548102 A7 - B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明偽關於一条列已知化合物，包括瞎唑啶二_化 合物，锷唑啶二酮化合物，異鸣唑啶二酮化合物及枵二 唑啶二酮化合物，用於治療及預防胰臟炎之新穎用途。 胰臟炎一般依據去除病因之後病情是否持鑛存在，粗 略歸類為急性胰臓炎或慢性胰臟炎。除了本文特別要求 外，此處使用"胰臟炎”一詞包含急性胰臟炎及慢性胰臟 炎。 急性胰臟炎病例可能約40%來自於酗酒。其它起因包 含自發性、膽石、過食及創傷來源。前三種起因占70至 %病例。 近年來慢性胰臟炎病人數目穩定增加，可能與飲p量 增加有關，但也可能與蛋白質及脂肪攝取量增高有關。 慢性胰臟炎是一種由於胰臟功能不良導致外分泌功能降 低的恃徵性病理狀態。慢性胰臟炎中，胰臟實質的破壞 始於胰臟腺胞細胞，很快延伸至蘭氏小島。慢性胰臓炎 炎的主要起因是酗酒，其它起因包含膽石，急性胰臟炎 及自發性來源（待別常見於女性）。近年來由於_酒引發 慢性胰臟炎發生率增高。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 急性胰臟炎的較佳治療包含内服藥物保留治療，例如 去除病因，保護胰臓，防止胰臟的自體消化，控制疼痛 ,對治感染及營養控制。 他方面，欲治療慢性胰臓炎，需要抑制胰臟病理狀態 的惡化及再生且恢復組織，但目前並無此種治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐} 548102 A7 B7 > 五、發明説明（ 療為作白仍 治者的蛋估 候用酶告評 症廣白報種 予最蛋 •此 給，胰外但 炎療制此。 臓治抑 C生 胰物可化再 性藥劑消織 慢之制體組 及炎.抑自泌 炎臓酶的分 臓胰白臓外 胰於蛋胰的 性用信速臓 急經相加胰 對曽。會進 般學劑酶促 一物制白可 ，藥抑蛋劑 此種酶胰制 因多白，抑 。蛋用酶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有爭議。多種瞎唑啶二酮衍生物已知可促進胰島素活性 及改良糖尿病狀態〔Fujiware et al·,Diabetes，37， 1 5 4 9 ( 1 9 8 8)〕。特別，一類包含於"胰島素敏化劑"化合 物之喀唑啶二酮衍生物證實相當有價值〔C.A.Hofnann et al·，Diabetes Care, 15,1075,(1922)〕。但過去未 曽報告鸣唑啶二酮衍生物可用於治療胰醒炎。 發明人今日出乎意外地發現今日稱為"胰島素敏化劑" 的一類化合物，包含多種瞎唑啶二酮化合物，嗒唑啶二 酮化合物，異嗒唑啶二酮化合物，及呜二唑啶二酮化合物 可用於治療及預定胰臓炎。 發明之簡述 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 因此本發明之目的傺提供一種治療或預防胰臓炎之方 法，該方法偽經由對哺乳類，可能為人類，其患有或對 胰臓炎易感者投予有效劑量之足夠治療或抑制胰臓炎之 胰島素敏化劑。 其它目的及優點隨著本發明之說明將顯然自明〇 發明之詳細說明 目前發明人之實驗證據提示抑制或預防胰臓炎的活性 來自於胰島素敏化劑的作用模式，相信化合物的化學結 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（3 ) 構比較其活性更無重要。因此，任一種具有胰島素敏化 活性之化合物皆可用於本發明。 胰島素敏化劑也稱為胰島素抗性改良劑，原先用於預 防及/或治療糖尿病。該術語涵蓋廣泛類別化合物，典 型為噻唑啶二酮化合物，鸣唑啶二酮化合物，異鸣唑啶 二酮化合物，及二唑啶二酮化合物。 可用於本發明方法之一類較佳胰島素敏化劑為式（I) 瞎唑啶二酮化合物： d5
其中： R1及R2為相同或相異且各自表示氫原子或含1至5個 碩原子之烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3表示氫原子，含1至6個磺原子之脂族醯基，環烷 部份含5至7個碩原子之環烷羰基，苯甲醯基，萘甲醯 基，苯甲醯基或萦甲醯基其可由選自取代基cr(定義如 後）中之至少一個取代基取代，雜環条醯基其中雜璟部 份含4至7個環原子而其中有1至3個璟原子為選自氮 ，氧及硫原子之雜原子，苯乙醯基，苯丙醯基，苯乙醯 基或苯丙醯基其由至少一値鹵取代基取代，桂皮醯基， 烷氧基部份含1至6個磺原子之烷氣羰基或苄氣羰基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（♦) R4及Rs為相同或相異且各自表示氳原子，含1至5個 碩原子之烷基，或含1至5嫡碩原子之烷氣基，或R4 及R5共同表示含1至4锢磺原子之伸烷基二氣基； η為1 , 2或3 ; Y及Z為相同或相異且各自表示氣原子或亞胺基；及 取代基cr僳選自：含1至4値磺原子之烷基，含1至4 镝磺原子之烷氣基，鹵原子，羥基，胺基，含1至4値 碩原子之烷胺基，各個烷基部份含1至4個碩原子之二 烷胺基，及硝基； 及其醫藥可接受性鹽。 本發明使用之式（I)化合物中，此處R1表示含1至5偏 碩原子之烷基，可為含1至5锢碩原子之直鐽或分.支鐽 烷基，而其範圍包含甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ,異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基及異戊基，其中 以甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基及戊基為 佳。其中以含1至4値碩原子之烷基為更佳，以甲基為 最佳。 此處R2或Rs表示含1至5値碩原子之烷基，可為含 1至5傾磺原子之直鐽或分支鐽烷基，而其範例包含甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，戊基及異戊基，其中以甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基及戊基為佳。