合物〇 · 5小時，然後溫和地加熱至回流6小 時。在冷卻至室溫後，滴入氫氯酸（10%，0.8亳升）。生 成混合物攪摔2小時，然後眞空乾燥直到乾燥。殘渣以四 風唉喃/二乙醚處理。形成白色沈澱且過遽。得到〇.73克之 所需產物，產率8 7 %。 ^-NMR (300 MHz; CDOD3)： 1.19 (t5 J=7.5 Hz5 3H)? 2.65- 2.79 (m，2H)，2.88-2.98 (m，2H)，3.08 (t5 J=7 Hz，2H)，3·19 (s，3H)，3.44-3.54 (m，1H)，3.60-3.74 (m，2H)，4·17 (t，J=7 Hz，2H)，6.85 (d，J=9 Hz，2H)，7.13 (d，J=9 Hz，2H)，7.24 (d， J=9 Hz，2H)及7.39 (d，J=9 Hz，2H)。 13C NMR (75 MHz; CDOD3): 15.59，36.07，37.42，37.88, 43.61，66.23, 69.52, 78-0, 1 15.73 (2C), 123.16 (2C)，130.19, 131.56 (2C)，131.64 (2C)，139.64, 149.58及 159.19。 起始材料 乙氧基-3-Γ4-Γ2-Μ-甲基磺氧基笨基丨乙氣基）笨基1丙 將氫氧化鋰水合物（0·12克；2.82毫莫耳）溶於水（10毫升） 緩慢地加入2-乙氧基-3-[4-[2-{4-甲基磺氧基苯基}乙氧基） -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨丨丨丨 I I —訂--— — — — — — — · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 574193 A7 ____B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基]丙酸乙酯（敘述於實例8)(1.12克；2.56毫莫耳）於 THF(30毫升）之溶液。在室溫攪拌3小時後，加入水（5 0毫 升）且藉眞空蒸發去除THF。殘渣以氫氣酸（2 μ)酸化，及 以乙酸乙酯萃取三次。組合之有機相以硫酸鎂乾燥。將溶 劑蒸發產生1克（產率9 6%)之所需產物。 'H-NMR (500 MHz; CDC13)： 1.17 (t5 3H5 J=7 Hz)5 2.91-2.99 (m，1H)，3.03-3.11 (m，3H)，3.12 (s，3H), 3.39-3.47 (m，1H)， 3.57-3.64 (m，1H)，4.01-4.06 (m，1H)，4.14 (t，2H，J=6.7 Hz)， 6.81 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7.15 (dm，2H，J=8.6 Hz，未 解析），7.22 (dm，2H，J=8.6 Hz，未解析），7·33 (dm，2H，J=8.6
Hz，未解析）。 13C-NMR (125 MHz; CDC13): 15.0, 35.1，37.2, 37.8, 66·8, 68·1，79.7, 1 14.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.52, 137·9, 147·8, 157.5, 169.1。 (b) 1-胺甲醯基-1-乙氧基甲基續氧基宏基}乙 氧基）苯基1乙烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氨氣在室溫經化合物（a) (2.9克；7.1毫莫耳）及苯并三 。坐-1-基氧基三峨洛淀基鳞六氟磷酸鹽（3.7克；7.1毫莫 耳）於DMF(30毫升）起泡3小時。加入水與乙酸乙醋。相分 離，有機相以水清洗，以硫酸鎂乾燥及將溶劑眞空蒸發。 粗產物在二乙醚結晶產生2 · 5克（產率8 6 % )之所需產物如 白色粉末。 iH-NMR (300 MHz; CDC13): 1.13 (t，3H，J=6.8 Hz)，2 80 2.90 (m，1H)，3.05-3.14 (m，6H)，3.36-3.56 (m，2H)，3·84_ -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公' 574193 A7 _B7 五、發明說明（78 ) 3.91 (m，1H)，4.14 (t，2H，J=6.5 Ηζ)，5·38 (s br，1 NH)，6.42 (s br，1 NH)，6·80 (dm，2H，J=8.8 Hz，未解析），7.15 (dm，2H， J=8.8 Hz，未解析），7.19-7.27 (m，2H)，7.34 (dm，2H，J=8.1 Hz，未解析）。 13C-NMR (75 MHz; CDC13): 15.2，35.2，37.3，38.0，66.6, 68.1，81.4, 1 14.2, 122.0, 129.7, 130.58, 130.64, 138.0, 147.8, 157.3, 175.2。 ------------_!訂---------線番 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 案 號 ffrni 089124658 /
別 Αί\ΐ V〇 〇 A4 C4 产4 (以上 $ I專利説明書 中文說明書替換頁(92年1月) 574193 、奚S名稱 中 文
新穎苯烷氧基-苯基衍生物、含彼等衍生物之醫藥组合物及 其用途
NOVEL PHENALKYLOXY-PHENYL DERIVATIVES, comp〇SITION containing the —SAME AND THEIR ITSFS 人 明作 ϋ :-A%..-n，套«*i^Ii#.v>„ 1. 裘納司菲格哈 2. 拉娜李 3·伊娃-洛提林斯泰歐斯特馬克 1.-3.均瑞典 1 ·瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司 2·瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司 3·瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司 装 订 姓 名 (名稱） 瑞典商阿斯特捷利康公司 三、申請人 國 籍 f事務％ 2表会 瑞典 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 桑亞賽勒拜歐葛路
X 297公釐）

