TW541307B - 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonabenzoxazole, -benzothiazole and -benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

541307 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 本發明化合物如該下式（I)

R

R， (I) 其中 X表示氧或硫原子或NH基團，且，R2，\及114各互相獨 立表示氫或自原子或硝基，胺基，三氟甲基，三氟烷氧基 ，氰基，羥基，（crc6)烷基，（crc6)烷氧基或苯基。 本發明化合物可以以鹼型式或酸之加成鹽型式存在。 根據本發明，該通式⑴化合物之製法爲如Ann. Chim.， 1954，44，3中所述，使式（II) 1，4·二吖雙環[3.2.2]壬烷

ΝΗ (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫女 ^-------訂---------· 與通式（III)化合物

R W

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541307 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2) (其中Ri，R2，R;及I如上述定義，且w表示_原子或甲硫 基）反應。 該1，4-二吖雙環[3·2·2]壬烷之製法描述在j. Med.

Chem” 1 9 9 3 ’ 3 6 ? 2 3 1 1 - 2 3 2 Ο 〇 該通式（III)化合物可購自公司，或經由該文獻中所揭示 之方法獲得。 以下實例係説明根據本發明部份化合物之製法。該元素 微量分析及該IR與NMR光譜可確認所獲得各該化合物之結 構。 在該實例標題之括弧間之該數字相當於以下表1中該第1 攔内之數字。 就各該化合物之名稱而言，該連字號”形成該字之一部 份，而該長劃符號"一”只使用於該行末端之中斷處；在無中 斷情況下，該長劃符號必需省略，且不可以由標準的連字 號或空隔取代。 實例1 (第1號化合物） 4-(苯并p号峻-2-基）-1，4 -二p丫雙環[3.2.2]壬燒溴酸鹽1 : 2 連續將0.126克（1毫莫耳）1，4-二吖雙環[3.2.2]壬院，0.154 克（1毫莫耳）2-氣苯幷嘮唑，0.138克（1毫莫耳）碳酸鉀及5毫 升戊-1·醇導入50毫升圓底燒瓶内，並於150°C下使該混合 物加熱24小時。 使其過濾，利用減壓濃縮該濾出液，並經由層析法在矽 膠柱上以氣仿，甲醇及氨水之95/5/0.5混合物進行洗提以純 化該殘留物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂---------_ 5413〇7 A7 B7 五、發明說明（3 ) 可獲得0.054克產物，使該產物溶解在20毫升異丙醇内， 然後添加33%溴酸之醋酸溶液。經由過濾收集所獲得該結 晶。可獲得0.057克產物。 熔點：303-3 10°C。 實例2 (第2號化合物） 4_(苯幷嘍唑-2-基）-1，4-二吖雙環[3·2·2]壬烷溴酸鹽1 : 2 連續將0.17克（1毫莫耳）2-氣苯幷遠唑，0.126克（1毫莫耳 )1，4-二吖雙環[3.2.2]壬烷及0.1 38克（1毫莫耳）碳酸鉀之5毫 升戊-1 -醇懸浮液導入5 0毫升圓底燒瓶内，並於1 5 5 °C下使 該混合物加熱24小時。 經由過濾分離該無機產物，於減壓下使該溶劑蒸發，並 經由層析法在矽膠柱上以氣仿，乙醇及氨水之90/1 〇/1混合 物進行洗提以純化該殘留物。使所獲得該產物溶解在乙醇 内，添加3 3 %溴酸之醋酸溶液，並經由過濾收集所獲得結 晶（0.063克）。 熔點：275-284°C。 .實例3 (第6號化合物） 4-(6-氯-7-硝基苯幷噻唑-2-基）-1，4-二吖雙環[3.2.2]壬烷 3.1. 2,6 -二氣-7-硝基苯并p塞也 將4.76克（2 3毫莫耳）2,6-二氣苯幷嘧唑之10毫升濃硫酸 溶液導入100毫升圓底燒瓶内。使該混合物冷卻至丨7。(：以方 便添加1.62(26毫莫耳）硝酸之丨〇毫升硫酸溶液，然後使該溫 度上升至環境溫度。 將該反應混合物倒在冰上，並添加濃氫氧化鈉水溶液至 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再脅寫本頁) --------訂—-------線· ^0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 ______B7 五、發明說明（4) 該水性相内，使其達至pH 1 〇，然後經醋酸乙酯萃取。使該 化合有機相在硫酸鈉上乾燥，並利用減壓濃縮。 自異丙醚中使所獲得該殘留物再晶化。過濾後，離析3.3 5 克化合物。 3·2· 4-(6-氣-7-硝基苯幷嘍唑-2-基）-1，4-二吖雙環[3·2·2]壬 烷 連續將I·29克（5· 15毫莫耳）2,6—二氧硝基苯幷嘧唑， 0.65 克（5.15 毫莫耳）1，4_ 二吖雙環[3.2.2]壬烷，0.71 克（5.15 毫莫耳）碳酸鉀及60毫升戊-1-醇導入250毫升圓底燒瓶内。 於150°C下使該混合物加熱14小時，然後使其冷卻至環境溫 度’接著進行過濾。於減壓下使該溶劑蒸發，並經由層析 法在矽膠柱上以氯仿，乙醇及氨水之98/2/0.2混合物進行洗 提以純化該殘留物。自異丙醇再晶化後，經由過濾收集〇.54 克結晶。 熔點：157-160°C。 實例4 (第9號化合物） .4-(6-氯-7-胺基苯并嘧唑-2-基）-1，4-二吖雙環[3.2.2]壬烷 將0.3克（0.88毫莫耳）4-(6-氯-7-硝基苯并噻唑-2-基）-1，扣 二吖雙環[3.2.2]壬烷之2.8毫升水及1.4毫升醋酸溶液導入 25毫升圓底燒瓶内。接著添加2·9克（2.57毫莫耳）鐵粉，並 於4 5 - 5 0 C下使該混合物加熱1 · 5小時。 使其冷卻至4°C，並添加3.6毫升濃氫氧化鈉水溶液。 過濾該反應混合物，於減壓下使該溶劑蒸發，並經由層 析法在矽膠柱上以氣仿，乙醇及氨水之97/3/0.3混合物進行 -n n n ϋ n n fl ϋ n n n n ϋ emmt 着 i (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ,¾ 丹太 格 規 Α4 S) Ν (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 « 公 97 541307 A7 B7 五、發明說明（5) 洗提以純化該殘留物。自乙醚再晶化後，經由過濾收集014 克結晶。 熔點：189-194°C。 實例5 (第10號化合物） 4-(4-甲基苯幷嘮唑基）_i，4•二吖雙環[3 ·2·2]壬烷鹽酸鹽1 ：2 5.1· 2-筑基-4-甲基苯幷。号峻 連續將5克（41 ^:莫耳）2·胺基_3_甲基酚及6 51克（41毫莫 耳）鄰-乙基二硫碳酸鉀之7〇毫升乙醇懸浮液導入5〇〇毫升 圓底燒瓶内，並於回流下使該混合物加熱24小時。於減壓 下經由蒸發移除該溶劑，使該殘留物溶解於5〇毫升水中， 並添加4毫升酷酸。濾出所獲得該沉澱物，以水洗濯，並於 眞空下乾燥。 可獲得3.97克呈固體型式之產物。 熔點：191-195°C。 5·2· 2 -甲基硫-4-甲基苯幷u号嗅 將3.97克（24毫莫耳）2-巯基-4-甲基苯幷哼唑之40毫升水 浴液及3.2耄升30%氫氧化鈉水溶液導入25〇毫升圓底燒瓶 内’並於回流下使該混合物加熱2小時。 使其冷卻至環境溫度，添加2.27毫升（24毫莫耳）硫酸二甲 酉旨’並於室溫下攪拌該混合物2〇小時。 以醋酸乙酯萃取該水性相，並使該有機相在硫酸鋼上乾 燥’然後利用減壓濃縮。 可獲得3.61克呈油型式之產物。 -8 - 本紙張尺度適用0國家標準（Cns)A4規格（21(^ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 i — 本頁} 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 五、發明說明（6 ) 5.3. 4 (4-甲基苯幷嘮唑·2-基）_ι，4_二吖雙環[3 2·2]壬烷鹽 酸鹽1 : 2 一將0.7克（5.55耄莫耳^，扣二吖雙環[3 2 2]壬烷及〇·9克（5 么莫耳）2-甲基硫_4·甲基苯并嘮唑導入1〇〇毫升圓底燒瓶内 ，並於1 3 0 C下使該混合物加熱8小時。 I由層析法在矽膠柱上以氣仿，乙醇及氨水之97/3/〇3 混合物進行洗提以純化該殘留物。 可獲知0·46克油，使該油溶解在15毫升乙醇中以使添加 0.7¾升5當量濃度鹽酸之異丙醇溶液。接著經由過濾收集 所形成結晶’並於眞空下乾燥。可獲得〇 25克鹽酸鹽。 熔點·· 294-303°C。 皇ϋ (第7號化合物） 4-(5-胺基苯并呤唑基卜丨，肛二吖雙環[3 ·2·2]壬烷 將0.403克（1.4毫莫耳）以該前述實例所述方法獲得之扣 (5-硝基苯并呤唑_2_基）β1，心二吖雙環[3·2·2]壬烷之4·5毫升 水及2.2毫升醋酸溶液導入25毫升圓底燒瓶内。接著添加 .0.226克（4.05毫莫耳）鐵粉，並於45-50。(：下使該混合物加熱 1小時。 冷卻至環境溫度後，添加5毫升濃氫氧化鈉水溶液，並過 濾該混合物，利用減壓濃縮該濾、出液，然後經由層析法在 矽膠柱上以氯仿，乙醇及氨水之97/3/0.3混合物進行洗提以 純化該殘留物。 自乙醚中使所獲得該產物（〇_ 1 7克）再晶化，並經由過遽收 集該結晶。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再為寫本頁) .¾ 1寫士 -------訂--------I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 B7 五、發明說明（7) 熔點：161-164°C。 本發明一些化合物之化學結構及物理性質描述在下表中。 表