其中以含1至3個 碩原子之烷基為更佳，以甲基為最佳。 此外ϋ3表示脂族醛基，可為含1至6傾磺原子之直 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） —•I —^ I —- I --I I I。丨訂 I I I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 548102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 鐽或分支鏈，較佳含1至6個磺原子之烷醯基，例如甲 醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基， 異戊_基，特戊醯基或己醯基，其中以甲醯基，乙醯基 ，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，己醯基為佳。 以含1至4個磺原子之脂族醯基，特別烷醯基為佳，而 以乙醯基為最佳。 此處R3表示芳族醯基，可為苯甲醯基或萘甲醯基其 中芳族環可無取代或由至少一値選自取代基α之取代基 取代（定義如上），舉例如下，取代基《之範例包含： 含1至4個碩原子之烷基，可為直鏈或分支鐽基，如 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁 基及第三丁基，其中以甲基及第三丁基為佳；含，1至 4個磺原子之烷基，可為直鐽或分支鏈基，如甲氧基 ，乙氧基，丙氧基，異丙氣基，丁氣基，異丁氣基， 第二丁氧基及第三丁氣基，其中以甲氣基為佳； 鹵原子，如氟，氯。，溴及碘原子，其中以氟及氯原子 子為佳； 羥基； 胺基； 含1至4個碳原子之院基，可為直鏈或分支鏈基，如 甲胺基，乙胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基，異丁 胺基，第二丁胺基及第三丁胺基，其中以甲胺基為佳； 各個烷基部份含1至4個碩原子之二烷胺基，其可為 直鏈基或分支鏈基，如二甲胺基，二乙胺基，二丙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) {ϋ― -卜訂 548102 A7 B7 五、發明説明（6 ) 基，二異丙胺基，二丁胺基，二異丁胺基，二-第二 丁胺基，二-第三丁胺基，N -甲基乙基胺基，N -甲 基丙基胺基，N-甲基異丙基胺基，N-甲基-丁基胺基，N-甲基異丁基胺基，N-甲基-N-第二丁 基胺基，甲基-N-第三丁基胺基，N-乙基-N-丙基胺 基，N-乙基-N-異丙基胺基，N-乙基丁基胺基，N-乙基異丁基胺基，N-乙基第二丁基胺基，N-乙 基-N-第三丁基胺基，N-丙基異丙基胺基，卜丙基 -卜丁基胺基，N-丙基-N-異丁基胺基，N-丙基-N-第二 丁基胺基，丙基-N-第三丁基胺基，N-異丙基丁 基胺基，異丙基異丁基胺基，N-異丙基-N-第二 丁基胺基，卜異丙基-N-第三丁基胺基，N-丁基異 丁基胺基，N -丁基-卜第二丁基胺基，N -丁基第三 丁基胺基，I異丁基第二丁基胺基，N-異丁基-N-第三丁基胺基及卜第二丁基-I第三丁基胺基，其中 以二甲胺基為佳；及 硝基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3表示取代苯甲醯基或萘甲醯基時，取代基數目並 無待殊限制，但可能由於可取代位置數目而有限制（以 苯甲醯基為例為5個，或萘甲醯基為7値)可能受到立體 約束限制。但通常以1至3個取代基為佳。若超過1個 取代基，則取代基可相同或相異。 取代及無取代苯甲醯基或萘甲醯基範例包含苯甲醯基 ，4-硝基苯甲醯基，3-氟苯甲醯基，2-氣苯甲醯基，3, -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0>< 297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（7 ) 4-二氯苯甲醯基，4-胺基苯甲醯基，3-二甲胺基苯甲醯 基，2-甲氣苯甲醯基，3, 5-二-第三丁基-4-羥苯甲醯基 及卜及2-萘甲醯基。其中，以無取代苯甲醯基及卜萘甲 酷基為佳，以苯甲醯基為最佳。 R3表示環烷羰基時，環烷璟含5至7個磺原子故全 基共有6至8値碩原子。此等基之範例包含環戊烷羰基 ，環己烷羰基及環庚烷羰基，其中以環己烷羰基為佳。 R3表示璟烷条醯基時，乃雜璟基附接至羰基之基。 雜璟条部份含4至7個環原子，更佳5或6個璟原子， 其中1至3個，更佳1或2個，最佳1値為選自氮，氧 及硫原子中之雜原子。若雜璟基有3個雜原子，則較佳 皆為氮原子或1或2値為氮原子，相對地，2或1,値為 氮及/或硫原子。雜璟基較佳為芳族。較佳雜璟条醯基 範例包含呋喃甲醯基（更佳2-呋喃甲醯基），if吩甲醯基 (更佳3-瞎盼甲醯基），3-毗啶羰基（菸鹼醯基）及4-吡啶 羰基（異》鹼醯基）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若R3表示苯乙醯基或苯丙醯基，其較佳於苯基由至 少一値鹵取代基取代，則鹵取代基可為氟，氣，溴或碘 原子，可含1至5個_取代基，較佳1至3個鹵取代基 ，更佳1個鹵取代基，其範例包含對氯苯乙醯基，對氟 苯乙醯基，對溴苯乙醯基，對碘苯乙醯基，鄰氯苯乙醯 基，鄰氟苯乙醯基，鄰溴苯乙醯基，鄰碘苯乙醯基，間 氯苯乙醯基，間氟苯乙醯基，間溴苯乙醯基，間碘苯乙 醯基，2,4-二氯苯乙醯基，2, 4-二氟苯乙醯基，2,4-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 548102 A7 B7 五、發明説明（8 ) 溴苯乙醯基，2, 4 -二碘苯乙醯基，3-(對氯苯基）丙醯基 ，3-(對氟苯基）丙醯基，3-(對溴苯基）丙醯基，3-(對 碘苯基）丙醯基，3-(鄰氯苯基）丙醯基，3-(鄰氟苯基） 丙醯基，3-(鄰溴苯基）丙醯基，3-(鄰碘苯基）丙醯基， 3 -(間氯苯基）丙醯基，3 -(間氟苯基）丙醯基，3 -(間溴 苯基）丙醯基，3-(間碘苯基）丙醯基，3-(2,4-二氯苯基） 丙醯基，3-(2,4-二氟苯基）丙醯基，3-(2,4-二溴苯基） 丙醯基，3-(2,4-二碘苯基）丙醯基，其中以對氯苯乙醯 基為最佳。 R3表示烷氧羰基時，可為烷氧及部份含1至6値磺 原子之直線或分支鏈烷氧羰基，亦即共含2至7個碩原 子，如甲氧羰基，乙氣羰基，丙氧羰基，異丙氣羰基， 丁氣羰基，異丁氣羰基，第二丁氣羰基，第三丁氣羰基 ，戊氣羰基及己氧辕基，其中以含2至4個碩原子之烷 氧羰基為佳而以乙氧羰基為最佳。 R4表示烷基時，可為含1至5個碩原子之直鏈或分 支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異 丁基，第三丁基及戊基，其中以含1至4値碩原子之烷 基為佳，更佳為甲基或第三丁基，及最佳為甲基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 R4或R5表示烷氧基時，可為含1至5値磺原子之直 鏈或分支鐽烷氧基，例如甲氣基，乙氣基，丙氧基，異 丙氧基，丁氧基，異丁氣基，第三丁氣基及戊氧基，其 中以含1至4値磺原子之烷氧基為佳，更佳為甲氣基或 第三丁義基，及最佳為甲氧基。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（9 ) 値伸 4 ， 至基 1 氣 有二 含基 且乙 ，伸 時， 基基 氧氧 二二 基基 院甲 伸亞 示含 表包 同例 共範 5 其 及子 R4原 碩 中 其 基 氣二 基 甲 〇 亞佳 四為 及基 基氣 氣二 二基 基乙 甲伸 亞及 三基 ，氧 基二 氣基 二甲 基亞 丙以 為 佳 較 但 但 基 胺 亞 或 子 原 氧 示 表 自 各 異 相 3 或 或同 2 相 ，為 1 Z 為及 η Υ 式 為 物 合 〇 化 子佳 原較 氣之 為明 皆發 佳本 較 物 合 化
la) ----.--J----0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 或 子 原 氫 示 表 自 各 且 異 相 或 同 相 為 5 R 及 及 基 烷 之 子 ， 原?基 fi氫申 -Is奈 至表， 1 *基 彐 含 β 醇 甲 苯 基 醯 族 脂 之 子 原 磺 個 6 至 選 個1 少 至 由 其 基 醯 甲 或 基 醯 甲 苯 丨•丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含 份 部 基 氣 烷 或 \)y 後 如 義 旧基 代羰 取氧 基烷 代之 取子 之原 α 磺 基個 代 6 取至 自 1 値碳 4 個 至 4 1 至 含 1 ， 含 基 ， 烷基 之胺 子 ， 原基 碩羥 個 ， 4 子 至原 1 鹵 含 ， 自基 選氣 像烷 α 之 基子 代原 取磺 烷二 之 子 原 磺 個 4 至 1Χ 含 份 部 基 烷 個 各 基基 胺硝 烷及 之 ， 子基 原胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（10 ) 及其醫藥可接受性鹽。 本發明之較佳化合物為式（I)或（la)化合物及其醫藥 可接受性鹽，其中 (A) R1表示含1至4個碩原子之烷基。 (B) R2表示氫原子或含1至3個磺原子之烷基。 (C) R3表示氫原子，含1至4値磺原子之脂族醯基，無 取代苯甲醯基或萘甲醯基，或含2至4個磺原子之烷氧 羰基。 (D) R4表示含1至4個磺原子之烷基。 (E) RS表示氫原子或含1至3個磺原子之烷基。 待別，前述化合物中，以下述式（I )及（I a )化合物為 佳，其中R1定義如上（A), R2定義如上（B), R3定義 如上（C), R4定義如上（D)，及R5定義如上（E)。 本發明之更佳化合物類別為式（I)及（la)化合物及其 醫藥可接受性鹽，其中： (F) R1表示含1至4値磺原子之烷基。 (G) R2表示氫原子或含1至3値碩原子之烷基。 (H) R3表示氫原子，乙醯基，苯甲醯基或乙氧羰基。 (I) R4表示含1至4個磺原子之烷基。 U)Rs表示氫原子或含1至3個磺原子之烷基。 特別，前述化合物中，以下述式（I )及（I a )化合物為 佳，其中P定義如上（F), R2定義如上（G)，定義 如上（H), R4定義如上（I)，及R5定義如上（J)。 本發明之最佳化合物為式（I)及（la)化合物及其翳藥 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） ----L----.—裝-----W ί 訂 1------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 • A7 B7 五、發明説明（11 ) 可接受性鹽，其中： (K) R 1表示甲基。 (L) R2表示氫原子或甲基。 (M) R3表示氫原子，乙醯基或乙氧羰基。 (N) R4表示甲基或第三丁基。 (〇)Rs表示氫原子或甲基。 恃別，前述化合物中，以下述式（I )及（I a )化合物為 佳，其中R1定義如上（K)，R2定義如上（L), R3定義 如上（M), R4定義如上（N),及R5定義如上（0)。 當本發明之式（I)化合物於分子内含有至少一値鹼性 基時，可形成酸加成鹽。酸加成鹽範例包含與無機酸生 成之鹽，特別氫鹵酸（如氫氣酸，氫溴酸，氫碘酸或氫 氯酸），硝酸，過氯酸，碳酸，硫酸或磷酸；與低磺烷 磺酸生成三鹽如甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸，或乙烷磺酸 ;與芳基磺酸生成之鹽，例如苯磺酸或對甲苯磺酸；與 有機羧酸生成之鹽例如乙酸，反丁烯二酸，酒石酸，草 酸，順丁烯二酸，蘋果酸，丁二酸，苯甲酸，扁桃酸， 抗壞血酸，乳酸，蕕萄糖酸或檸檬酸；及與胺基酸生成 之鹽例如麩胺酸，或天冬酸。此等酸加成鹽方便藉習知 手段製備。 本發明化合物以與陽離子，例如金屬生成鹽。此等鹽 之範例包含：與鹼金屬如鈉，鉀或鋰生成之鹽；與鹼土 金屬如鋇或鈣生成之鹽；與另一種金屬如_或鋁生成之 鹽；銨鹽；有機鹼鹽，例如單甲胺，二甲胺，三乙胺， -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------,—-----^~ 訂 l·------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 548102 A7 B7 五、發明説明（>) 二異丙胺，環己胺或二環己胺生成之鹽；其舆鐮性胺基 酸如離胺酸或精胺酸生成之鹽。同理，此等鹽方便藉習 知手段製備。 本發明化合物可呈多種異構物存在。 如此，苯駢二氫毈喃環2-位置之磺原子及瞎唑啶環5-位置之磺原子皆颶非對稱磺原子。式（I)及（la)化合物 中，由於非對稱磺原子形成的立體異構物及其等莫耳及 非等莫耳混合物皆僅由一式表示。因此，本發明之範圍 涵蓋各別異構物及其全部混合物。 式（I)化合物中，其中Y及Z皆表示亞胺基，其中Y 及Z皆表示氣原子及其中Y及Z中之一者表示氣原子， 而另一者表示亞胺基可呈多種互變異構型存在，述於日 本特許公開案昭60-51189,美國專利案4 572 91 2及歐 洲專利案1 3 9 4 2 1。 式（I)及（la)化合物中，互變異構物及其等莫耳及非 等莫耳混合物皆僅以一式表示。因此本發明之範圍涵蓋 金部此等互變異構物及其全部混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物也可形成溶劑合物（例如水合物本發 明涵蓋全部此等溶劑合物。 本發明額外涵蓋全部所諝的"原體"，其可於活體内 藉代謝改變成任一種式（I)化合物或其鹽。 式U)化合物之特例為式（la)化合物： -14-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548102 A7 B7
0-/~^ch2-
S、 N 五、發明説明（U ) o (la) 丫 其中R1 ，R2，R3 ,R4及R5定義如下表丨。表中，使用 下列縮寫： A c :乙酿基 iBu :異丁基 tBu :第三丁基 Byr : 丁醯基 Bz :苯甲醯基 Etc :乙氧羰基 Et :乙基 Me :甲基 Pn :戊基 ---------—-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（w) 化合物编號f - R1 R2 R3 R4 R5 1 Me Me H • Me Me 2 Η Me H Me Me 3 Me H H H H 4 Me H H iBu H 5 Et Me H Me Me 6 /Bu Me H Me Me 7 Pn Me II Me Me 8 Me Me Ac Me Me 9 Me Me Bz Me Me 10 Me Me Etc Me Me 11 Me H Ac Me H 12 Me H H Me H 13 Me Me Byr Me Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- -、1Ttv. d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（1S ) 上列化合物中，較佳化合物為化合物编號： 1. 5-〔 4-(6 -羥基-2, 5,7 ,8 -四甲基苯并二氫哌喃-2-基甲 氧）苯甲醯基〕瞎唑啶-2 ,4-二酮； 4. 5-〔 4-(6 -羥基-2-甲基-7-第三丁基苯并二氫毈喃- 2-基甲氧）苯甲醯基〕瞎唑啶-2,4-二酮； 5. 5-〔4-(6-羥基-2-乙基-5, 7，8-三甲基苯并二氫哌喃- 2-基甲氧）苯甲醯基〕ft唑啶-2, 4-二酮； 6. 5-〔 4-(6-羥基-2-異丁基-5, 7,8-三甲基苯并二氫哌喃 - 2-基甲氧）苯甲醯基〕it唑啶-2,4-二酮； 8. 5-〔 4-(6-乙醯基- 2,5,7，8-四甲基苯并二氫哌喃-2 - 基甲氧}苯甲醯基〕it唑啶-2, 4 -二酮； 10· 5-〔 4-(6 -乙氧羰基氧- 2,5, 7,8 -四甲基苯并二氫哌 喃-2 -基甲氣）苯甲醯基〕it唑啶-2 , 4 -二_ ; 及其醫藥可接受性鹽。 更佳化合物為化合物1, 4及10號，最佳化合物為化合 物1號（俗稱"托利塔羅”，後之以此名稱之）。 本發明之式（I )化合物及其鹽為已知化合物，述於例 如日本特許公開案昭60-51189,美國專利案4 572 912 及歐洲案利案〇 139 421。可如此等文獻所述或藉其它 已知方法製備。 除前述式（I)瞎唑啶衍生物外，發明人發現其它已知 胰島素敏化劑也可用於治療或預防胰臓炎，但其作用機 轉未知。 此等其它已知化合物之範例包含： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4^格（21〇X297公釐） ----1 ——/——1#^-----K- ---------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 548102 A7 B7 _ 五、發明説明（l6) i. MCC-555: 5-〔6-(2_氟苄基氧）-2-萘甲基]瞎唑啶-2， 4一二 _，其於 Diabetes，45，Suppl，2，141A(1996)及 EP 604 983 A實例4掲示做為抗脂血症劑及抗糖尿病劑； ii. 