NO313179B1 - Anvendelse av en insulinsensibilisator for fremstilling av et preparat for behandling og profylakse av pankreatitt - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en serie av kjente forbindelser, innbefattende tiazolidindionforbindelser, oksazolidindionforbindelser, isoksazolidindionforbindelser og oksadiazolidindionforbindelser ved fremstilling av et medikament for behandling og profylakse av pankreatitt.

Pankreatitt er vanligvis grovt klassifisert som enten akutt pankreatitt eller kronisk pankreatitt avhengig av om tilstanden vedvarer etter fjerning av det etiologiske middel eller ikke. Bortsett fra hvor sammenhengen ellers krever det, innbefatter uttrykket "pankreatitt" som anvendt her, både akutt pankreatitt og kronisk pankreatitt.

Tilnærmet 40% av tilfeller av akutt pankreatitt kan tilskrives alkoholmisbruk. Andre årsaker innbefatter idiopatisk, cholelithiasis, overspising og traumatiske opprinnelser. De tre ledende årsaker står for 70 til 80% av denne sykdom.

Antallet pasienter som lider av kronisk pankreatitt, har stadig vært økende i de senere år, tilnærmet på nivå med en økning i alkoholinntak selv om det også er assosiert med en økning i inntaket av protein og fett. Kronisk pankreatitt er en patologisk tilstand karakterisert ved nedsatt eksokrin funksjon på grunn av pankreatisk dysfunksjon. I kronisk pankreatitt begynner destruksjonen av pankreatisk parenkym ved de pankreatiske acinusceller og strekker seg raskt til Langer-hansøyene. Hovedårsaken til kronisk pankreatitt er alkoholmisbruk, og andre årsaker innbefatter cholelithiasis, akutt pankreatitt og idiopatiske opprinnelser (særlig hyppig i kvin-ner) . Nylig har forekomsten av kronisk pankreatitt på grunn av alkoholmisbruk vært økende.

Den foretrukne behandling av akutt pankreatitt innbefatter indremedisinske, konserverende behandlinger, slik som fjerning av årsaken til sykdommen, beskyttelse av pankreas, forhindring av autofordøyelse i pankreas, kontroll av smerte, mottiltak mot infeksjon og ernæringskontroll.

For å behandle kronisk pankreatitt ville det på den annen side være ønskelig å inhibere svekkelsen av den patolog-iske tilstand av pankreas og regenerere og restaurere pan-kreasvevet, men ingen slik behandling er tilgjengelig.

Følgelig gis generelt symptomatisk behandling både for akutt pankreatitt og kronisk pankreatitt. Forskjellige legemidler har vært anvendt for den medisinske behandling av pankreatitt, blant hvilke de mest vidt anvendte er proteaseinhibitorer. Det er antatt at proteaseinhibitorer inhiberer virkningen av trypsin som akselererer autofordøyelsen i pankreas. I tillegg er det blitt rapportert at proteaseinhibitorer aktiverer regenerering av eksokrint vev i pankreas. Denne evaluering er imidlertid kontroversiell. Mange tiazolidindionderivater er kjent for å øke insulinaktiviteten og for-bedre den diabetiske tilstand [Fujiwara et al., Diabetes, 37, 1549 (1988)]. I særdeleshet har en klasse av tiazolidindionderivater innbefattet i forbindelsene kjent som "insulinsensibilisatorer", vist seg å være av betydelig verdi [CA. Hofmann et al., Diabetes Care, 15, 1075 (1922)]. Det er imidlertid ikke tidligere rapportert at tiazolidindionderivater kan anvendes for å behandle pankreatitt.

Det er nå overraskende funnet at klassen av forbindelser nå kjent som "insulinsensibilisatorer", og som innbefatter forskjellige tiazolidindionforbindelser, oksazolidindionforbindelser, isoksazolidindionforbindelser og oksadiazolidindionforbindelser, har evnen til å behandle og forhindre pankreatitt.

Kort sammendrag av oppfinnelsen

Oppfinnelsen angår derfor anvendelse av en insulinsensibilisator for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av pankreatitt.

Andre mål og fordeler vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

For tiden synes det eksperimentelle bevis å antyde at aktiviteten med hensyn til inhibering eller forhindring av pankreatitt oppstår fra virkningsmåten av insulinsensibilisa-torene slik at den kjemiske struktur av forbindelsene er antatt å være av mindre betydning enn deres aktiviteter. Følgelig kan enhver forbindelse som har insulinsensibiliserende aktivitet, anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse.

Insulinsensibilisatoren kan også angis som et insulin-resistensforbedrende middel og ble opprinnelig anvendt for forhindring og/eller behandling av diabetes. Uttrykket omfatter et stort antall forbindelser, typisk tiazolidindionforbindelser, oksazolidindionforbindelser, isoksazolidindionforbindelser og oksadiazolidindionforbindelser.

Én klasse av foretrukne insulinsensibilisatorer for anvendelse ifølge oppfinnelsen er de tiazolidindionforbindelser av formel (I) :

hvori:

R1 og R<2> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1

til 5 karbonatomer;

R<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en sykloalkankarbonylgruppe med fra 5 til 7 karbonatomer i sykloalkandelen, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor, en heterosyklisk acylgruppe hvori den heterosykliske del har fra 4 til 7 ringatomer av hvilke 1 til 3 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen-, oksygen- og svovelatomer, en fenylacetylgruppe, en fenylpropionylgruppe, en fenylacetyl- eller fenylpropionylgruppe som er substituert med minst én halogensubstituent, en cinnamoylgruppe, en

alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i

alkoksydelen eller en benzyloksykarbonylgruppe;

R4 og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til

5 karbonatomer, eller R<4> og R<5> betegner sammen en

alkylendioksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;

n er 1, 2 eller 3;

Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre, og hver

betegner et oksygenatom eller en iminogruppe; og substituenter a er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

I forbindelsene av formel (I) anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, t-butyl-, pentyl- og isopentylgruppene, blant hvilke metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentylgruppene er foretrukne. Blant disse er de alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukne, og metylgruppen er mest foretrukket.