Claims (1)

  1. 574193 第0891246%號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年6月)
    1· 一種通式（I)化合物
    [CH2ln-CH2-〇
    [〇]"0" D， 及其立體異構物及其藥學可接受鹽，其中式 A位於間或對位置且表示
    <2 R1、 ^kf/[CH2〇xR 或 R2 ，其中 X為1 ; R為-BRa或SCORa，其中B為Ο或s，其中Ra表 示氫、Ci_6烷基、苯基、或苯Ci.6烷基，及其中（^、垸 基視情況地經Rb所取代，其中Rb表示-SH、_〇Ci 6燒 基；其中Rc表示氫、Ci-6烷基或苯基，及Rd表示Ch6垸 基； 或R為，其中當B為Ο時，B1為S02 ; 或者R為NRaRa ; R2表示Ci_6烷基，-BRa，其中B與Ra如以上所定義； 或 -NRcCORa，其中Rc與Ra如以上所定義； R1、R3、與R4各表示氫； η為1或2之整數； m為1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 574193 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 D位於對位置且表示Ci.6烷基或-CN，其中Ci.6烷基 視情況地經Rb取代； 或D為. -NRcCOORa，其中1^與Ra如以上所定義； -OCONRaRc，其中Rc與Ra如以上所定義； -NRcRa，其中Rc與Ra如以上所定義； -0Ra，其中Ra如以上所定義； -0S02Rd，其中…如以上所定義； ~ -S02Rd，其中1^如以上所定義； -SRC，其中Rc如以上所定義； D，及D ”各代表氫。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中A位於對位 置且表示 R1_〇
    R 3.根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中 R為-OH ，-OCi.6烷基、-OCi.6烷基苯基、或 -SCORa ； R 1為氫； R2為-OCi.6烷基； R3為氫； R4為氫； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 574193 申請專利範圍 η為整數1 ; D位於對位置且表示為- NRhCOORd ; 其中Rh代表氫、Cu烷基、-〇CONRaRc ; _S02Rd ; -〇S〇2Rd ； 義 中 其中Ra、Rc與Rd如申請專利範圍第1項所定 4·根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其 R 為-0 Ra ; R2為- OCi_6燒基； D為 -NRbCOORa ; -CN ; -0S02Rd ； 其中Ra及Rd如申請專利範圍第！項所定義 式I化合物’其 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之、±,〜口_ /、 係用於治療或預防伴隨具有降低胰島素抗性之病人病 況。 6· -種治療或預防伴隨具有降低胰島素抗性之病人病況之 醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍第1至4項中任一 Γ式1化合物，及藥學可接受佐藥、稀釋劍、或裁 -3 - 574193 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 7· 根據申請專利範圍第1至4項任一項之式I化合物，其係 用於製備治療或預防伴隨具有降低胰島素抗性之病人病 況之醫藥品。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
TW89124658A 1999-12-03 2000-11-21 Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses TW574193B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904422A SE9904422D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 New compounds
SE9904418A SE9904418D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW574193B true TW574193B (en) 2004-02-01