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 號數 X R1 R2 R3 r4 鹽 熔點(°) 1 0 Η Η H H HBr 2 : 1 303-310 2 S Η Η H H HBr 2 ： 1 275-284 3 NH Η Η H H HBr 1 : 1 271-285 4 〇 Η νο2 H H - 158-160 5 S Η Η no2 H .- 173-175 6 S Η Η Cl no2 - 157-160 7 0 Η νη2 H H - 161-164 8 S Η Η nh2 H - 176-182 9 S Η Η Cl nh2 - 189-194 10 0 ch3 Η H H HC1 2 ; 1 294-303 11 0 Η ch3 H H HC1 2 ; 1 298-307 12 〇 Η och3 H H HBr 2 : 1 269-271 13 0 Η c6h5 H H HBr 2 : 1 299-306 14 〇 Η Cl H H HBr 2 : 1 301-304 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ϋ n >.1 n n n n^eJfl n n n ϋ I am I . (請先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) 士 541307 A7 B7 五、發明說明（8 ) 索引 在該”鹽”攔中，表示呈該鹼型式之化合物，” HBr”表示 溴化氫，而nHCr表示氣化氫。該酸··鹼莫耳比顯示在對面。 本發明該化合物已形成試驗之材料，其已證明可作爲治 療物質。 因此’根據經由 Marks及 Collins在 Mol· Pharmacol.，1982 ’ 22’ 554’ 及 Marks 等人在 Mol· Pharpiacol.，1986，30，427 中所述之方法，已研究其對於含該α7亞單位之菸鹼酸受體 之親和性。 將重150至200克之雄性〇FA大白鼠去首，並快速移除整 個腦部，於4°C下在15體積之0.32莫耳濃度蔗糖溶液中使用 PolytironTM·械使其均質化，然後以1000重力進行離心處理 ，費時10分鐘。移除該丸粒，並於4°C下以8000重力使該上 層澄清液經離心處理，費時20分鐘。回收該丸粒，並於4 C下在15體積之雙重蒸館水中使用p〇lytr〇nTM使其均質化 ，然後以8000重力使其經離心處理，費時20分鐘。移除該 丸粒，並以40000重力使該上層澄清液及該皮膚層（血塊黃 層）經離心處理，費時20分鐘。回收該丸粒，於4。(：下使其 再懸浮於15體積雙重蒸餾水中，並以40000重力再一次使其 經離心處理，費時20分鐘，然後胖存於-8〇°C下。 在進行該實驗當天，使該組織緩慢解凍，並使其懸浮於5 體積緩衝液中，在（或無）該試驗化合物存在下，於37 °C下 在黑暗中預先培育150微升該膜懸浮液30分鐘。然後在6〇 微升1毫微莫耳濃度[3Η]α-眼鏡蛇毒素存在下，於37。(：下於 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱)~~' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ii裝 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 B7 五、發明說明（9 ) 黑暗中在250微升最終體積之HEPES 20毫莫耳濃度緩衝液 中培育該膜60分鐘。經由Whatman GF/CTM遽器（其已預先經 由0.05%聚乙 >一亞胺處理3小時）過滤以中止該反應。於4°C 下以5毫升緩衝液洗濯該濾、器兩次，並經由液體閃爍圖術測 定滞留在各滤器上之該放射性。測定於1微莫耳濃度α _眼鏡 蛇毒素存在下，該非特異結合性；該非特異結合性表示在 該濾器上恢復約60%該總結合性。測定各濃度之研究化合 物之該[3Η]α-眼鏡蛇毒素特異結合性之抑制百分比，然後計 算該IC 5。値（亦即可抑制5 0 %該特異結合性之化合物濃度）。 本發明最敏銳的化合物之該IC5Q値在〇·〇21與0.125微莫 耳濃度之間。 亦根據經由 Andersom 及 Arneric 在 Eur. J· Pharmacol·， 1994 ’ 253 ’ 261，及 Hall 等人在 Brain Res·，1993，600，127 中所述之方法研究本發明化合物對於含該α4β2亞單位之菸 鹼酸受體之親和性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將重150至200克之雄性史泊格多利大白鼠（Sprague-Dawley rats)去首，然後快速移除整個腦部，並於4。〇下在 15體積之0.32莫耳濃度蔗糖溶液中使其均質化，然後以 1000重力使其經離心處理10分鐘。移除該丸粒，並於4。〇下 以20000重力使該上層澄清液經離心處理2〇分鐘。移除該丸 粒，並於4°C下在15體積雙重蒸餾水中以p〇iytronTM磨機使 其均質化’然後以8000重力使其經離心處理2〇分鐘。移除 該丸粒，並以40000重力使該上層澄清液及該皮膚層（buffy CO at)經離心處理20分鐘，回收該丸粒，使其再懸浮於15毫 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公笼)一 541307 A7 B7__ 五、發明說明（1〇 ) 升雙重蒸餾水中，並再一次以40000重力使其經離心處理， 然後貯存於-8〇°C下。 在進行該實驗當天，使該組織緩慢解凍，並使其懸浮於3 體積緩衝液中，於4°C下在1〇〇微升之1毫微莫耳濃度[3h]-金雀花鹼存在下，並在（或無）該試驗化合物存在下，使15〇 微升該膜懸浮液在500微升最終體積之緩衝液中培育12〇分 鐘。經由Whatman GF/BTM濾器（其已绛由聚乙二亞胺預先處 理）過濾以中止該反應，於4°C下以5毫升緩衝液洗濯該濾器 兩次，並經由液體閃爍圖術測定滞留在各濾器上之該放射 性。測定於10微莫耳濃度（-)-菸鹼存在下，該非特異結合性 ;該非特異結合性表示在該濾器上已回收75至8 5%該總結 合性。測定各濃度研究化合物之[3H]-金雀花鹼該特異結合 性之抑制百分比，然後計算該IC5。値（亦即可抑制50%該特 異結合性之該化合物濃度）。 本發明該最敏銳化合物之IC5。値在2與10微莫耳濃度之 間。 相對於該菸鹼酸受體之α4β2亞單位而言，上述結果顯示 本發明該化合物爲α7亞單位之選擇性配位體。 各種式驗之結果建議可使用該化合物以治療或預防與該 於驗受體（尤其在該中樞神經系統中）機能障礙有關之病症。 這些病症包括有害的認知改變（更明確地説，有害的記憶 力改變）’以及有害的注意力改變，與阿爾滋漢氏病 (Alzheimer、disease)有關之病症，與病理老化有關之病症 (與年齡有關之記憶損害，AAMI)，與帕金森徵候群 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再«<寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307

五、發明說明（11) (Parkinsonian syndrome)有關之病症，與三染色體21[唐氏 微候群（Down’s syndr〇me)]有關之病症，與柯沙科夫氏酒精 中毒徵候群（Korsakoff’s alcoholic syndrome)有關之病症， 或與血管癡呆（多發性梗塞癡呆）有關之病症。 亦可以使用本發明該化合物以治療在帕金森氏症或其它 神經病症（例如，亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s ch〇rea)，杜 萊德氏徵候群（Tourette’s syndrome)，遲延性運動困難及運 動過強）中可發現的運動性障礙。 本發明化合物亦可構成中風及大腦氧不足發病之治療性 或對徵性療法。其可以使用在以下精神病理學之病例中·· 精神分裂症，抑鬱症，焦慮症，驚懼發作或強迫症。 其可預防由於戒煙，戒酒及戒除各種依賴謗導性物質 (例如，古柯鹼，LSD,大麻煙或苯并二吖庚因）所導致之徵 狀。 這就是本發明另一項主題所以是含有效劑量之至少一種 根據本發明化合物醫藥組合物之原因，該醫藥組合物呈該 鹼或醫藥上可接受鹽或媒合物型式，或若需要與適合之賦 形劑呈混合物型式。 可根據孩醫藥型式及所要用藥方法選擇該賦形劑。 \因此，根據本發明之該醫藥組合物可適用於口服，舌下 用藥:皮下用藥，肌内用藥，靜脈用藥，局部用藥，氣管 内用f :鼻内用藥，經皮膚用藥，直腸用藥或眼内用藥。 落單位用藥型式可以是，例如，錠劑，明膠膠囊，顆粒 ，散劑’欲被口服或注射之溶液或懸浮液，皮膚貼藥 L_；_____ - 14- 本紙張尺度適用中國國家標準 ί靖先閲讀背面之注意事項本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 _ _ B7 五、發明說明（12) 劑。油膏，洗劑及洗眼藥可以包含在局部用藥之範固内。 根據該醫藥劑量型式，所分配之該單位型式之每日用藥 量爲每公升體重之0.01至20毫克有效主要成份。 製備錠劑的方法爲將一種醫藥賦形劑（其可以由稀釋劑 ，例如，乳糖，微結晶狀纖維素或澱粉；及配方佐劑，例 如，結合劑（聚乙烯吡咯酮，羥丙基甲基纖維素，及諸如此 類）；助洗劑，例如，碎石；或潤滑劑，例如，硬脂酸鐵， 硬脂酸，三山茶酸甘油酯或硬脂基反丁晞二酸鈉組成）添加— 至該微粉化或非微粉化有效主要成份内。亦可以添加濕潤 劑或表面活化劑，例如，月桂基硫酸銅。 該製造技術可以是直接壓片法，乾製粒法，濕製粒法或 熱溶法。 該錠劑可以是無裝飾的，或經糖（例如，蔗糖广塗覆，或 經各種聚合物或其它適合物質塗覆。其可以經設計藉由該 塗膜中所使用之聚合物基質或特定聚合物以快速，遲緩或 持續釋放該有效主要成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備明膠膠囊之方法爲使該有效主要成份與乾醫藥賦形 劑混合（簡單的混合法，乾或濕製粒法，或熱熔法），或與 液體或半固體醫藥賦形劑混合。 '該明膠膠囊可以具硬性或軟性，且可以經由薄膜塗覆或 未經塗覆以具有快速，持續或延緩活性（例如，就腸型式而 言）。 呈糖漿或她劑型式之組合物，或呈滴劑型式用藥之組合 物可包含該有效主要成份以及甜味劑（較佳爲無熱量甜味 • 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~' ----— 541307 A7 _ __—- B7五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