Hvor R<2> eller R<5> betegner en alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, pentyl- og isopentylgruppene, blant hvilke metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentylgruppene er foretrukne. Blant disse er de alkylgrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, mer foretrukne, og metylgruppen er mest foretrukket .

Hvor R<3> betegner en alifatisk acylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis en alkanoylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. en formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- eller heksanoyl-gruppe, blant hvilke formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl- og heksanoylgruppene er foretrukne. De alifatiske acylgrupper, i særdeleshet de alkanoylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, er foretrukne, og acetylgruppen er mest foretrukket.

Hvor R3 betegner en aromatisk acylgruppe, er denne en benzoyl- eller naftoylgruppe hvori den aromatiske ring kan være usubstituert eller den kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert ovenfor og eksemplifisert nedenfor. Eksempler på slike substituenter a innbefatter: alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- og t-butylgruppene, blant hvilke metyl- og t-butylgruppene foretrekkes;

alkoksygrupper med fra. 1 til 4 karbonatomer som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, slik som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy- og t-butoksygruppene, blant hvilke metoksygruppen foretrekkes;

halogenatomer, slik som fluor-, klor-, brom- og jod-atomer, blant hvilke fluor- og kloratomene foretrekkes;

hydroksygrupper ;

aminogrupper;

alkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, slik som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, sek.-butylamino- og t-

butylaminogruppene, blant hvilke metylaminogruppen foretrekkes;

dialkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, slik som dimetylamino-, dietylamino-, dipro-pylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, diiso-butylamino-, di-sek.-butylamino-, di-t-butylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-propylamino-, N-metyl-N-isopropylamino-, N-metyl-N-butylamino-, N-metyl-N-isobutylamino-, N-metyl-N-sek.-butylamino-, N-metyl-N-t-butylamino-, N-etyl-N-propylamino-, N-etyl-N-isopropylamino-, N-etyl-N-butylamino-, N-etyl-N-isobutylamino-, N-etyl-N-sek.-butylamino-, N-etyl-N-t-butylamino-, N-propyl-N-isopropylamino-, N-propyl-N-butylamino-, N-propyl-N-isobutylamino-, N-propyl-N-sek.-butylamino-, N-propyl-N-t-butylamino-, N-isopropyl-N-butylamino-, N-isopropyl-N-isobutylamino- , N-isopropyl-N-sek.-butylamino-, N-isopropyl-N-t-butylamino-, N-butyl-N-isobutylamino-, N-butyl-N-sek.-butylamino-, N-butyl-N-t-butylamino-, N-isobutyl-N-sek.-butylamino-, N-isobutyl-N-t-butylamino- og N-sek.-butyl-N-t-butylaminogruppene, blant hvilke dimetyl-aminogruppen foretrekkes; og

nitrogrupper.

Hvor R3 betegner en substituert benzoyl- eller naftoylgruppe, er det ingen bestemt begrensning på antallet substituenter, bortsett fra slike som kan være innbefattet ved antallet substituerbare stillinger (5 i tilfellet av benzoyl, eller 7 i tilfellet av naftoyl) og muligens ved steriske be-grensninger. Generelt foretrekkes det imidlertid fra 1 til 3 substituenter. Hvor det er mer enn én substituent, kan substi-tuentene være like eller forskjellige fra hverandre.

Eksempler på slike substituerte og usubstituerte benzoyl- eller naftoylgrupper innbefatter benzoyl-, 4-nitrobenzo-yl-, 3-fluorbenzoyl-, 2-klorbenzoyl-, 3 , 4-diklorbenzoyl-, 4-aminobenzoyl-, 3-dimetylaminobenzoyl-, 2-metoksybenzoyl-, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzoyl- og 1- og 2-naftoylgruppene. Blant disse foretrekkes de usubstituerte benzoyl- og 1-naftoylgrupper, og helst benzoylgruppen.

Hvor R3 betegner en sykloalkankarbonylgruppe, har denne fra 5 til 7 karbonatomer i sykloalkanringen, og således totalt fra 6 til 8 karbonatomer i hele gruppen. Eksempler på slike grupper innbefatter syklopentankarbonyl-, sykloheksankarbonyl-og sykloheptankarbonylgruppene, blant hvilke sykloheksankar-bonylgruppen foretrekkes.

Hvor R3 betegner en heterosyklisk acylgruppe, er denne en gruppe hvori en heterosyklisk gruppe er bundet til en kar-bonylgruppe. Den heterosykliske del har fra 4 til 7 ringatomer, fortrinnsvis 5 eller 6 ringatomer, blant hvilke 1 til 3, fortrinnsvis 1 eller 2 og helst 1, er heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen-, oksygen- og svovelatomer. Hvor det er 3 heteroatomer i den heterosykliske gruppe, er disse fortrinnsvis alle nitrogenatomer eller én eller to er nitrogenatomer, og følgelig to eller én er oksygen- og/eller svovelatomer. Den heterosykliske gruppe er fortrinnsvis aromatisk. Eksempler på foretrukne, heterosykliske acylgrupper innbefatter furoyl- (fortrinnsvis 2-furoyl-), tenoyl- (fortrinnsvis 3-tenoyl-), 3-pyridinkarbonyl- (nikotinoyl-) og 4-pyridinkarbonyl-(isonikotinoyl-) gruppene.

