CN102869665A - 苯并氮杂环庚三烯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防剂有用的化合物。本发明人对有望作为应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防用药物组合物的有效成分的、具有5-HT2C受体激动作用的化合物进行了研究，确认本发明的苯并氮杂环庚三烯化合物具有优良的5-HT2C受体激动作用，从而完成了本发明。即，本发明的苯并氮杂环庚三烯化合物具有5-HT2C受体激动作用，可以作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防剂使用。
Description
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、特别是作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的苯并氮杂环庚三烯化合物。
背景技术
5-羟色胺2C(5-HT2C)受体是生物体内参与各种生理作用的递质5-羟色胺的受体之一。其主要在中枢神经系统(脑、脊髄)中观察到表达。
作为中枢5-HT2C受体的生理功能，公知的有食欲抑制作用，已报道了在大鼠体内各种5-HT2C受体激动剂引起的摄食量下降的作用(非专利文献1、2)。另外已确认：通过5-HT2C受体激动剂的食欲抑制作用，在人体中显示出抗肥胖作用(非专利文献3)。
中枢5-HT2C受体还参与周围神经功能的控制，据报道，通过5-HT2C受体激动剂可诱发大鼠的阴茎勃起(非专利文献4)，并且在猴子的交尾行为试验中延长从插入到射精的时间(非专利文献5)。另外据报道，5-HT2C受体激动剂在大鼠体内提高腹压上升时的尿道阻力(非专利文献6)。此外据报道，在大鼠的神经病理性/炎症性疼痛的病态模型中，脊髄内施用5-HT2C受体激动剂时显示出有效性(非专利文献7，8)。5-HT2C受体激动剂可以考虑多种临床应用，特别是有望作为抗肥胖药、男性勃起功能障碍治疗剂、早泄治疗剂、应力性尿失禁治疗剂、神经病理性/炎症性疼痛治疗剂等。
作为5-HT2C受体激动剂，报道了苯并氮杂环庚三烯衍生物，作为三环性的苯并氮杂环庚三烯衍生物，已知例如化合物A(专利文献1)和化合物B(专利文献2)。
化合物A 化合物B
作为另一种5-HT2C受体激动剂，报道了双环性的苯并氮杂环庚三烯衍生物(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。
关于作为三环性苯并氮杂环庚三烯衍生物的、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉衍生物和3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯衍生物，已知式(AA)的化合物为多巴胺D3调节剂并且对中枢神经药物滥用和药物依赖症有用(专利文献6)。
另外，该文献中公开了作为式(AA)的合成中间体的以下化合物。
另外，有关于式(AA)的具体化合物的构效相关性的报道(非专利文献9)，在该报道中，记载了以下的化合物用于式(AA)的化合物的制造。
此外，有涉及5-HT6受体拮抗剂的报道(非专利文献10)，其中公开了：在以下的化合物中，通过将与苯并氮杂环庚三烯稠合的环从5元环变换为6元环，使其对5-HT6受体的效力消失。
但是，上述公开了三环性苯并氮杂环庚三烯衍生物的文献中，并没有公开2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉衍生物和3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯衍生物的5-HT2C受体激动活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO 2002/074746号小册子
专利文献2：国际公开第WO 2003/086306号小册子
专利文献3：国际公开第WO 2005/042490号小册子
专利文献4：国际公开第WO 2005/042491号小册子
专利文献5：国际公开第WO 2005/003096号小册子
专利文献6：国际公开第WO 2005/118549号小册子
非专利文献
非专利文献1：Obesity、2008年、第17卷、494-503页
非专利文献2：Progress in Neuro-Psychopharmacology andBiological Psychiatry、2002年、第26卷、441-449页
非专利文献3：Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics、2008年、第325卷、577-587页
非专利文献4：European Journal of Pharmacology、2004年、第483卷、37-43页
非专利文献5：Psychopharmacology、1993年、第111卷、47-54页
非专利文献6：American Journal of Physiology:Renal Physiology、2009年、第297卷、1024-1031页
非专利文献7：Pain、2004年、第108卷、163-169页
非专利文献8：Anesthesia and Analgesia、2003年、第96卷、1072-1078页
非专利文献9：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters、2008年、18卷、901-907页
非专利文献10：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters、2008年、18卷、5698-5700页
发明内容
本发明提供作为药物组合物、特别是作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的苯并氮杂环庚三烯化合物。
本发明人对具有5-HT2C受体激动作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，本发明的苯并氮杂环庚三烯化合物具有5-HT2C受体激动作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1a和R1b各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，或者成为一体为氧代，
R2a和R2b各自相同或不同，为-H或可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，
R3为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或可以被取代的杂环，
R4为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、可以被取代的C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环，
R5为-H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳香族杂环，
R6和R7相同或不同，为-H或C1-6烷基，
X为-C(RA)(RB)-或-O-，
RA和RB相同或不同，为-H或C1-6烷基)
另外，本发明涉及式(II)的化合物或其盐。
(式中，
R11a和R11b各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，或者成为一体为氧代，
R21a和R21b各自相同或不同，为-H或可以被-O-C1-6烷基被取代的C1-6烷基，
R31为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或可以被取代的杂环，
R41为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、可以被取代的C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环，
R51为-H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳香族杂环，
R61和R71相同或不同，为-H或C1-6烷基，
X1为-C(RA1)(RB1)-或-O-，
RA1和RB1相同或不同，为-H或C1-6烷基，
其中，
(i)R11a、R11b、R21a、R21b、R41、R51、R61和R71各自为-H、X1为-O-时，R31为-H、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基团，
(ii)R11a和R11b成为一体为氧代、R21a、R21b、R41、R51、R61和R71各自为-H、X1为-O-时，R31为-H或甲基以外的基团)
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某一化学式中的符号也用于另一化学式时，同一个符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐的5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐的5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐在制造5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用；用于在5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗中使用的式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐；以及包括向对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐的5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
另外，式(II)的化合物或其盐包含在式(I)的化合物或其盐中。因此，本说明书中，式(I)的化合物的说明也包括式(II)的化合物的说明。
发明效果
式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐具有5-HT2C受体激动作用，可以作为5-HT2C受体相关疾病的预防和/或治疗剂使用。
在此，作为5-HT2C受体相关疾病，可以列举：应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“烷基”包括直链烷基和支链烷基。因此，“C1-6烷基”为直链或支链的碳原子数1～6的烷基，具体而言，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，作为另一方式为甲基、乙基、丙基、异丙基，作为另一方式为甲基、乙基，作为另一方式为甲基，作为另一方式为乙基。
“亚烷基”是除去上述“烷基”的任意一个氢原子而得到的二价基团。因此，“C1-6亚烷基”为直链或支链的碳原子数1～6的亚烷基，具体而言，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基等，作为另一方式为亚甲基、亚乙基，作为另一方式为亚甲基。
“芳基”是碳原子数6～14的单环至三环式芳香族烃环基。具体而言，例如为苯基、萘基，作为另一方式为苯基，作为另一方式为萘基。
“环烷基”是饱和烃环基，该环烷基可以具有桥接(架橋)，可以与苯环稠合，并且一部分键可以为不饱和键。因此，“C3-8环烷基”具体可以列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环辛二烯基、降冰片烷基、双环[2.2.2]辛基、茚满基、茚基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“杂环”是含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3～15元的、作为另一方式为5～10元的单环至三环式杂环的一价基团，包括饱和环、芳香环及部分被氢化的环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化从而形成氧化物或二氧化物。具体而言，包括例如：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等单环式芳香族杂环，吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噻二唑基等二环式芳香族杂环，咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基等三环式芳香族杂环，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻喃基等单环式非芳香族杂环，吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、四氢喹喔啉基、二氢喹喔啉基、二氢苯并唑基、二氢苯并
嗪基、二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基等二环式非芳香族杂环，奎宁环基等桥接杂环等。作为另一方式为5～10元的单环至二环式杂环，作为另一方式为5～6元的单环式杂环基，作为另一方式为5～6元的单环式芳香族杂环。
“芳香族杂环”是上述“杂环”中5～10元的单环至二环式芳香族杂环，具体而言，可以列举例如：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
唑基、噻唑基、三唑基、
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基等。作为另一方式为呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
“环状氨基”是上述“杂环”中在氮原子上具有结合键(結合手)的、5～7元的非芳香族杂环，具体而言，可以列举例如：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基。
“含氧杂环”是具有一个或两个氧原子作为环构成原子且可以与苯环稠合的非芳香族5～6元环的一价基团。具体而言，可以列举例如：四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、苯并二氧杂环戊烯基(ベンゾヅオキソリル)、苯并二
英基(ベンゾヅオキシニル)、二氢二英基、二氢苯并二
英基、二氢吡喃基、二
英基、苯并吡喃基、苯并二
英基。
“卤素”是指-F、-Cl、-Br、-I，作为另一方式为-F、-Cl、-Br。
“卤代C1-6烷基”是由一个以上的卤素取代的C1-6烷基，具体而言，可以列举例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、氯乙基、溴乙基、氟丙基、二氯丙基、氟氯丙基等。作为另一方式为二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基。
本说明书中，“可以被取代”是指未取代或者具有1~5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为R3和R4的“可以被取代的C1-6烷基”、“可以被取代的C1-6亚烷基”、“可以被取代的(C3-8)环烷基”、“可以被取代的芳基”、“可以被取代的杂环”中的取代基，具体而言，可以列举例如：氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-C1-6亚烷基-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-环烷基、-C1-6亚烷基-芳基、-C1-6亚烷基-杂环、-CO-C1-6烷基、-CO-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-CO-环烷基、-CO-芳基、-CO-NR8R9、-CO-O-C1-6烷基、-CO-O-C1-6亚烷基-芳基、-SO2-C1-6烷基、芳基、杂环等。
在此，R8和R9各自相同或不同，为-H或C1-6烷基。
另外，作为另一方式，R3中“可以被取代的C1-6烷基”的取代基可以列举：
(1)卤素、
(2)氧代、-OH、-O-RZ、
(3)-O-(可以被选自由RZ、-O-RZ、卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基)、
(4)-O-芳香族杂环、
(5)可以被一个或两个RZ取代的氨基、
(6)可以被选自由RZ、-O-RZ、卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基、
(7)可以被RZ取代的C3-8环烷基、
(8)可以被卤素取代的含氧杂环、
(9)可以被RZ取代的环状氨基和
(10)芳香族杂环，
该C1-6烷基可以被一个以上的取代基取代。
另外，在此，RZ表示可以被选自由卤素、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基和苯基(该苯基可以被选自由卤素和-O-C1-6烷基组成的组中的一个以上的基团取代)组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基。
另外，作为另一方式，R3中“可以被取代的芳基”的取代基可以列举卤素，该芳基可以被一个以上的取代基取代。
另外，作为另一方式，R4中“可以被取代的C1-6烷基”的取代基可以列举卤素、芳基，该C1-6烷基可以被一个以上的取代基取代。
另外，作为另一方式，R4中“可以被取代的芳基”的取代基可以列举卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基，该芳基可以被一个以上的取代基取代。
式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。
(1)R1a和R1b各自相同或不同、为-H或甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R1a和R1b各自为-H的化合物或其盐。作为另一方式，R1a为-H、R1b为甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R1a和R1b成为一体为氧代的化合物或其盐。
(2)R2a为-H、R2b为-H或C1-6烷基化合物或其盐。作为另一方式，R2a为-H、R2b为-H或甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R2a和R2b各自为-H的化合物或其盐。
(3)R3为可以被选自由以下(a)～(e)组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(a)卤素、(b)-O-C1-6烷基、(c)可以被选自由卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基、(d)含氧杂环、(e)可以被选自由可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、卤素和-O-C1-6烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
作为另一方式，R3为可以被选自由以下(f)～(j)组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(f)氟、(g)甲氧基、乙氧基、(h)可以被选自由氟和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基、(i)四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并二
英基、(j)可以被选自由氟、氯、甲基和甲氧基甲基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
