TW533213B

TW533213B - Diester derivatives of omaciclovir, pharmaceutical composition and preparation thereof

Info

Publication number: TW533213B
Application number: TW086101758A
Authority: TW
Inventors: Per Engelhardt; Marita Hogberg; Xiao-Xiong Zhou; Bjorn Lindborg; Nils-Gunnar Johansson
Original assignee: Medivir Ab
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-14
Publication date: 2003-05-21
Also published as: KR100464692B1; AU713916B2; IL124760A; US20090076041A1; US20120123119A1; ES2189942T3; KR19990082571A; PL184892B1; AU1818397A; CN1210537A; NO983216L; AU1818297A; ES2189941T3; DE69718626D1; HUP9900680A2; WO1997030052A1; EA199800729A1; CA2243826C; NZ330472A; EA002809B1

Description

「533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 核菩9-[4-#莖基- (3-#呈甲基）丁基]鳥嗓呤之短鏈脂族|旨，另外稱爲偏西克羅維（penciclovir)及其6-脱氧類似物〇芳西克羅維（Famciclovir)，上市之抗病毒劑，爲6-脱氧偏西克羅維之二乙醯基衍生物。

Benjamin 等，Pharm. Res. 4 No· 2，120 (1987)揭示 9- [(1，3-二羥基-2-丙氧基）·甲基]鳥嘌呤之短鏈脂族酯，另稱爲岡西克羅維（ganciclovir)。揭示之二丙酸酯爲較佳之酯。

Lake-Bakaar ^ ， ^Antimicrob. Agents Chemother. 33 No. 1，110-112 (1989)中揭示H2G之二乙酸酯及二丙酸醋衍生物及6·脱氧H2G之單乙酸酯及二乙酸酯衍生物。H2G之二乙酸酯及二丙酸酯衍生物經報告只造成相對於Η 2 G生可用率方面微薄之改進。國際專利申請案WO 94/24134，1994年10月27日公告，揭示岡西克羅維之6 ·脱氧Ν · 7類似物之脂族酯前體藥物，包括二-三甲基乙醯基，二-戊醯基，單·戊醯基，單-油醯基及單硬脂酸|旨。國際專利申請案WO 93/07163，1993年4月15日公告，及國際專利申請案WO 94/22887，1994年1 〇月1 3日公告，皆揭示自單不飽和C18或C20脂肪酸衍生之核苷類似物之單酯衍生物。U.S·專利第5,216,142號，1993年6月1日公告’亦揭示核答類似物之長鏈脂肪酸單酯衍生物。第二個提供非環核苷之前體藥物之研究包括製備於非環側鏈上一個以上之爸基之胺基酸g旨。歐洲專利Ep 99 493 — __________-5- 本&張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21GX297公釐)^ ---— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 533213

經濟部中央標準局員工消費合作社印製般揭示阿西克羅維之胺基酸酯，及歐洲專利申請案Ep 3⑽ 065，1989年3月22日公告，揭示阿西克羅維之纈胺酸及異白胺酸酯。 ^ 歐洲專利申請案EP 375 329，1990年6月27日公告，揭示岡西克羅維之胺基酸酯衍生物，包括二-纈胺酸、二·異白胺酸、二_甘胺酸及二·丙胺酸酯衍生物。國際專利申請案 WO 95/09855 , 1995年4月13日公告，揭示偏西克羅維二胺基酸酯衍生物，包括單纈胺酸及二-纈胺酸酯衍生物。 DE 19526163 ，1996年2月1日公告及u,S.專利第 5,543,414號，1996年8月6日公告，揭示岡西克羅維之非對掌性胺基酸酯。歐洲專利申請案EP 694 547，1996年1月3 1日公告，揭示岡西克羅維之單-L-纈胺酸酯及其自二·纈胺醯-岡西克羅維之製備。歐洲專利申請案EP 654 473，1995年5月24曰公告，揭示 9-[1‘，2’-雙羥甲基）-環丙-1‘基]甲基鳥嘌呤之各種雙胺基酸酉旨衍生物。國際專利申請案WO 95/22330，1995年8月24日公告，揭示非環核甞9 - [ 3，3 -二羥曱基-4 ·羥基-丁 _丨_基]鳥嘌呤之脂族酯、胺基酸酯及混合之乙酸酯/纈胺酸酯。此參考揭示當三纈胺酸酯衍生物之一，以乙酸酯取代時，生可用率降低。發明之簡要説明吾等已發現帶有胺基酸酯與脂肪酸酯之特殊組合之H2G _ _6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -蠢· 533213 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂酸酯對改進Η 2 G之口服生可用率爲有害的。於某些其他非環核苷類似物中之羥基中之或兩者，轉化成對應之纈胺酸或二-纈胺酸酯，已報告改進生可用率。Η 2 G之轉化成對應之單或二-纈胺醯酯衍生物產生類似之相對於親代化合物生可用率之改進。Η 2 G之脂肪酸衍生物顯示對改善生可用率上有害，出乎意料地，H2G之混合之胺基酸/脂肪酸二酯衍生物基於分別之尿回收及血漿藥物測定，提供與 Η 2 G之纈胺酸二酯衍生物比較爲改進或可比較之口服生可用率。經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表1 A

Ri基 R2基生可用率 Η Η 8% Η 硬脂酿基 12% 硬脂醯基硬脂醯基 1% 纈胺8盡基 Η 29% 纈胺驢基纈胺si基 36% 纈胺醯基硬脂醯基 56% *細節參見下面之生物實例1 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533213 A7 B7 五、發明説明（6 ) 表1B &基 R2基生可用率 Η Η 3.8% Η 硬脂酿基 1.9% 硬脂醯基硬脂醯基 0% 纈胺醯基 Η 31.3% 纈胺醯基纈胺醯基 35.0% 纈胺醯基硬脂S&基 29% *細節參見下面之生物實例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明亦提供包含式I化合物及其醫藥上可接受之鹽連同醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。本發明之另外方面包括式I化合物及其醫藥上可接受之鹽供用於治療，及此等化合物與鹽之用於製備供治療或預防人類或動物之病毒感染之藥劑。本發明化合物爲有效之抗病毒劑，尤其是對抗癌療感染，如由水痘帶狀疱珍病毒、單純癌療病毒類型1及2，愛潑斯坦-巴爾疱疹病毒、疱疹病毒類型6 ( Η Η V - 6 )及類型 8(HHV-8)。此等化合物特別用於對抗水痘帶狀疱疹病毒感染如年紀較大者之帶狀癌療包括後疱珍神經痛或年輕者之水痘，病之期間及嚴重性可減少數天。可以此等化合物治療解決之愛潑斯坦巴爾病毒感染包括以前無法治療之感染之單核血球病/淋巴腺熱，但其可造成青春期當中許多個月之學業上無能力。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533213 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5 苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，2_硝基_4,5_二甲氧苄氧羰基，3,4,5-三甲氧苄氧羰基，丨_(對聯苯基卜丨_甲基乙氧羰基，二甲基_3,5•二甲氧苄氧羰基，二苯甲氧羰基，第三丁氧羰基，二異丙基曱氧羰基，異丙氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙氧羰基，2,2,2 -三氯乙氧羰基，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，苐基_9_甲氧羰基，環戊氧羰基’金剛氧羰基，環己氧羰基，苯硫羰基之類；烷基如苄基’二苯曱基’苄氧甲基之類；及矽烷基如三甲矽烷基之類。較佳之Ν-保護基包括甲醯基，乙醯基，苯醯基，三甲基乙醯基，第三丁基乙醯基，苯磺醯基，苄基，第三丁氧羰基（BOC)及苄氧羰基（cbz)。當本文使用用詞“活化之酯衍生物，，係指醯_如醯氣及活化之醋包括但不限於甲酸及乙酸衍生之酸酐，自烷氧羰基卣如異丁氧羰基氯之類衍生之酸酐，N -羥基琥珀醯亞胺衍生之醋，N-羥基酞醯亞胺衍生之酯，ν·羥基苯並三唑衍生之醋’ N -輕基-5 -原冰片烯-2，3 -二羧醯胺衍生之酯， 2，4，5 -三氯苯基衍生之酯之類。較佳之式I化合物包括： (R)-9-[2-(丁醯氧甲基異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[2-(4 -乙醯丁醯氧甲基）-4-(L -異白胺醯氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2-(己醯氧甲基）_4_(L_異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 533213 A7 B7 ίο --- 五、發明説明（） (R)-9-[4-(L -異白胺醯氧基）-2-(辛S盛氧曱基）丁基]鳥口票 ρφ-， (R)-9-[4-(L_異白胺SS氧基）-2·(癸St氧甲基）丁基]鳥口票 (R)-9-[4-(L -異白胺醯氧基）-2-(癸醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9_[4_(L -異白胺醯氧基）·2_(十四醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4-(L -異白胺醯氧基）-2•(十六醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4_(L-異白胺醯氧基）_2·(十八醯氧曱基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2_(廿醯氧甲基）-4-(L-異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[2-(廿二酿氧甲基）_4-(L -異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9_[4-(L -異白胺SS氧基）_2_((9 -十四烯醯基）氧甲基丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2-((9_十四烯醯基）氧甲基）-4_(L-異白胺醯氧基) 丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4_(L-異白胺醯氧基）-2-((6-十八烯醯基）氧曱基丁基]鳥嘌呤， (R)_9-[4-(L -異白胺醯氧基）-2-((9-十八烯醯基）氧曱基丁基]鳥嘌呤， • 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部t失標隼局員工消費合作社印裝 533213 A7 B7 Λ Λ -----— 五、發明説明（） (R)-9-[2-(ll -廿酿基）_氧甲基）_4_(L -異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2-(13 -廿二醯基氧甲基異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)_2_胺基-9_[2-( 丁醯氧甲基）_4_(L -異白胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2·胺基-9·[2-(4 -乙醯丁醯氧甲基）_4-(L-異白胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2-胺基-9_[2_(己醯甲基）_4_(L_異白胺醯氧基）丁基] 嘌呤， (R)-2-胺基-9-[4-(L·異白胺醯氧基）_2-(辛醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基- 9- [4-(L -異白胺醯氧基）-2-(癸醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基- 9- [4-(L-異白胺酸氧基）-2-(十二酿乳甲基）丁基]嘌呤， (R)_2_胺基-9-[4-(L-異白胺醯氧基）-2-(十四醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2·胺基-9-[4-(L -異白胺醯氧基）-2-(十六醯氧甲基）丁基]嘌吟， (R)-2-胺基_9-[4_(L -異白胺醯氧基）-2(十八醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2-胺基·9·[4_(Ι^_異白胺醯氧基）-2-(廿醯氧甲基）丁基]嘌呤， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 533213 A7 B7 Ή 五、發明説明（） (r ) _ 9 - [ 2 -(辛醯氧甲基）· 4 - ( L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌 τφ-， (R)-9-[2-(癸醯氧甲基）-4-(L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌 (r)_9-[2-(十二醯氧曱基）-4-(L_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌 ρφ-， (R) - 9 - [ 2 -(十四醯氧甲基）· 4 - ( L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌口令， (R)-9-[2-(十六醯氧曱基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌 τφ-， (R)-9-[2_(十八醯氧甲基）-4-(L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[2_(廿醯氧甲基）-4-(L_纈胺醯氧基）丁基]’鳥嘌吟， (R)-9-[2-(廿醯氧甲基）-4-(L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌冷， (R)_9-[2-(廿二醯氧甲基）-4-(L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-9-[2-((9_十四烯醯基）氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2-((9-十六烯醯基）氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R) - 9 - [ 2 - (( 6 -十八烯醯基）氧甲基）-4 - (L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533213 A7 B7 14 、五、發明説明（） (R)-9-[2-((9-十八烯驢基）氧甲基）_4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9_[2-((l 1-廿酸基）氧甲基）_4-(L_纈胺醯氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2-((13-廿二烯酸基）氧甲基）_4_(L_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)_2·胺基·9-[2_(丁醯氧甲基）-4-(L_纈胺醯氧基）丁基] 鳴呤， (R) - 2 -胺基-9 - [ 2 - ( 4 ·乙醯丁醯氧甲基）_ 4 - (L -纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R) - 2 ·胺基-9 - [ 2 -(己醯氧甲基）_ 4 _ ( L _纈胺醯氧基）丁基] 嘌呤， (R)-2 -胺基-9- [2-(辛醯氧曱基）_4_(l_纈胺醯氧基）丁基] p票呤， (R)-2 -胺基- 9·[2-(癸醯氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基] 嘌呤， (R)-2 -胺基_9-[2-(十二醯氧甲基）_4_(L -纈胺醯氧基）丁基]嘌呤，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-2_胺基-9_[2-(十四醯氧甲基纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R) - 2 -胺基· 9 - [ 2 -(十六醯氧甲基）_ 4 - (L -纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R) - 2 -胺基-9 - [ 2 -(十八醯氧甲基）_ 4 - (L -纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董) 533213 A7 B7 — 五、發明説明（） (R)-2 -胺基- 9·[2·(廿醯氧甲基）-4_(L-纈胺醯氧基）丁基] 鳴呤， (R)-2-胺基-9-[2·(廿二醯氧甲基）-4-(L -纈胺醯氧基）丁基J嘌呤， (尺）_2-胺基_9-[2_((9-十四晞醯基）氧曱基）-4-(1^纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基-9_[2-((9_十六烯酿基）氧甲基）-4-(L -顯胺酸氧基）丁基]嘌呤， (R)-2·胺基- 9- [2·((6 -十八晞酸基）氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基-9_[2-((9_十八晞酸基）氧甲基）_4-(L -顯胺酸氧基）丁基]嘌呤， (R) _ 2 -胺基· 9 · [ 2 · (( 1 1 -廿烯醯基）氧甲基）_ 4 - (L _纈胺醯氧基）丁基]嘌呤，或 (R)-2·胺基-9-[2-((13·廿二烯醯基）氧甲基）-4-(L_纈胺醯氧基）丁基]嘌呤，及其醫藥上可接受之鹽。其他較佳之式I化合物包括：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-9-[4_(丁醯氧甲基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌， (R)-9-[4-(4 -乙醯丁醯氧基）-2_(L_纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[4·(己1盛氧基）-2-(L_顯胺酸氧甲基）丁基]鳥口票吟， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533213

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16 ) (R)-9· [4-(辛醯氧基）-2-(L_纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4-(癸醯氧基）-2-(L -纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4-(十二醯氧基）-2_(L -纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4·(十四醯氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)_ 9-[4 _(十六醯氧基）-2-( L -纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4_(十八醯氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4-(廿醯氧基）-2-(L -纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[4-(廿二醯氧基）-2_(L-纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9_[4-((9·十四烯醯）氧基）_2_(L-纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤， (R) _ 9 - [ 4 - (( 9 -十六烯醯）氧基）-2 - (L -纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥v票呤， (R)-9_[4-((6-十八烯醯）氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤， (R) - 9 - [ 4 (( 9 -十八烯醯）氧基）-2 - (L -纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S. 533213 A7 B7 五、發明説明（17 ) (R)-9-[4-((l卜廿烯醯）氧基）-2_(L-纈胺醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[4-(( 1 3 -廿二烯醯）氧基）-2-(L·纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)_2 -胺基-9- [4-( 丁醯氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基] 嗓呤， (R) · 2 -胺基- 9- [4-(4 -乙酿丁酸氧基）-2-(L_顯胺酿氧甲基) 丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基-9- [4-(己酸乳基）-2-(L_顯胺酿氧甲基）丁基] p票呤， (R)-2 -胺基-9- [4-(辛酿氣基）-2-(L-纈胺酿氧曱基）丁基] 嗓呤， (R)-2 -胺基-9- [4_(癸酸乳基）-2-(L-顯胺酿氧甲基）丁基] 嗓呤， (R)-2 -胺基-9- [4-(十一 S盛氧基）-2_(L·顯胺酸氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2 -胺基-9- [4_(十四BS氧基）-2-(L-纈胺酿氧甲基）丁基]嘌呤，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)_2 -胺基-9- [4-(十：酿氧基）-2-(L·纈胺驢氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2_胺基-9- [4-(十八SS氧基）-2_(L_纈胺酿氧甲基）丁基]嘌呤， (R)_2·胺基- 9- [4·(廿醯氧基）-2-(L -纈、胺酿氧甲基）丁基] 嘌呤， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' —-- 533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) (R)-2-胺基_9-[4-(廿二醯氧基）-2_(L_纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)-2-胺基-9·[4-((9·十四烯醯）氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R)_2·胺基-9-[4-((9•十六烯醯）氧基）-2-(L·纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R) - 2 -胺基_ 9 - [ 4 - (( 6 •十八烯醯）氧基）-2 _ ( L -纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R ) - 2 ·胺基_ 9 - [ 4 - ( ( 9 -十八烯醯）氧基）_ 2 _ (L _纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤， (R) - 2 -胺基-9 - [ 4 - (( 1 1 廿烯醯）氧基） 2 - ( L _纈胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2-胺基-9-[2-((13 •廿二烯醯）氧甲基）-2-(L-纈胺醯氧基）丁基]嘌呤，或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物可形成鹽，其構成本發明之另外方面。式I化合物之適當之醫藥上可接受之鹽包括有機酸尤其羧酸之鹽包含但不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、泛酸鹽、羥乙磺酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖lactbi〇nate、pivolate、樟腦 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂秦. 533213 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製使石或鼻鹽包及五、發明説明（酸鹽、十一酸鹽、及琥珀酸鹽，有機磺酸如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽；及無機酸如鹽酸鹽、氣漠fe鹽、氫硤酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸及磺酸。鹽酸鹽爲合宜的。式I化合物可分離爲水合物。本發明化合物可以結晶形式，較好爲均勻晶體分離，且因此本發明之另外方面，提供以實質上爲純之結晶形式之式Ϊ化合物，含〉7〇%，較好 >9 0%均勻結晶性質例如>95 %均勻結晶性物質。本發明化合物特別適宜口服，但亦可直腸、陰道、鼻、局邵、經皮或腸外，例如肌肉内、靜脈内或硬脊膜外投藥。此等化合物可單獨投藥，例如以膠囊劑，但一般與醫藥上可接受之载劑或稀釋劑合用。本發明擴大至製備醫藥組合物I方法其包括將式〗化合物或其醫藥上可接受之鹽與醤藥上可接爻之載劑或媒劑連用或併用。口服調配物合宜地以單位劑型如膠囊劑或鍵劑製備，用習用載劑或黏合劑如硬脂酸鍰、白[澱粉、乳糖、歎膠或明膠。脂質體或合成或天然聚合物如册⑽ PVP可用來提供持續釋放調配物。替代地，調配物可以或眼滴劑、糖漿、凝膠或霜劑包含於習用媒劑如水、水n植物油或甘油中之溶液、懸浮液、乳液、水油土或油包型製備物，視情況與矯味劑及/或防腐劑 /或乳化劑提供。 E張尺度適用中國兩準( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 533213 A7 B7 夂、發明説明（ 21 Υχ 〇 0 —

Cl

CI

〇

KN N N \ HO

OH

HNλν h2n N HO 〇

Sh H2G (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1中之縮合反應典型地以鹼觸媒如NaOH或N a 2 C 0 3 於溶媒如DMF中進行。步驟2.包括還原反應，可以UBH4/ 四氫吱喃於落媒如t BuOH中爲之。步驟3中之氯以胺基之取代反應可於加壓下以氨爲之。步驟4使用腺甞脱胺酶，其可合宜地固定於固體撑體上。冷卻反應混合物令未反應之異構前驅體留於溶液中因此促進純度。本發明化合物中爲η者之起始物質可如歐洲專利EP 186 640中所示製備，其内容併入本文供參考。此等起始物質可如下面對H2G所述醯化，視情況於以習用之如上述之 Ν-保護基尤其是 BOC(t-BuO-CO-)，Z(BnO-CO)或 Ph3C- 保護嘌呤2 _胺基後爲之。本發明化合物可如下圖示A與B中所述，自H2G製備。 A.直接醯化方法 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 B7 五、發明説明（22 )

圖 tj^A

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖示A描述化合物中R i係自胺基酸衍生及R2係自脂肪酸衍生之製備，而相反之圖示可應用於其中R i係自脂肪酸衍生及尺2自胺基酸酯衍生之化合物。於變化法中尤其是於上面圖示A中所描述者，G爲鳥嘌呤或6 -脱氧鳥嘌呤，PG爲視情況N -保護基或η，R i *爲纈胺酸或異白胺酸側鏈及 R2 *爲脂肪酸鏈。Η 2 G於上面描述爲起始物質，但此過程可視情況於嘌呤之r3或2位，以習用之Ν·保護基保護（未示出）。於第1步驟中，H2G(衍生物）與活化之1^ “ _胺基酸衍生物（下面進一步記述）於溶媒如二甲基甲醯胺或吡啶中反應’得單醯基化產物。r 1泛胺基酸可合宜地以Ν _ β 〇匸或Ν - C Β ζ之類使ν -經保護。於控制條件下，第1醯化反應可優先地於Η 2 G側鏈上之側鏈4 -超基發生。此等控制條件可例如藉由操作試劑濃度或添加速率，尤其是醯化劑者，藉降低溫度或選擇溶媒而達成。反應後可接著以T l c監測 --------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（210Χ297公釐） 533213 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) ，控制條件。純化後，R!單醯基化化合物再於側鏈2-CH2OH基上，以適當活化之脂肪酸衍生物醯基化，得二醯基化產物，使用類似於對第一酯化步驟所述方法。隨後將二酯產物以習用之脱保護處理，使用例如三氟乙酸，HCl(aq)/二唠烷或於觸媒存在下氫化，得所須之式I化合物。此化合物依脱保護條件而定，可以鹽形式。用於各種醯化反應之活化之Ri/t酸衍丰物可包括例如醯鹵，酸酐，活化酸酯或藥於偶聯劑> 如二環己基碳化二 '亞胺存在下，其中於各情形中之“酸，，表對應之Ri/R2胺基酸或R i / R2脂肪酸。代表性活化酸衍生物包括醯鹵，甲酸及乙酸衍生之混合酸酐，自烷氧羰基卣如異丁氧羰基氯之類衍生之‘酸酐、N-羥基琥珀醯胺衍生物之酯、N-羥基酞醯亞胺衍生之酯，N -羥基-5 -原冰片烯-2，3 -二羧醯胺衍生之酯，2,4,5 -三氯酚衍生之酯之類。 B ·經由保譆R Ί —羥基：圖示Β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533213 A7 B7 五、發明説明（24 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中G，如對圖示a所述。圖7F B已例示有關其中r 1自胺基酸衍生及自脂肪酸酯知生之化合物之製備，而相反之圖示可應用於其中R2自胺基酸衍生及R!自脂肪酸衍生之化合物。此圖示依賴Η 2 g側鏈4 - #呈基以龐大之保護基加以位向選擇性保護。於上面圖不Β中，此描述爲第三丁基二苯矽烷基，但其他之位向選擇性保護基如三苯甲基、9_〔9_苯基）咄基，1，1-雙（4_甲苯基）-Γ ·農甲基亦可爲適當的。所得產物於2_羥甲基側鏈上以類似上面圖示Α中所述之試劑及製程醯基化，但其中活化之酸衍生物爲r2脂肪酸，例如肉蔻酸、硬脂酸、油酉艾、反油故鼠之類。將如此單酸基化之化合物以適當之脱保護處理，除去側鏈4 -羥基保護基，其可以高度選擇性方式爲之，以此等試劑依位向選擇性保護基如丑^ /吡啶之類 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " '

1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 ____ B7 25 ---- 五、發明説明（）及反應條件之操作，亦即試劑濃度、添加速度、溫度及溶媒等如上之處理而定。然後將自由態側鏈扣羥基以活化之 α -胺基酸以如上面圖示A中所述之類似方法醯基化。於例如本文之圖示A、B、C或D中引入胺基酸醋之另外之技術包括於國際專利申請案第W〇 94/293 11號中所述之2-氧_4_氮-雜環烷-L3-二酮方法。於例如本文之圖示A、B、C或D中引入R i / R2之脂肪酸酉旨之另外之技術包括於製備性生物轉形1 ·丨丨.8 (Ed SM Roberts，J· Wiley及Son，NY，1995)中所述之酵素途徑，以脂肪酶如SP 435固定之假絲酵母（Candida antarcticus) (Novo Nordisk)、豬胰脂酶或皺落假絲酵母脂肪酶。當於其他醯基或嘌呤2 -胺上須避免n -保護及脱保護步驟時，以酵素醯化反應尤其爲合宜的。至式I中R3爲Η之化合物之替代途徑爲以活化基如鹵基將對應之式I之鳥嘌吟化合物（其中之R i / R 2之胺基酸酯部分，視情況以習用之N _保護基如B 0 C保護）予以6 ·活性化。將如此活化之6 -嘌呤隨後還原成嘌呤（例如以鈀觸媒）並脱保護至所須之6_脱氧H2G二·酯。本發明之另外方面因此提供製備式I化合物之方法，包括： a)視情況將式I中心與！^各爲Η之化合物之嘌呤2及/或6 位加以Ν -保護； b )將式I化合物之側鏈4 #呈基以 i)視情況N -經保護之纈胺酸或異白胺酸基， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 B7 五、發明説明（28 ) 保護之二-胺酿基H 2 G衍生物因此包括下列化合物之一： (R)-9-[2-(L -異白胺酸氧甲基）-4-(L -異白胺酸氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)_9-[2-(L-纈胺醯氧甲基）-4_(L_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-2 -胺基- 9- [4-(L-異白胺酸氧基）-2-(L -異白胺酿氧甲基）丁基]嘌呤，及 (R)-2_胺基-9-[4_(L-纈胺醯氧基）-2-(L-纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤。此等未保護之H2G二醯基化衍生物可直接使受醯基中之一（典型地側鏈4位醯基）之選擇性脱醯基反應，接著如上述將釋放之4 -經基以酵素促醯化反應。替代地，未保護之 Η 2 G二醯基化衍生物可再保護，再使受選擇性脱醯基反應，依次接著以脂肪酸酯如圖示Α與Β中所述加以習用醯基化。合宜地，此種再保護步驟以不同之N -保護基（具適宜後續之醯基化之性質）爲之。例如，當製備二-胺基酸Η 2 G 衍生物時，合宜地使用親脂性Ν -保護基，如Fmoc，因保護基之親脂性質有助於醯基化產物之分離。另一方面，當以脂防酸進行酸基化時，Fmoc之親脂性較少用途，因此合宜地以替代之N -保護基如Β Ο C將二醯基化Η 2 G再保護。亦顯然地，式I化合物之製備可以上面所定義之本發明第一方面中之步驟b i)，i i)或i i i)之新穎單醯基化中間物開始。此等化合物因此爲下式者： _______ - 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T S. 533213 A7 -~____—___B7__ 五、發明説明（3〇 ) (R)-9-[2 -羥曱基_4_(十四醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R) - 9 _ [ 2 ·每甲基-4 _ (十六醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)_9-[2-羥甲基(十八醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R )· 9 - [ 2 -每甲基_ 4 -(廿醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)_ 9-[2·羥甲基_4-(廿二醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (11)-9-[4-羥基-2·(癸醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9_[4·羥基_2_ (十二醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)_9-[4_羥基_2_(十四醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)_9-[4·羥基-2-(十六醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R) _ 9 - [ 4 ·羥基· 2 -(十八醯氧曱基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9_ [4-羥基-2-(廿醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4·羥基_2-(廿二醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (ΙΙ)-9·[2-|^甲基_4_(l -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2_羥甲基_4-(L·異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)_9_[4-羥基_2-(L-異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (尺）-9-[4-羥基-2-(1^纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤， (R)-2-胺基-9-[2-羥甲基_4-(L-纈胺醯氧基）丁基]嘌呤，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-2 -胺基- 9·[2_羥甲基-4-(L -異白胺醯氧基）丁基]嘌呤， (R)-2-胺基-9_[4-羥基_2-(L-異白胺醯氧曱基）丁基]嘌呤，及 (11)_2-胺基-9-[4_羥基-2_(1^纈胺醯氧甲基）丁基]嘌呤。上述之本發明第一方法之步驟c )之位向選擇性保護之側鏈4-羥基中間物亦爲新穎化合物。 _____-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533213 A7 ____B7 五、發明説明（31 ) 有用之化合物因此包括： (R)-9-[2·癸醯氧甲基-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嗓呤， (R)-9-[2 -十二醯氧甲基-4_(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嗓呤， (R)-9_[2-十四醯氧曱基-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2 -十六醯氧甲基-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2-十八醯氧曱基_4_(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)_9-[2-廿醯氧甲基(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2-廿二驢氧甲基_4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤。製備式I中R3爲-〇 Η之本發明化合物之替代方法示於圖示C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533213 A7 B7 五、發明説明（)

圖示C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式 I R11 -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 ---- B7 五、發明説明（33 ) 有關圖示C，將丙二酸鹽1(、與115爲低碳烷基或苄基之類）烷基化，藉由與約0.5至約2〇莫耳當量之乙縮醛與 R7爲低碳烷基或苄基之類或^與&7在一起爲_CH2CH2_或 CH2CH2CH2 -或- CH2CH2CH2CH2•及乂丨爲游離基（如 c 1 B r或I或磺酸酯如甲磺酸酯，三富利酸酯（triflate)、對甲苯磺酸酯、苯磺酸酯之類）於約05至約20莫耳當量鹼 (如第三丁醇鉀或乙醇鈉或NaH*KH之類）存在下，於惰性溶媒（如DMF或THF或二嘮烷或二氧雜戊環或N_甲基吡咯酮之類）中，於約·40χ：至約19(rc之溫度下反應得烷基化丙二酸鹽i。 L與約0.5至約4.0莫耳當量之酯於惰性溶媒（如THF或甲基第三丁基醚或t-Bu〇H之類中，於約_2〇χ：至約1〇〇。〇之溫度下還原成醇還原劑（如LlBH^tCa(BH4)2或仏6札或 UAIH4之類）得二醇4_。丄之酵素促酯化反應，藉由與約至約20.0莫耳當量之乙烯基酯飽和或單不飽和，視惝況取代之烷基）於脂肪酶（如脂肪酶p s _ 3 〇或脂肪酶P P L或如肪酶c c L之類）或磷脂酶（如磷脂酶D之類）存在下反應，彳于所須之酯[之立體異構物。此反應可在無溶媒或有惰性溶媒（如甲基第三丁基醚或甲苯或己烷之類）存在下進行。反應於約-20°C至約80X：之溫度下進行。 i之S予取代基轉化成游離基（如卣素或磺酸酯），藉由與鹵化劑（如 NBS/P(Ph)3 或 NCS/p(ph)3 或 p〇cl^Ncs/ P(Ph)3/Nal於丙酮之類中）於惰性溶媒（如ctl2Cl2或甲苯或乙酸乙酯之類）中反應，或藉由與約〇8莫耳當量至約 __36_ 本紙張尺度適财關家縣（CNS )祕脉（21Gx297公釐)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^0. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 ______B7 五、發明説明（34 ) 2.0莫耳當量之磺醯_(如苯磺醯氯，甲苯磺醯氯或甲磺酸氯之類）於約1.0至約4.0莫耳當量鹼（如三乙胺或K2C03或吡啶或二甲胺基吡啶或乙基二異丙胺之類）存在下，於惰性溶媒（如CH2C12或甲苯或乙酸乙酯或吡啶或甲基第三丁基醚之類）中，於約-2 5 °C至約1〇〇 °C之溫度下反應得酯:Z_(X2 爲鹵素或磺酸酯游離基）。與約0.9至約2.0莫耳當量之2-胺基·4·氯嘌呤L於約1.0 至約6_0莫耳當量之鹼（如k2C03或NaH或ΚΗ或NaOH或 KOH或二異丙胺基化鋰之類）存在下，於惰性溶媒（如 DMF或THF或乙腈或N-甲基峨p各淀自同或乙醇之類）中，於約-2 5 °C至約140 °C之溫度下反應得經取代嘌呤皂。替代地’醇^_與2·胺基- 4· -氯標呤^__之Mitsunobu偶聯（如 p(Ph)3/#氮羧酸二乙酯）得义。皂與約2.0至約20莫耳當量之醇R9〇 H (R9爲醇保護基如芊基之類）於約1.0至約6·0莫耳當量之鹼（如第三醇鉀或 K2C〇3或NaH或ΚΗ或二異丙胺基化鋰之類）存在下，於惰性‘媒（如T H F或D M F下之類）中，於約_ 2 5 °C至約15 0 °C 之溫度下反應得醇1 0。之醇保護基Rg之除去（例如，藉於惰性溶媒如乙醇或节醇或曱醇或THF之類中，於氫化觸媒如pd / C或

Pd(〇H)2之類存在下之催化性氫化）提供經取代之鳥嘌吟 11 〇 IX之酯化藉由與a)約0.8至約2.0莫耳各暑夕R ΓΠΠττ % 偶聯劑(例如DC…)之類，於 _ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) DMF之類）中，或|3)約〇8至約2〇莫耳#量之r^c〇〇m 化何生物（其中R〗❹爲C 3 · C a i飽和或單不飽和之視情況取代烷基（如醯氯或N-羥基琥珀醯亞胺酯或RigC(〇)〇c(〇)Ri〇之類），於約0至約3·〇莫耳當量之鹼（如吡啶或三乙胺或乙基一異丙胺或DBU或KAOS之類）存在下，於惰性溶媒（如 CH2C12或THF或吡啶或乙腈或DMF之類）中，於約_25°C 至約100°C之溫度下反應得酯丄1。將之二縮酸取代基脱保護，所得之醛之還原藉首先將丄2_與約1.0至約10·0莫耳當量之酸（如三富利酸或HC1或乙酸或硫酸之類）於惰性溶媒（如THF / Η20或CH2C12 / H20或乙酸乙酯/ h2〇或乙醇/h2〇或曱醇/ h2〇之類）中’於約- 25°C至約l〇〇°C之溫度下反應。於粗反應混合物中加約0· 1至約10.0莫耳當量之鹼（例如NaHC03或K2C03或二乙胺或吡啶或Κ Ο Η之類），另外之惰性溶媒（如τ H F及/ 或CHAh或乙酸乙酯或曱基第三丁基醚或異丙醇之類）及約0.3至約5.0莫耳當量之醛還原劑（如硼氫化鈉或RaNi/H2 之類）於約-2 5 °C至約100 °C之溫度下得醇1 3。與約0.8至約3.0莫耳當量之N-經保護胺基酸 P 1 NHCHd ! )COOH或其活性衍生物（p丨爲N 保護基及R i i 爲異丙基或異丁基）於惰性溶媒（如T H F或二嘮烷或二氧雜戊環或DMF或CH2C12之類）中，於約25°C至約100°C之溫度下得醇11。-脱保護得式I之本發明化合物其中R3 爲-OH。替代地，可將化合物ϋ與自P i NHCHd i )COOH衍生之 _ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 533213 A7 B7 五、發明説明（ 36

對稱性酸酐（亦即 Pi NHCH(Ri i jCCCOO-CCCOCHd ! 反應，得1其中R3爲OH。 ' 製備其中R3爲-Ο Η之化合物之另外之替代法示於圖示 D。圖示D ?R12 /X1 c°2R5 1 15 OC(Q)Rq

HO R4〇2C^ /〇2R5 ^ 〇R12 、oc(o)r8 ·

HO

II

XL 脂肪酶 19

Or 12 〇r12 ,0C(0)Ru 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H2N N

Cl

HN 19

H2N N 2Q

or12 ci N

-〇C(O)R0 h2n n 0R〇

n

-OH

HO N

OR 12 H2N N 22

h2n> N

HO

〇r12 o

-OH

\ '10 21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )r12

OR 12

H2N N 23-►

OH

13

N O

H2N N

HO

14

OH .NHP. 式I ·-39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 將丙一酸·醋（尺4及R5爲低凌燒基或爷基之類）以約Q 5至約2.0莫耳當量之醚U_(其中Χβ游離基（如C1、以或^續酸酯如甲磺酸酯、三富利酸酯、對甲苯磺酸酯、苯續酸醋之類）及 R12 爲-CH(Ph)2，_C(Ph)3 或·8ί(ί-Βιι)(Μ6)2 之類 (Ph=苯基）於約0.5至約2.0莫耳當量之鹼（如第三丁醇_或乙納或N a Η或Κ Η之類）存在下’於惰性溶媒（如d μ F或 THF或二呤烷或二氧雜戊環或Ν-甲基吡咯啶酮之類）中，於約-40 °C至約190 °C之溫度下烷基化得烷基化丙二酸酯 16 ° 以約0.5至約4.0莫耳當量之酯於惰性溶媒（如T H F或甲基第三丁基醚或乙醇或第三丁醇之類）中，於約_ 2 〇 °C至約 100 C之溫度下還原成醇還原劑（如LiBH4或Ca(BH4)2或 NaBH4或LiAlH4之類）得二醇l_L，17之酵素促酯化反應藉由與約1.0至約20.0莫耳當量之乙烯基酯l(R8爲c3 _c2 1 飽和或單不飽和之視情況取代之烷基）於脂肪酶（如脂肪酶 P S - 3 0或脂肪酶p p L或脂肪酶C C L之類）或磷脂酶（如磷脂酶D之類）存在下反應，得所須之酯之立體異構物。反應可於無溶媒或有惰性溶媒（如甲基第三丁基醚或甲苯或己烷之類）存在下進行。反應於約-2 (TC至約80。(：之溫度下進行0 將β之醇取代基轉化成游離基（如卣素或續酸酯），藉由與鹵化劑（iaNBS/P(Ph)3 或 NCS/P(Ph)3 或 P〇Cl3 或 N C S / P (p h ) 3 / N a 1於丙酮之類中）於惰性溶媒（如 CHAl2或甲苯或乙酸乙酯之類）中反應，或藉由與約o s莫 ___-40- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（2淑别公釐) " ^ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 B7 五、發明説明（38 ) 耳當量至約2.0吴耳當量之績酿_ (如苯續酸氯，甲苯績酉蠢氣或甲磺醯氯之類）於約1·〇至約4.0莫耳當量之鹼（如三乙胺或K 2 C Ο 3或吡啶或甲基第三丁基醚之類）存在下，於約 2 5 °C至約100 °C之溫度下反應得酯n(X2爲鹵素或磺酸酯游離基）。與約0.9至約2.0莫耳當量之2-胺基-4 -氯嘌呤L於約1.0 至約6.0莫耳當量之鹼（如k2C03或NaH或KH或NaOH或 κ Ο Η或二異丙胺基化鋰之類）存在下，於惰性溶媒（如 DMF或THF或乙腈或Ν -甲基说咯淀酮或乙醇之類）中，於約_ 2 5 °C至約140 °C之溫度下反應得經取代嘌呤2 〇〇替代地’醇與2 -胺基-4-氯嗓呤^_之Mitsunobu偶聯反應（如P (P Η) 3 /疊氮羧酸二乙酯）得2 〇。 1止與約2.0至約20.0莫耳當量之醇R9〇 H (r9爲醇保護基如苄基之類）於約1.0至約6·〇莫耳當量之鹼（如第三醇鉀或 K 2 C Ο 3或N a Η或Κ Η或二異丙胺基化鋰之類）於惰性溶媒 (如THF或DMF之類）中，於約_25χ;至約15(rc之溫度下反應得醇2 1。醇保護基R9之除去（例如藉由於惰性溶媒如乙醇或爷醇或曱醇或THF之類中，於氫化觸媒如pd / 〇或

Pd(OH)2之類之存在下之催化性氳化）得經取代之鳥嘌呤 22 〇 ^之酯化藉由與a)約0.8至約2·0莫耳當量之R i _ c〇〇h (其中Ri 〇爲Cs-Cn飽和或單不飽和之視情況未取代之烷基）與偶聯劑（如DCC/DMAP之類）於惰性溶媒（如ΤΗρ或 _________- 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐）— -------一 — .1 ;---Μ----S------IT------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533213 A7 Όη ------------ - _ Ό / 五、發明説明^ ~' 將步驟a)產物（185毫克，0.41毫莫耳）溶於吡啶（5毫升），溶液於冰浴中冷卻並加硬脂醯氣（179微升，〇 531毫莫耳）。溶液維持於冰浴中2小時，再於室溫丨小時。再將其蒸發並於矽膠上層析。其以CH2Cl2/甲醇溶離得143毫克所須中間產物。 o (R)-9-[2-(硬脂醯氧甲基纈胺醯氧基）丁基] 鳥嘌呤步驟b)產物（138毫克，0.192毫莫耳）於冰浴中冷卻，加三氟乙酸（5毫升）。溶液維持於冰浴45分，再蒸發得油。加水㈧^至！毫升）再蒸發兩次。殘留物再溶於水（5毫升），過滤，冷凍乾燥得148毫克所須產物爲雙三氟乙酸鹽。 HNMR (250 MHz, DMSO-d6) : 0.97 (t，3H)，ΐ·〇5 (dd，6H)， 1.34 (br s，28H)，L59 (m，2H)，uo (m，2H)，2 25 (m，ih), 2.36 (t，2H)，2.50 (m，1H)，3.98-4.18 (m，5h) 4 35 (t 2H) -^ ^ -), ,0 (br s, 1H), S, (br s, 3HVJ；.；； 1H)。實例2 (R)-9.:[A:(肉豆惹酸氧甲基基）丁基1鳥嘌呤經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似實例1方式，使用肉豆蔻醯氯代替步驟…中之硬脂醯氯，得標題化合物爲雙三氟乙酸鹽。 ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) ： d 〇.97 (t5 3H)9 i 〇5 (dd 6H),1.34 (br s, 20H), 1.57 (m? 2H), 1.78 (m? 2H)? 2.24 (m^ 1H)5 2.35 (t9 2H), 2.51 (m, 1H)5 3.97-4.20 (m? 5H)? 4>36 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（21 297公釐） ^----:- 533213 A7 B7 五、發明説明（42 ) 2H), 6.8 (br s, 2H), 8.2 (br s, 1H)? 8.5 (br s? 3H)? 11.1 (br s? 1H)。實例3

LgJ_9-[2-(油醯氧曱基纈胺醯氧基）丁基1鳥嘌呤以類似實例1方式，用油醯氣代替步驟b)中之硬脂醯氯，得標題化合物爲雙三氟乙醯鹽。 i-NMR (250 MHz，DMSO-d6) : 0.96 (t，3H)，1.05 (dd, 6H)， 1.35 (br s, 20H)，1.59 (m，2H)，1.76 (m，2H), 2.09 (m，4H)， 2.24 (m，1H)，2.35 (t，2H)，2·50 (m，1H)，3.97-4.17 (m，5H)， 4.35 (t，2H)，5.43 (t，2H)，6.7 (br s，2H)，8.0 (br s，1H)，8.5 (br s，3H)，11.1 (br，1H)。實例4 9 -丨2 - ( 丁醯氧甲基）_ 4 - ( l -纈胺醯氧基）丁基1鳥嘌呤 a) (R)_9-[4_(N -第三丁氧羧基_L·纈胺醯氧基）-2-( 丁醯氧甲基）丁基]鳥嗓呤經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DCC(110毫克，〇·53毫莫耳）溶於CH2C12(10毫升），加丁酸（82耄克，0.93毫莫耳）。室溫下4小時後，混合物過濾，濾液蒸發。殘留物溶於吡啶（5毫升），加（R)_9-[4_ (N -第二丁氧羧基_ l _纈胺醯氧基）_ 2 _羥甲基丁基]鳥嘌呤 (200 ¾克，0.44¾莫耳）（實例i，步驟昀。混合物於室溫攪拌120小時。依TLC，反應爲不完全，再用上述方法做酸酐。加此酸酐，混合物另攪拌2〇小時。反應混合物蒸發，首於矽膠上層析，再於氧化鋁上爲之，於兩情形皆以 CH/l2〆甲醇溶離，得79毫克中間產物。 -45- 533213 A7 B7 五、發明説明（44 ) 1H) 〇實例7

