TW552142B - Composition for the health of the mouth - Google Patents
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Description
五、發明說明（1 ) 、本發明係關於將外源性乳酸細菌納人口腔正常菌叢以預 防或治療齲齒、齒斑和牙周感染。 發明背景 口（口腔）含有常居性和非常居性菌叢。前者包括能在口 腔表面上大致永久居住之微生物。這些細菌主要停留於舌 頭、頰黏膜和牙齒、齒齦、I、頰、顎和口腔底部則只有 非常稀疏的菌叢。 在舌頭和頰黏膜上，天然常居性菌叢包括選自鏈球菌 屬、韋英球菌屬、類样菌屬和嗜血桿菌屬的微生物。牙齒 上，則以鏈球菌屬、乳酸样菌屬和放射線菌屬佔大部份， 但也可以發現一些格蘭氏陽性和陰性球菌及桿菌。 舉例來説，Frandsen等人發現血鏈球菌在頰黏膜上佔多 數，但其主要棲息地爲牙齒表面，§ g〇r(j〇nii生長於成熟 齒齦上的齒斑中’口腔鏈球菌和和緩鏈球菌生長於最初齒 斑内（口腔微生物免疫學，6，129-133，1991 )。歸入變種 群的菌株分留於牙齒上（S· criscetus，s. downei，S. ferus，S· macacae ，聚醣鏈球菌，鼠鏈球菌，s sobdnus)。歸入S· milleri群的菌株主要於牙齒膿瘍内佔 多數（咽峽炎鏈球菌，S· constellatus，中間鏈球菌； Bentley 等人？ Int. J. System. Bacter· 1991，41，487-494 ; Wood 等人’乳酸細菌屬，Blackie Academic and Professional，Chapman & Hall，W. H.出版，1995 )。 這些-微生物中許多是無害共生的，但其中有很多已承認 是許多疾病的病原因子（Hill，Μ. J.和Marsh，Ρ. D.版，人類 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 五、發明說明（2 ) 微生物生態學，1990，CRC出版物，B〇ca Rat〇n，n〇rida US A) 〇 的 齒 層 菌 上 同 滯 齒斑是在牙齒表面上形成的薄膜，其細胞外多醣基質和 唾液產物基質内含細菌細胞。長牙後，牙齒立刻覆蓋者一 層非晶型的唾液，，約1.3 // m厚而且正常刷牙無法去除 後天躁瑯質表層（AEP)。AEP形成後細菌立即沉積在牙 上，而且在8-12小時内多層結構的齒斑明顯出現。第一 包含主要藉由特異黏合素受體認知附著於牙齒上的細因 (最早的菌落）；該層形成藉由類似特異結合或藉由簡單位 置比連而彼此附著之第二種菌落的底層。齒斑黏結基本 由三個機制構作：在外面的細菌層上出現唾液表層，不 類間的特定共聚集作用，由細菌合成葡聚糖，並丨 田；鸯斑基質内（Skopek等人，口腔微生物免疫法十 =4，m4;Kolen^^ 咖5 ; Hlroi等人，FEMS微生物學 ::〜等人，感染免疫學，—:;3; 這!口腔細菌製造的有機酸會直接引起截齒。 態 牙齒硬組織’因而釋出離子，如約、铸酸鹽 二叙、_氟、納。當口腔酸驗値再次増加成中性狀 .，液會與舞形成飽和，因此可防止鈣由牙 二發現的所有食物殘餘物中，碳水化合物 二 腔細囷發酵，所以最有促進錄齒的效果。 所有會發酵糖的微生物都可能是造相齒的原因，但因 本紙張尺㈣財 -5- x 297公釐） 五、發明說明（3 ) 爲聚醣鏈球菌是強酸製造者，所以齒冠和牙根齲齒的主要 祸原是，醋^球菌；極耐酸的乳酸桿菌亦是病原之一。聚 醣鏈球“S. sobri刪是人類主要形成齲齒的菌株，而在 整個長齒過程中形成菌落但卻居住於牙齒上。彼等之數目 由白齒至前齒確實出現減少（Undquist等人，牙科研究， 纽，1160-1166，1990) 此外，在人類齒斑上，聚酷鏈球 困和S. SGbdnUS最喜愛在接觸部位頂端最有職傾向的部 位繁殖（Ahmady等人，齲齒研究，红，135_i39，1993 )。 和聚醣鏈球菌相比較’臼齒部位發現的s —分佈率 比較高（Lindquist等人’離齒研究，25, 146七2, i99i)。 聚醣鏈球菌和S· sobrinus經顯示主要藉由特異黏合素受 體附著到牙齒表層。Glbb〇ns等人揭示在表層中聚球 菌帶有會結合至唾液成份的黏合素，而在表層中s 广娜細胞似乎具有會結合至葡聚糖的黏合素（感染免疫 子 ’ 11，555-561，1986 )。 ^ i時性菌叢包括外源性細菌，其能偶爾存在於口腔，但 不會永久居住(甚至進行重覆口腔施予這些細菌）。所有的 食物細二菌’尤其是乳酸細菌，可以是此暫時性菌叢的—部 伤。廷些外源性乳酸細菌末曾顯示能直接黏附到牙齒表 層。不過重覆施予外源性乳酸細菌會導致所有口腔表面 上如㈣' 頰黏膜 '齒銀、唇 '頻、顆、底層和牙齒 長菌叢此種和地菌叢長成是藉由特結合至常居性菌叢 的細菌附著（共聚集現象），或藉由留滯於常居性細菌製造 的多醣基質内’或藉由黏附至唾液蛋白(尤其聚醣蛋白)生 297公釐） 本紙張尺度颜中國國㈣#((：：Ν3)Α4規格⑵〇了 552142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 成。 