作为另一方式，R3为异丁基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为各自被选自由氟、甲氧基和乙氧基组成的组中的一个以上的基团取代的乙基或丙基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为由可以被选自由氟和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基取代的乙基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为被选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基和二氢苯并二
英基组成的组中的基团取代的甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为由可以被选自由氟、氯、甲基和甲氧基甲基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基取代的甲基的化合物或其盐。
(4)R4为-H、卤素、C3-8环烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R4为-H、溴、环丙基的化合物或其盐。作为另一方式，R4为-H的化合物或其盐。作为另一方式，R4为溴的化合物或其盐。作为另一方式，R4为环丙基的化合物或其盐。
(5)R5为-H或C1-6烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R5为-H或甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R5为-H的化合物或其盐。
(6)R6和R7各自相同或不同、为-H或甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R6为甲基、R7为-H的化合物或其盐。作为另一方式，R6为-H、R7为甲基的化合物或其盐。作为另一方式，R6和R7各自为-H的化合物或其盐。
(7)X为-CH2-或-O-的化合物或其盐。作为另一方式，X为-CH2-的化合物或其盐。作为另一方式，X为-O-的化合物或其盐。
(8)上述(1)～(7)中所述的基团两种以上组合的化合物或其盐。
本发明中，包括如上述(8)所述的、上述(1)～(7)中记载的基团两种以上组合的化合物或其盐，包括其具体例在内，可以列举以下的方式。
(9)R3为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或含氧杂环，R4为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环的化合物或其盐。
(10)如(9)所述的化合物或其盐，其中，R3为-H、甲基、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基团。
(11)如(10)所述的化合物或其盐，其中，R1a为-H或甲基，R1b、R2a、R2b、R5、R6和R7各自为-H。
(12)如(11)所述的化合物或其盐，其中，R4为-H、卤素或C3-8环烷基。
(13)如(12)所述的化合物或其盐，其中，R4为环丙基。
(14)如(13)所述的化合物或其盐，其中，R3为可以被选自由下述(a)~(e)组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基：(a)卤素、(b)-O-C1-6烷基、(c)可以被选自卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基、(d)含氧杂环和(e)可以被选自由可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、卤素和-O-C1-6烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
(15)如(1)～(14)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为-CH2-或-O-。作为另一方式，如(1)～(14)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为-O-。作为另一方式，如(1)～(14)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为-CH2-。
作为式(I)的化合物或其盐所包括的具体化合物的示例，可以列举以下的化合物。
11-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉、
4-(3-甲氧基丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-乙氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-甲氧基丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-氟丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
1-异丁基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉、
5-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2R)-2-甲氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2S)-3-氟-2-甲氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-(3-氯苄基)-5-环丙基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二
英-2-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-苯氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-甲基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-甲基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,5-二氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-(5-氯-2-氟苄基)-5-环丙基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
(3S)-5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-[2-(5-环丙基-2,3,7,8,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-4(6H)-基)乙氧基]-3,5-二氟苯甲腈、
5-环丙基-4-(3-甲氧基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3,5-二氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2R)-2-乙氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯以及它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，可能存在基于此而产生的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
此外，本发明也包括式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(药品的开发)(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是式(I)化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱形成盐。具体而言，可以列举：与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等的酸加成盐，与无机碱如钠、钾、镁、钙、铝等、有机碱如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，与各种氨基酸如乙酰亮氨酸等及氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
此外，本发明也包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、《Green’sProtectivegroups in Organic Synthesis》(有机合成中的保护基)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。上述方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
式(I)的化合物可以通过将作为氨基的保护基的P除去而得到。作为P的保护基，只要是本领域技术人员通常使用的氨基的保护基则均可使用，可以适合使用羰基如三氟乙酰基等；氧羰基如叔丁氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等；磺酰基如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺酰基等。
本步骤的脱保护可以应用本领域技术人员通常使用的脱保护条件。例如，可以通过酸处理、水解、氢解等来制造。酸处理中，可以使用例如三氟乙酸、氯化氢、硫酸等。碱水解的情况下，可以使用无机碱(例如NaOH、KOH、NaHCO3、Cs2CO3等)。酸水解的情况下，可以使用盐酸等。均可以在反应温度为冰冷却下至回流条件下、在底物不分解的条件下进行反应。作为溶剂，可以使用二氧杂环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醇类(MeOH、EtOH等)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、水或者它们的混合溶剂等，但是不限于这些。氢解的情况下，通常可以在钯催化剂的存在下、在氢气气氛中进行反应。通常可以在室温至回流条件下、在底物不分解的条件下进行反应。作为溶剂，可以使用DMF、醇类(MeOH、EtOH等)，但是不限于这些。另外，可以应用前述的“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis”(第4版、2006年)中记载的脱氨甲酰反应、脱氨基甲酸酯反应、脱磺酰胺反应的条件。
式(I)的化合物中定义为基团R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6和R7的各种取代基，可以通过以式(I)的化合物为原料或者以式(I)的化合物的合成中间体为原料并使用后述实施例记载的反应、对本领域技术人员而言显而易见的反应或这些反应的变形方法而容易地转换为其他官能团。例如，可以将本领域技术人员通常可以采用的步骤如O-烷基化、N-烷基化、还原、水解、酰胺化等任意组合来进行。
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法或者这些方法的变形方法来制造。
(原料合成1)
作为通式(2)的化合物的合成原料的、由通式(1)表示的化合物，可以从市场上得到，或者可以通过本领域技术人员公知的手段来制造。然后，通过将通式(1)的化合物硝基化，可以制造通式(2)的化合物。例如，可以使用若干公知的硝基化反应，可以列举：在酸溶剂中使用硝酸、发烟硝酸或硝酸钾等的方法、使用四氟硼酸硝
的方法等。然后，通过将通式(2)的化合物的硝基还原为氨基，可以制造通式(3)的化合物。例如，可以使用若干公知的还原方法，可以列举：使用氢化铝锂等金属氢化物的方法、使用还原铁等的方法等。另外，也可以采用使用雷尼镍(ラネ一ニツケル)、钯、钌、铑或铂等贵金属催化剂的催化氢化。
(原料合成2)
(在此，RXa为C1-6烷基)
通过将通式(3)的化合物卤化，可以制造通式(4)的化合物。例如，可以使用若干公知的卤化反应，可以列举：使用N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺的方法等。然后，通过使用过渡金属催化剂的偶联反应，可以从通式(4)的化合物制造通式(5)的化合物。作为偶联反应，可以列举例如Heck反应。Heck反应的反应条件根据使用的原料、溶剂和过渡金属催化剂而不同，可以使用本领域技术人员公知的方法。作为优选的溶剂，可以列举：乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或DMF等，但不限于这些。作为优选的过渡金属催化剂，为钯络合物，更优选列举：乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等公知的钯络合物。另外，为了得到良好的结果，本反应中可以添加磷配体(优选三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦或2-(二叔丁基膦基)联苯等)。另外，本反应在碱的存在下可以得到优选的结果，此时使用的碱只要是可以在本反应这样的偶联反应中使用的碱则没有特别限定，优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等。
(原料合成3)
通式(IIIa)的化合物可以通过对通式(5)的化合物的α,β-不饱和酯的双键进行加氢反应来进行分子内酰胺缩合环化反应而得到。该反应中，在氢气气氛下、在对反应为惰性的溶剂中、在金属催化剂存在下，将通式(5)的化合物通常搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却下至加热下、优选在室温下进行。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：醇类如甲醇、乙醇、2-丙醇等，醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等，水，乙酸乙酯，DMF，DMSO以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以适合使用：钯催化剂如钯/炭、钯黑、氢氧化钯等，铂催化剂如铂板、氧化铂等，镍催化剂如还原镍、雷尼镍等，铑催化剂如四(三苯基膦)氯化铑等，铁催化剂如还原铁等；等。也可以使用相对于通式(5)的化合物为等量或过量的甲酸或甲酸铵来代替氢气作为氢源。
另外，关于R2b为-H以外的化合物，可以对化合物(IIIa)使用利用碱进行的羰基的α位的亲电取代反应、或者通过本领域技术人员通常可以采用的方法在所需的位置引入-H以外的R2b基团。
[文献]
M.Hudlicky著、《Reductions in Organic Chemistry》，第2版(ACSMonograph：188)，ACS，1996年
(原料合成4)
通式(IIIb)的化合物可以通过对通式(IIIa)的化合物的羰基进行还原而得到。该反应通常在溶剂中、在还原剂的存在下进行。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等。作为还原剂，可以列举：氢化铝化合物如氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠等，氢化硼化合物如硼氢化钠、乙硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物等。
(原料合成5)
(在此，R4a为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的芳基，Hal为卤素)
通式(IIId)的化合物可以通过通式(IIIc)的化合物的偶联反应而得到。例如，可以应用下述文献记载的铃木(Suzuki)偶联、上述原料合成2中记载的Heck反应等。
[文献]
Chemical Reviews,vol.95,No.7,p2457(1995)、
Journal of American Chemical Society,vol.127,p4685(2005)、
Synlett,No.13,p2327(2004)、
Tetrahedron letters,No.41,p4363(2000)、或
Tetrahedron letters,No.43,p2695(2002)
通式(IIId)的化合物也可以通过后述的实施例中记载的方法得到。
(原料合成6)
(在此，R3a为定义为R3的基团中-H以外的基团)
通式(IIIe)的化合物可以通过通式(IIIb)的化合物的烷基化或酰基化等而得到。具体的反应条件可以应用下述文献中记载的条件。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，《Organic Functional GroupPreparations》，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》，14卷(2005年)(丸善)
通式(IIIe)的化合物也可以通过后述的实施例中记载的方法以及上述原料合成4中记载的方法得到。
(原料合成7)
通式(8)的化合物可以通过通式(6)的化合物与通式(7)的化合物的反应而得到。在此，L1的离去基团的例子包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
在该反应中，使用等量或一方过量的通式(6)的化合物和通式(7)的化合物，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等，醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等，卤代烃类如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等，DMF，DMSO，乙酸乙酯，乙腈以及它们的混合物。碱的例子包括：有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等。有时在相转移催化剂如四正丁基氯化铵等的存在下进行反应是有利的。
通式(IIIf)的化合物可以通过上述原料合成3中记载的方法得到，通式(IIIg)的化合物可以通过上述原料合成4中记载的方法得到。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，《Organic Functional GroupPreparations》，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》，14卷(2005年)(丸善)
(原料合成8)
(在此，R3b为定义为R3的基团中的、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环。需要说明的是，该可以被取代的C1-6烷基中，不包括与R3b所键合的氮原子直接键合的碳原子上由氧代取代的基团)
通式(10)的化合物可以通过如下方法得到：使用等量的通式(9)的化合物和适当的醛或酮化合物，将它们的混合物在还原剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在-45℃至加热回流下、优选0℃～室温下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：醇类如甲醇、乙醇等，醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等，以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在脱水剂如分子筛等或酸如乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等的存在下进行反应。另外，也可以在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中、在乙酸、盐酸等酸的存在下或者不存在下、使用还原催化剂(例如钯/炭、雷尼镍等)进行反应来代替利用上述还原剂的处理。此时，优选在常压至50大气压的氢气气氛下、在冷却下至加热下进行反应。通式(IIIh)的化合物可以通过使用通式(10)的化合物和适当的卤代羧酸酯、在碱的存在下进行反应而得到。
通式(IIIi)的化合物可以通过使用上述原料合成4中记载的方法、对通式(IIIh)的化合物的羰基进行还原而得到。
[文献]
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著，《Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II》，第2卷，Elsevier Pergamon，2005年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》，14卷(2005年)(丸善)
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶或者使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验进行确认。
试验例1：5-HT2C受体激动活性的评价
式(I)的化合物对5-HT2C受体的激动活性通过下述方法进行确认。
人5-HT2C受体激动活性以配体依赖性的细胞内钙浓度的上升为指标来进行测定。使用稳定表达人5-HT2C受体的CHO细胞。受体表达细胞通过使用pEF-BOS载体(Nucleic Acids Research,Vol.18,No.17)将人5-HT2C受体的基因(登记号：AF498983(5-HT2C))转染到CHO细胞(二氢叶酸缺陷型突变体、DSフア一マイオメデカル株式会社)中来制作。对于5-HT2C而言，在转录后接受RNA编辑，在3种氨基酸中产生差别，从而形成14个受体同种型(アイソフオ一ム)。使用其中稳定地表达未接受编辑的INI型5-HT2C受体的细胞。用于评价的细胞的培养在37℃、5%二氧化碳的条件下，利用含有10%胎牛血清(FBS)的培养基(商品名：α-MEM、インビトロジエン公司)进行。评价前一天，将细胞悬浮到含有8mM L-谷氨酸(商品名：L-glutamine 200mM、インビトロジエン公司，以使用时的浓度为8mM的方式添加到培养基中)的无血清培养基(商品名：CD-CHO，インビトロジエン公司)中，分注到包被有聚-D-赖氨酸的96孔板(商品名：バイオコ一トPDL96Wブラツク/クリア一，日本ベクトンデツキンソン公司)中以达到4×104个细胞/孔，并在37℃、5%二氧化碳的条件下培养过夜。将含有洗涤溶液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS)-氢氧化钠(NaOH)、20mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)-氢氧化钠(NaOH)、2.5mM丙磺舒和0.1%牛血清白蛋白(BSA)的混合物)和4μM的荧光标记试剂(商品名：Fluo4-AM，同仁堂公司)的溶液作为上样缓冲液，将培养过夜后的96孔板的培养基置换为上样缓冲液。在室温下静置3小时(避光)后，利用盛放有洗涤溶液的洗板机(商品名：ELx405，バイオテツク(BIO-TEK)インスツルメント公司)洗涤细胞。将洗涤后的细胞的板设置到细胞内钙(Ca)浓度测定系统(商品名：FLIPR，モレキユラ一デバイス公司)中。在该装置内，添加用二甲亚砜溶解并用洗涤溶液稀释到规定浓度的试验化合物，测定细胞内Ca浓度变化。计算细胞内Ca浓度变化的最大值与最小值之差，作为测定数据进行保存。
关于激动活性，将5-HT引起的最大反应(添加10μM 5-HT时的激动作用)设为100%，并且将仅有溶剂时的反应设为0%，求出本发明化合物相对于5-HT的最大反应的活化作用(Emax(%))，利用logistic回归法计算效力(EC50(nM))。
若干化合物的结果示于表1中。表中，Ex表示后述的实施例化合物编号。
[表1]
试验例2：外尿道括约肌肌电图的测定
式(I)的化合物对尿道括约肌肌电图的活化作用通过下述方法进行确认。
用乌拉坦(Sigma)对体重250-350g的Hartley系雌性豚鼠进行麻醉。将豚鼠以仰臥位固定，并在颈静脉中留置用于施用被测化合物的导管(PE-50；Clay Adams)。另外，从膀胱顶部向膀胱内插入并留置用于生理盐水灌注和膀胱内压测定的导管(PE-160；Clay Adams)。进而，为了测定外尿道括约肌肌电图，将两根电极从尿道口的左右两侧插入到尿道括约肌部分中。用于测定基础电压的电极留置在后肢的皮下。膀胱导管通过三通阀而分支，一路连接到固定在灌注泵(テルモ)上的50mL注射器(テルモ)上。另一路与压力传感器(DX-100；日本光电)连接，将传感器的信号经由放大器(AP-630G；日本光电)、数据收录装置(PowerLab；ADInstruments)传送到计算机，并记录到硬盘上。肌电图测定用的电极与控制单元(JB-101J；日本光电)连接，将信号经由放大器(AB-651J；日本光电)、数据收录装置(PowerLab；ADInstruments)传送到计算机，并记录在硬盘上。另外，数据使用软件(Chart；ADInstruments)在计算机上进行分析。使用灌注泵以时速18mL的速度向膀胱内连续地注入生理盐水，确认到稳定地诱发了排尿反射。关于肌电图活性，以稳定期内最低的电位振幅为基准、以超过该基准振幅的放电次数(発火回数)为指标来进行分析。分析各次排尿之间(储尿期)的尿道括约肌肌电图活性，并计算其平均值。稳定期后，经由留置在颈静脉中的导管以间隔40分钟增加用量的方式施用溶剂和被测化合物。将施用溶剂后的尿道括约肌肌电活性设为100%，以相对于施用溶剂后的肌电活性的比例(%)表示施用被测化合物后的尿道括约肌肌电活性。
结果，后述的实施例81、实施例59、实施例88、实施例104、实施例106、实施例141、实施例38、实施例135、实施例215、实施例243、实施例265、实施例287、实施例258、实施例263、实施例267、实施例268、实施例276、实施例277、实施例283、实施例288、实施例290、实施例291、实施例292、实施例297、实施例299、实施例313、实施例315的化合物以3mg/kg静脉内施用时显示出200%以上的外尿道括约肌肌电活性。
上述各试验的结果确认了式(I)的化合物具有5-HT2C受体激动活性，式(I)的化合物可以作为药品用于5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防。
根据上述试验中得到的结果，认为式(I)的化合物具有5-HT2C受体激动活性，与作为抗肥胖药物正在进行开发的Lorcaserin的活性值基本相同或更好(The Journal of Pharmacology and Experimental TherapeuticsVol 325,No.2 p577-587(2008))。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如通过除菌过滤器进行过滤、配合杀菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些组合物可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该每天的给药量可以一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，将按体重计约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
本发明的药物组合物含有0.01~100重量%、在某一方式中为0.01~50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐，上述含量根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同。
式(I)的化合物可以与上述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以分别制剂化，也可以是含有上述认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂以及式(I)的化合物的药物组合物。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物及其原料化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不仅仅限于下述实施例记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例和后述表中，有时使用以下的缩略符号。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号、Syn：通过同样的方法制造的实施例编号、No：化合物编号、Str：结构式、Dat：理化数据、EI：质谱分析中的m/z值(电离法EI，没有特别说明的情况下表示(M)+)、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、FAB+：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、FAB-：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、APCI+：质谱分析中的m/z值(电离法APCI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、NMR：DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR-A：DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)(添加三氟乙酸)、NMR-C：CDCl3中的1H NMR中的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：br-s)、mp：熔点(℃)。
Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：异丙基、nBu：正丁基、iBu：异丁基、t-Bu：叔丁基、cPr：环丙基、cBu：环丁基、cPen：环戊基、cHex：环己基、Bz：苄基、Boc：叔丁氧羰基、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇、EtOAc：乙酸乙酯、HEX：正己烷、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、TFA：三氟乙酸、THF：四氢呋喃、DPPA：叠氮基磷酸二苯酯、HOBt：1-羟基苯并三唑。
结构式中的HCl表示该实施例化合物以盐酸盐的形式被分离出来。另外，结构式中一并记有富马酸的结构式的情况下，表示该实施例化合物以富马酸盐的形式被分离出来。另外，结构式中一并记有草酸的结构式的情况下，表示该实施例化合物以草酸盐的形式被分离出来。另外，结构式中一并记有琥珀酸的结构式的情况下，表示该实施例化合物以琥珀酸盐的形式被分离出来。
另外，HCl前带有数字的情况下，表示该化合物与盐酸的摩尔比。例如，2HCl表示为二盐酸盐。另外，对于结构式中一并记有富马酸的结构式的实施例化合物而言，该实施例编号下面记载有“M”的，表示该实施例化合物以一富马酸盐的形式被分离出来；记载有“H”的，表示该实施例化合物以半富马酸盐的形式被分离出来；记载有“S”的，表示该实施例化合物以倍半富马酸盐的形式被分离出来。另外，实施例267的“T”表示以0.75富马酸盐的形式被分离出来。另外，这些“M”、“H”、“S”的记载对于结构式中一并记有草酸的结构式的实施例化合物、结构式中一并记有琥珀酸的结构式的实施例化合物也表示同样的含义。
另外，为方便起见，将浓度mol/l表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液表示1mol/l的氢氧化钠水溶液。
制造例1
向27.11g 3-氯邻二甲苯的300ml四氯化碳溶液中添加75g N-溴代琥珀酰亚胺和0.81g偶氮二异丁腈，并加热回流2小时。将反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到63.297g作为橙红色油状物的1,2-双(溴甲基)-3-氯苯。
制造例2
向9.5g氰化钠的120ml水溶液中添加57.533g 1,2-双(溴甲基)-3-氯苯的120ml EtOH溶液，并加热回流30分钟。将反应混合物注入到冰中并搅拌，滤出析出的固体，得到32.941g作为黄褐色固体的2,2’-(3-氯-1,2-亚苯基)二乙腈。
制造例3
在保持内部温度为20℃以下的同时，用1.5小时向32.94g 2,2’-(3-氯-1,2-亚苯基)二乙腈的100ml乙酸悬浊液中滴加100ml的33%溴化氢-乙酸溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时后，向反应混合物中添加乙醚和丙酮。将生成的黑褐色饴糖状固体物质与悬浊液分离，减压浓缩悬浊液，并将饴糖状物质在丙酮中粉碎而得到悬浊液。将浓缩残渣和丙酮悬浊液合并后进行减压浓缩，向残渣中添加EtOAc并搅拌。滤出固体。将所得的固体悬浊于加热至80℃的400ml水中，添加31.2g乙酸钠并在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温后，滤出固体，得到22.506g作为褐色固体的6-氯-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-2,4(3H,5H)-二酮。
制造例4
在0℃下用20分钟向22.5g 6-氯-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-2,4(3H,5H)-二酮的200ml THF溶液中滴加38ml的10M硼烷-二甲硫醚络合物并搅拌2.5小时。将反应混合物加热回流，并进一步进行搅拌。在冰冷却下向反应混合物中滴加30ml MeOH并搅拌，然后滴加30ml4M盐酸，在气泡的产生基本消退后加热回流1小时。向混合物中添加氨水和1M氢氧化钠水溶液将其调节为碱性，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。浓缩滤液减压，将残渣溶解到EtOH中，添加活性炭进行加热回流，然后用氨基硅胶过滤，并减压浓缩滤液。向18.7g所得残渣的180ml二氯甲烷溶液中添加17ml吡啶并用冰冷却，滴加13ml氯碳酸乙酯并搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用EtOAc稀释后用1M盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到9.653g作为红褐色油状物的6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例5
将11.86g 6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的30ml氯仿溶液进行冰冷却，保持内部温度为10℃以下添加60ml浓盐酸，然后滴加32ml浓硝酸，并搅拌30分钟。将反应混合物注入到冰中，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到6.442g作为橙红色粘稠性物质的6-氯-7-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯和5.201g作为淡黄色固体的6-氯-9-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例6
向6.431g6-氯-7-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯中添加120ml EtOH，在60℃下搅拌使其溶解，添加12.15g还原铁和60ml 1M盐酸并加热回流1小时。向反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液将其调节为碱性，然后用硅藻土(セライト)过滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，残渣用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到5.743g作为橙红色粘稠性物质的7-氨基-6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例7
在冰冷却下向5.74g 7-氨基-6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的100ml二氯甲烷溶液中一点一点地添加3.9g N-溴代琥珀酰亚胺，然后搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到5.769g作为褐色固体的7-氨基-8-溴-6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例8
向4.37g 7-氨基-8-溴-6-氯-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的40ml DMF溶液中添加2.1ml丙烯酸乙酯、230mg三(邻甲苯基)膦、85mg乙酸钯(II)和3.6ml三乙胺，并在120℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。将所得黄色固体在二异丙醚中搅拌洗涤，得到3.125g作为淡黄色固体的7-氨基-6-氯-8-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例9
向2.12g 7-氨基-6-氯-8-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的20ml氯仿和20ml MeOH溶液中添加65mg氧化铂(IV)，并在1个大气压的氢气气氛下搅拌20小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到2.256g作为乳白色固体的11-氯-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯。
制造例10
向1.403g 11-氯-1,3,4,6,7,8,9,10-八氢-2H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-2-酮的15ml二氧杂环己烷悬浊液中添加12ml三乙胺和1.5g二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到1.779g作为乳白色固体的11-氯-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例11
在冰冷却下向1.772g 11-氯-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的10ml THF溶液中添加1M硼烷-THF络合物的10.1ml THF溶液，升温到室温并搅拌3小时。向反应混合物中滴加10ml EtOH，接着滴加10ml的1M氢氧化钠水溶液并进行搅拌。混合溶液用水稀释后，用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到2.0707g作为无色粘稠性物质的11-氯-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例12
向205mg 11-氯-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的3ml乙腈溶液中添加0.077ml 36%福尔马林、58mg氰基硼氢化钠和0.5ml乙酸，并在室温进行搅拌。向反应混合物中加水，用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到96mg作为橙色粘稠性物质的11-氯-1-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例13
向193mg 11-氯-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2ml甲苯溶液中添加0.121ml异丁酰氯，并在60℃进行搅拌。将反应混合物用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到80mg作为无色固体的1-乙酰基-11-氯-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例14
在1.75g 2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯的20ml二氯甲烷溶液中添加2.884ml吡啶。将反应混合物进行冰冷却，滴加1.705ml溶解在5ml二氯甲烷中的氯甲酸乙酯并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到2.15g作为淡黄色油状物质的1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例15
将287mg 2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯溶解到5ml DMF中，在冰冷却下添加65mg 60%氢化钠，然后搅拌1小时。添加0.3ml碘甲烷后，在室温搅拌3小时，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。减压浓缩溶剂，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到94mg作为无色固体的1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯。
制造例16
向5g 2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯中添加40ml乙二醇和28ml 4M氢氧化钠水溶液，并在150℃进行搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物用冰冷却，然后添加浓盐酸将酸碱性(液性)调节为酸性，并在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩后，向残渣中添加1M氢氧化钠水溶液将酸碱性调节为碱性，并用氯仿萃取。减压浓缩溶剂后，将所得到的茶褐色残渣溶解到二氯甲烷中，并添加4g二碳酸二叔丁酯和3.5ml三乙胺。在室温搅拌过夜，并减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH)进行纯化，得到3.39g 2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例17
向250mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2.5ml二氯乙烷溶液中添加0.175ml异丁酰氯和0.4ml三乙胺，然后升温到60℃并搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用1M盐酸、水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并浓缩溶剂。向所得到的残渣中添加2ml THF，在冰浴下添加1M硼烷-THF络合物的3.5ml THF溶液，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物进行冰冷却，添加EtOH，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到213mg 1-异丁基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例18
在氩气气氛下向460mg 11-溴-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的9ml二氧杂环己烷溶液中添加1.6ml2M碳酸钾水溶液，接着添加449mg三甲基环硼氧烷、70mg四(三苯基膦)钯，并在90℃搅拌13小时。将反应混合物自然冷却，过滤后减压浓缩，所得到的残渣用EtOAc稀释，有机层用水、饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到380mg 11-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例19
向670mg 11-异丙烯基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的10ml MeOH溶液中添加200mg钯/炭，在常压下、在氢气气氛下、在室温搅拌3.5小时。进一步在4.5个大气压的氢气气氛下搅拌过夜后，将反应混合物用硅藻土过滤，并减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到512mg 11-异丙基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例20
向140mg 11-乙基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的1.86ml乙腈溶液中添加0.12ml缩水甘油基甲基醚，并用氩气进行置换。在冰浴下添加9mg三氟甲磺酸镱(III)后，在室温搅拌2小时，然后升温到50℃，并搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc和碳酸氢钠水溶液，有机层用水、饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到147mg 11-乙基-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例21
向215mg 7-羟基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯的4ml DMF溶液中添加98mg碳酸钾和0.062ml溴乙酸甲酯，并在室温搅拌6小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。向259mg所得残渣的7ml EtOH溶液中添加1.2ml 1M氢氧化钠水溶液，并在50℃搅拌过夜。进而，在冰冷却下添加1.2ml 1M盐酸水溶液，并用氯仿萃取两次，合并后的有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。在室温下向239mg所得残渣的4ml DMF溶液中添加120mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和84mg HOBt，并在室温搅拌过夜。加水，并用EtOAc萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到153mg作为白色固体的3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例22
向828mg 7-羟基-6-甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯的25ml DMF溶液中添加0.268ml溴乙酸甲酯和390mg碳酸钾，并在55℃搅拌13小时。将反应混合物自然冷却后，加水，并用EtOAc萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到1.076g作为黄白色固体的7-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯。
制造例23
在氩气气氛下向967mg 7-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯的25ml EtOH混合物中添加97mg负载有10%钯的炭，并在氢气气氛下、在常压下搅拌2小时。向反应混合物中添加200ml THF后，使用硅藻土除去催化剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到629mg作为白色固体的11-甲基-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例24
在室温下向120mg 2-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的4ml DMF溶液中添加0.026ml碘甲烷和104mg碳酸钾并搅拌13小时。向反应混合物中添加0.012ml碘甲烷和26mg碳酸钾，进一步搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用EtOAc萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到55mg作为茶色固体的2,4-二甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例25
向120mg 2-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的4ml DMF溶液中添加0.113ml碘代异丙烷和0.197ml二异丙基乙胺，并在100℃搅拌6.5小时。进一步向反应混合物中添加0.113ml碘代异丙烷和0.197ml二异丙基乙胺，并在100℃搅拌4小时。进一步向反应混合物中添加0.226ml碘代异丙烷和0.394ml二异丙基乙胺，并在100℃搅拌19小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用EtOAc萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到90mg作为浅茶色固体的4-异丙基-2-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例26
在冰冷却下向130mg 3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的4ml二氯甲烷溶液中添加0.036ml甲磺酰氯和0.089ml二异丙基乙胺，并在室温搅拌16小时。向反应混合物中添加0.036ml甲磺酰氯和0.089ml二异丙基乙胺，并进一步在室温搅拌9小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到152mg作为无色固体的4-(甲基磺酰基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例27
在冰冷却下向5g硼氢化钠和30ml无水THF的混合物中添加10.27g 2-甲基-3-硝基苯基乙酸的60ml无水THF溶液，然后滴加35ml甲磺酸的10ml无水THF溶液。将反应混合物加热到70℃，并搅拌30分钟，然后在冰冷却下添加80ml 3M盐酸并搅拌。将混合液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到9.701g橙色粘稠性物质。在冰冷却下向9.53g所得物质的100ml二氯甲烷溶液中滴加22ml二异丙基乙胺和4.75ml氯甲基甲基醚，并搅拌24小时。追加10ml氯甲基甲基醚，再搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到11.26g黄色油状物。向11.26g所得物质的200ml EtOH溶液中添加340mg二氧化铂(IV)，并在4个大气压的氢气气氛下、在室温搅拌1小时。使用硅藻土除去反应混合物，减压浓缩滤液，得到9.21g橙色粘稠性物质。向残渣的200ml二氯甲烷和40ml MeOH溶液中添加14.2g碳酸钙和36.5g苄基三甲基二氯碘酸铵并在室温搅拌13小时。滤掉不溶物，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到15.93g作为暗红色粘稠性物质的4,6-二碘-3-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-2-甲基苯胺。
制造例28
向400mg乙酸钯(II)、934mg三苯基膦、9.91g四丁基氯化铵和7g乙酸钾的150ml DMF混合液中添加15.93g 4,6-二碘-3-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-2-甲基苯胺的150ml DMF溶液，然后添加16ml丙烯酸乙酯，并在80℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和食盐水洗涤，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到12.11g黄色固体。向12.11g所得物质的250ml EtOH和250ml THF溶液中添加701mg氧化铂(IV)，并在4个大气压的氢气气氛下、在室温搅拌4小时。使用硅藻土除去反应混合物，减压浓缩滤液，得到11.39g作为乳白色固体的3-{7-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}丙酸乙酯。
制造例29
向10.81g 3-{7-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}丙酸乙酯的100ml EtOH和100ml THF溶液中添加100ml1M氢氧化钠水溶液，并在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加盐酸进行中和后，减压浓缩至液量约为1/3，残渣用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。向所得残渣的300ml叔丁醇溶液中添加90ml三乙胺和70ml DPPA，并加热回流24小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化后，用HEX洗涤所得到的固体，得到8.006g作为乳白色固体的(2-{7-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。
制造例30
向1.01g(2-{7-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的10ml THF悬浊液中添加10ml 6M盐酸，并在50℃搅拌1小时。向反应混合物中添加氢氧化钠调节为碱性后，添加675mg二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌15小时。将反应混合物用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到1.105g作为白色泡状物质的{2-[7-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
制造例31
在冰冷却下向1.793g{2-[7-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的30ml THF溶液中添加0.48ml甲磺酰氯和15ml三乙胺，并搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物中一点一点地添加1.8g叔丁醇钾，并搅拌1.5小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到1.06g作为白色泡状物质的11-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例32
向167mg 11-甲基-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液中添加0.221ml三乙胺和0.062ml异氰酸乙酯，并在室温搅拌15小时。向反应混合物中添加3ml甲苯和0.062ml异氰酸乙酯，加热到60℃并进一步搅拌15小时后，将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到200mg作为无色粘稠性物质的1-(乙基氨基甲酰基)-11-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例33
向201mg 11-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2ml吡啶溶液中添加0.1ml氯甲酸乙酯，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化，得到261mg作为无色粘稠性物质的11-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1,8(2H)-二甲酸-8-叔丁酯/1-乙酯。
制造例34
向2g 3-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)丙酸的40ml叔丁醇悬浊液中添加2.1ml DPPA和2.6ml三乙胺，并在100℃加热回流18小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH)进行纯化，得到1.832g作为橙色固体的[2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
制造例35
向770mg[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的15ml二氯甲烷和3ml MeOH混合溶液中添加420mg碳酸钙和970mg苄基三甲基二氯碘酸铵，并在室温搅拌2小时。滤掉不溶物，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到595mg作为红褐色粘稠性物质的[2-(6-碘-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
制造例36
向595mg[2-(6-碘-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液中添加3ml水和376mg碳酸氢钠，搅拌的同时在冰冷却下滴加0.273ml氯甲酸苄酯的3ml二氯甲烷溶液，然后进一步搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液，得到877mg作为橙红色固体的7-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-6-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯。
制造例37
在冰冷却下向793mg 7-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-6-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯的10ml THF溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的1.8ml THF溶液并搅拌5分钟，然后添加0.166ml烯丙基溴，并在缓慢地升温到室温的同时搅拌18小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和水，用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到788mg 7-{2-[烯丙基(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-6-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯。
制造例38
向403mg乙酸钾、441mg四丁基溴化铵、9mg三苯基膦和4mg乙酸钯(II)的混合物中添加788mg 7-{2-[烯丙基(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-6-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯的25ml DMF溶液，进行氩气置换后在80℃搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水及饱和食盐水洗涤，并减压浓缩。向所得残渣的25ml MeOH溶液中添加36mg氧化铂(IV)，并在4个大气压的氢气气氛下、在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到570mg作为橙色泡状物质的6-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1,8(2H)-二甲酸-1-苄酯/8-叔丁酯。
制造例39
在冰冷却下向9.3g氯化铝的30ml二氯甲烷混合液中滴加1.6ml乙酰氯并搅拌，然后添加5g 7-甲氧基-1-甲基-3-(三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯的70ml二氯甲烷溶液，并在缓慢地升温到室温的同时搅拌13小时。将反应混合物进行冰冷却，滴加30ml 1M盐酸后再加水，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用快速层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到5.137g作为淡褐色固体的1-[8-羟基-5-甲基-3-(三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基]乙酮。
制造例40
向5.13g 1-[8-羟基-5-甲基-3-(三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基]乙酮的50ml MeOH悬浊液中添加50ml 1M氢氧化钠水溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩至一半的量，向残渣中添加50ml二氧杂环己烷和4.27g二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌30分钟。向反应混合物中添加1M盐酸进行中和，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到4.385g作为黄色粘稠性物质的8-乙酰基-7-羟基-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯。
制造例41
向1.715g 8-乙酰基-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯的20ml EtOH溶液中添加325mg羟胺盐酸盐，并加热回流3小时。添加500mg羟胺盐酸盐，进一步加热回流2小时，然后将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加水，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。向所得残渣的10ml乙腈溶液中添加24mg氰脲酰氯和33mg氯化锌(II)，并加热回流12小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣制成10ml二氧杂环己烷和10ml 1M氢氧化钠水溶液的混合液，添加1.2g二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩至一半的量，添加1M盐酸调节为弱酸性后用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。向所得到的残渣中添加60ml 17%硫酸水溶液，并在100℃搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷却，添加15g氢氧化钠调节为碱性后，添加50ml二氧杂环己烷，添加1.21g二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到735mg作为淡黄色固体的6-甲基-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例42
在冰冷却下向704mg 6-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的15ml二氯甲烷溶液中一点一点地添加438mg N-溴代琥珀酰亚胺，并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化，得到446mg淡黄色泡状物质。向445mg所得到的化合物、144mg环丙基硼酸、724mg磷酸钾、65mg三环己基膦和28mg乙酸钯(II)的混合物中添加10ml甲苯和0.5ml水，并在110℃搅拌12小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到379mg作为淡褐色泡状物质的5-环丙基-6-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例334
向500mg 3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的10ml DMF溶液中添加250μl 1-(溴甲基)-3-氟苯甲酸酯和800mg碳酸铯，并在氩气气氛下、在50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到609mg4-(3-氟苄基)-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例339
在冰浴下向600mg 2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的9ml DMF溶液中添加426mg叔丁醇钾和451μl溴化苄，并在室温搅拌3小时。添加水、乙酸乙酯，并将有机层减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到644mg作为淡黄色固体的1-苄基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例344
在冰冷却下向3.83g 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的40ml二氯甲烷溶液中添加1.3ml吡啶和1.29g三光气并搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。向残渣中添加己烷并搅拌，滤出固体并干燥，得到3.07g作为白色固体的1-(氯羰基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例345
向200mg 1-(氯羰基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2ml吡啶溶液中添加140μl苯乙醇，并在100℃搅拌5.5小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到68mg作为黄色粘稠性物质的3,4,6,7,9,10-六氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1,8(2H)-甲酸8-叔丁酯/1-(2-苯基乙基)酯。
制造例349
向200mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯和318mg 4-硝基苯甲酸2-(2-甲氧基苯基)乙酯的5ml二氯乙烷溶液中添加0.11ml吡啶，并在室温搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)和碱性硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到243mg作为淡黄色粘稠性物质的1-[2-(甲氧基苯基)乙基]-3,4,6,7,9,10-六氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1,8(2H)-甲酸8-叔丁酯。
制造例367
向150mg 11-氯-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的3ml四氢呋喃溶液中添加1.5ml 1M碳酸氢钠水溶液并进行冰冷却，滴加64μl氯甲酸乙酯并进行搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到149mg作为无色泡状物质的11-氯-2,3,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-4,8-二甲酸8-叔丁酯/4-乙酯。
制造例375
在氩气中向500mg 11-溴-1-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯、350mg碳酸钾、290mg碘化铜、173mg 1H-吡唑和313mg N,N-二甲基甘氨酸中添加6.25ml二甲亚砜，并在135℃搅拌36小时。向反应混合物中添加水、乙酸乙酯并搅拌后，滤除固体。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到43mg作为无色粘稠性液体的1-甲基-11-(1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例376
将200mg 11-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯、34mg氰化锌、13mg双(三叔丁基膦)钯和10mg锌粉的4ml DMF溶液进行氩气置换后，在100℃搅拌15小时。将反应混合物用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到132mg作为无色粘稠性物质的11-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例377
在氩气气氛下向1.1946g 1-[11-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-基]-2,2,2-三氟乙酮、2.2395g三氟乙酸钠和1.568g碘化铜中添加24ml N-甲基吡咯烷酮，并在170℃搅拌18小时。向反应混合物中添加水、乙酸乙酯，并用硅藻土过滤。将滤液分液，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：Hex-AcOEt)纯化，得到239mg作为浅黄色固体的2,2,2-三氟-1-[1-(2-甲氧基乙基)-11-(三氟甲基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-基]乙酮。
制造例379
向7.87g 3-(6-碘-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)丙酸中添加25ml叔丁醇、1.1ml三乙胺和0.83ml叠氮基磷酸二苯酯，并加热回流70小时。将反应混合物冷却到室温后，加水稀释并搅拌，滤出固体并干燥，得到1.40g作为淡褐色固体的[2-(6-碘-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。进一步滤出从滤液中析出的固体，得到665mg作为白色固体的[2-(6-碘-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
制造例380
将168mg 1-[(苄氧基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯在48%氢溴酸水溶液中、在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用己烷萃取，除去副产物溴化苄后，向水层中添加1M氢氧化钠水溶液调节为碱性，并添加20ml四氢呋喃。向混合液中添加500mg二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液，得到513mg作为无色泡状物质的6-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例381
在氩气气氛下、在冰冷却下向1.7g 7-溴-8-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的30ml DMF溶液中添加283mg氢化钠，在原温度下搅拌10分钟后，添加1.54g(4R)-4-甲基-1,2,3-
噻唑烷-3-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌18小时。向反应液中加水后，添加1M盐酸水溶液并搅拌，滤出析出的固体。在冰冷却下向所得固体的20ml乙醇悬浊液中添加10ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液，然后在60℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取后，将合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到2.26g作为不透明奶油色油状物质的7-[(2R)-2-氨基丙基]氧基}-8-溴-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例383
在氩气气氛下向1.64g 7-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}-8-溴-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的41ml甲苯溶液中依次添加509mg叔丁醇钠、275mg 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、202mg三(二苄叉丙酮)二钯(0)，并在100℃加热24小时。进一步追加509mg叔丁醇钠、275mg 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、202mg三(二苄叉丙酮)二钯(0)，再在100℃下搅拌24小时。将反应混合物恢复到室温后，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：Hex-AcOEt)纯化，得到610mg(3R)-3-甲基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸乙酯。
制造例385
在氩气气氛下、在室温下向1.032g 7-[(3-甲基丁-2-烯酰基)氨基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的10.5ml二氯甲烷溶液中添加870mg氯化铝，并在室温搅拌3小时。进一步添加435mg氯化铝，并在室温搅拌2小时。将反应混合物注入到冰水中，并用氯仿萃取。将合并后的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：Hex-AcOEt)纯化，得到431mg作为白色固体的4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯。
制造例386
在氩气气氛下向1g7-氨基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯和539mg 1,1,-二甲基丙-2-炔-1-基乙酸酯的10ml四氢呋喃溶液中添加43mg氯化铜，并在90℃加热5小时。将反应混合物减压浓缩后，添加乙酸乙酯，并用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣使用制备型薄层色谱法进行纯化，得到272mg 2,2-二甲基-1,2,6,7,9,10-六氢-8H-氮杂环庚三烯[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯。
制造例387
向7-氨基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯中添加5%硫酸水溶液，并在冰冷却下进行搅拌。向其中一点一点地滴加10.22g亚硝酸钠的水溶液(30ml)溶液，在相同温度下搅拌0.5小时后，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到以7-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯为主要成分的粗提纯物。将粗提纯物利用乙酸乙酯进行两次重结晶，得到15.66g 7-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例388
向30g 7-硝基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的300ml乙醇溶液中添加3g 10%钯/炭，并在4个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液进行冰冷却后，滴加21.6ml乙酸酐，并搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加乙醚来洗涤固体，得到26.45g作为白色固体的7-乙酰胺-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例389
将12g 7-乙酰胺-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯、1.93g碘化铜、1.89g 1,10-菲咯啉和33.12g碳酸铯的240ml二氧杂环己烷混合液进行氩气置换后，在100℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，使用硅藻土除去不溶物，减压浓缩滤液而得到乳白色固体。将所得到的残渣悬浊到240ml二氧杂环己烷中，添加1.93g碘化铜、1.89g 1,10-菲咯啉和33.1g碳酸铯，并在100℃搅拌3天。冷却到室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，进行硅藻土过滤以除去固体，减压浓缩滤液，得到9.245g作为乳白色固体的2-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-[1,3]
唑并[4,5-h][3]苯并氮杂环庚三烯-7-甲酸乙酯。
制造例390
向7g 2-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-[1,3]唑并[4,5-h][3]苯并氮杂环庚三烯-7-甲酸乙酯的130ml乙醇溶液中添加130ml 1M盐酸水溶液，并搅拌16小时。减压蒸馏除去乙醇而干固后，溶解到氯仿中，并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到6.84g作为茶白色固体的7-乙酰胺-8-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例408
向860mg 4-乙基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液中添加1.1g碳酸氢钠，再用约30分钟滴加200μl溴的5ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌。向反应混合物中缓慢地添加3%硫代硫酸钠水溶液并剧烈搅拌后，用氯仿萃取两次。将合并后的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到490mg 5-溴-4-乙基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例409
在氩气气氛下、在冰冷却下向5.0g 7-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯的100ml二氯甲烷和20ml甲醇的混合溶液中一点一点地添加8.05g N,N,N-三甲基苯胺氢溴酸盐，并在原温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加乙酸乙酯、水进行萃取后，将有机层用1N盐酸水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液，得到6.67g作为米黄色固体的7-溴-8-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯。
制造例411
向1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的4.2ml乙腈溶液中添加107mg N-溴代琥珀酰亚胺和3.7mg硝酸铵，并在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩到约1/4，添加乙酸乙酯、硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到198mg 11-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯。
制造例426
向3-(6-碘-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)丙酸乙酯的200ml乙醇溶液中添加150ml 1M氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中滴加浓盐酸调节为弱酸性，再加水进行稀释。滤出析出的固体并干燥，得到8.88g作为淡褐色固体的3-(6-碘-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)丙酸。
制造例427
向3.421g8-乙酰胺-6-溴-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯中添加30ml乙酸和30ml 8M盐酸，并在150℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣溶解到35mlTHF中，然后添加35ml 1M氢氧化钠水溶液调节为碱性，添加2g二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到1.373g 11-溴-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例495
在冰冷却下向590mg 4-苄基-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的10ml四氢呋喃溶液中添加1M硼烷-THF络合物的3.5ml THF溶液，并在室温搅拌14小时。将反应混合物冷却，添加MeOH和1M氢氧化钠水溶液，并在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，向残渣中添加乙酸乙酯和水，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，向578mg所得残渣的10ml二氯甲烷溶液中添加620mg碳酸氢钠，再用约30分钟滴加280mg溴的5ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌。向反应混合物中缓慢地添加3%硫代硫酸钠水溶液并剧烈搅拌后，用氯仿萃取两次。将合并后的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到518mg 4-苄基-5-溴-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例540
在-30℃下向1.10g 2,4,5-三氟苯甲腈和500mg 5-环丙基-4-(2-羟基乙基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的15ml THF溶液中一点一点地添加150mg叔丁醇钾，并搅拌2小时。再向反应混合物中添加0.15ml MeOH，然后一点一点地添加150mg叔丁醇钾，升温到-10℃并搅拌15小时。再向反应混合物中添加0.15ml MeOH，然后一点一点地添加150mg叔丁醇钾，升温到0℃再搅拌14小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc))进行纯化，得到726mg作为无色粘稠性物质的4-[2-(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙基]-5-环丙基-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例543
向270mg 5-环丙基-4-[2-(2,6-二氟-4-甲酰基苯氧基)乙基]-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的6ml MeOH溶液中添加30mg硼氢化钠，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc))进行纯化，得到220mg作为白色固体的5-环丙基-4-{2-[2,6-二氟-4-(羟甲基)苯氧基]乙基}-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例545
向400mg 5-环丙基-4-(2-羟基乙基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的4ml二氯甲烷溶液中依次添加217mg对甲苯磺酰氯、0.22ml三乙胺和125μl N-甲基咪唑并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到541mg作为白色固体的5-环丙基-4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例549
向400mg 5-环丙基-4-[(2R)-2-甲氧基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基]-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯中添加叔丁基氟化铵的7ml 1M THF溶液，在氩气气氛下、在60℃下加热搅拌13小时。将反应混合物冷却到室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到257mg作为白色泡状固体的5-环丙基-4-[(2R)-3-氟-2-甲氧基丙基]-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
制造例565
向300mg 5-环丙基-4-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的3ml甲苯溶液中添加0.1ml邻氟苯酚和250mg氰基亚甲基三正丁基膦，并在80℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)进行纯化，得到277mg作为淡黄色粘稠性物质的5-环丙基-4-[2-(2-氟苯氧基)-3-甲氧基丙基]-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯。
与上述制造例的方法同样地制造后述表中所示的制造例的化合物。各制造例化合物的结构示于表2～表81中，制造方法和理化数据示于表82～表96中。
实施例1
向1.865g 1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯中添加20mL乙二醇和20mL 40%氢氧化钾水溶液，加热到120℃并搅拌18小时。将反应混合物进行冰冷却，添加浓盐酸将pH调节为1，然后搅拌1小时。向反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液调节为碱性，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，得到1.451g作为褐色固体的11-氯-1,3,4,6,7,8,9,10-八氢-2H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-2-酮。向60mg 11-氯-1,3,4,6,7,8,9,10-八氢-2H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-2-酮中添加1mlEtOAc，添加EtOH并进行热溶解。滤出析出的固体，得到29.5mg作为白色固体的11-氯-1,3,4,6,7,8,9,10-八氢-2H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-2-酮。
实施例2
向47mg 11-氯-1-异丁基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯中添加4M氯化氢的1ml EtOAc溶液，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH)进行纯化，将26mg所得到的淡黄色粘稠性物质溶解到EtOH中，添加10.3mg富马酸并搅拌。滤出析出的固体，得到23.2mg作为白色固体的11-氯-1-异丁基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉一富马酸盐。
实施例3
在冰冷却下向200mg 2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2ml THF溶液中添加1M硼烷-THF络合物的1.9ml THF溶液，升温到室温搅拌6小时后，升温到45℃。搅拌3小时后，在冰浴下进一步添加1M硼烷-THF络合物的1.9ml THF溶液。2小时后，滴加MeOH，并搅拌20分钟。将混合溶液用水稀释后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，并减压浓缩滤液。将残渣溶解到1.6ml二氯甲烷中，添加0.4ml三氟乙酸，在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化，将所得到的固体溶解到0.25ml热EtOH中，并添加21mg富马酸。边搅拌边自然冷却到室温，过滤析出的固体，得到36mg作为淡黄色固体的2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉一富马酸盐。
实施例4
向150mg 1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸乙酯中添加4ml乙二醇和2ml 40%氢氧化钾水溶液，加热到120℃并搅拌18小时。将反应混合物进行冰冷却，添加浓盐酸将酸碱性调节为酸性后搅拌1小时。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)进行纯化。向所得残渣的2ml EtOAc溶液中添加4M氯化氢的0.2ml EtOAc溶液并进行搅拌。减压浓缩溶剂，将所得到的固体热溶解到2ml EtOH中，并在室温下搅拌。滤出析出的固体，得到43.7mg作为淡黄色固体的1-甲基-1,3,4,6,7,8,9,10-八氢-2H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-2-酮一盐酸盐。
实施例5
向140mg 11-环丙基-1-(甲氧基乙酰基)-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的1ml EtOH溶液中添加4M氯化氢的2ml EtOAc溶液，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入1M氢氧化钠水溶液中，用氯仿萃取水层，用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)进行纯化，得到102mg作为浅黄色油状物的11-环丙基-1-(甲氧基乙酰基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉。
实施例6
向200mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的2.13ml二氯乙烷溶液中添加0.553ml三乙胺和0.19ml氯甲酸乙酯，并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用1M盐酸、水、1M氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤并进行浓缩，残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化。将所得的物质溶解到氯仿中，添加0.005ml三氟乙酸，并搅拌30分钟。减压浓缩后，溶解到EtOH中，添加三乙胺进行中和后减压浓缩，然后将残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)纯化。将所得的物质溶解到EtOH中，添加76mg富马酸，滤出生成的白色固体并干燥，得到79mg 2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4.5-g]喹啉-1-甲酸乙酯半富马酸盐。
实施例7
向300mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的5.26ml吡啶溶液中添加0.455ml N,N-二甲基氨基甲酰氯并在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M盐酸，并用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化。将所得的物质溶解到6ml氯仿中，添加3ml三氟乙酸，并搅拌30分钟。减压浓缩后，溶解到4.5mlEtOH中，添加三乙胺进行中和，然后减压浓缩，然后将残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)纯化。将所得的物质溶解到4.5mlEtOH中，添加115mg富马酸，滤出生成的白色固体并干燥，得到120mgN,N-二甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1-甲酰胺富马酸盐。
实施例8
向300mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的6ml甲苯溶液中添加1.16ml异氰酸乙酯，并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化。将所得的物质溶解到7.5ml氯仿中，添加3ml三氟乙酸，并搅拌30分钟。减压浓缩后，溶解到4.5ml EtOH中，添加三乙胺进行中和，然后减压浓缩，然后将残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)纯化。将所得的物质溶解到EtOH中，添加115mg富马酸，滤出生成的白色固体并干燥，得到247mg N-乙基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-1-甲酰胺一富马酸盐。
实施例9
在冰冷却下向200mg 1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的6ml二氯甲烷溶液中添加0.148ml三乙胺、0.093ml乙磺酰氯和54mg 1-甲基咪唑，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc和饱和食盐水，有机层用饱和食盐水洗涤，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：HEX-EtOAc)纯化。将所得的物质溶解到4ml氯仿中，添加2ml三氟乙酸，并搅拌30分钟。减压浓缩后，溶解到4.5ml EtOH中，添加三乙胺进行中和，然后减压浓缩，然后将残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿-MeOH-氨水)纯化。将所得的物质溶解到EtOH中，添加76mg富马酸，滤出生成的白色固体并干燥，得到61mg 1-(乙磺酰基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉一富马酸盐。
实施例112
向283mg 4-(3-氯苄基)-3-氧代-3,4,6,7,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-8(2H)-甲酸叔丁酯的1.8ml四氢呋喃溶液中添加1M硼烷-THF络合物的1.46ml THF溶液，然后在50℃下搅拌4小时。将反应混合物进行冰冷却，添加MeOH，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩后，添加MeOH，并再次浓缩。将残渣溶解到2.8ml EtOH中，添加1M盐酸，并搅拌过夜。减压浓缩后，溶解到EtOH中，用三乙胺中和并减压浓缩，然后将残渣用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：CHCl3-MeOH)进行纯化。将残渣溶解到乙醇中，添加富马酸，并短暂搅拌。生成固体后，先加热使其溶解，再在室温下搅拌3小时。滤出生成的白色固体并干燥，得到23mg 4-(3-氯苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯富马酸盐。
实施例282
向606mg 11-溴-1-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-1,2,3,4,6,7,9,10-八氢-8H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉-8-甲酸叔丁酯的6ml二氯甲烷溶液中添加3ml三氟乙酸，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用碱性硅胶柱层析法(洗脱溶剂：CHCl3-MeOH)进行纯化。将150mg所得到的残渣用DAICEL CHIRALPAK AD-H(2cmφ×25cm)进行分离制备(分取)，得到51mg低极性物质和45mg高极性物质。将其分别溶解到乙醇中，添加富马酸形成盐，利用乙醇使析出固体进行重结晶，分别得到42mg和36mg作为白色固体的11-溴-1-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉富马酸盐的对映体。
另外，关于实施例282以及与实施例282同样制造的实施例280和实施例281的化合物，在后述表中以一种平面结构表示其产物，虽然与上述同样地分别分离、获取了两种对映体，但未对其进行立体化学的鉴定。
与上述实施例的方法同样地制造后述表中所示的实施例的化合物。各实施例化合物的结构示于表97～表147中，制造方法和理化数据示于表148～表181中。
另外，表182～表190中示出了本发明的其他化合物的结构。这些化合物可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法以及对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法而容易地合成。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
| PEx | Psyn | Dat |
| 1 | 1 | EI：296，298，300 |
| 2 | 2 | EI：190，192 |
| 3 | 3 | EI：209，211 |
| 4 | 4 | ESI+：254，256 |
| 5 | 5 | FAB+：299，301 |
| 6 | 6 | EI：268，270 |
| 7 | 7 | EI：346，348，350 |
| 8 | 8 | ESI+：367，369 |
| 9 | 9 | EI：322，324 |
| 10 | 10 | ESI+：351，353 |
| 11 | 11 | ESI+：337，339 |
| 12 | 12 | ESI+：351，353 |
| 13 | 13 | ESI+：379 |
| 14 | 14 | APCI+：220 |
| 15 | 15 | ESI+；303 |
| 16 | 16 | ESI+；331 |
| 17 | 17 | ESI+；359 |
| 18 | 18 | ESI+；317 |
| 19 | 19 | ESI+；345 |
| 20 | 20 | ESI+；419 |
| 21 | 21 | ESI+：403 |
| 22 | 22 | ESI+：417 |
| 23 | 23 | FAB-：331 |
| 24 | 24 | ESI+：333 |
| 25 | 25 | ESI+：361 |
| 26 | 26 | ESI+：383，405([M+Na]+) |
| 27 | 27 | ESI+：447 |
| 28 | 28 | ESI+：350 |
| 29 | 29 | ESI+：393 |
| 30 | 30 | ESI+：349 |
| 31 | 31 | ESI+：331 |
| 32 | 32 | ESI+：388 |
| 33 | 33 | ESI+：389 |
| 34 | 34 | ESI+：291 |
| 35 | 35 | ESI+：403 |
| 36 | 36 | FAB+：537 |
| 37 | 37 | ESI+：577 |
| 38 | 38 | ESI+：473([M+Na]+) |
| 39 | 39 | E1：315 |
| 40 | 40 | FAB+：320 |
[表83]
| PEx | Psyn | Dat |
| 41 | 41 | FAB+：333 |
| 42 | 42 | ESI+：359 |
| 43 | 27 | EI：181 |
| 44 | 4 | ESI+：182，184 |
| 45 | 19 | ESI+：235 |
| 46 | 7 | EI；312 |
| 47 | 8 | ESI+；333 |
| 48 | 5 | EI；264 |
| 49 | 9 | EI；288 |
| 50 | 22 | ESI+：403([M+Na]+) |
| 51 | 15 | ESI+：333 |
| 52 | 11 | ESI+：319 |
| 53 | 11 | ESI+：365，367 |
| 54 | 11 | ESI+：305 |
| 55 | 13 | ESI+：393，395 |
| 56 | 13 | ESI+：407，409 |
| 57 | 13 | ESI+：409，411 |
| 58 | 23 | FAB-：317 |
| 59 | 11 | ESI+；317 |
| 60 | 15 | ESI+：347，369([M+Na]+) |
| 61 | 11 | ESI+：379，381 |
| 62 | 11 | ESI+：395，397 |
| 63 | 11 | ESI+：393，395 |
| 64 | 11 | ESI+：333 |
| 65 | 11 | ESI+：319 |
| 66 | 25 | ESI+：333 |
| 67 | 7 | ESI+：383，385 |
| 68 | 18 | ESI+：319 |
| 69 | 25 | ESI+：347 |
| 70 | 24 | APCI+：333 |
| 71 | 16 | ESI+；317 |
| 72 | 11 | ESI+；203 |
| 73 | 7 | ESI+：381，383 |
| 74 | 11 | ESI+；331 |
| 75 | 13 | FAB+；345 |
| 76 | 24 | ESI+：397，399 |
| 77 | 13 | ESI+；373 |
| 78 | 18 | ESI+：345 |
| 79 | 13 | ESI+：405，407 |
| 80 | 13 | ESI+：419，421 |
[表84]
| PEx | Psyn | Dat |
| 81 | 11 | ESI+：391，393 |
| 82 | 11 | ESI+：405，407 |
| 83 | 13 | ESI+：433，435 |
| 84 | 13 | ESI+：441，443 |
| 85 | 18 | ESI+；379 |
| 86 | 15 | ESI+；331 |
| 87 | 11 | ESI+：419，421 |
| 88 | 11 | ESI+：427，429 |
| 89 | 13 | ESI+：447，449 |
| 90 | 11 | ESI+：433，435 |
| 91 | 22 | ESI+：431([M+Na]+) |
| 92 | 23 | FAB-：331 |
| 93 | 11 | ESI+：319 |
| 94 | 24 | ESI+：363 |
| 95 | 24 | ESI+：359 |
| 96 | 13 | ESI+：375 |
| 97 | 24 | ESI+：361 |
| 98 | 15 | ESI+：391 |
| 99 | 11 | ESI+：377 |
| 100 | 15 | ESI+：431([M+Na]+) |
| 101 | 15 | ESI+：375 |
| 102 | 17 | ESI+：437 |
| 103 | 11 | ESI+：395 |
| 104 | 11 | ESI+：361 |
| 105 | 15 | ESI+：391 |
| 106 | 11 | ESI+：377 |
| 107 | 15 | ESI+：417 |
| 108 | 11 | ESI+：403 |
| 109 | 7 | ESI+：361 |
| 110 | 18 | ESI+：381 |
| 111 | 17 | ESI+；361 |
| 112 | 18 | ESI+；409 |
| 113 | 18 | ESI+；447，449 |
| 114 | 18 | ESI+；413，415 |
| 115 | 17 | ESI+；471，473 |
| 116 | 17 | ESI+；505，507 |
| 117 | 18 | ESI+；397 |
| 118 | 17 | ESI+；465 |
| 119 | 12 | ESI+：363 |
| 120 | 13 | ESI+：403 |
[表85]
| PEx | PSyn | Dat |
| 121 | 17 | ESI+；467 |
| 122 | 17 | ESI+；455 |
| 123 | 15 | ESI+；375 |
| 124 | 18 | ESI+；343 |
| 125 | 17 | ESI+；399 |
| 126 | 17 | ESI+；401 |
| 127 | 15 | ESI+：405 |
| 128 | 11 | ESI+：391 |
| 129 | 11 | ESI+：389 |
| 130 | 18 | ESI+：395 |
| 131 | 13 | ESI+：467 |
| 132 | 11 | ESI+：453 |
| 133 | 15 | ESI+：391 |
| 134 | 15 | ESI+：405 |
| 135 | 11 | ESI+：377 |
| 136 | 11 | ESI+：391 |
| 137 | 18 | ESI+；343 |
| 138 | 13 | ESI+：439([M+Na]+) |
| 139 | 12 | ESI+：347 |
| 140 | 11 | ESI+：403 |
| 143 | 11 | ESI+：389 |
| 144 | 22 | ESI+：406 |
| 145 | 27 | ESI+：226 |
| 146 | 27 | EI：195 |
| 149 | 21 | ESI+：387 |
| 150 | 17 | ESI+；403 |
| 151 | 28 | ESI+：392 |
| 1S2 | 13 | ESI+：391 |
| 153 | 29 | ESI+：322 |
| 154 | 41 | ESI+：421 |
| 155 | 41 | ESI+：393 |
| 156 | 11 | ESI+：319 |
| 157 | 42 | ESI+：397，399 |
| 158 | 11 | ESI+：373 |
| 159 | 18 | ESI+：395，417([M+Na]+) |
| 160 | 13 | ESI+：431 |
[表86]
[表87]
| PEx | Psyn | Dat |
| 201 | 18 | ESI+：439 |
| 202 | 18 | ESI+：435 |
| 203 | 18 | ESI+：399 |
| 204 | 18 | ESI+：405 |
| 205 | 18 | ESI+：345 |
| 206 | 18 | ESI+：417 |
| 207 | 18 | ESI+：359 |
| 208 | 18 | ESI+：457 |
| 209 | 18 | ESI+：417 |
| 210 | 18 | ESI+：465 |
| 211 | 18 | ESI+：403 |
| 212 | 18 | ESI+：439 |
| 213 | 18 | ESI+：445 |
| 214 | 18 | ESI+：445 |
| 215 | 18 | ESI+：427 |
| 216 | 18 | ESI+：493 |
| 217 | 18 | ESI+：453 |
| 218 | 18 | ESI+：383 |
| 219 | 18 | ESI+：493 |
| 220 | 18 | ESI+：529 |
| 221 | 18 | ESI+：535 |
| 222 | 18 | ESI+：385 |
| 223 | 18 | ESI+：427 |
| 224 | 18 | ESI+：417 |
| 225 | 18 | ESI+：403 |
| 226 | 18 | ESI+：429，451([M+Na]+) |
| 227 | 18 | ESI+：417 |
| 228 | 18 | ESI+：405，427([M+Na]+) |
| 229 | 18 | ESI+：401 |
| 230 | 18 | ESI+：395 |
| 231 | 18 | ESI+：345 |
| 232 | 18 | ESI+：359 |
| 233 | 18 | ESI+：383 |
| 234 | 18 | ESI+：415 |
| 235 | 18 | ESI+：415 |
| 236 | 18 | ESI+：429 |
| 237 | 18 | ESI+：405 |
| 238 | 18 | ESI+：431 |
| 239 | 18 | ESI+：347 |
| 240 | 18 | ESI+：391 |
[表88]
| PEx | Psyn | Dat |
| 241 | 18 | ESI+：401 |
| 242 | 18 | ESI+：391 |
| 243 | 18 | ESI+：379 |
| 244 | 18 | ESI+：427 |
| 245 | 18 | ESI+：427 |
| 246 | 18 | ESI+：403 |
| 247 | 18 | ESI+：403 |
| 248 | 18 | ESI+：379 |
| 249 | 18 | ESI+：435 |
| 250 | 18 | ESI+：469，471 |
| 251 | 18 | ESI+：469，471 |
| 252 | 18 | ESI+：453 |
| 253 | 18 | ESI+：391 |
| 254 | 18 | ESI+：453 |
| 255 | 13 | ESI+：459，481([M+Na]+) |
| 256 | 13 | ESI+：317 |
| 257 | 13 | ESI+：401 |
| 258 | 13 | ESI+：403 |
| 259 | 13 | ESI+：427 |
| 260 | 13 | ESI+：391 |
| 261 | 13 | ESI+：391 |
| 262 | 13 | ESI+：445，467([M+Na]+) |
| 263 | 13 | ESI+：485，507([M+Na]+) |
| 264 | 13 | ESI+：459，481([M+Na]+) |
| 265 | 13 | ESI+：467([M+Na]+) |
| 266 | 13 | ESI+：457 |
| 267 | 13 | ESI+：443 |
| 268 | 13 | ESI+：457，479([M+Na]+) |
| 269 | 13 | ESI+：457 |
| 270 | 13 | ESI+：415，437([M+Na]+) |
| 271 | 13 | ESI+：445，467([M+Na]+) |
| 272 | 13 | ESI+：507 |
| 273 | 13 | ESI+：419 |
| 274 | 13 | ESI+：479 |
| 275 | 13 | ESI+：493 |
| 276 | 13 | ESI+：323([M-Boc]+) |
| 277 | 13 | ESI+：529 |
| 278 | 13 | ESI+：529 |
| 279 | 13 | ESI+：491 |
| 280 | 13 | ESI+：507 |
[表89]
| PEx | Psyn | Dat |
| 281 | 13 | ESI+：463 |
| 282 | 13 | ESI+：463 |
| 283 | 13 | ESI+：485 |
| 284 | 13 | ESI+：385([M-Boc]+) |
| 285 | 13 | ESI+：501 |
| 286 | 13 | ESI+：491 |
| 287 | 13 | ESI+：493 |
| 288 | 13 | ESI+：485 |
| 289 | 13 | ESI+：501 |
| 290 | 13 | ESI+：507 |
| 291 | 17 | ESI+：389 |
| 292 | 17 | ESI+：387 |
| 293 | 17 | ESI+：373 |
| 294 | 15 | ESI+：536.9 |
| 295 | 15 | ESI+：361，383([M+Na]+) |
| 296 | 15 | ESI+：375 |
| 297 | 15 | ESI+：447 |
| 298 | 15 | ESI+：447 |
| 299 | 15 | ESI+：417 |
| 300 | 15 | ESI+：523 |
| 301 | 15 | ESI+：391 |
| 302 | 20 | ESI+：433，455([M+Na]+) |
| 303 | 20 | ESI+：433 |
| 304 | 20 | ESI+：403 |
| 305 | 20 | ESI+：509 |
| 306 | 334 | ESI+：377 |
| 307 | 334 | ESI+：389 |
| 308 | 334 | ESI+：373 |
| 309 | 334 | ESI+：439 |
| 310 | 334 | ESI+：443，445 |
| 311 | 334 | ESI+：391 |
| 312 | 334 | ESI+：465([M+Na]+)，467([M+Na]+) |
| 313 | 334 | ESI+：465([M+Na]+)，467([M+Na]+) |
| 314 | 334 | ESI+：461([M+Na]+) |
| 315 | 334 | ESI+：416 |
| 316 | 334 | ESI+：410 |
| 317 | 334 | ESI+：439 |
| 318 | 334 | ESI+：437 |
| 319 | 334 | ESI+：359 |
| 320 | 334 | ESI+：405，427([M+Na]+) |
[表90]
| PEx | Psyn | Dat |
| 321 | 334 | ESI+：403 |
| 322 | 334 | ESI+：377 |
| 323 | 334 | ESI+：405 |
| 324 | 334 | ESI+：403，425([M+Na]+) |
| 325 | 334 | ESI+：391，413([M+Na]+) |
| 326 | 334 | ESI+：379，401([M+Na]+) |
| 327 | 334 | ESI+：403 |
| 328 | 334 | ESI+：379，401([M+Na]+) |
| 329 | 334 | ESI+：405.427([M+Na]+) |
| 330 | 334 | ESI+：389 |
| 331 | 334 | ESI+：419 |
| 332 | 334 | ESI+：401 |
| 333 | 334 | ESI+：401 |
| 334 | 334 | ESI+：416 |
| 335 | 334 | ESI+：391，413([M+Na]+) |
| 336 | 334 | ESI+：427 |
| 337 | 339 | ESI+：345 |
| 338 | 339 | ESI+：359 |
| 339 | 339 | ESI+：407 |
| 340 | 339 | ESI+：361 |
| 341 | 339 | ESI+：389 |
| 342 | 339 | ESI+：411，413 |
| 343 | 339 | ESI+：389 |
| 344 | 344 | ESI+：365，367 |
| 345 | 345 | ESI+：451 |
| 346 | 345 | ESI+：485，487 |
| 347 | 345 | ESI+：485，487 |
| 348 | 349 | ESI+：485，487 |
| 349 | 349 | ESI+：481 |
| 350 | 349 | ESI+：481 |
| 351 | 349 | ESI+：453 |
| 352 | 349 | ESI+：509([M+Na]+)，511([M+Na]+) |
| 353 | 349 | ESI+：509([M+Na]+)，511([M+Na]+) |
| 3S4 | 349 | ESI+：509([M+Na]+)，511([M+Na]+) |
| 355 | 349 | ESI+：483 |
| 356 | 349 | ESI+：483 |
| 357 | 349 | ESI+：471 |
| 358 | 349 | ESI+：471 |
| 359 | 349 | ESI+：471 |
| 360 | 349 | ESI+：531，533 |
[表91]
[表92]
[表93]
| PEx | Psyn | Dat |
| 441 | 11 | ESI+：441，443 |
| 442 | 11 | ESI+：391 |
| 443 | 11 | ESI+：465，467 |
| 444 | 11 | ESI+：387 |
| 445 | 11 | ESI+：389 |
| 446 | 11 | ESI+：339，341 |
| 447 | 11 | ESI+：397，399 |
| 448 | 11 | ESI+：413 |
| 449 | 11 | ESI+：395，397 |
| 450 | 11 | ESI+：377 |
| 451 | 11 | ESI+：377 |
| 452 | 11 | ESI+：391 |
| 453 | 11 | ESI+：441，443 |
| 454 | 11 | ESI+：389 |
| 455 | 11 | ES1+：377 |
| 456 | 11 | ESI+：365 |
| 457 | 11 | ESI+：453，455 |
| 458 | 11 | ESI+：453，455 |
| 459 | 11 | ESI+：389 |
| 460 | 11 | ESI+：365 |
| 461 | 11 | ESI+：431 |
| 462 | 11 | ESI+：471 |
| 463 | 11 | ESI+：445 |
| 464 | 11 | ESI+：333 |
| 465 | 11 | ESI+：349 |
| 466 | 11 | ESI+：347 |
| 467 | 11 | ESI+：391 |
| 468 | 11 | ESI+：405 |
| 469 | 11 | ESI+：347 |
| 470 | 11 | ESI+：361 |
| 471 | 11 | ESI+：465，467 |
| 472 | 11 | ESI+：465 |
| 473 | 11 | ESI+：431 |
| 474 | 11 | ESI+：443 |
| 475 | 11 | ESI+：429 |
| 476 | 11 | ESI+：443 |
| 477 | 11 | ESI+：401 |
| 478 | 11 | ESI+：443 |
| 479 | 11 | ESI+：465 |
| 480 | 11 | ESI+：493 |
[表94]
| PEx | Psyn | Dat |
| 481 | 11 | ESI+：431 |
| 482 | 11 | ESI+：405 |
| 483 | 11 | ESI+：479 |
| 484 | 11 | ESI+：309([M-Boc]+) |
| 485 | 11 | ESI+：515 |
| 486 | 11 | ESI+：515 |
| 487 | 11 | ESI+：477 |
| 488 | 11 | ESI+：493 |
| 489 | 11 | ESI+：449 |
| 490 | 11 | ESI+：449 |
| 491 | 11 | ESI+：377 |
| 492 | 11 | ESI+：471 |
| 493 | 11 | ESI+：471 |
| 494 | 11 | ESI+：487，489 |
| 495 | 495 | ESI+：473，475 |
| 496 | 495 | ESI+：507，509 |
| 497 | 495 | ESI+：507，509 |
| 498 | 495 | EI：491，493 |
| 499 | 495 | ESI+：492，493 |
| 500 | 12 | ESI+：429；431 |
| 501 | 12 | ESI+：425 |
| 502 | 12 | ESI+：413 |
| 503 | 12 | ESI+：420 |
| 504 | 12 | ESI+：463 |
| 505 | 12 | ESI+：409 |
| 506 | 19 | ESI+：303 |
| 507 | 19 | ESI+：473 |
| 508 | 19 | ESI+：405 |
| 509 | 19 | ESI+：501 |
| 510 | 19 | ESI+：495 |
| 511 | 19 | ESI+：361 |
| 512 | 19 | ESI+：347 |
| 513 | 19 | ESI+：433 |
| 514 | 19 | ESI+：393 |
| 515 | 16 | ESI+：345 |
| 516 | 16 | ESI+：319 |
| 517 | 16 | ESI+：331 |
| 518 | 16 | ESI+：319 |
| 519 | 162 | ESI+：437，439 |
| 520 | 162 | ESI+：435，437 |
[表95]
| PEx | Psyn | Dat |
| 521 | 18 | ESI+：417 |
| 522 | 18 | ESI+：417 |
| 523 | 13 | ESI+：479 |
| 524 | 13 | ESI+：493 |
| 525 | 13 | ESI+：479 |
| 526 | 13 | ESI+：533 |
| 527 | 13 | ESI+：497 |
| 528 | 13 | ESI+：513 |
| 529 | 13 | ESI+：493 |
| 530 | 13 | ESI+：485 |
| 531 | 13 | ESI+：485 |
| 532 | 15 | ESI+：523 |
| 533 | 15 | ESI+：537 |
| 534 | 15 | ESI+：559 |
| 535 | 15 | ESI+：431 |
| 536 | 20 | ESI+：433 |
| 537 | 20 | ESI+：509 |
| 538 | 339 | ESI+：486 |
| 539 | 540 | ESI+：526.4 |
| 539 | 540 | ESI+：526.4 |
| 541 | 540 | ESI+：467 |
| 542 | 540 | ESI+：467 |
| 543 | 543 | ESI+：531 |
| 544 | 545 | ESI+：587 |
| 545 | 545 | ESI+：543 |
| 546 | 545 | ESI+：601 |
| 547 | 408 | ESI+：455，457 |
| 548 | 408 | ESI+：455，457 |
| 549 | 549 | ESI+：435 |
| 550 | 549 | ESI+：449 |
| 551 | 11 | ESI+：465 |
| 552 | 11 | ESI+：477 |
| 553 | 11 | ESI+：479 |
| 554 | 11 | ESI+：471 |
| 555 | 11 | ESI+：487，489 |
| 556 | 11 | ESI+：493 |
| 557 | 11 | ESI+：479 |
| 558 | 11 | ESI+：465 |
| 559 | 11 | ESI+：519 |
| 560 | 11 | ESI+：479 |
[表96]
| PEx | Psyn | Dat |
| 561 | 11 | ESI+：483 |
| 562 | 11 | ESI+：499，501 |
| 563 | 11 | ESI+：471 |
| 564 | 11 | ESI+：471 |
| 565 | 565 | ESI+：527 |
| 566 | 565 | ESI+：527 |
| 567 | 565 | ESI+：527 |
| 568 | 565 | ESI+：561，563 |
| 569 | 565 | ESI+：563 |
| 570 | 565 | ESI+：545 |
| 571 | 19 | ESI+：433 |
| 572 | 19 | ESI+：447 |
| 573 | 20 | ESI+：363 |
| 574 | 15 | ESI+：377 |
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
[表145]
[表146]
[表147]
[表148]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
[表157]
[表158]
[表159]
[表160]
[表161]
[表162]
[表163]
[表164]
[表165]
[表166]
[表167]
[表168]
[表169]
[表170]
[表171]
[表172]
[表173]
[表174]
[表175]
[表176]
[表177]
[表178]
[表179]
[表180]
[表181]
[表182]
[表183]
[表184]
[表185]
[表186]
[表187]
[表188]
[表189]
[表190]
产业实用性
式(I)的化合物或其盐或者式(II)的化合物或其盐具有5-HT2C受体激动作用，可以作为5-HT2C受体相关疾病的预防和/或治疗剂使用。
在此，作为5-HT2C受体相关疾病，可以列举：应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等。
Claims (18)
1.一种药物组合物，其含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂，
式中，
R1a和R1b各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，或者成为一体为氧代，
R2a和R2b各自相同或不同，为-H或可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，
R3为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或可以被取代的杂环，
R4为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、可以被取代的C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环，
R5为-H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳香族杂环，
R6和R7相同或不同，为-H或C1-6烷基，
X为-C(RA)(RB)-或-O-，
RA和RB相同或不同，为-H或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，
R1a和R1b各自为-H或者成为一体为氧代，
R2a为-H或C1-6烷基，
R2b为-H，
R3为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、(可以被取代的C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-可以被取代的环烷基、C1-6亚烷基-可以被取代的芳基、C1-6亚烷基-可以被取代的杂环基、-CO-C1-6烷基、-CO-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-CO-可以被取代的环烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR8R9、-CO-O-C1-6烷基、-CO-O-C1-6亚烷基-可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环，
R8和R9各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，
R4为-H、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的芳基，
R5相同或不同，为-H或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，
R3为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或含氧杂环，
R4为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环。
4.式(II)的化合物或其盐，
式中，
R11a和R11b各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，或者成为一体为氧代，
R21a和R21b各自相同或不同，为-H或可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，
R31为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或可以被取代的杂环，
R41为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、可以被取代的C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环，
R51为-H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳香族杂环，
R61和R71相同或不同，为-H或C1-6烷基，
X1为-C(RA1)(RB1)-或-O-，
RA1和RB1相同或不同，为-H或C1-6烷基，
其中，
(i)R11a、R11b、R21a、R21b、R41、R51、R61和R71各自为-H、X1为-O-时，R31为-H、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基团，
(ii)R11a和R11b成为一体为氧代、R21a、R21b、R41、R51、R61和R71各自为-H、X1为-O-时，R31为-H或甲基以外的基团。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R11a和R11b各自为-H或者成为一体为氧代，
R21a为-H或C1-6烷基，
R21b为-H，
R31为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、(可以被取代的C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-可以被取代的环烷基、C1-6亚烷基-可以被取代的芳基、C1-6亚烷基-可以被取代的杂环基、-CO-C1-6烷基、-CO-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-CO-可以被取代的环烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR81R91、-CO-O-C1-6烷基、-CO-O-C1-6亚烷基-可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环，
R81和R91各自相同或不同，为-H或C1-6烷基，
R41为-H、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的芳基，
R51相同或不同，为-H或C1-6烷基。
6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R31为-H、可以被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-C1-6烷基或含氧杂环，
R41为-H、卤素、氰基、可以被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、可以被取代的芳基、C3-8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，
R31为-H、甲基、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基团。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
R11a为-H或甲基，R11b、R21a、R21b、R51、R61和R71各自为-H。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，
R41为-H、卤素或C3-8环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，
R41为环丙基。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R31为可以被选自由下述(a)~(e)组成的组中的一个以上的基团取代的C1-6烷基：
(a)卤素、
(b)-O-C1-6烷基、
(c)可以被选自由卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基、
(d)含氧杂环和
(e)可以被选自由可以被-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、卤素和-O-C1-6烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
12.如权利要求4所述的化合物或其盐，其为下述化合物或其盐：
11-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉、
4-(3-甲氧基丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-乙氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-甲氧基丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-氟丙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
1-异丁基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-氮杂环庚三烯并[4,5-g]喹啉、
5-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2R)-2-甲氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[(2S)-3-氟-2-甲氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-(3-氯苄基)-5-环丙基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二
英-2-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-苯氧基乙基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2-甲基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3-甲基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,5-二氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-(5-氯-2-氟苄基)-5-环丙基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二
英-6-基甲基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
(3S)-5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
4-[2-(5-环丙基-2,3,7,8,9,10-六氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯-4(6H)-基)乙氧基]-3,5-二氟苯甲腈、
5-环丙基-4-(3-甲氧基苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、
5-环丙基-4-(3,5-二氟苄基)-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、或
5-环丙基-4-[(2R)-2-乙氧基丙基]-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢[1,4]
嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂环庚三烯。
13.一种药物组合物，其含有权利要求4所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
14.一种5-HT2C受体相关疾病的预防或治疗用药物组合物，其含有权利要求4所述的化合物或其盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为尿失禁的预防或治疗药物组合物。
16.权利要求4所述的化合物或其盐在制造尿失禁的预防或治疗药物组合物中的应用。
17.如权利要求4所述的化合物或其盐，其用于尿失禁的预防或治疗。
18.一种尿失禁的预防或治疗方法，其包括向对象施用有效量的权利要求4所述的化合物或其盐。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| FABRIZIO MICHELI，等: "New fused benzazepine as selective D3 receptor antagonists. Synthesis and biological evaluation. Part one: [h]-fused tricyclic systems", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| GIANCARLO TRANI，等: "Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrantt 5-HT6 receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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