Hvor R3 betegner en fenylacetyl- eller fenylpropionylgruppe som er substituert, fortrinnsvis på fenylgruppen med minst én halogensubstituent, kan halogensubstituenten være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, og det kan være fra 1 til 5 slike halogensubstituenter, fortrinnsvis fra 1 til 3 halogensubstituenter, og mer fordelaktig 1 halogensubstituent. Eksempler på slike grupper innbefatter p-klorfenylacetyl-, p-fluorfenylacetyl-, p-bromfenylacetyl-, p-jodfenylacetyl-, o-klorfenylacetyl-, o-fluorfenylacetyl-, o-bromfenylacetyl-, o-jodfenylacetyl-, m-klorfenylacetyl-, m-fluorfenylacetyl-, m-bromfenylacetyl-, m-jodfenylacetyl-, 2 , 4-diklorfenylacetyl-, 2,4-difluorfenylacetyl-, 2,4-dibromfenylacetyl-, 2,4-dijod-fenylacetyl-, 3 -(p-klorfenyl)propionyl-, 3 -(p-fluorfenyl)-propionyl-, 3 -(p-bromfenyl)propionyl-, 3 -(p-j odfenyl)propionyl - , 3-(o-klorfenyl)propionyl-, 3-(o-fluorfenyl)propionyl-, 3-(o-bromfenyl)propionyl-, 3 -(o-jodfenyl)propionyl-, 3-(m-klor-fenyl)propionyl-, 3 -(m-fluorfenyl)propionyl-, 3 -(m-bromfenyl)-propionyl-, 3-(m-jodfenyl)propionyl-, 3-(2,4-diklorfenyl)-propionyl-, 3 -(2,4-difluorfenyl)propionyl-, 3-(2,4-dibrom-fenyl) propionyl- og 3-(2,4-dijodfenyl)propionylgruppene, blant hvilke p-klorfenylacetylgruppen er mest foretrukket.

Hvor R3 betegner en alkoksykarbonylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i alkoksydelen, dvs. ha totalt fra 2 til 7 karbonatomer, slik som metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, sek.-butoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, pentyloksykarbonyl- og heksyloksykarbonylgruppene, blant hvilke de alkoksykarbonylgrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, foretrekkes, og hvor etoksykarbonylgruppen foretrekkes mest.

Hvor R4 betegner en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl- og pentylgruppene, blant hvilke de alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, foretrekkes, og fortrinnsvis metyl- eller t-butylgruppen, og helst en metylgruppe.

Hvor R4 eller R<5> betegner en alkoksygruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, slik som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, t-butoksy- og pentyloksygruppene, blant hvilke de alkoksygrupper har fra 1 til 4 karbonatomer, foretrekkes, fortrinnsvis en metoksy- eller t-butoksygruppe, og helst en metoksygruppe.

Hvor R4 og R<5> sammen betegner en alkylendioksygruppe, har denne fra 1 til 4 karbonatomer, og eksempler innbefatter metylendioksy-, etylendioksy-, propylendioksy-, trimetylen-dioksy- og tetrametylendioksygruppene, blant hvilke metylendioksy- og etylendioksygruppene er foretrukket.

n er 1, 2 eller 3, men er fortrinnsvis 1.

Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et oksygenatom eller en iminogruppe, men fortrinnsvis er begge oksygenatomer.

Foretrukne forbindelser anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser av formel (Ia):

hvori:

R1, R2, R<4> og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1

til 5 karbonatomer; og

R<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor, eller en alkoksykarbonylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer i alkoksydelen;

hvilke substituenter a er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med fra 1

til 4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper; og farmasøytisk akseptable salter derav.

Foretrukne klasser av forbindelser anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser av formel (I) eller (Ia) og farmasøytisk akseptable salter derav hvori: (A) R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer . (B) R<2> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. (C) R3 betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer. (D) R4 betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer . (E) R<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og (Ia) hvori R<1> er som definert i (A) ovenfor, R2 er som definert i (B) ovenfor, R3 er som definert i (C) ovenfor, R4 er som definert i (D) ovenfor, og R5 er som definert i (E) ovenfor.

Mer foretrukne klasser av forbindelser anvendt ifølge oppfinnelsen, er de forbindelser av formel (I) og (Ia) og far-masøytisk akseptable salter derav, hvori: (F) R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer . (G) R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. (H) R3 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe. (I) R4 betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer .

(J) R<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og (Ia) hvori R<1> er som definert i (F) ovenfor, R2 er som definert i (G) ovenfor, R3 er som definert i (H) ovenfor, R4 er som definert i (I) ovenfor, og R<5> er som definert i (J) ovenfor.

De mest foretrukne klasser av forbindelser anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser av formel (I) og (Ia) og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:

(K) R<1> betegner en metylgruppe.

(L) R<2> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

(M) R<3> betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.

(N) R<4> betegner en metyl- eller en t-butylgruppe.

(0) R<5> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og (Ia) hvori R<1> er som definert i (K) ovenfor, R2 er som definert i (L) ovenfor, R3 er som definert i (M) ovenfor, R4 er som definert i (N) ovenfor, og R<5> er som definert i (0) ovenfor.

Når forbindelsene av formel (I) inneholder minst én basisk gruppe i sine molekyler, kan de danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter: salter med uorganiske syrer, spesielt hydrohalogensyrer (slik som hydrofluorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre), salpetersyre, perklorsyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosfor-syre; salter med lavere alkansulfonsyrer, slik som metansulfon-syre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter med arylsulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre eller p-toluensul-fonsyre; salter med organiske karboksylsyrer, slik som eddik-syre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukon-syre eller sitronsyre; og salter med aminosyrer, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre. Slike syreaddisjonssalter kan lett fremstilles på konvensjonell måte.

Forbindelsene kan også danne salter med kationer, f.eks. metaller. Eksempler på slike salter innbefatter: salter med et alkalimetall, slik som natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, slik som barium eller kalsium; salter med et annet metall, slik som magnesium eller aluminium; ammoniumsalter; organiske basesalter, slik som et salt med metylamin, dimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, syklo-heksylamin eller disykloheksylamin; og salter med en basisk aminosyre, slik som lysin eller arginin. Slike salter kan likeledes lett fremstilles på konvensjonell måte.

Forbindelsene kan eksistere i form av forskjellige isomerer.

Karbonatomet ved 2-stilling av kromanringen og den ved 5-stillingen av tiazolidinringen er således begge asymmetriske karbonatomer. I hver av forbindelsene av formel (I) og (Ia) er stereoisomerer på grunn av disse asymmetriske karbonatomer, så vel som ekvimolare og ikke-ekvimolare blandinger derav, alle representert bare med den ene formel.

I forbindelsene av formel (I) hvori Y og Z begge betegner iminogrupper hvori Y og Z begge betegner oksygenatomer og hvori én av Y og Z betegner et oksygenatom og den andre betegner en iminogruppe, kan disse eksistere i form av forskjellige tautomerer som forklart i japansk patentsøknad, Kokai, Sho 60-51189, US patentskrift nr. 4 572 912 og europeisk patent nr. 139 421.

I hver av forbindelsene av formel (I) og (Ia) er tautomerene og ekvimolare og ikke-ekvimolare blandinger derav derfor alle representert bare ved den ene formel.

Forbindelsene kan også danne solvater (f.eks. hydrater).

Foreliggende oppfinnelse dekker i tillegg anvendelse av alle av de såkalte "prolegemidler" som kan omdannes ved meta-bolsk forandring in vivo til enhver av forbindelsene av formel (I) eller salter derav.

Spesifikke eksempler på forbindelsene av formel (I) er de forbindelser av formel (Ia):

hvori R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> er som definert i den etterfølgende tabell 1. I tabellen er følgende forkortelser anvendt:

Ac: acetyl,

iBu: isobutyl,

tBu: t-butyl,

Byr: butyryl,

Bz: benzoyl,

Etc.: etoksykarbonyl,

Et: etyl,

Me: metyl,

Pn: pentyl.

Blant forbindelsene angitt ovenfor, er foretrukne forbindelser forbindelsene nr.: 1. 5- [4-(6-hydroksy-2,5,7,8 -tetrametylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 4 . 5- [4-(6-hydroksy-2-metyl-7-t-butylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5. 5-[4-(6-hydroksy-2-etyl-5,7,8-trimetylkroman-2-yl-metoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 6 . 5- [4-(6-hydroksy-2-isobutyl-5,7,8 -trimetylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 8 . 5- [4- (6-acetoksy-2,5,7,8 -tetrametylkroman-2-ylmet-oksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 10 . 5-[4 -(6-etoksykarbonyloksy-2,5,7,8 -tetrametylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Mer foretrukne forbindelser er forbindelsene nr. 1, 4 og 10, og mest foretrukket er forbindelse nr. 1 (vanlig kjent som "troglitazon", hvilket navn den heretter refereres til).

Forbindelsene av formel (I) og salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse er kjente forbindelser og er f.eks. beskrevet i japansk patentsøknad, Kokai, Sho 60-51189, US patentskrift nr. 4 572 912 og europeisk patent nr. 0 139 421. De kan fremstilles som beskrevet i disse dokumenter eller ved andre kjente metoder.

I tillegg til tiazolidinderivatene av formel (I) beskrevet ovenfor, er det funnet at andre kjente insulinsensibilisatorer også kan anvendes for behandling eller forhindring av pankreatitt, selv om mekanismen ved hvilken dette oppnås, ikke er kj ent.

Eksempler på slike andre forbindelser innbefatter:

i. MCC-555: 5-[6 -(2 - fluorbenzyloksy)-2-naftylmetyl]tia-zolidin-2,4-dion, som er beskrevet som et antilipemisk og antidiabetisk middel i Diabetes, 45, Suppl. 2, 141A (1996) og eksempel 4 i EP 604 983A; ii. Pioglitazon: 5-{4- [2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i japansk patentpublikasjon nr. Sho 62-42903 og nr. Hei 5-66956 og i US patentskrifter nr. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779 og 4 725 610; iii. Englitazon: 5-(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i japansk patentpublikasjon nr. Hei 5-86953 og i US patentskrift nr. 4 703 052; iv. BRL-49653: 5-[4 -{2 -[N-metyl-N-(pyridin-2-yl)amino]-etoksy}benzyl]tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 1-131169 og i US patentskrifter nr. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 og 5 260 445; v. Forbindelse A: 5-(4-{2-[1-(4-2'-pyridylfenyl)etyli-denaminooksy]etoksy}benzyl)tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i europeisk patent nr. 708 098A; vi. Forbindelse B: 4-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]benzyl}isoksazolidin-3,5-dion, som er beskrevet som et antilipemisk og antidiabetisk middel i WO 95/18125; vii. Forbindelse C: 5-{4-(5-metoksy-3-metylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion (og dets hydroklorid), som er beskrevet som insulinsensibilisatorer i japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 7-330728 og i europeisk patent nr. 676 398A;

viii . 5-[4-(6-metoksy-1-metylbenzimidazol-2-ylmetoksy) - benzyl]tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i europeisk patent nr. 745 600A;

ix. 5-[4-(l-metylbenzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i europeisk patent nr. 745 600A;

x. 5-[4-(5-hydroksy-l,4,6,7-tetrametylbenzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i europeisk patent nr. 745 600A;

xi . 5- [4- (l-metylindolin-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som en insulinsensibilisator i japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 7-330728 og i europeisk patent nr. 676 398A;

xii. Darglitazon: 5-{4- [3-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-propionyl]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, som er beskrevet som et hypoglykemisk og hypokolesterolemisk middel i japansk patent-søknad, Kokai, nr. Hei 1-272574 og i europeisk patent nr.

332 332A.

Forbindelsene anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres ved forskjellige ruter. Administreringsruten er ikke særlig kritisk for foreliggende oppfinnelse og bestemmes i henhold til formen av legemiddelpreparatet og alder, kjønn og tilstand hos pasienten, så vel som arten og graden av sykdommen. For eksempelvis oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, piller, pulvere, granuler, siruper, væskeformige preparater, suspensjoner, emulsjoner eller kapsler. Injeksjoner kan gis intravenøst i seg selv eller i blanding med vanlige væskeerstatningsmidler, slik som glukose og aminosyrer; eller de kan, om nødvendig, administreres intramuskulært, intra-kutant, subkutant eller intraperitonealt i seg selv. Når stikkpiller anvendes, kan disse administreres intrarektalt.

Forbindelsene kan administreres alene eller i blanding med ethvert kjent additiv vanligvis anvendt innen legemiddel-faget, slik som bærere, bindemidler, oppbrytende midler, smøremidler, oppløseliggjørende midler, korrigeringsmidler og belegningsmidler. Slike preparater kan erholdes på kjent måte.

Når tabletter skal fremstilles, kan bærere som er vidt kjent innen faget, anvendes, f.eks.: bærere, slik som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urea, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og silisiumsyre; bindemidler, slik som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose-løsning, stivelsesløsning, gelatinløsning, karboksymetylcellu-lose, renset skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat og poly-vinylpyrrolidon; oppbrytende midler, slik som tørr stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglyserid, stivelse og laktose; oppbrytningsinhibitorer, slik som sukrose, stearin, kakaoolje og hydrogenert olje; absorpsjonsakseleratorer, slik som kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat; fuktemidler, slik som glyserol og stivelse; adsorpsjonsmidler, slik som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal silisiumsyre; og smøre-midler, slik som renset talkum, salter av stearinsyre, pulverformet borsyre og polyetylenglykol. I tillegg kan tablettene, om nødvendig, fremstilles som vanlige belagte tabletter, slik som sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, enterisk belagte tabletter, filmbelagte tabletter eller tabletter med dobbelt lag eller flerlagstabletter.

Når piller skal fremstilles, kan bærere som er vidt kjent innen faget, anvendes, f.eks.: bærere, slik som glukose, laktose, stivelse, kakaoolje, herdet, vegetabilsk olje, kaolin og talkum; bindemidler, slik som gummiarabikum, tragantpulver, gelatin og etanol; og oppbrytende midler, slik som laminaran-agar.

Når stikkpiller skal fremstilles, kan bærere som er vidt kjent innen faget, anvendes, f.eks.: polyetylenglykol, kakaoolje, høyere alkoholer, høyere alkoholestere, gelatin og halvsyntetiske glyserider.

Når injeksjonspreparater skal fremstilles, kan disse være løsninger, emulsjoner eller suspensjoner som fortrinnsvis steriliseres og er isotoniske overfor blodet. Når disse løs-ninger, emulsjoner og suspensjoner skal fremstilles, kan for-tynningsmidler som konvensjonelt anvendes innen faget, anvendes, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, etoksy-isostearylalkohol, polyoksy-isostearylalkohol og fettsyreestere av poly-oksyetylensorbitan. I dette tilfelle kan tilstrekkelig natriumklorid, glukose eller glyserol innbefattes i disse preparater for å gjøre løsningen isotonisk, eller vanlige, oppløselig-gjørende midler, buffere eller smerteundertrykkende midler kan tilsettes.

I tillegg kan, om nødvendig, fargestoffer, konserver-ingsmidler, parfymer, smaksgivende midler, søtningsmidler og andre legemidler tilsettes.

Mengden av den aktive bestanddel inneholdt i disse preparater, er ikke særlig kritisk og kan velges over et vidt område. Generelt kan fra 1 til 70 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 3 0 vekt%, av den aktive bestanddel være til stede i hele pre-paratet .

Selv om dosen kan variere avhengig av symptomene, alder og kroppsvekt til pasienten, så vel som administreringsrute og form av legemidlet, kan en øvre grense på 5 000 mg (fortrinnsvis 1 000 mg, og mer fordelaktig 500 mg), og en nedre grense på

0,5 mg (fortrinnsvis 10 mg, og mer fordelaktig 50 mg), fortrinnsvis gis daglig til en voksen, human pasient.

Biologisk aktivitet

Da reduksjonen i mengden av pankreatisk parenkym resulterende fra kronisk pankreatitt forårsaker tap av pankreasvekt, kan enhver undertrykkelse av reduksjonen i mengden av pankreatisk parenkym anvendes som et indeks for evaluering av enhver forbedring i pankreatitt. Da enn videre degenerering og nekrose av pankreatisk parenkym og dets erstatning med bindevev oppstår i kronisk pankreatitt, kan alvoret av pankreatitt fastslås ved histopatologisk måling av arealet over hvilket det pankreatiske parenkym er erstattet med bindevev (kjent som "cicatrisert område").

Måling av vekten av pankreas kan utføres ved konvensjonelle prosedyrer etter at forsøksdyrene er blitt avlivet ved flebotomi.

I pankreatitt svekkes sekresjonen av fordøyelsesen-zymer, og avlevering av fordøyelsesenzymer til duodenum redus-eres. I tillegg lekker fordøyelsesenzymer over i blodet, og deres nivå i blod og urin øker. Følgelig kan graden av pankreatitt fastslås ved måling av mengden av fordøyelsesenzymer som har lekket over i blodet (Methods of Clinical Examination: Kinbara Publisher).

Eksempler

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølg-ende eksempler som illustrerer de biologiske aktiviteter av forbindelsene, og etterfølgende fremstilling som illustrerer fremstilling av preparatene.

Den etterfølgende, generelle prosedyre kan anvendes for å teste en forbindelse for å bestemme om den er effektiv overfor pankreatitt.