據報導鼠酪乳酸桿菌GG(ATCC53 103)會在口腔内繁殖， 而頰黏膜上皮細胞上更可能出現。此菌株也會黏附至腸道 上皮細胞（US5032399，Gorbach等人；健康和疾病之微生 物生態學，Z，295-298，1994)。相反地，鼠乳酸桿菌不會 黏附到牙齒上。 日本專利n° 4021633 (Cyconmedix KK)也報導了由嗜酸乳 酸样菌在口腔内繁殖，以頰黏膜上皮細胞上最可能。許多 嗜酸乳酸样菌已知也會黏附到腸道上皮細胞（EP577904 ; EP199535 ; Perdigon 等人，Medicina，46，751-754， 1986 ; Perdigon 等人，免疫學，ϋ，17-23，1988 )。 外源性細菌也能製造抑制口腔内常居性菌叢生長的因 子。例如，ΕΡ759469 (Societe des Produits Nestle)記載使 用由變種球菌製造的細菌素抑制口腔病原菌S. sobirnus， 血鏈球菌，聚醣鏈球菌和黏放射線菌之發生。 有一些方法可用來減少口腔内常居性菌叢之發生，亦即 施予不會造成齲齒之常居性菌叢的共生細菌，例如唾液球 菌和/或Stomatococcus mucilaginosus和/或重覆施予夕卜源性 乳酸細菌，如乾酶乳酸桿菌，酵母乳酸桿菌，嗜酸性乳酸 桿菌，L. crispatus，L. gasseri，唾液乳酸样菌，保加利亞 乳酸样菌和唾液鏈球菌（Tanzer等人，感染和免疫，， 44-50，1985 ; W092/14475) ° 應用殺菌素也是為了降低齲齒的研究策略之一。這些分 子已引起做為可能防齲齒治劑和做為調節口腔菌落生長之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ί__I___ 丨 — I — I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線{ 552142 A7 B7 五、發明說明（5 重要因子的興趣。應用一些殺菌素抗齲齒的可能性來自其 有效和廣泛對抗聚醣鏈球菌及與齒斑有關之細菌的抗菌活 陸，而且其係由細菌天然生成對人類而言很安全（Gy科沈 的 US5368845，和 SmithklineBeecham 的 WO94/12150)。 應用牛奶衍生物也是口腔健康感興的。uS5427769 ^eStecS.A.)確實記載另一種選擇，其係^由牙齒接觸含 !足以抑制Streptococcus sobrinus繁殖且含酪蛋白微粒之 可食用組合物而預防齲齒。Ep748591 (s〇ciete da profits ^stle S· Α·)也報導使用氟化酪蛋白微粒或其微粒次單元 治療麟齒或齒斑。US499242G (Nestee S.A.)記載以衍生自 牛奶的κ赂蛋白-巨糖肽治療頰腔而根除齒斑和離齒。 非口腔常居性菌叢之乳酸細菌未曾顯示眞的能直接黏 f牙齒表層。因此，藉由在牙齒表面上繁殖，此種乳酸 菌會進订抑制常居性菌叢包括口腔病原菌生長的活性。 發明摘要 本發明I目的係提供使用非口腔常居性菌叢、而且酸化 作用低並能直接黏附至牙齒表層的乳酸細菌，以製備供 防或治療齲齒、齒斑和牙周感染之組合物。 另一個目的係使用經過遺傳改良之乳酸細菌藉由黏附 “加/、對彳齒表層之黏附，和/或經遣傳改良後其酸 作用更低而使口腔酸鹼値爲約5 5_7。 另=個目的係使用非口腔常居性菌叢之乳酸細菌，製備 供預防·或治療㈣、齒斑和牙周感染之組合物，其中乳酸 細菌是選自含下列之族群： 附 訂 預 因 化 -8- 本紙張尺度適用；國g標準(cns)A4 297公釐） 552142 A7 B7 五 、發明說明（6 -可黏附至牙齒表層，並經遣傳改良使其酸化作用低 之酸化乳酸細菌； _ -酸化作用低而且經遺傳改良後可黏附至牙齒表層之 非黏附性乳酸細菌； -經遣傳改良後可黏附至牙齒表層而且經遺傳改良後 酸化作用低之非黏附性乳酸細菌。 另-個目的係提供_種口腔保健組合物，其中包括非口
腔常居性菌叢、酸化作用低而且能直接黏附至牙齒表層之 乳酸細菌。 另一個目的是提供一種口腔保健組合物，其中包括（1) 至少-種乳酸細菌是非口腔常居性菌叢，&直接黏附至牙 齒表層並使口腔達5 5以上，與（2)任何形式的酪蛋白·巨 :肽、酪蛋白微膠粒、氟化酪蛋白微膠粒、酶凝乳或桿菌 另-個目的是提供一種口腔保健組合物，其中包括至少 -種乳酸細菌菌株是選自含CNCM⑽科、cncm、 CNCM I 1986、CNCM 1-1987 和 LMG P-18997 之菌株群。 另:個目的是提供一種口腔保健組合物，其中包括至少 種乳酸、、.田菌，其係經遺傳改良藉由黏附因子增強其對牙 齒表b勺黏附’和’或經遺傳改良後酸化作用更低而使口 腔酸鹼値達約5 5-7。 另一個目的是提供一種口腔保健組合物，其中包括選自 下列族之乳酸細菌： 可黏附至牙齒表層，並經遺傳改良使其酸化作用低 -9- 本紙張尺度適用中國公髮 五 '發明說明（7 之酸化細菌； -酸化作用低並經遺傳改良可黏 附性乳酸細菌； 不茴表層 < 非黏 -經遺傳改良可黏附至牙齒表層，而 酸化作用低之非黏附性乳酸細菌。，⑧傳改艮後 ^發明最後-方面係提供—種篩選能黏附至牙齒之 二囷的万法，其步驟包括··⑴製備能黏附至牙齒：出： :齒之單株抗體菌株筛選任何乳酸細菌菌丄附至 本發明之詳細説明 、中口的疋義疋人類或動物，如寵物的口腔，並 由口腔黏膜（齒齦、唇、頰、 ^係 (包括人工構造）組成。