劑），對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯（作爲消毒劑） ，增味劑及著色劑。 該丸可分散散劑及顆粒可包含該有效主要成份與分散劑 或濕潤劑呈混合物之型式，或與分散劑（例如，聚乙晞毗咯 酮）以及甜味劑及味道修飾劑呈混合物型式。 就直腸用藥而言，必需利用含醫藥上可相容的分散劑及/ 或濕潤劑（例如’丙二醇或丁二醇）之水性懸浮液，等該鹽 水溶液或可注射無菌溶液。 可視需要使用一或多種賦形劑或添加劑，或使用一種聚 合物基質或環糊精將該有效主要成份調配成微膠囊型式（ 皮膚貼劑或持續釋放型式）。 根據本發明該局部用組合物包括一種可以與該皮膚相容 之介質。其可以特別以下述型式提供··水溶液，醇系或水 性/醇系溶液，凝膠，具有乳膏或凝膠外觀之油包水或水包 油乳劑，微乳劑或氣溶膠，或含有離子及/或非離子液體之 囊狀分散液。這些醫藥劑型係根據本技藝中正考慮中之習 用方法製成。 最後’除了通式⑴化合物外，根據本發明該醫藥组合物 可以包含其它可使用以治療上述該障礙及病症之有效主要 成份。 (請先閱讀背面之注意事項 丨^4 寫· ------^---------d 本頁)

本紙張尺度顧+ _家標準（CNS)iri格⑽x 297公以

Claims (1)

1. 541307 第〇9〇113〇60號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年2月)| B 申請專利範圍

   m ι· 一種式⑴之化合物

   (I) 其中 X表示氧或硫原子或NH基團，且，尺2，心及以4各互相 獨立表示氫或鹵原子或硝基，胺基，虎基’（CrC6) 烷氧基或苯基，其係呈該鹼型式或酸之加成鹽型式。 2· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法’其特 徵為使1,4-二u丫雙環[3 ·2·2]壬烷與以下通式（ΠΙ)化合物 R,

   (III) R3 (其中Ri，R2，尺3及尺4如申請專利範圍第1項之定義，且 W表示自素或甲硫基）反應。 3· —種用於治療或預防與菸鹼受體機能障礙有關之病症之 醫藥組合物，其特徵為該醫藥組合物係由根據申請專利 範圍第1項之化合物組成。 4· 一種用於治療或預防與菸鹼受體機能障礙有關之病症之 醫藥組合物，其特徵為該醫藥組合物包含一種併用賦形 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 541307 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 劑之根據專利範圍第1項之化合物 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)