Family

ID=26663684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW89124658A TW574193B (en) 1999-12-03 2000-11-21 Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6630509B2 (zh)
EP (1) EP1237857B1 (zh)
JP (1) JP2003515581A (zh)
KR (1) KR20020067536A (zh)
CN (1) CN1211359C (zh)
AR (1) AR034112A1 (zh)
AT (1) ATE270270T1 (zh)
AU (1) AU766547B2 (zh)
BR (1) BR0016133A (zh)
CA (1) CA2392035A1 (zh)
CO (1) CO5271654A1 (zh)
DE (1) DE60011932T2 (zh)
DK (1) DK1237857T3 (zh)
ES (1) ES2222261T3 (zh)
IL (1) IL149584A0 (zh)
MX (1) MXPA02005328A (zh)
MY (1) MY135920A (zh)
NO (1) NO20022603L (zh)
NZ (1) NZ518922A (zh)
PT (1) PT1237857E (zh)
TR (1) TR200402529T4 (zh)
TW (1) TW574193B (zh)
WO (1) WO2001040170A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
PL193086B1 (pl) 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
UA60386C2 (uk) 1998-10-29 2003-10-15 Reddys Laboratories Ltd Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
BR0210125A (pt) * 2001-06-01 2004-06-08 Astrazeneca Ab Processo para a preparação de um composto
IL159320A0 (en) 2001-06-12 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
WO2004046119A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
SG190433A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
BR112013010157B1 (pt) 2010-11-08 2020-02-04 Albireo Ab iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas
WO2012177956A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Comapny, Llc Ppar-sparing compounds for use in the treatment of diabetes and other metabolic diseases
AP2013007331A0 (en) 2011-06-24 2013-12-31 Amgen Inc TRPM8 antagonists and their use in treatments
US8778941B2 (en) 2011-06-24 2014-07-15 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN107445784A (zh) * 2016-06-01 2017-12-08 西华大学 一种无溶剂2‑对硝基苯基‑3‑芳基丙腈及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2117250C (en) 1991-10-04 1999-03-02 Atsuro Nakazato Alkoxyphenylalkylamine derivatives
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Also Published As

Publication number Publication date
BR0016133A (pt) 2002-08-20
MY135920A (en) 2008-07-31
CN1211359C (zh) 2005-07-20
CO5271654A1 (es) 2003-04-30
EP1237857B1 (en) 2004-06-30
NZ518922A (en) 2003-11-28
AR034112A1 (es) 2004-02-04
WO2001040170A1 (en) 2001-06-07
DK1237857T3 (da) 2004-09-20
US20030018207A1 (en) 2003-01-23
IL149584A0 (en) 2002-11-10
DE60011932D1 (de) 2004-08-05
CN1433401A (zh) 2003-07-30
DE60011932T2 (de) 2005-08-25
NO20022603L (no) 2002-07-10
AU2240101A (en) 2001-06-12
JP2003515581A (ja) 2003-05-07
CA2392035A1 (en) 2001-06-07
US6630509B2 (en) 2003-10-07
PT1237857E (pt) 2004-10-29
ES2222261T3 (es) 2005-02-01
MXPA02005328A (es) 2002-11-29
ATE270270T1 (de) 2004-07-15
KR20020067536A (ko) 2002-08-22
EP1237857A1 (en) 2002-09-11
NO20022603D0 (no) 2002-05-31
AU766547B2 (en) 2003-10-16
TR200402529T4 (tr) 2004-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW574193B (en) Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
TW548263B (en) New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
TW200424174A (en) New TP diamide
JP6322704B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
IL148134A (en) History of dicarboxylic acid with pharmacological properties
AU2010250923A1 (en) Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
US20070015734A1 (en) Mao-b inhibitors useful for treating obesity
KR20130121818A (ko) Stat 단백질의 저해제로서의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체
TWI224590B (en) Novel tri-substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
TW201010974A (en) Cycloalkyl amine derivatives
US6803480B2 (en) Diphenylmethane derivatives
AU2004212381B2 (en) Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP4173799B2 (ja) 新規フェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
CA2328348C (en) 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US20070149614A1 (en) Guanidine and amidine acid derivatives and analogs and methods of using the same
CN109384764B (zh) 苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用
Muzalevskiy et al. Synthesis of α-trifluoromethyl-phenethylamines from α-trifluoromethyl β-aryl enamines and β-chloro-β-(trifluoromethyl) styrenes
KR20140011383A (ko) 치환된 디페닐 유도체
RU2796755C1 (ru) 4-{ Бис[(гептилтио)метил]амино} бензамид и способ его получения
KR102664618B1 (ko) 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
MXPA00011610A (en) New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent