TW541307B - 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonabenzoxazole, -benzothiazole and -benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents
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Description
541307 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1) 本發明化合物如該下式(I)
R
R, (I) 其中 X表示氧或硫原子或NH基團,且,R2,\及114各互相獨 立表示氫或自原子或硝基,胺基,三氟甲基,三氟烷氧基 ,氰基,羥基,(crc6)烷基,(crc6)烷氧基或苯基。 本發明化合物可以以鹼型式或酸之加成鹽型式存在。 根據本發明,該通式⑴化合物之製法爲如Ann. Chim., 1954,44,3中所述,使式(II) 1,4·二吖雙環[3.2.2]壬烷
ΝΗ (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫女 ^-------訂---------· 與通式(III)化合物
R W
-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 541307 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2) (其中Ri,R2,R;及I如上述定義,且w表示_原子或甲硫 基)反應。 該1,4-二吖雙環[3·2·2]壬烷之製法描述在j. Med.
Chem” 1 9 9 3 ’ 3 6 ? 2 3 1 1 - 2 3 2 Ο 〇 該通式(III)化合物可購自公司,或經由該文獻中所揭示 之方法獲得。 以下實例係説明根據本發明部份化合物之製法。該元素 微量分析及該IR與NMR光譜可確認所獲得各該化合物之結 構。 在該實例標題之括弧間之該數字相當於以下表1中該第1 攔内之數字。 就各該化合物之名稱而言,該連字號”形成該字之一部 份,而該長劃符號"一”只使用於該行末端之中斷處;在無中 斷情況下,該長劃符號必需省略,且不可以由標準的連字 號或空隔取代。 實例1 (第1號化合物) 4-(苯并p号峻-2-基)-1,4 -二p丫雙環[3.2.2]壬燒溴酸鹽1 : 2 連續將0.126克(1毫莫耳)1,4-二吖雙環[3.2.2]壬院,0.154 克(1毫莫耳)2-氣苯幷嘮唑,0.138克(1毫莫耳)碳酸鉀及5毫 升戊-1·醇導入50毫升圓底燒瓶内,並於150°C下使該混合 物加熱24小時。 使其過濾,利用減壓濃縮該濾出液,並經由層析法在矽 膠柱上以氣仿,甲醇及氨水之95/5/0.5混合物進行洗提以純 化該殘留物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂---------_ 5413〇7 A7 B7 五、發明說明(3 ) 可獲得0.054克產物,使該產物溶解在20毫升異丙醇内, 然後添加33%溴酸之醋酸溶液。經由過濾收集所獲得該結 晶。可獲得0.057克產物。 熔點:303-3 10°C。 實例2 (第2號化合物) 4_(苯幷嘍唑-2-基)-1,4-二吖雙環[3·2·2]壬烷溴酸鹽1 : 2 連續將0.17克(1毫莫耳)2-氣苯幷遠唑,0.126克(1毫莫耳 )1,4-二吖雙環[3.2.2]壬烷及0.1 38克(1毫莫耳)碳酸鉀之5毫 升戊-1 -醇懸浮液導入5 0毫升圓底燒瓶内,並於1 5 5 °C下使 該混合物加熱24小時。 經由過濾分離該無機產物,於減壓下使該溶劑蒸發,並 經由層析法在矽膠柱上以氣仿,乙醇及氨水之90/1 〇/1混合 物進行洗提以純化該殘留物。使所獲得該產物溶解在乙醇 内,添加3 3 %溴酸之醋酸溶液,並經由過濾收集所獲得結 晶(0.063克)。 熔點:275-284°C。 .實例3 (第6號化合物) 4-(6-氯-7-硝基苯幷噻唑-2-基)-1,4-二吖雙環[3.2.2]壬烷 3.1. 2,6 -二氣-7-硝基苯并p塞也 將4.76克(2 3毫莫耳)2,6-二氣苯幷嘧唑之10毫升濃硫酸 溶液導入100毫升圓底燒瓶内。使該混合物冷卻至丨7。(:以方 便添加1.62(26毫莫耳)硝酸之丨〇毫升硫酸溶液,然後使該溫 度上升至環境溫度。 將該反應混合物倒在冰上,並添加濃氫氧化鈉水溶液至 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再脅寫本頁) --------訂—-------線· ^0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 ______B7 五、發明說明(4) 該水性相内,使其達至pH 1 〇,然後經醋酸乙酯萃取。使該 化合有機相在硫酸鈉上乾燥,並利用減壓濃縮。 自異丙醚中使所獲得該殘留物再晶化。過濾後,離析3.3 5 克化合物。 3·2· 4-(6-氣-7-硝基苯幷嘍唑-2-基)-1,4-二吖雙環[3·2·2]壬 烷 連續將I·29克(5· 15毫莫耳)2,6—二氧硝基苯幷嘧唑, 0.65 克(5.15 毫莫耳)1,4_ 二吖雙環[3.2.2]壬烷,0.71 克(5.15 毫莫耳)碳酸鉀及60毫升戊-1-醇導入250毫升圓底燒瓶内。 於150°C下使該混合物加熱14小時,然後使其冷卻至環境溫 度’接著進行過濾。於減壓下使該溶劑蒸發,並經由層析 法在矽膠柱上以氯仿,乙醇及氨水之98/2/0.2混合物進行洗 提以純化該殘留物。自異丙醇再晶化後,經由過濾收集〇.54 克結晶。 熔點:157-160°C。 實例4 (第9號化合物) .4-(6-氯-7-胺基苯并嘧唑-2-基)-1,4-二吖雙環[3.2.2]壬烷 將0.3克(0.88毫莫耳)4-(6-氯-7-硝基苯并噻唑-2-基)-1,扣 二吖雙環[3.2.2]壬烷之2.8毫升水及1.4毫升醋酸溶液導入 25毫升圓底燒瓶内。接著添加2·9克(2.57毫莫耳)鐵粉,並 於4 5 - 5 0 C下使該混合物加熱1 · 5小時。 使其冷卻至4°C,並添加3.6毫升濃氫氧化鈉水溶液。 過濾該反應混合物,於減壓下使該溶劑蒸發,並經由層 析法在矽膠柱上以氣仿,乙醇及氨水之97/3/0.3混合物進行 -n n n ϋ n n fl ϋ n n n n ϋ emmt 着 i (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ,¾ 丹太 格 規 Α4 S) Ν (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 « 公 97 541307 A7 B7 五、發明說明(5) 洗提以純化該殘留物。自乙醚再晶化後,經由過濾收集014 克結晶。 熔點:189-194°C。 實例5 (第10號化合物) 4-(4-甲基苯幷嘮唑基)_i,4•二吖雙環[3 ·2·2]壬烷鹽酸鹽1 :2 5.1· 2-筑基-4-甲基苯幷。号峻 連續將5克(41 ^:莫耳)2·胺基_3_甲基酚及6 51克(41毫莫 耳)鄰-乙基二硫碳酸鉀之7〇毫升乙醇懸浮液導入5〇〇毫升 圓底燒瓶内,並於回流下使該混合物加熱24小時。於減壓 下經由蒸發移除該溶劑,使該殘留物溶解於5〇毫升水中, 並添加4毫升酷酸。濾出所獲得該沉澱物,以水洗濯,並於 眞空下乾燥。 可獲得3.97克呈固體型式之產物。 熔點:191-195°C。 5·2· 2 -甲基硫-4-甲基苯幷u号嗅 將3.97克(24毫莫耳)2-巯基-4-甲基苯幷哼唑之40毫升水 浴液及3.2耄升30%氫氧化鈉水溶液導入25〇毫升圓底燒瓶 内’並於回流下使該混合物加熱2小時。 使其冷卻至環境溫度,添加2.27毫升(24毫莫耳)硫酸二甲 酉旨’並於室溫下攪拌該混合物2〇小時。 以醋酸乙酯萃取該水性相,並使該有機相在硫酸鋼上乾 燥’然後利用減壓濃縮。 可獲得3.61克呈油型式之產物。 -8 - 本紙張尺度適用0國家標準(Cns)A4規格(21(^ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 i — 本頁} 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 五、發明說明(6 ) 5.3. 4 (4-甲基苯幷嘮唑·2-基)_ι,4_二吖雙環[3 2·2]壬烷鹽 酸鹽1 : 2 一將0.7克(5.55耄莫耳^,扣二吖雙環[3 2 2]壬烷及〇·9克(5 么莫耳)2-甲基硫_4·甲基苯并嘮唑導入1〇〇毫升圓底燒瓶内 ,並於1 3 0 C下使該混合物加熱8小時。 I由層析法在矽膠柱上以氣仿,乙醇及氨水之97/3/〇3 混合物進行洗提以純化該殘留物。 可獲知0·46克油,使該油溶解在15毫升乙醇中以使添加 0.7¾升5當量濃度鹽酸之異丙醇溶液。接著經由過濾收集 所形成結晶’並於眞空下乾燥。可獲得〇 25克鹽酸鹽。 熔點·· 294-303°C。 皇ϋ (第7號化合物) 4-(5-胺基苯并呤唑基卜丨,肛二吖雙環[3 ·2·2]壬烷 將0.403克(1.4毫莫耳)以該前述實例所述方法獲得之扣 (5-硝基苯并呤唑_2_基)β1,心二吖雙環[3·2·2]壬烷之4·5毫升 水及2.2毫升醋酸溶液導入25毫升圓底燒瓶内。接著添加 .0.226克(4.05毫莫耳)鐵粉,並於45-50。(:下使該混合物加熱 1小時。 冷卻至環境溫度後,添加5毫升濃氫氧化鈉水溶液,並過 濾該混合物,利用減壓濃縮該濾、出液,然後經由層析法在 矽膠柱上以氯仿,乙醇及氨水之97/3/0.3混合物進行洗提以 純化該殘留物。 自乙醚中使所獲得該產物(〇_ 1 7克)再晶化,並經由過遽收 集該結晶。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再為寫本頁) .¾ 1寫士 -------訂--------I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 B7 五、發明說明(7) 熔點:161-164°C。 本發明一些化合物之化學結構及物理性質描述在下表中。 表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 號數 X R1 R2 R3 r4 鹽 熔點(°) 1 0 Η Η H H HBr 2 : 1 303-310 2 S Η Η H H HBr 2 : 1 275-284 3 NH Η Η H H HBr 1 : 1 271-285 4 〇 Η νο2 H H - 158-160 5 S Η Η no2 H .- 173-175 6 S Η Η Cl no2 - 157-160 7 0 Η νη2 H H - 161-164 8 S Η Η nh2 H - 176-182 9 S Η Η Cl nh2 - 189-194 10 0 ch3 Η H H HC1 2 ; 1 294-303 11 0 Η ch3 H H HC1 2 ; 1 298-307 12 〇 Η och3 H H HBr 2 : 1 269-271 13 0 Η c6h5 H H HBr 2 : 1 299-306 14 〇 Η Cl H H HBr 2 : 1 301-304 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I ϋ n >.1 n n n n^eJfl n n n ϋ I am I . (請先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) 士 541307 A7 B7 五、發明說明(8 ) 索引 在該”鹽”攔中,表示呈該鹼型式之化合物,” HBr”表示 溴化氫,而nHCr表示氣化氫。該酸··鹼莫耳比顯示在對面。 本發明該化合物已形成試驗之材料,其已證明可作爲治 療物質。 因此’根據經由 Marks及 Collins在 Mol· Pharmacol.,1982 ’ 22’ 554’ 及 Marks 等人在 Mol· Pharpiacol.,1986,30,427 中所述之方法,已研究其對於含該α7亞單位之菸鹼酸受體 之親和性。 將重150至200克之雄性〇FA大白鼠去首,並快速移除整 個腦部,於4°C下在15體積之0.32莫耳濃度蔗糖溶液中使用 PolytironTM·械使其均質化,然後以1000重力進行離心處理 ,費時10分鐘。移除該丸粒,並於4°C下以8000重力使該上 層澄清液經離心處理,費時20分鐘。回收該丸粒,並於4 C下在15體積之雙重蒸館水中使用p〇lytr〇nTM使其均質化 ,然後以8000重力使其經離心處理,費時20分鐘。移除該 丸粒,並以40000重力使該上層澄清液及該皮膚層(血塊黃 層)經離心處理,費時20分鐘。回收該丸粒,於4。(:下使其 再懸浮於15體積雙重蒸餾水中,並以40000重力再一次使其 經離心處理,費時20分鐘,然後胖存於-8〇°C下。 在進行該實驗當天,使該組織緩慢解凍,並使其懸浮於5 體積緩衝液中,在(或無)該試驗化合物存在下,於37 °C下 在黑暗中預先培育150微升該膜懸浮液30分鐘。然後在6〇 微升1毫微莫耳濃度[3Η]α-眼鏡蛇毒素存在下,於37。(:下於 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱)~~' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ii裝 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 B7 五、發明說明(9 ) 黑暗中在250微升最終體積之HEPES 20毫莫耳濃度緩衝液 中培育該膜60分鐘。經由Whatman GF/CTM遽器(其已預先經 由0.05%聚乙 >一亞胺處理3小時)過滤以中止該反應。於4°C 下以5毫升緩衝液洗濯該濾、器兩次,並經由液體閃爍圖術測 定滞留在各滤器上之該放射性。測定於1微莫耳濃度α _眼鏡 蛇毒素存在下,該非特異結合性;該非特異結合性表示在 該濾器上恢復約60%該總結合性。測定各濃度之研究化合 物之該[3Η]α-眼鏡蛇毒素特異結合性之抑制百分比,然後計 算該IC 5。値(亦即可抑制5 0 %該特異結合性之化合物濃度)。 本發明最敏銳的化合物之該IC5Q値在〇·〇21與0.125微莫 耳濃度之間。 亦根據經由 Andersom 及 Arneric 在 Eur. J· Pharmacol·, 1994 ’ 253 ’ 261,及 Hall 等人在 Brain Res·,1993,600,127 中所述之方法研究本發明化合物對於含該α4β2亞單位之菸 鹼酸受體之親和性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將重150至200克之雄性史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rats)去首,然後快速移除整個腦部,並於4。〇下在 15體積之0.32莫耳濃度蔗糖溶液中使其均質化,然後以 1000重力使其經離心處理10分鐘。移除該丸粒,並於4。〇下 以20000重力使該上層澄清液經離心處理2〇分鐘。移除該丸 粒,並於4°C下在15體積雙重蒸餾水中以p〇iytronTM磨機使 其均質化’然後以8000重力使其經離心處理2〇分鐘。移除 該丸粒,並以40000重力使該上層澄清液及該皮膚層(buffy CO at)經離心處理20分鐘,回收該丸粒,使其再懸浮於15毫 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G X 297公笼)一 541307 A7 B7__ 五、發明說明(1〇 ) 升雙重蒸餾水中,並再一次以40000重力使其經離心處理, 然後貯存於-8〇°C下。 在進行該實驗當天,使該組織緩慢解凍,並使其懸浮於3 體積緩衝液中,於4°C下在1〇〇微升之1毫微莫耳濃度[3h]-金雀花鹼存在下,並在(或無)該試驗化合物存在下,使15〇 微升該膜懸浮液在500微升最終體積之緩衝液中培育12〇分 鐘。經由Whatman GF/BTM濾器(其已绛由聚乙二亞胺預先處 理)過濾以中止該反應,於4°C下以5毫升緩衝液洗濯該濾器 兩次,並經由液體閃爍圖術測定滞留在各濾器上之該放射 性。測定於10微莫耳濃度(-)-菸鹼存在下,該非特異結合性 ;該非特異結合性表示在該濾器上已回收75至8 5%該總結 合性。測定各濃度研究化合物之[3H]-金雀花鹼該特異結合 性之抑制百分比,然後計算該IC5。値(亦即可抑制50%該特 異結合性之該化合物濃度)。 本發明該最敏銳化合物之IC5。値在2與10微莫耳濃度之 間。 相對於該菸鹼酸受體之α4β2亞單位而言,上述結果顯示 本發明該化合物爲α7亞單位之選擇性配位體。 各種式驗之結果建議可使用該化合物以治療或預防與該 於驗受體(尤其在該中樞神經系統中)機能障礙有關之病症。 這些病症包括有害的認知改變(更明確地説,有害的記憶 力改變)’以及有害的注意力改變,與阿爾滋漢氏病 (Alzheimer、disease)有關之病症,與病理老化有關之病症 (與年齡有關之記憶損害,AAMI),與帕金森徵候群 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再«<寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307
五、發明說明(11) (Parkinsonian syndrome)有關之病症,與三染色體21[唐氏 微候群(Down’s syndr〇me)]有關之病症,與柯沙科夫氏酒精 中毒徵候群(Korsakoff’s alcoholic syndrome)有關之病症, 或與血管癡呆(多發性梗塞癡呆)有關之病症。 亦可以使用本發明該化合物以治療在帕金森氏症或其它 神經病症(例如,亨丁頓氏舞蹈症(Huntingt〇n,s ch〇rea),杜 萊德氏徵候群(Tourette’s syndrome),遲延性運動困難及運 動過強)中可發現的運動性障礙。 本發明化合物亦可構成中風及大腦氧不足發病之治療性 或對徵性療法。其可以使用在以下精神病理學之病例中·· 精神分裂症,抑鬱症,焦慮症,驚懼發作或強迫症。 其可預防由於戒煙,戒酒及戒除各種依賴謗導性物質 (例如,古柯鹼,LSD,大麻煙或苯并二吖庚因)所導致之徵 狀。 這就是本發明另一項主題所以是含有效劑量之至少一種 根據本發明化合物醫藥組合物之原因,該醫藥組合物呈該 鹼或醫藥上可接受鹽或媒合物型式,或若需要與適合之賦 形劑呈混合物型式。 可根據孩醫藥型式及所要用藥方法選擇該賦形劑。 \因此,根據本發明之該醫藥組合物可適用於口服,舌下 用藥:皮下用藥,肌内用藥,靜脈用藥,局部用藥,氣管 内用f :鼻内用藥,經皮膚用藥,直腸用藥或眼内用藥。 落單位用藥型式可以是,例如,錠劑,明膠膠囊,顆粒 ,散劑’欲被口服或注射之溶液或懸浮液,皮膚貼藥 L_;_____ - 14- 本紙張尺度適用中國國家標準 ί靖先閲讀背面之注意事項本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541307 A7 _ _ B7 五、發明說明(12) 劑。油膏,洗劑及洗眼藥可以包含在局部用藥之範固内。 根據該醫藥劑量型式,所分配之該單位型式之每日用藥 量爲每公升體重之0.01至20毫克有效主要成份。 製備錠劑的方法爲將一種醫藥賦形劑(其可以由稀釋劑 ,例如,乳糖,微結晶狀纖維素或澱粉;及配方佐劑,例 如,結合劑(聚乙烯吡咯酮,羥丙基甲基纖維素,及諸如此 類);助洗劑,例如,碎石;或潤滑劑,例如,硬脂酸鐵, 硬脂酸,三山茶酸甘油酯或硬脂基反丁晞二酸鈉組成)添加— 至該微粉化或非微粉化有效主要成份内。亦可以添加濕潤 劑或表面活化劑,例如,月桂基硫酸銅。 該製造技術可以是直接壓片法,乾製粒法,濕製粒法或 熱溶法。 該錠劑可以是無裝飾的,或經糖(例如,蔗糖广塗覆,或 經各種聚合物或其它適合物質塗覆。其可以經設計藉由該 塗膜中所使用之聚合物基質或特定聚合物以快速,遲緩或 持續釋放該有效主要成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備明膠膠囊之方法爲使該有效主要成份與乾醫藥賦形 劑混合(簡單的混合法,乾或濕製粒法,或熱熔法),或與 液體或半固體醫藥賦形劑混合。 '該明膠膠囊可以具硬性或軟性,且可以經由薄膜塗覆或 未經塗覆以具有快速,持續或延緩活性(例如,就腸型式而 言)。 呈糖漿或她劑型式之組合物,或呈滴劑型式用藥之組合 物可包含該有效主要成份以及甜味劑(較佳爲無熱量甜味 • 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱1 ~' ----— 541307 A7 _ __—- B7五、發明說明(13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
劑),對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯(作爲消毒劑) ,增味劑及著色劑。 該丸可分散散劑及顆粒可包含該有效主要成份與分散劑 或濕潤劑呈混合物之型式,或與分散劑(例如,聚乙晞毗咯 酮)以及甜味劑及味道修飾劑呈混合物型式。 就直腸用藥而言,必需利用含醫藥上可相容的分散劑及/ 或濕潤劑(例如’丙二醇或丁二醇)之水性懸浮液,等該鹽 水溶液或可注射無菌溶液。 可視需要使用一或多種賦形劑或添加劑,或使用一種聚 合物基質或環糊精將該有效主要成份調配成微膠囊型式( 皮膚貼劑或持續釋放型式)。 根據本發明該局部用組合物包括一種可以與該皮膚相容 之介質。其可以特別以下述型式提供··水溶液,醇系或水 性/醇系溶液,凝膠,具有乳膏或凝膠外觀之油包水或水包 油乳劑,微乳劑或氣溶膠,或含有離子及/或非離子液體之 囊狀分散液。這些醫藥劑型係根據本技藝中正考慮中之習 用方法製成。 最後’除了通式⑴化合物外,根據本發明該醫藥组合物 可以包含其它可使用以治療上述該障礙及病症之有效主要 成份。 (請先閱讀背面之注意事項 丨^4 寫· ------^---------d 本頁)
本紙張尺度顧+ _家標準(CNS)iri格⑽x 297公以
Claims (1)
- 541307 第〇9〇113〇60號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年2月)| B 申請專利範圍m ι· 一種式⑴之化合物(I) 其中 X表示氧或硫原子或NH基團,且,尺2,心及以4各互相 獨立表示氫或鹵原子或硝基,胺基,虎基’(CrC6) 烷氧基或苯基,其係呈該鹼型式或酸之加成鹽型式。 2· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法’其特 徵為使1,4-二u丫雙環[3 ·2·2]壬烷與以下通式(ΠΙ)化合物 R,(III) R3 (其中Ri,R2,尺3及尺4如申請專利範圍第1項之定義,且 W表示自素或甲硫基)反應。 3· —種用於治療或預防與菸鹼受體機能障礙有關之病症之 醫藥組合物,其特徵為該醫藥組合物係由根據申請專利 範圍第1項之化合物組成。 4· 一種用於治療或預防與菸鹼受體機能障礙有關之病症之 醫藥組合物,其特徵為該醫藥組合物包含一種併用賦形 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 541307 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 劑之根據專利範圍第1項之化合物 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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