飞和的底層）'舌頭和牙鸯 口内的常居性菌叢包括因爲能永久居住於口腔表面上， 二以本來就存在於口内後之所有微生物。雖然健康口腔 曰出現齒齦裂隙和牙周膿胞，但口内常居性菌叢也包括存 在於牙齒硬和軟組織（齒齦連接處）間接觸面部份的細菌。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 菌 拿 1匕菌叢包括選自鏈球菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、小球 囷屬、床鏈球菌屬、；東球菌屬、乳酸桿菌屬、棒狀桿菌 屬放射菌屬、阿奇尼亞菌屬（Arachnia)、羅西亞菌屬 產驗桿菌屬、眞菌屬、初油酸菌屬、雙岐样菌屬、桿 屬、梭狀芽孢桿菌屬、奈瑟氏菌屬/布蘭漢氏球菌屬、掌 英球菌屬、腸細菌屬、彎曲捍菌屬、Eikenella、放射線桿 菌屬、Capn〇Cytophga、嗜血捍菌屬、西蒙斯氏菌屬、_ -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 297公釐） 552142 A7 五、發明卿（9 ) "" -— 原菌或預防其黏附。招诚士& n 很據本發明之乳酸細菌是「酸化作用低 的」’其係意味著彼菩 > 祕卜 、 酸化作用比病原菌株低。此外，該 些乳酸細菌會使口妒由a 腔内馱鹼値達約5·5-7。其來源最好是乳 酸品。 、根據本發明（乳酸細菌藉由特定或非特定相互作用和/ f黏附因子黏附至牙齒表層。該特定黏附因子爲蛋白質或 多酷。 #至少有一種乳酸細菌是選自含嗜熱性鏈球菌、乳酸乳球 菌乳酸亞種和乳酸乳球菌乳酸亞種二乙醯乳酸生物變異株 之族群，而特別是含CNCMM984、CNCMI1985、cncm 1-1986、CNCMI-1987和 LMG P-18997 菌株的族群。 選用乳酸細菌菌株中的這些菌株係根據其黏附至牙齒表 台的此力’其適直生長溫度約爲37。〇，其係口腔内的溫 度。該些乳酸細菌也能發酵葡萄糖和蔗糖，但不會合成葡 聚糖’其係引起齲齒之菌株的致病性因子。 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明另一個目的係認爲經遺傳改良後之乳酸細 菌，會藉由黏附因子黏附至牙齒表層。對已黏附至牙齒表 層的乳酸細菌而言，此改良係欲使菌株能更容易黏附至牙 齒表層。以同樣方法，任何不黏附的乳酸細菌（非乳酸桿 菌）能經由遺傳改良而黏附至牙齒表層。 乳酸細菌能利用例如嵌入基因χ〗739〇、χΐ449〇或 X53 657 ( GenBank登錄號碼）達到這種改良。這些基因因而 使醣鏈.球菌表現出調節黏附至唾液醣蛋白之抗原Ι/π。 根據本發明，乳酸細菌也可能經遺傳改良後使其酸化作 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552142 、發明說明（10 ) 用降低。對於酸化作用已經低乳酸細菌而言，此改良係欲 增加由減少乳酸產生的效果。 許多方法可達到此改良作用，最好是根據下列文獻記載 的記錄之一：Boumerdassi等人，應用環境微生物學，赶， 2293·2299，1997 rPlatteeuw等人，應用環境微生物學， 红’ 3967-3971，1995 ; Ito等人，生物科學、生物技術、生 物化學，丛，1569-1573，1994。 根據本發明係使用至少一種「有效量」經遺傳改良或未 經遺傳改良之乳酸細菌，製備供預防或治療人類或動物， 如寵物之類齒、齒斑和牙周感染的組合物。此量最好介於 10 至 109 cfu/g。 也可能使用至少一種乳酸細菌與牛奶衍生物，如牛奶或 發酵乳或選自例如任何形式之酪蛋白-巨糖肽、酪蛋白膠 微粒、氟化酪蛋白膠微粒、酶凝乳或細菌素之牛奶衍生 物0 選用菌株之生化特性 發酵型態：以 api 50 CH bioMedeux 試紙（bioMedeux SA, 69280 Marcy-l’Etoile，法國）測試4 9種糖，其結果顯示於 表1。 酸化曲線：夜37°C下列條件下測定酸化曲線： -S. sobrinus OMZ 176: FUM 蔗糖 1 % 和 FUM 葡萄糖 1 % •嗜熱性鏈球菌CNCM 1-1985: Belliker蔗糖1 %和Belliker葡 萄糖1%皆以5%接種；每20分鐘1己錄一次酸驗値。 嗜，典性缝球囷CNCM 1-1985 ’係由庶糖發酵，會使酸驗 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項、 訂· % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552142 A7 B7 五、發明說明（12 ) 甘露糖醇 — D-甘露糖 + 松三糖 蜜二糖 [甲基葡糖茹 甲基-D-甘露糖苷 D-蜜三糖鼠李糖 核糖 ++ 水揚苷 山梨醇 L-山梨糖 澱粉 蔗糖 D-塔格糖 海讓糖 D-松二糖 ++ 木糖醇 +++ D-木糖 L-木糖 卢-甲基-木糖甞 -4-l· ++ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 +，++，+H~~l·，HhHl· 顯 tf 若 3 ’ 6 , 24 或 48 小時後開始發 酵。* 表1 .乳酸乳球菌CNCM 1-1987，乳酸乳球菌CNCM I-1986，嗜熱性鏈球菌CNCM 1-1984，嗜熱性鏈球菌CNCIV1 1-1985和嗜熱性鏈球菌LMG P_18997之糖類發酵作用。 本發明第二個主要目的是關於口腔保健組合物，其係包 含非口腔常居性菌叢而且酸化作用低並能直接黏附至牙齒 表層之乳酸細菌。 這些組合物特別是供預防或治療齲齒、齒斑和牙周感染 之用。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（13 ) 該乳酸細菌菌株係選自含嗜熱性鏈球菌、乳酸乳球菌乳 阪亞種和乳酸乳球菌乳酸亞種二乙酿乳酸生物變異株之菌 叢’而含 CNCM 1-1984、CNCM 1-1985、LMG P-18997、 CNCM 1-1986 和 CNCM 1-1987 之菌種更佳。 在此口腔保健組合物中，乳酸細菌菌株可以如上述般經 遺傳改良。 該乳酸細菌菌株可内含於例如食物、寵物食物、化般品 或醫樂組合物内。 此外，這些組合物最好是例如牙膏、漱口水、樹膠、嘴 務劑、飲料、糖果、嬰兒奶粉、冰淇淋、冷凍點心、甜沙 拉醬、奶製品、乳酪、夸克、優格、酸化牛奶、咖啡奶精 或鮮奶油。 在這些組合物中，乳酸細菌菌株可單獨内含或是例如與 牛奶衍生物一起組成，以獲得增效製品。這些口腔保健組 合物也包括： -非口腔常居性菌叢且能直接附著至牙齒表層的乳酸 細菌； -任何形式的乳酸糖肽、酶凝乳或殺菌素。 乳酸糖肽最好是酪蛋白-巨糖肽（CGMp)，也可以加入氟 化或非酪蛋白膠微粒（其係能根據專利EP 〇6〇4 802和£1> 〇 748 591記載般獲得）或酶凝乳。酪蛋白_巨糖肽最好以約 〇/%，最小量添加。酪蛋白-巨糖肽也顯示無法阻止該乳 酸細菌附著至牙齒表層（圖2和3 )。 添加至少一種具有抗格蘭氏陽性口腔細菌活性的殺菌素 552142 A7 五、發明說明（14 ) 也可以製備增效組合物。在該情況下，口腔保健組合物含 有佔組合物重量比0.00001至50%，而最好是0.00001至 15%的純化殺菌素。殺菌素最好是變異素（variacin)(Ep 〇 759 469)。 爲了防止組合物降解，也可以加入一種油溶性抗氧化 劑。適宜的抗氧化劑包括「生育酚」、丁基-羥基苯甲醚 (BHA)、丁基-羥基甲苯（BHT)和抗壞血基棕櫚酸鹽。油 落性抗氧化劑的存在量佔組合物重量比〇 005%至0 5%， 而最好是0.005%至0.01%。 適用於本發明牙粉組合物之研磨劑包括碳酸鈣、矽鋁酸 鈣、氧化鋁、氧化鋁水合物、正嶙酸鋅、塑膠粒子和二氧 化矽，其中二氧化矽是較佳研磨劑。 根據本發明組合物之酸鹼値爲口腔能接受而且在該酸驗 値内該乳酸細菌的活性不受影響。酸鹼値可以是3 〇_9 5的 範圍内，而最好是35至65的範圍内。 ^些組合物可以由傳統方法製備，包括-起摻入適當對 應量之成份，而最後若有需要則調整酸驗値至所需値。 :據本發明最後一方面係關於篩選能黏附至牙齒的乳酸 細菌，此方法包括下列步驟： (二製備會憝出能黏附至牙齒之乳酸細菌菌株特異表面 蛋白 < 單株抗體，和 (2 )利用能黏附至牙齒之茴姓沾σ 細菌菌株。 冑目株的早株抗體篩選任何乳酸 該單株抗體可用來做爲—㈣測其它菌株附近長出 L __ -17- (請先閱讀背面之注意事項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之該 552142 A7 B7 五、發明說明（15) 乳酸細菌菌株的工具。 (請先閱讀背面之注意事項 本發明不限於本文敘述的特定具體實施例範圍内。事實 上’由上文和附圖中，該些熟於此藝者會了解除該些本文 記載外之本發明的各種改良。此種改良係介於本申請專利 範圍的範疇内。本文引用的各種出版物，其全文中凡有必 要了解本發明之内容皆併入本文為參考。除非另外說明， 否則細菌細胞之DNA操作、無性繁殖和轉形係根據 Sambrook等人的教科書進行（Sambr〇〇k等人，分子無性繁 殖’實驗室手冊，冷泉彎實驗室刊物，美國，1989)。這 些實施例在進行前皆先敘述了所用質粒、菌株和各種介質 之簡短說明以及製造單株抗體之方法。 ♦ 嗜熱性鏈球菌 S118 (NCC 1529)、S 123 (NCC 1561)、乳酸 乳球菌乳酸亞種29 (NCC 2211)、乳酸乳球菌乳酸亞種二 乙醯乳酸生物變異株69 (NCC 2225)菌株係根據布達佩斯
條約 1998 年3 月 3 日保存於Collection National de Culture de Microorganismes (分別為 CNCM 1-1984、CNCM 1-1985、 CNCM 1-1986 和 CNCM 1-1987 )，25 me de docteur R0UX， 75 724 ’巴黎，法國。嗜熱性鏈球菌bf i 116 (CNBL 1177) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 菌株根據布達佩斯條約於1999年7月5日保存於比利時的 比利時微生物综合收集處LMG P-18997 ，K.L.
Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent。這些保存菌株的所有使 用限制係由聲稱本專利申請書具有優先權之本專利申請書 或其它專利申請書做最初的公佈才可解除。 '圖 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 x 297公釐） 552142 A7
五、發明說明（16 ) 固1 a 1 b和1 c分別代表s. sobrinus QMZ 176，乳酸乳球 囷NCC2211和嗜熱性鏈球菌NCC 1561的黏附飽和曲線。 -圖2代表根據三種菌株黏結的細菌數與相對增加之cGMp 量所劃出獲得的曲線。 固3代表根據二種菌株黏結的細菌數與相對增加之As_ CGMP量所劃出獲得的曲線。、； 實施例1 :菌株和培養條件、〜
篩選100種以上菌株（屬於Nestle culture collection)黏附 至塗有唾液之羥基磷灰石珠子上的能力，特別是下列2 3 種菌株：嗜熱性鏈球菌YS4 (NCc 2284)、嗜熱性鏈球菌 Sfi6 (NCC 1971)、嗜熱性鏈球菌 Sfii3 (NCC 2〇〇8)、嗜熱 性鏈球菌Sfi21 (NCC 2〇38)、嗜熱性鏈球菌sfi39 (NCC 2Π0)、嗜熱性鏈球菌Sfi42 (NCc 2I45)、嗜熱性鏈球菌
Sfi47 (NCC 2172)、嗜熱性鏈球菌 S118 (NCC 1 5 2 9)、嗜熱性鏈球菌S119 (NCC 1536)、嗜熱性鏈球菌 S122 (NCC 1554)、嗜熱性鏈球菌 S123 (NCC 1561)、嗜熱性 鏈球菌S126 (NCC 1587)、乳酸乳球菌乳脂亞種15 (Ncc 92)、乳酸乳球菌乳脂亞種25 (NCC 1932)、乳酸乳球菌乳 月旨亞種136 (NCC 2419)、乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種8 (NCC 1970)、乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種28 (NCC 2057)、 乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種69 (NCC 2225)、乳酸乳球菌 二乙醯乳酸亞種80 (NCC 2272)、乳酸乳球菌二乙醯乳酸 亞種29 (NCC 2211)、乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種50 (NCC 2224)、乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種54 (NCC 2228)、S. macedonicus 216 (NCC 2484) 〇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------mm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552142 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 由蘇黎世大學 the Institute fur Orale Mikrobiologie und Allgemeine Immunologie 取得 5 種口腔菌株，S. sobrinus OMZ 176、口腔鏈球菌〇MZ 607、内氏放射線菌OMZ 745、V. dispar OMZ 493和具核梭桿菌OMZ 596，並將其 置於37C厭氧環境下FUM培養基中培養（GasPackSystem， BBL)。 所有菌株皆儲存於-20°C甘油中，使用前在其特別適宜 溫度下預先培養1 4小時；除了嗜熱性鏈球菌NCC 1529、 S119、S122、NCC1561 和 S126於 Belliker·(將 20 克胰化腺、 5克酵母萃取物、2.5克凝膠、5克糊精、5克蔗糖、5克乳 fe、4克NaCl、0.5克抗壞血酸、1 〇克牛的萃取物溶解於1 升水中製備而成）中生長外，S· sobrinus OMZ 176於FUM 培養中生長（Gmur等人），而乳酸球菌和鏈球菌於μ 17 (Difco)中生長。 關於培養皿计數· S· sobrinus OMZ 176係培養於Mitis·* Salivarius 瓊膠（Difco)中，嗜熱性鏈菌 NCC1529、S119、 S122、NCC1561、BF11116 和 S126 係培養於Belliker 瓊膠 (將1 5克Difco的Bacto瓊膠加進液態Belliker中製備而 成），剩餘的乳酸細菌菌株則於Μ17瓊膠中（〇x〇id )培養。 實施例2 :單株抗體之製造 單株抗體是用來做為偵測5種一起在S-HA培養皿内生 長，而且會形成刺激齒斑之薄膜的口腔菌株中乳酸乳球菌 乳酸亞種NCC22 1 1的工具。因此，測試對抗這些菌株的單 株抗體以確認無交叉反應。 -20- (請先閱讀背面之注意事項
-•訂.
-線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552142 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 馬達此目的，依照Granato等人「老鼠單株IgE抗體抗_ 牛奶礼酸球蛋白進行腸胃道過敏研究，臨床免疫學實驗， 41，7〇3-71〇，1986」記載製造單株抗體。 實施例3 ··選擇會黏附的乳酸細菌 附著至塗有唾液之羥基磷灰石珠子上（S_HA ) 爲了在乳酸細菌乳製品菌株中選擇能附著至塗有唾液之 沒基磷灰石珠子上（S_HA)者，使用先前由Neeser等人 ( 1994)敘述但稍加改良的步驟：以15〇幻體積沖洗珠子，而且用Benzeth〇nium hydroxide (Sigma)置換季銨鹽氫氧化物0簡言之，除嗜熱性鏈珠菌NCC1529、sll9、sl22、 NCC1561和S126是在Belliker中培養外，所有菌株皆於 FUM中成長對數相結束爲止。s〇Mz 176、乳酸 乳球菌乳酸亞種NCC2211、5〇和54、嗜熱性鏈球菌NCC1529、S119、S122、NCC1561 和 S126 在 37。(：下，其餘 的礼酸球菌在3〇°C生長，而其它的鏈球菌則在42。〇下生 長。 以70 A 1由志願者於實驗室取得並依照先前説明的方法 (Neeser等人，1994)製備之澄清唾液覆蓋在$毫克羥基磷 灰灰石珠子上（BDH化學有限公司，Poole，英格蘭）。將 塗有唾液的珠子在4 C下靜置一晚，然後沖洗（先以蒸餾 水’再以HEPES緩衝液），最後與1〇〇 ^丨代謝標定之細菌 懸浮液，（細菌已生長於添加1〇 " Ci/m][ i4c醋酸的培養基中 長）一起培養。37°C 4 5分鐘内發生黏附作用，爾後將末結 (請先閱讀背面之注意事項本頁)
裝 » H »1 ·1 n ϋ t— 1« 一叫· i n n I I» 1 n -
-21 - 本紙張尺錢財®(GNSM4 552142 A7 B7 五、發明說明（19) 合的細菌沖走，直接在LKB閃爍計數器（Rackbeta 1219型） 計數黏附的細胞。 黏附百分比率係以結合至珠子的放射性佔添加到每個孔 内總放射性的比率來表示。所有的測定皆重覆3次。表2 記錄由數種受篩選菌株和S. sobrinus OMZ 176 (參考菌株） 中獲得黏附至塗有唾液之經基磷灰石珠子的百分比率。 菌株 %黏附（+/-SD) S. sobrinus OMZ176 2.23 +Λ0.49 嗜熱性鏈球菌Sfi42 (NCC 2145) 0.08 +/0.02 嗜熱性鏈球菌Sfi47 (NCC 2172) 0.14+/-0.04 嗜熱性鏈球菌NCC1529 2.89 +/-0.60 嗜熱性鏈球菌S119 (NCC 1536) 0.15+/-0.04 嗜熱性鏈球菌S122 (NCC 1554) 0.93 +/-0.17 嗜熱性鏈球菌NCC1561 2.19 +/-0.50 嗜熱性鏈球菌S126 (NCC 1587) 1.19 +/-0.56 乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種28 (NCC 2507) 1.59 +/-0.17 乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種NCC2225 1·96 +Λ0.40 乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種80 (NCC 2272) 1.20 +/-0.35 乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種NCC2211 2·85 +/-0.85
表2 :由數種受篩選菌株獲得黏附至塗有唾液之羥基磷 灰石珠子上的百分比率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表中顯嗜舞性鏈球菌NCC 1529 (CNCM 1-1984)、嗜熱性 鏈球菌NCC1561 (CNCM 1-1985)、乳酸乳球菌乳酸亞種 NCC2211 (CNCM 1-1986)(即本文之乳酸乳球菌 NCC2211) 和乳酸乳球菌二乙醯乳酸亞種NCC2225 (CNCM 1-1987)四 種菌株的值與S. sobrinus OMZ176相近。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552142 A7 B7 五、發明說明（2Q) 由於乳酸乳球菌NCC2211和嗜熱性鏈球菌NCC1561在口 腔溫度的37°C下生長良好，而二乙醯乳酸乳球菌NCC2225 適宜生長溫度為30°C，所以更有希望做備用菌株。乳酸乳 桿菌NCC2211尤其無法在蔗糖上生長，但卻可使許多糖發 酵，而其它口腔菌株藉由其轉化酶也能產生蔗糖。 黏附飽和曲線 測定已結合之CFU對於接種於孔内之CFU的曲線以證明 珠子是否能達到飽和作用。50%飽和作用係直接由所獲得 曲線之嗜熱性鏈球菌NCC 156 1之黏附飽和曲線。其結果顯 示於圖1。 關於三種菌株接種於孔内的CFU數目達到50%珠子飽和 作用，和已結合之CFU的相應數目係直接由曲線彎曲點推 論出來，其結果顯示於表3。 