普羅桂塔羅（Pioglitazone) : 5- { 4-〔 2-(5 -乙基 lift 啶-2 -基）乙氣〕苄基}瞎唑啶-2, 4 -二酮，其於日本待 許公告案昭62-42903及和5-66956及美國專利案4 287 200 ，4 340 605， 4 438 141, 4 444 779及 4 725 610掲示 做為胰島素敏化劑； iii·安桂塔羅（Englitazone) : 5-(2 -节基- 3,4 -二氫- 2H-苯并哌喃-6-基甲基卜_唑啶-2,4-二酮，其於日本待許 公告案和5-86953及美國專利案掲示做為胰島素敏化劑； iv.BRL-49653 : 5- 〔4- {2- 〔N —甲基一N-(吼陡一2-碁）g安 基〕乙氧）苄基〕-fft唑啶-2,4 -二酮，其於日本特許公 開案和2 - 1 3 1 1 6 9及美國專利案5 0 0 2 9 5 3 , 5 1 9 4 4 4 3 , 5 232 925及5 260 445掲示做為胰島素敏化劑； V·化合物A: 5-(4_ 〔 1-(4-2^-眼症基苯基）亞乙基 胺基氧〕乙氧）苄基）唑啶-2,4-二酮，其於歐洲專利 案7 0 8 0 9 8 A掲示做為胰島素敏化劑； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) vi.化合物B: 4- {4_〔 2-(5 -甲基-2-苯基B等唑-4-基）乙 氧〕苄基}-異鸣唑啶-3,5-二酮，其於W 0 9 5 / 1 8 1 2 5掲 示做為抗脂血症劑及抗糖尿病劑；
vii·化合物C: 5-{4-(5 -甲氧-3 -甲基眯唑并〔4,5-b〕 吡啶-2-基甲氧）苄基）-瞎唑啶-2, 4-二酮（及其鹽酸鹽） ，其於日本待許公開案和7 - 3 3 0 7 2 8及歐洲專利案6 7 6 3 9 8 A -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 _B7___ 五、發明説明（) 掲示做為胰島素敏化劑； viii. 5-〔4-(6-甲氣-1-甲基苯并眯唑-2-基甲氣）苄基） -唑啶-2,4-二酮，其於歐洲專利案7 4 5 6 0 0A掲示做為 胰島素敏化劑； ix. 5-〔4-(l-甲基苯并咪唑-2-基甲氣）苄基}-瞎唑啶 -2 ,4-二酮，其於歐洲專利案7 4 5 6 0 0 A掲示做為胰島素 敏化劑； χ·5-〔 4-(5-羥基-1,4 ,6,7-四甲基苯并眯唑-2-基甲氣） 苄基）-瞜唑啶-2,4-二酮，其於歐洲專利案7 4 5 6 G0A掲 示做為胰島素敏化劑； xi.5-〔4-(l-甲基吲H朵啉-2-基甲氣）苄基}-瞎唑啶-2, 4-二酮，其於日本特許公開案和7-330 7 2 8及歐洲專利案 676 398 A掲示做為胰島素敏化劑； xii·答桂塔羅（Darglitazone) : 5- { 4-〔 3-(5 -甲基- 2-苯基丨|唑-4-基）丙醛基〕苄基}-瞎唑啶-2,4-二酮，其 於日本特許公開案和卜272574及歐洲專利案332 332 A掲 示做為降血糖及降血中膽固醇劑β 本發明使用之化合物可經由多種途徑投藥。投藥途徑 對本發明而言並無特殊限制，可依據醫藥劑型，病人年 齡，性別及情況，以及病倩性質之嚴重度決定。例如供 口服投藥，化合物可呈錠劑，九劑，散劑，粒劑，糖漿 劑，液體製劑，懸浮液劑，乳液劑，或膠囊劑投藥，注射 _可以本身或與尋常流體補充劑如葡萄糖及胺基酸混合 靜脈投藥；或若有所需，可藉本身肌肉，皮肉，皮下或 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----：---11·裝-----訂卜-----· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 548102 A7 B7 五、發明説明（β ) 腹内投藥 本發明 添加劑混 ,增溶劑 得。 當製備 如乳糖， ，高嶺土 醇，單糖漿 纖維素， 啶酮；崩 粉，磺酸 。使用栓劑時，可經由直腸投藥 化合物可單獨投藥，或與製藥領 合投藥，例如媒劑，黏結劑，崩 ，矯味劑及包衣劑❶此等製劑可 域常用之已知 散劑，潤滑劑 藉已知手段獲 錠劑時，可 蔗糖，氯化 ，結晶纖維 ，葡萄糖溶 純蟲膠，甲 散劑如乾澱 氫鈉，磺酸 使用業界廣 鈉，葡萄糖 素及矽酸； 液，澱粉溶 基鐵維素， 粉，褐藻酸 鈣，聚氧^ 用之載劑 ，尿素， 黏結劑如 液，明膠 磷酸鉀及 鈉，瓊脂 乙基聚山 ，例如 澱粉， 水，乙 溶液， 聚乙烯 粉，毘 梨耱醇 經 靠 中 央 標 準 員 合 作 社 酯類，月 散抑制劑 劑如第四 吸附劑如 滑劑如純 此外，若 錠，明膠 製備九 劑如葡萄 土及滑石 醇；及崩 製備栓 桂基硫酸銷 如蔗糖，硬 銨鹸及月桂 澱粉，乳糖 滑石，硬脂 有所需，錠 衣錠，腸衣 劑時，可使 糖，乳糖， ;黏結劑如 散劑如昆布 劑時，可使 ，硬脂酸一 脂精，可可 基硫酸鈉； ，高嶺土， 酸鹽，粉狀 劑可製備成 錠，膜衣錠 用業界廣泛 澱粉，可可 阿拉伯膠， 聚糖瓊脂。 用業界廣用 -20- 糖甘，澱 油及氫化 濕潤劑如 皂土及膠 硼酸及聚 尋常包衣 ,或雙層 使用之載 油，硬化 西黃蓍膠 粉及乳 油；吸 甘油及 體矽酸 伸乙基 錠，例 錠或多 劑，例 植物油 粉，明 :媒劑 磺酸鈣 醇，丙 羧甲基 基吡咯 布聚糖 脂肪酸 糖；崩 收促進 澱粉； ;及潤 二醇。 如糖衣 層錠。 如：媒 ，高嶺 膠及乙 之載劑，例如：聚伸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 d 548102 A7 B7 ，可為溶液劑， 液呈等張性。當 可使用業界習用 氣-異硬脂基醇， 糖醇之脂肪酸酯 之氯化鈉，葡萄 溶劑，緩衝劑或 需，可添加著色 任何其它藥物。 等製劑之含量並 常，1至7 0 %重 包含於整體組成 症狀，病人年齡 ,但較佳對成人 更佳5 G 0 κ g ),及 ，高碩醇類，高磺醇酯類，明膠及半合 ------^--1^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 % 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明禅明（7 ) 基二醇，可可油 成糖甘類。 製備注射劑時 佳經滅菌且對血 及懸浮液劑時， 醇，丙二醇，乙 氣伸乙基聚山梨 整溶液成等張性 或可添加尋常増 此外，若有所 香劑，増甜劑及 活性成分於此 範圍内選用。通 量比活性成分可 雖然劑量可隨 及藥物劑型決定 (較佳 1，OOOag, 及更佳50iag)。 生物活性 由於慢性胰臟 量減輕，故抑制 善的指標。此外 及壞死，且被結 胰臓實質被結締 乳液劑或懸浮液劑，較 於製備溶液劑，乳液劑 之稀釋劑；例如水，乙 聚氣異硬脂基醇及聚 。此種情況下，足夠調 糖或甘油包含於製劑； 疼痛抑制劑。 劑，保藏劑，香料，芳 無特殊限制，可於.廣泛 量比，較佳1至3 0 %重 物。 及體重，以及投藥途徑 每日投予上限5,00flaig 下限 0 · 5iig(較佳 lOiag， 炎造成胰臟實質數量減少，引起胰臓重 胰臟實質數量減少可用作評估胰臓炎改 ,由於慢性胰臓炎發生胰臓實質的變性 締組織替代，故胰臓炎之駸重程度可於 組鏃替代區域（稱為"瘢痕化區域”）進行 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 548102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（2〇 ) 組織病理學測量評估。 胰臓重量的量測可於實驗動物藉放血犧牲後，以習知 程序進行〇 胰臟中，消化酶的分泌受損而消化酶輸送至十二指腸 減少。此外，消化酶滲漏入血中及其血中及尿中濃度增 高。因此，胰臟炎程度可藉測量滲漏入血中消化酶數量 估計(Methods of Clinical Examination: Kinbara Publisher)〇 實例 進一步藉下列實例舉例說明本發明，該等實例舉例說 明本發明化合物之生物活性，而後方製備例舉例說明本 發明組成物之製備。 以下概略程序用來試驗一種化合物是否對胰臟炎有效。 如尋常已知，於實驗動物可藉投予史翠普托斯（ streptozotocin)〔（1N-甲基亞硝基胺甲醯基）-D-葡萄耱 胺:R.A.Bennett e t al. ,Cancer Res. , 4 1, 2786-2790 ，（1981); Sigma化學公司産物〕，判激引發胰臟炎， 該化合物待別可摧毀蘭氏小島B細胞，因而誘使胰臓重 量減輕。史翠普托斯靜脈投予實驗動物，然後對一組已 知給予史翠普托斯之動物餵給混合試驗化合物粉狀飼料 。此組動物後之稱為試驗組。同時，僅含粉狀飼料餵給 另一組已經使用史翠普托斯之動物，此組動物後之稱為 "對照組’’。正常動物（未給藥）經由餵給飼料同時做為相 對於實驗動物（給予史翠普托斯）之空白組。試驗化合物 -22- (請先閲讀背面之注意事 d ，項再填· 裝— :寫本頁) 訂I! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548102 . A7 B7 五、發明説明（…） 投予動物一般預定時間後，犧牲更多頭動物測量胰臟重 量。 瘢痕化區域之测量也可藉習知程序進行。特別雄WBN1 Kob大鼠做為自發慢性胰臓炎模式，給飼粉狀飼料混合 試驗化合物。然後整體描述各動物胰臓。測置胰臓重量 也藉影像分析儀測量瘢痕化區相對於切片胰臓組織總剖 面積。 也藉習知程序進行消化酶之測量。例如，藥物混合於 粉狀飼料投予雄WBN/ Kob大鼠經歷一段預定時間後，收 集血液測量血漿之脂解酶（一種消化酶）活性。 實例1 胰臟重量減輕抑制效果 (i)史翠普托斯之影響 試驗動物為體重約200g之Wistar-Inaaichi大鼠，每 組5頭。各試驗動物以20nig/fcg或4flag/kg劑量靜脈投 予史翠普托斯。7日後，犧牲大鼠，稱重各動物胰臓。 結果摘述於表2。 表 2 ------,--—·裝-----訂 K------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 史翠普托斯（mg/kg) 胰臟重量（ffig/kg) 0 991土 18 20 984土 30 40 958土 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（22) 由表2明白可知，投予史翠普托斯引起胰臓重量減輕。 (i i )抑制效果 試驗動物為體重約200g之Wistar-Imamichi大鼠，每組 12頭。史翠普托斯以25mg/kg劑量一次靜脈投予動物。 投藥後7日，一般大鼠給飼粉狀飼料F2(Funabashi Farms)混合 0.2% 托利塔羅{5-〔 4-(6 -羥基-2, 5,7, 8 -四 甲基苯并二氫哌喃-2-基甲氣）苄基瞎唑啶-2, 4 -二酮） ，連續14日。此期間化合物之平均劑量為170mg/kg/曰。 此組後來稱為M處理組”。 同時，另一組大鼠經給飼粉狀飼料F 2。此組後之稱為 M對照組”。他方面，至於相對於投予史翠普托斯之實驗 組動物的空白組，未給予史翠普托斯之大鼠經給飼，粉狀 飼料F 2。此組後之稱為”正常組”。經一段預定期間後， 犧牲大鼠測量各別胰臟重量。 結果摘述於表3。 表 3 組別 胰臟重量（mg) 正常組 1333± 43 對照組 1253土 39 處理組 1435土 40* P < 0 . 0 5相對於對照組 _-:.,,2 A-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋϋ· ml 1^1 HI n i i-ini I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)· 訂一 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（23 ) 由表3明白可知，托利塔羅可顯著抑制經由投予史翠 普托斯引發的胰臓重量減輕。9 7至98%胰臟屬於外分泌 胰臟組織，未觀察到病變如水腫。因此，相信胰臓重量 的增加偽來自於投予托利塔羅達成的外分泌胰臟組織的 增加。 實例2 胰臟重量的增加 試驗動物為雄WBN/Kob大鼠，其常用做為自發慢性胰 臟炎模式，出現胰臟重量減輕及由於胰臟實質之變性及 壞死且被結締組織替代出現外分泌胰臟組織功能不良〔 Tsuchitani e t al . , Laboratory Animals, 1 9 ( 3 ),2 0 0 -2 0 7 , ( 1 9 8 5 )〕。每組4頭，動物1 2周齡時用於實驗，。 動物給飼粉狀飼料F 2混合0 . 2 %托利塔羅連鑛3値雨 此組後文稱為"處理組”。其間化合物之平均劑量為1 4 0 mg/kg/日。同時，另外4頭大鼠（對照組）僅給飼粉狀飼 料F2。大鼠給飼飼料3個月後，取出胰臟稱重。結果摘 述於表4。 表4 試驗組 胰臟重量（fflg) 對照組 ， 7 7 3 ± 1 7 處理組 9 3 6 土 27** h P< 0 . 0 1相對於對照組 -2-6- 本紙張尺度適《中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝. 訂 d 548102 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由前之結果可知處理組之胰臟重量比較對照組顯著增 高。由於97至98%胰臟俗由外分泌胰臟組織組成，故考 慮胰臓重量增加僳來自於外分泌胰臟組織的增加。 實例3 抑制胰臟重量的減輕 重複實例2所逑程序，但試驗化合物為普羅i塔羅（” 普羅桂塔羅組n ) , B R L - 4 9 6 5 3 ( n B R L - 4 9 6 5 3組π )，或化合 物A ("化合物Α組”）。結果示於下表5，也顯示各組動物 頭數及各試驗化合物劑量。 表5 試驗組 各組 頭數 劑量 (% ) 平均劑量 (mg/kg/日） 胰臟重量 (mg) +正常組 4 - - 1152± 43 對照組 5 - - • 68 0 ± 26 普羅桂 塔羅組 5 0.05 25 •kfrk 982± 52 BRL-449653 組 5 0.005 2 . 5 9 7 6 ± 5 1*** 化合物A組 5 0.005 3 . 0 8 5 3 ± 4 4** 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 年齡匹配Wistar大鼠 "P<0.001, ^P<〇·01相對於對照組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規掩^脊QX297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（as ) 實例4 胰臓組織之瘢痕化區 欲對實例2結果進行組織病理學評估，實例2中用於 稱量重量之各値胰臟固定於10 %中性福馬林，然後分成 一半脾臟側及一半十二指腸侧，各半以間隔切Η提供 剖面組織塊。全部組織塊藉習知程序進行石蠟切片，然 後接受hematoxylin-伊紅染色及Hasson三鉻染色獲得兩種 組織製品，進行組織病理撿査。各製品上胰臓組織塊的 總剖面·積傜使用影像分析儀（SPICCA II, Olympus光學 公司製造）測量。結果摘述於表6。 此外，已經變性及壞死之組織表面區域及外分泌胰臟 組織已經被結締組織替代區域（瘢痕化區）使用影像分析 儀測量。結果摘述於表7。 表6 胰臟組織塊之總剖面積（ruin 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1.τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 位置 對照組 處理組 脾臟側胰臟半邊 150 · 5± 4 · 6 1 7 2 · 6 ± 5 · 3 * 十二指腸#側半邊 8 9 . 5 ± 6 · 6 1 3 2 · 8 ± 2 3 · 6 * P < 0 . 0 5相對於對照組 -27- 1·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4<ϋΙ格（210X297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（26 ) / * 由前述結果可知處理組之胰臟組織總剖面積比較對照 組顯示令人注目的増高。測羞中，由於未觀察到可能引 起胰臟重量增加的任何組織變化（例如水腫），故相信此 種結果指示外分泌胰臓組織增加（亦卽單純增生過盛）。 表7 外分泌胰臟組織之瘢痕化區（2 ) 位置 1 對照組 處理組 脾臟側胰臟半邊 5 · 95 ± 0.90 3 · 3 1 ± 0 . 4 8 * 十二指腸側半邊 10 · 84 ± 0 · 60 6·76士 1.37* . * P < 0 · G 5相對於對照組 此例中，處理組顯示比較對照組顯著更低值。如此歸 結外分泌胰臟組織之變性及壞死為處理組受到抑制。 實例5 胰臟組織之瘢痕化區 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲對實例3結果進行組織病理學評估，實例3已經測 量重量之各個胰臟的總剖面積及瘢痕化區藉實例4所述 程序測量。結果分別摘逑於表8及9。 一 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表8 胰臟組織塊之總剖面積（BIBI 2 ) 試驗組 脾臟倒胰臟半邊 十二指腸側 對照組 99· 3± 9 · 8 90 · 3± 14 · 9 普羅桂塔羅組 1 5 7 · 8 土 16.1** 1 2 2 · 0 ± 9 · 8 BRL-49653組 1 4 7 · 2 ± 1 4 · 2 * 100 · 9± 2 . 