Effekten av pankreatitt kan som vanlig simuleres i forsøksdyr ved administrering av streptozotocin [ (N-metyl-nitrosokarbamoyl)-D-glukosamin: R.A. Bennett et al., Cancer Res., 41, 2786-2790 (1981); et produkt fra Sigma Chemical Com-pany] , som er i stand til spesifikt å ødelegge B-celler fra Langerhansøyer og som således fremkaller en reduksjon i pankreasvekt. Streptozotocin administreres intravenøst til forsøksdyret hvorpå et pulverformet for blandet med en testforbindelse, gis til en gruppe dyr som er blitt dosert med streptozotocin. Denne gruppe refereres heretter til som "be-handlet gruppe". Samtidig gis bare et pulverformet for til en annen gruppe dyr som er blitt dosert med streptozotocin. Denne gruppe refereres heretter til som "kontrollgruppe". Normale dyr (udoserte) foret bare med foret, anvendes også som en blind-gruppe mot forsøksdyrene (dosert med streptozotocin). Etter at testforbindelsene er blitt administrert til dyrene i en på forhånd bestemt periode, avlives hvert dyr for å måle dets pankreasvekt.

Målingen av det cicatriserte område kan også utføres ved konvensjonelle prosedyrer. Mer spesifikt anvendes WBN/Kob-hannrotter som modeller for spontan, kronisk pankreatitt og fores med et pulverformet for blandet med en testforbindelse. Pankreas av hvert dyr skrapes deretter fullstendig ut. Dens vekt måles, og det cicatriserte område måles også i forhold til det totale tverrsnittsområde av pankreasvev skivet opp med en bildeanalysator.

Målingen av fordøyelsesenzymer kan også utføres ved konvensjonelle prosedyrer. Etter at testlegemidlet blandet i pulverformet for er blitt administrert til WBN/Kob-hannrotter i en bestemt periode, kan eksempelvis blod oppsamles, og lipase-aktiviteten (ett av fordøyelsesenzymene) i plasma kan måles.

Eksempel 1

Inhiberende effekt på pankreasvekttap

( i) Effekt av streptozotocin

Testdyrene var Wistar-Imamichi-rotter som hver hadde en kroppsvekt på ca. 2 00 g,- og ble anvendt i grupper av rotter hver bestående av 5 dyr. Hvert testdyr ble administrert streptozotocin intravenøst til en dose på 20 mg/kg eller 40 mg/kg. Etter 7 dager ble rottene avlivet, og pankreas av hvert dyr ble veid. Resultatene er sammenfattet i tabell 2.

Som det klart kan ses fra tabell 2, forårsaket administrering av streptozotocin en reduksjon i pankreasvekt.

( ii) Inhiberende effekt

Testdyrene var Wistar-Imamichi-rotter som hver hadde en kroppsvekt på ca. 2 00 g og som ble anvendt i grupper av rotter hver bestående av 12 dyr. Streptozotocin ble administrert intra-venøst i en dose på 25 mg/kg én gang til hvert dyr. 7 dager etter administrering ble en gruppe rotter foret med et pulverformet for F2 (Funabashi Farms) blandet med 0,2% troglitazon {5-[4-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion}, og dette fortsatte i 14 dager. Den midlere dose av forbindelsen under denne periode var 170 mg/kg/dag. Denne gruppe angis heretter som "den behandlede gruppe".

Samtidig ble en annen gruppe rotter foret med bare pulverformet for F2. Denne gruppe angis heretter som "kontrollgruppen". Som en blindgruppe.mot forsøksdyrene til hvilke streptozotocin var administrert, ble på den annen side rotter udosert med streptozotocin, foret bare med pulverformet for F2. Denne gruppe angis heretter som "normalgruppen". Etter en på forhånd bestemt periode ble dyrene avlivet, og pankreasvekten av hvert dyr ble målt.

Resultatene er sammenfattet i tabell 3.

Som det klart kan ses fra tabell 3, inhiberte troglitazon signifikant vekttapet av pankreas forårsaket av administrering av streptozotocin. 97 til 98% av pankreas besto av eksokrint pankreasvev, og det ble ikke observert noen lesjoner slik som ødem. Følgelig er økningen i pankreasvekt antatt å kunne tilskrives økningen i det eksokrine pankreasvev oppnådd ved administrering av troglitazon.

Eksempel 2

Økning i pankreasvekt

Testdyrene var WBN/Kob-hannrotter som vanligvis anvendes som modeller for spontan, kronisk pankreatitt og som lider av pankreasvekttap og dysfunksjon av det eksokrine pankreasvev på grunn av degenerering og nekrose av det pankreatiske parenkym og dets erstatning med bindevev [Tsuchitani et al., Laboratory Animals, 19( 3), 200-207 (1985)]. Hver gruppe testdyr inneholdt 4 dyr, og dyrene ble anvendt for forsøket når de hadde nådd en alder av 12 uker. Dyrene ble foret med pulverformet for F2 blandet med 0,2% troglitazon i 3 måneder. Denne gruppe angis heretter som "den behandlede gruppe". Den midlere dose av forbindelsen under denne periode var 140 mg/kg/dag. Samtidig ble en annen gruppe på 4 rotter (kontrollgruppe) foret med bare pulverformet for F2. Etter at rottene var blitt foret med foret i tre måneder, ble pankreas av hvert dyr totalt skrapt ut, og vekten ble målt. Resultatene er sammenfattet i tabell 4.

Det kan ses fra de ovenfor angitte resultater at pankreasvekten av den behandlede gruppe utviste en signifikant økning sammenlignet med den til kontrollgruppen. Da 97 til 98% av pankreas besto av eksokrint pankreasvev, er det antatt at økningen i pankreasvekt resulterte fra en økning i eksokrint pankreasvev.