cfu/孑 L 已結合的cfu 黏附％ S. sobrinus OMZ 176 4.00E+07 4.00E+06 10% 乳酸乳球菌NCC2211 1.0E+07 9.00e+05 9% 嗜熱性鏈球菌NCC1561 3.00E+07 2.00E+06 7% 表3 :每孔中待接種以達到50%珠子飽和作用之CFU數 目° 實施例4 :酪蛋白巨糖肽之效果 研究CGMP_對於乳酸乳球菌NCC2211和嗜熱性鏈球菌 NCC 1561之黏附作用的影響，以證明使用CGMP有助於此 兩種菌株之一控制病原菌株（即S. sobrinus OMZ176)的可 能性。酪蛋白巨糖肽（CGMP)和其desialylated衍生物（As-CGMP)係由Nestec S.A.，Lausanne獲得（關於其製備見 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 ^裝· — · 頁：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 552142 A7 B7 五、發明說明（21)
Neeser 等人，1994)。 研咒劑量-反應效果係藉由孔内接種丨〇〇微升含不同濃度 CGMP或As-CGMP之細菌懸浮液（相當於先前計算之5〇% 珠子飽和作用的CFU /毫升）黏附至s_ha珠子後，接著照 常進行黏附作用分析。測試的濃度範圍為〇 〇5_3毫克/毫 升。在CGMP或As-CGMP存在時不需要事先接種細菌。 圖2中，由已結合細胞數目和相對於CGMP存在下所增 加的量劃出獲得二種菌株曲線，計算出每種菌株相當於可 達到50%珠子飽和作用之數目的細胞接種數目。在s. sobrinus OMZ176的例子中發現的強抑制作用印證了先前 由 Neeser 等人（1994)和 Schupbach 等人（J. Dent. Res.，21, 1779-1788, 1996 )獲得得結果。 根據圖2證明，0.25毫克/毫升會對s. sobinus OMZ176的 黏附作用產生50%抑制效果，然而對嗜熱性鏈球菌 NCC 1561有相同效果則需要2毫克/毫升以上。CGMP會稍 微加強乳酸乳球菌NCC2211的黏附作用。 根據CGMP的例子，desyalilated衍生物會抑制S. sobrinus OMZ176的黏附作用；只需〇·〇5毫克/毫升即使黏附百分比 減少50%。As_CGMP不會影響乳酸乳球菌NCC221 1黏附， 反而會稍助長嗜熱性鏈球菌NCC 1561之一。 實施例5 :牙膏 牙膏係利用添加1〇6 cfu/毫升至少一種冷凍乾燥型態之 乳酸細菌菌株CNCMI-1984、CNCMI-1985、CNCML· 198 6、CNCM 1-1987或LMG P-18997至下列混合物中製備 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
-訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) 而成，其係包含： 十六烷基氯化吡啶鑕 1.65% 山梨醇（70%溶液） 33.0% 甘油 25.0% 羧甲基纖維素鈉， 2.0% 氟化鈉 0.25% 二氧化矽（RP93) 26.3% 增稠二氧化矽（Sident 22) 8.1% 糖精鈉 0.5% Poloxamer (Pluronic F108) …3.2% 此牙霄係欲供預防或治療類齒、齒斑和牙周感染之用。 實施例6 :冰淇·淋 製備含10.8%乳酸脂肪、π·5%牛奶固體物（脱脂）、〇 3%
Emulstab® SE30 et 0.3% Emulstab® 泡泳（Grindsted，DK)之 奶油，接著在105°C下進行巴氏殺菌2〇秒，在75。〇和3〇〇 巴下均負化，冷卻至38 C，而且至少一種酸細菌菌株 CNCM 1-1984、CNCM 1-1985、CNCM 1-1986、CNCM I- 1%7或LMGP-18997與預先培養物一起接種至mrs培養基 内，以l〇M〇8 cfu/毫升的速率至指數成長相時取出。然 後在38°C下使奶油發酵10小時直到酸鹼値達約4 5。發酵 結束時，加入蔗糖和葡萄糖糖漿。奶油組合物顯示於下表 4 〇 ' 混合物再經攪打後，冷卻至4X，儲存於4。〇，冷凝至體 積比95。(：的膨脹程度。 -25- ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 552142 A7 _ B7 五、發明說明（23) 成份 組合物 (公斤） 脂肪 (%) 脫脂固體物 (%) 蔗糖 (%) 固體含量 (%) 奶油(35%) 30,83 10,79 1,54 12,33 粉末狀脫脂奶 12,45 11,95 11,95 Emulstab® SE30 0,41 0,37 Emulstab® 泡沐 0,41 0,36 水 55,91 總計：霄基 100,00 10,79 13,49 25,01 膏基 74,14 8,00 10,00 _ 18,54 蔗糖 22,06 15,00 15,00 葡萄糖糖漿 3,80 Γ 3,00 發酵後的冰淇淋 100,00 8,00 10,00 15,00 36,34 表4] 實施例7 :優格 (請先閱讀背面之注意事項再 訂· 將5升MRS培養基在12 1 °C下滅菌1 5分鐘後，與體積比 5%含大約1〇9 Cfu /毫升至少一種嗜熱性鏈球菌菌株cncm 1-1984、CNCM 1-1985 或 LMGP-18997 的活性培養物一起接 種。在41°C下接種8小時後，獲得含4 5 1〇8 cfu/毫升之起