1 化合物A組 1 0 0 · 8 士 12.5 90 · 3± 10 · 2 Μρ<0·01，* P<0.05相對於對照組 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr > 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表9 外分泌胰臟組織之瘢痕化區（mm 2 ) 試驗組 脾臟側胰臟半邊 十二指腸側 對照組 8 · 1 1± 0·76 5·52 ± 0 · 86 普羅桂塔羅組 4 · 98 土 1 ·0 3 # 1 · 12 士 0 · 2 6" BRL-49653組 5·4 0 士 1.35 1 · 2 1 ± 0 · 4 0** 化合物A組 2 · 6 2 ± 0 · 5 1 · 1 7 ± 0 · 1 5** P< 0.0 1, * P< 0.0 5相對於對照組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（-2&)Sc297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548102 A7 B7 五、發明説明（28 ) 目前之結果（表8)可知使用試驗化合物各組之胰臟組 織總剖面積比較對照組顯著增高。本測量中，由於未見 可能引起胰臓重量增加的組織變化（例如水腫），故相信 此種結果表示外分泌胰臓組織增（亦即單純增生過盛）。 此外，使用試驗化合物之各組顯示瘢痕化區比較對照 組顯著更低值（表9)。如此可歸結此等組之外分泌胰臟 組線變性與壤死受到抑制。 實施例6 長期托利塔羅治療對血漿脂解酶活性及胰臟重量增加的 影響 試驗動物為雄WBN/ K ob大鼠。每組6頭，使用12周齡 動物。動物給飼粉狀飼料F 2混合0 . 2 %或0 . 0 5 % 托利 塔羅計9 . 5個月，後文分別稱為” 0 . 2 %組”及0 . 0 5 %組π 。期間化合物平均劑量為120mg/kg/日及30mg/kg/日。 同時，另外6頭大鼠（對照組）僅給飼粉狀飼料F2。大鼠 餵飼9. 5個月後，斬首收集血液。分離血清使用自動分 析儀（型號7 2 5 0 ,日立公司製造）測量血漿脂解酶濃度。 0 . 2 %組及0 . 0 5 %組之血漿脂解酶活性比較對照組顯著 降低。 收集血液後，完全取出動物胰臟及稱重。0 . 2 %組及 0 . 〇 5 %組之胰臟重量比較對照組顯著增加。結果摘逑於 表10。 -30- 本紙張尺度適Λ中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T i·. 548102 A7 B7 五、發明説明（29 ) 表10 試驗組 血漿脂解酶活相 (lu/1) .胰臟重量（fflg) 對照組 3 3 · 7 ± 7 · 8 8 0 4 ± 35 0 . 0 5 % 組 1 7 · 5 ± 2 · 2 9 0 6 土 63 0 · 2 % 組 1 3 . 2 土 1 · 0 * 1164± 52*** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.001，* Ρ<0·05相對於對照組 實例7 胰臓組織瘢痕化區 欲對實例6結果進行組織病理學評估，實例6稱量重 量之各個胰臓的總剖面積及瘢痕化區傺遵照實例4所述 程序測量。結果分別擠述於表1 1及1 2。 表11 胰臓組織塊之總剖面積（mm 2 ) 試驗組 月專臟側胰臓半邊 十二指腸側 對照組 10 3 · 0 士 16.9 1 0 6 . 1 ± 6 · 6 0 · 0 5 % 組 96.2 ± 8 . 2 1 10 · 6± 7 · 7 0 · 2 % 組 1 4 1 . 9 ± 1 0 · 6 * 1 2 2 · 3 土 7 · 4 "P < 0 . 0 5相對於對照組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U^K297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 表12 外分泌胰臟組織之瘢痕化區（m® 2 ) 試驗組 $臟側胰臟半邊 十二指腸側 對照組 4 . 96± 0 . 82 2 · 48 ± 0·39 0 · 0 5 % 組 1 · 68 ± 0 · 1 2“ 1 · 0 3 土 0.16“ 0 . 2 % 組 1 · 2 3 ± 0 .19 ^ 0 · 65± 0 · 06** ----.——L——II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 μ P < Q . 0 1相對於對照組 由前之結果（表11)可知使用試驗化合物各組之胰臟組 織總剖面積比較對照組顯著增高。本測量中，由於未見 可能引起胰臟重量增加的組織變化（例如水腫），故相信 此種結果表示外分泌胰臟組織增加（亦即單純增生過盛）。 此外，使用試驗化合物之各組顯示瘢痕化區比較對照 組顯著更低值（表12)。如此可歸結此等組之外分泌胰臟 組織變性與增死受到抑制。 實例8 極性毒性 1 極性毒性係藉習知程序檢定分析。待別，托利塔羅以 3 0 0 mg/kg單一劑量經口投予3頭ddY小鼠（雄性），觀察 小鼠5日。於此期間結束時，動物全部存活。以相同方 -32-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4現格（210X 297公釐） 548102 A7 B7 五、發明説明（3工） 式測量化合物2，3, 4及10號之極性毒性時，於口服劑 量3 0 0rog/kg或以上後，小鼠全部存活。 製備例1 膠囊劑 托利塔羅 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 總量 1 0 0 ffl g 1 68 . 3ffig 7 0 m g 1 . 7 m g 3 4 0 . 0 in g 前述配方之粉末經混合並通過20號篩（泰勒標準篩）， 所得混合粉末瑱充於明膠膠囊製備顧囊劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝· •項再填寫太 hr. 、τ i* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）