Eksempel 3

Undertrykkelse av reduksjonen i pankreasvekt

Prosedyren beskrevet i eksempel 2/ ble gjentatt, bortsett fra at testforbindelsen var pioglitazon ("pioglita-zongruppen"), BRL-49653 ("BRL-49653-gruppen") eller forbindelse A ("forbindelse A-gruppen"). Resultatene er vist i etterfølgende tabell 5 som også viser antallet dyr i hver gruppe og dosen av hver testforbindelse.

Eksempel 4

Cicatrisert område av pankreatisk vev

For å evaluere resultatene ifølge eksempel 2 histopatologisk ble hver pankreas anvendt for vektmåling i eksempel 2, fiksert i 10% nøytralt formalin. Den ble deretter oppdelt i en miltsidehalvdel og en duodenumsidehalvdel, og hver halvdel ble skivet opp ved 3 mm intervaller for å tilveiebringe tverr-snittsvevsbiter. Alle disse vevsbiter ble underkastet paraffin-seksjonering ved konvensjonelle prosedyrer og deretter hema-toksylin-eosinbeising og Massons trikrombeising for å fremstille to vevspreparater som ble anvendt for histopatologisk under-søkelse. Det totale tverrsnittsområde av den pankreatiske vevsbit av hvert preparat ble målt under anvendelse av en bildeanalysator ("SPICCAII", fremstilt av Olympus Optical Co., Ltd.). Resultatene er oppført i tabell 6.

I tillegg ble overflatearealet av den sone som hadde gjennomgått degenerering og nekrose og hvori det eksokrine, pankreatiske vev var erstattet med bindevev (det cicatriserte område), målt under anvendelse av en bildeanalysator. Resultatene er sammenfattet i tabell 7.

Det kan ses fra de ovenfor angitte resultater at det totale tverrsnittsområde av pankreatisk vev fra den behandlede gruppe utviste en merkbar økning sammenlignet med den til kontrollgruppen. Da enhver forandring i vevet som kunne ha forårsaket en økning i pankreasvekt (slik som ødem) ikke ble observert i denne måling, er det antatt at dette resultat indikerer en økning i eksokrint, pankreatisk vev (dvs. enkel hypertrofi).

I dette tilfelle utviste den behandlede gruppe en signifikant lav verdi sammenlignet med kontrollgruppen. Følgelig kan det konkluderes med at degenerering og nekrose i det eksokrine, pankreatiske vev er undertrykket i den behandlede gruppe.

Eksempel 5

Cicatrisert område av pankreatisk vev

For å evaluere resultatene ifølge eksempel 3 histopatologisk ble det totale tverrsnittsområde og cicatriserte område av hver pankreas hvis vekt ble målt i eksempel 3, målt ved prosedyren beskrevet i eksempel 4. Resultatene er sammenfattet i tabell 8 og 9.

Det kan ses fra de ovenfor angitte resultater (tabell 8) at det totale tverrsnittsområde av pankreatisk vev fra hver av gruppene under anvendelse av testforbindelsen utviste en merkbar økning sammenlignet med den til kontrollgruppen. Da ingen forandring i vevet som kunne ha forårsaket en økning i pankreasvekt (slik som ødem) ble observert i denne måling, er det antatt at dette resultat indikerer en økning i det eksokrine, pankreatiske vev (dvs. enkel hypertrofi).

I tillegg utviste hver av gruppene under anvendelse av en testforbindelse en signifikant lav verdi av det cicatriserte område sammenlignet med kontrollgruppen (tabell 9). Følgelig kan det konkluderes med at degenerering og nekrose i det eksokrine, pankreatiske vev er undertrykket i disse grupper.

Eksempel 6

Effekt av langtids- troglitazonbehandling på plasmalipase-aktivitet og økning i pankreasvekt

Testdyrene var WBN/Kob-hannrotter. Hver gruppe testdyr inneholdt 6 dyr, og dyrene ble anvendt for forsøket da de var 12 uker gamle. Dyrene ble foret med pulverformet for F2 blandet med 0,2% eller 0,05% troglitazon i 9,5 måneder. Disse grupper er heretter angitt som "0,2%-gruppen" og "0,05%-gruppen". De midlere doser av forbindelsen under denne periode var 120 mg/kg/dag og 30 mg/kg/dag. Samtidig ble ytterligere 6 rotter (kontrollgruppe) foret med bare pulverformet for F2. Etter at rottene var foret med foret i 9,5 måneder, ble hver rotte halshugget, og blodet ble oppsamlet. Blodserumet ble separert, og plasmalipasenivået ble målt under anvendelse av en autoana-lysator (type 7250, fremstilt av Hitachi Ltd.). Plasmalipase-aktiviteten av både 0,2%-gruppen og 0,05%-gruppen viste en signifikant reduksjon sammenlignet med den til kontrollgruppen.

Etter at blodet var oppsamlet, ble pankreas av hvert dyr totalt skrapet ut og veid. Pankreasvekten av både 0,2%-gruppen og 0,05%-gruppen utviste en signifikant økning sammenlignet med den til kontrollgruppen. Resultatene er sammenfattet i tabell 10.

Eksempel 7

Cicatrisert område av pankreatisk vev

For å evaluere resultatene i eksempel 6 histopatologisk, ble det totale tverrsnittsområde og cicatriserte område av hver pankreas hvis vekt ble målt i eksempel 6, målt ved prosedyren beskrevet i eksempel 4. Resultatene er sammenfattet i tabell 11 og 12.

Det kan ses fra de ovenfor angitte resultater (tabell 11) at det totale tverrsnittsområde av pankreatisk vev fra hver av gruppene under anvendelse av testforbindelsen utviste en merkbar økning sammenlignet med den til kontrollgruppen. Da ingen forandring i vevet som kunne ha forårsaket en økning i pankreasvekt (slik som ødem) ble observert i denne måling, er det antatt at dette resultat indikerer en økning i det eksokrine, pankreatiske vev (dvs. enkel hypertrofi).