始物質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和5升含含I 1〇%乾燥物質並添加ο·!%酵母萃取物之再 組成脫脂奶在12 rc下滅菌1 5分鐘，接著與2 %含大約1 〇9 cfu /毫升市售增稠嗜熱性鏈球菌之活性培養物一起接種。 在41 °C下接種8小時後，獲得4.5.1 〇8 cfu/毫升之起始物 質。 將一組含3.7%脂肪之全脂牛奶經2.5%脫脂奶粉末強化 後，在.90 °C下進行巴氏滅菌3 0分鐘，再與體積比2 %至少 一種菌株 CNCM 1-1984、CNCM 1-1985 或 LMG P-18997 之一 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552142 A7 一________B7____ 五、發明說明（24 ) 的起始物質和體積比3 %之增稠嗜熱性鏈球菌一起接種。 攪拌接種後的牛奶，倒進壺内並於41 °C下培養4小時。 所獲得的優格具有完全安定和平滑的結構，而且能提供 口腔健康。 實施例8 : 口香糖， 預防或治療齲齒、齒斑或牙周感染的口香糖能藉由將至 少一種含大約104至109 cfu/克之嗜熱性鏈珠菌菌株CNCM M984、CNCM 1-1985或LMG P-18997的活性培養物，至下 列典型成份中製備而成： 木糖醇 67.5% 樹膠基質 20% 碳酸鈣 5% 甘油 3% Pluronic F127 2% 纖維素樹脂 1% Balast化合物 0.5% 香料 1% 實施例9 :寵物食物組合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 供口腔保健之寵物食物係由製備玉米、玉米谷蛋白、難 和魚飼料、鹽-、維生素和礦物質組成之飼料混合物獲得。 將飼料混合物餵進預調節器並使其濕潤。將濕潤後的飼料 由預調節器中取出後，餵進壓出器-蒸煮器並使其凝膠 化。使壓出器取出之凝膠化基質通過塑模並昼出。將壓出 物切成適合餵食狗的片狀物，在約U(rC下乾燥約2 〇分 -27- 本纸張尺度f財關家鮮（CNS)A4規格（21G X 297公髮) —---- 552142 A7 ------ B7 五、發明說明（25 ) 鐘’冷卻形成含約〇 6水活性之丸狀物。 以三種塗被石物噴在丸狀物上。每種塗被混合物含至少 一種嗜熱性鏈球菌菌株CNCM 1-1984、CNCM 1-1985或 LMG P-18997之活性培養物，但一種塗被混合物使用氫化 豆脂做爲塗被物質，一種塗被混合物使用水做爲塗被物 質’而另一種塗被混合物使用蛋白質消化物做爲塗被物 質。丸狀物含有約104至109 cfu/克之該菌株。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 552142 第088113807號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替換本(92年7月） M C.8 六、申請專利範圍 Γ1 ~" 卞’ 7 ’) 1·種口腔保健組合物，其係包含非口腔常居性菌叢而且 酸化作用低並能直接黏附至牙齒表層之乳酸細菌，其係 選自嗜熱性鏈球菌、乳酸乳球菌乳酸亞種和乳酸乳球菌 乳酸亞種二乙醯乳酸生物變異株所組成之群之乳酸細菌 菌株。 2根據申請專利範圍第丨項之口腔保健組合物，其中該乳 酸細菌係經遺傳改良後增加其對牙齒表層之黏附作用， 和/或經遺傳改良後其酸化作用甚至更低。 3.根據申請專利範圍第丨或2項之口腔保健組合物，其中該 乳酸細菌係選自含下列之菌株： -可黏附至牙齒表層並經遺傳改良後酸化作用低之酸化 乳酸細菌； -酸化作用低而且經遺傳改良後可黏附至牙齒表層之非 黏附性乳酸細菌； _經遺傳改反後可黏附至牙齒表層，而經遺傳改良後其 酸化作用低之非黏附性酸化乳酸細菌。 4·根據申請專利範圍第丨或2項之口腔保健組合物，其中該 乳酸細菌係經遺傳改良因此能藉由黏附因子黏附至牙= 表層，並使口腔内酸鹼值達約5.5_7。 5.根據申請專利範圍第丨或2項之口腔保健組合物，其中包 含有效量之乳酸細菌’可供預防或治療識齒、齒斑和牙 周感染。 6根據申請專利範圍第丨或2項之口腔保健組合物，其中包 含至少1〇4-109 cfu/克乳酸細菌。 O:\59\59693-9207l5 D〇C\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公發)" ------ 552142 圍範 利 專請 中 A B c D • 種口腔保健組合物，其係包含： (1) 一種非口腔常居性菌叢，但能直接黏附至牙齒表 層’使口腔酸鹼值成為約5.5-7之乳酸細菌，其係 選自嗜熱性鏈球菌、乳酸乳球菌乳酸亞種和乳酸 乳球菌乳酸亞種二乙醯乳酸生物變異株所組成之 群之乳酸細菌菌株； (2 )任何形式之酪蛋白-巨糖肽、酪蛋白膠微粒、氟 化酷蛋白膠微粒或酶凝乳或殺菌素。 &根據申請專利範圍第1、2和7項中任一項之口腔保健組 合物’其係包含至少一種選自含CNCM 1-1984、CNCM M985、CNCM 1-1986、CNCM 1-1987 或 LMG P-18997 之 乳酸細菌菌株。 O:\59\59693-920715 DOQ 5 - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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