I tillegg utviste hver av gruppene under anvendelse av en testforbindelse en signifikant lav verdi av det cicatriserte område sammenlignet med kontrollgruppen (tabell 12). Følgelig kan det konkluderes med at degenerering og nekrose i det eksokrine, pankreatiske vev er undertrykket i disse grupper.

Eksempel 8

Akutt toksisitet

Akutt toksisitet ble bestemt ved konvensjonelle prosedyrer. Nærmere bestemt ble troglitazon administrert oralt til tre ddY-mus (hannmus) i en enkelt dose på 300 mg/kg, og musene ble observert i 5 dager. Ved slutten av denne periode var alle dyrene i live. Når de akutte toksisiteter av forbindelse nr. 2, 3, 4 og 10 ble målt på samme måte, var musene alle i live etter en oral dose på 300 mg/kg eller mer.

Fremstilling 1

Kapsler

Pulverne i den ovenfor angitte formulering ble blandet og ført gjennom en 20-mesh sikt (Tyler standard mesh), og det resulterende, blandede pulver ble pakket i gelatinkapsler for å fremstille kapsler.

Claims (34)

1. Anvendelse av en insulinsensibilisator for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av pankreatitt.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori angitte insulinsensibilisator er en tiazolidindionforbindelse, en oksazolidin-dionforbindelse, en isoksazolidindionforbindelse eller en oksa-diazolidindionforbindelse.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori angitte insulinsensibilisator er en tiazolidindionforbindelse eller en isoksa-zolidindionf orbindelse .

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori angitte insulinsensibilisator er minst én forbindelse av formel (I): hvori:R<1> og R<2> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en sykloalkankarbonylgruppe med fra 5 til 7 karbonatomer i sykloalkandelen, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én av substituenter a, definert nedenfor, en heterosyklisk acylgruppe hvori den heterosykliske del har fra 4 til 7 ringatomer av hvilke fra 1 til 3 er nitrogen-og/eller oksygen- og/eller svovelheteroatomer, en fenylacetylgruppe, en fenylpropionylgruppe, en fenylacetyl- eller fenylpropionylgruppe som er substituert med minst én halogensubstituent, en cinnamoylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i alkoksydelen eller en benzyloksykarbonylgruppe;R<4> og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, eller R<4> og R<5> betegner sammen en alkylendioksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; n er 1, 2 eller 3; Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et oksygenatom eller en iminogruppe; og substituenter a er valgt fra alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper; og farmasøytisk akseptable salter derav.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvori angitte insulinsensibilisator er minst én forbindelse av formel (Ia): 9 hvori:R<1>, R2, R4 og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller én alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer; ogR<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én av substituenter a, definert nedenfor, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i alkoksydelen; hvilke substituenter a er valgt fra alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper; og farmasøytisk akseptable salter derav.

6. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

7. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

8. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer.

9. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R4 betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

10. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

11. Anvendelse ifølge krav 4, hvori:R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl-eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer;R<4> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; ogR<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

12. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.

13. Anvendelse ifølge krav 4, hvori:R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoyl gruppe, eller en etoksykarbonylgruppe; R<4> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og R<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

14. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R<1> betegner én metylgruppe .

15. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

16. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.

17. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R4 betegner en metyl-eller en t-butylgruppe.

18. Anvendelse ifølge krav 4, hvori R<5> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

19. Anvendelse ifølge krav 4, hvori:R<1> betegner en metylgruppe; R<2> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe;R<3> betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe;R<4> betegner en metyl- eller en t-butylgruppe; og R<5> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

20. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

21. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

22. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer.

23. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<4> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

24. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

25. Anvendelse ifølge krav 5, hvori:R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl-eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer;R<4> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; ogR<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

26. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe .

27. Anvendelse ifølge krav 5, hvori:R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe;R<4> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; ogR<5> betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.

28. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<1> betegner en metylgruppe .

29. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

30. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.

31. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R4 betegner en metyl-eller en t-butylgruppe .

32. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<5> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

33. Anvendelse ifølge krav 5, hvori:R<1> betegner en metylgruppe; R<2> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; R<3> betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe;R<4> betegner en metyl- eller en t-butylgruppe; og R<5> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe.

34. Anvendelse ifølge krav 1, hvori angitte insulinsensibilisator er minst én av: 5-[4-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetok-sy) benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-hydroksy-2-metyl-7-t-butylkroman-2-ylmetok-sy) benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-hydroksy-2-etyl-5,7,8-trimetylkroman-2-yl-metoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-hydroksy-2-isobutyl-5,7,8-trimetylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-acetoksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmet-oksy) benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4 - (6-etoksykarbonyloksy-2,5,7,8 -tetrametylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[6-(2-fluorbenzyloksy)-2-naftylmetyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-{4- [2- (5-etylpyridin-2-yl)etoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion; 5-(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-ylmetyl)tia-zolidin-2 , 4-dion; 5-[4-{2-[N-metyl-N-(pyridin-2-yl)amino]etoksy}-benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-(4-{2-[1-(4-2<1->pyridylfenyl)etylidenaminooksy]-etoksy}benzyl)tiazolidin-2,4-dion; 4- {4-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etoksy]benzyl}-isoksazolidin-3,5-dion; 5 -{4 -(5-metoksy-3-metylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-metoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion; 5- {4 -(5-metoksy-3-metylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-metoksy) benzyl}tiazolidin-2,4-dionhydroklorid; 5-[4-(6-metoksy-l-metylbenzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(l-metylbenzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]tiazoli-din-2, 4-dion; 5-[4-(5-hydroksy-l,4,6,7-tetrametylbenzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(l-metylindolin-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 5-{4-[3-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)propionyl]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion; og farmasøytisk akseptable salter derav.