LgJr 9 _丨4 - 異白胺醯氧基）_ 2 -(硬脂醯氧曱基）丁某1處口票呤此實例説明製備用圖示B之應用。 a) (R)-9_[2·羥甲基-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基] 鳥嘌呤將H2G(2克，8毫莫耳）與無水DMF —起蒸發2次，再懸浮於無水DM F( 120毫升）及吡啶（1毫升）。於懸浮液中於3 〇分内，0°C下滴加第三丁基二苯基氯矽烷（21毫升，8.2亳莫耳’於C Η 2 C 12 (2 0毫升）中）。反應混合物於滴加完全時變成澄清溶液。反應物於〇 X：繼續2小時再保持於4 °C過夜。加甲醇（5毫升）至反應物中，室溫下2 〇分後，反應混合物蒸發至小體積，倒入NaHC03水溶液中並以CH2C12抽 2次。有機相於Na2S〇4上乾燥並眞空蒸發，產物以碎膠管柱層析法使用曱醇/CH2Cl2系統並逐步增加Me〇H濃度分離。產物以7% MeOH (於CH2C12中）溶離得1.89克。 b ) (R) 9 · [ 2 -(硬脂醯氧甲基） 4 -(第三丁基二苯矽烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基）丁基]鳥嘌呤 (R)-9-[2·羥曱基-4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基]鳥嘌呤（2 · 3 1克’ 5毫莫耳）與無水1?比淀一起蒸發2次，並溶於ρ比淀（20毫升）。於溶液中慢慢於_5°〇下滴加硬脂醯氯（i.86毫升，5.5毫莫耳，技術級）。（於CH2C12(2毫升）中）。反應物維持於同一溫度下1小時再於5。〇 2小時。反應藉TLC監 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 Α7 _____ Β7 五、發明説明（45 ) 測。由於反應未完全，滴加_5°C之硬脂酿氯（0.29毫升）。於5 C下3 0分後’加甲醇（3毫升），反應混合物授拌2 〇分。再將其倒入NaHCCb水溶液，以CH2C12抽。乾燥有機相，產物以碎膠管柱層析法，並以逐步增加Me〇H以3.5% MeOH(於CH2C12$)溶離純化（產量：2.7克）。 c) (r)_9_[4-羥基·2·(硬脂醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤將（R)-9-[2-(硬脂醯氧曱基）_4-(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基]鳥嘴呤（2.7克，3.56毫莫耳）溶於無水THF(30毫升），將HF-吡啶（1.5毫升）加至此溶液。反應物保持於過也並以T L C監測。反應物達約8 〇 %轉化。另加η F -说淀 (0.75毫升）。4小時後，TLC顯示起始物已消失。反應混合物於眞空濃縮而無提示溫度，再加峨咬（5毫升），並再蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離（產量126克）。 d) (R)_9-[4-(N-BOC_L-異白胺醯氧基）-2·(硬脂醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤將（R)-9-[4·羥基-2_(硬脂醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤（135毫克，0.26毫莫耳）及N-BOC-L-異白胺酸（180毫克，0.78毫莫耳）與無水DMF —起蒸發2次，溶於同一溶媒（3.5毫升）。於此溶液加1，3-二環己基碳化二亞胺（160毫克，0.78 毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（4.8毫克，0.039毫莫耳）。反應 1 8小時後，反應混合物經由寅式鹽過濾並以習用方式處理。產物以矽膠管柱層析法分離，以5% MeOH(於CH2C12 中）溶離（產量160毫克）。 e ) (R)-9-[4_(L·異白胺酿氧基）_2·(硬脂酸氧甲基） -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i. 533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 克、發明説明（基-L-纈胺醯氧基）丁基）嘌呤：於（R)-2-胺基-9·(2·硬脂醯氧甲基第三丁氧笋基-L-纈胺醯氧基）丁基）-6-氯嘌呤（240亳克，〇33真苴於甲醇/乙酸乙酯（6毫升，3 : 1 V/V)中夕★、—上 _ V / V ) γ〈落欣加甲酸銨 (105毫克，1.65毫莫耳）及10% Pd/C( 1 5薹古、匕产、 1 3毛克）。反應物維持迴流1小時再加甲酸铵（7 0毫克）。1小時桉一、4現，1 L· L顯示反應完全，混合物經由寅式鹽過濾並以乙醇 u邱倣底冼。濾液墓發，以矽膠管柱純化。產量：193毫克。 *、 H^MR (CDCL3) ： 8.69 (s, 1H, H-6), 7.74 (s, 1H, H-8) 5.18 (br s, 2H, NH2), 4.45-4.01 (m, 7H), 2.55 (m iH) 2 28 (t, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), i.6〇 2H) 9H), 1.25 (s, 28H)，0.96 (d, 3H), 0.87 (m，6H)。 ’ c) (R)-2·胺基·9·(2·硬脂醯氧甲基_4_(L'纈胺酸氧基）丁基）嘌呤：於（R)-2·胺基-9_(2-硬脂醯氧甲基_4_(N_第三丁氧窥基 -L-纈胺醯氧基）丁基）嘌呤（180亳克，〇2 二” 旲耳）以三氟乙酸（5毫升）’於(TC下處理40分。再將其眞空蒸發並連續以曱苯及甲醇一起蒸發。殘留物冷來乾燥過夜得195毫克所須產物。 *H-NMR(DMSO-d6)： , 8.78 (s, 1H, H-6), S.32 (br 3H) 8.29 (s, lH,H-8),4.27(t,2H),4.13(d,2H) 3 98 (t ^ ^ 3.89 (m, 1H)，2.47 (m，1H)，2.18 (m，3H)，143 (m 23 (28H)，0.93 (m，6H)，0.85 (t，3H)。 ’ 實例1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 52 533213 Α7 Β7 50 五、發明説明（ LR)-9-L4-^-^2-(硬脂醯氣甲基）丁基1鳥嘌吟之替代性製備 a) 4,4 -二乙氧基_2_乙氧羰基丁酸乙酯之製備

Et〇2C、^C〇2Et .OEt 將第三丁醇鉀（141.8克，1.11當量）溶於無水DMF(1 升）。於5分内加丙二酸二乙酯（266毫升，1.54當量）。於5 分内加溴乙酸二乙縮醛（172毫1· 14莫耳）。混合物加熱至120 °C (内溫），於120 Ό攪拌5小時。令混合物冷至室溫，倒入水（5升）中，以曱基第三丁基醚（mtbE，3 X 600 毫升）抽。有機溶液於MgS04上乾燥、過濾、濃縮並蒸發 (0.5毫米，95 _ 140 °C )得所須二酯（244克，78%)爲無色油。 lU NMR (CDCl3)ci 1.19 (t, 6H)? 1.28 (t, 6H)? 2.22 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H)，3.51 (t，1H)，. 3.65 (m，2H) 4.20 (qd, 4H)，4.54 (t, 1H) 〇 b) 4,4 -二乙氧基- 2- (羥甲基）丁醇之製備 Η〇Αγ^〇Η OEt 將LiBH4(購得之溶液，2M(於THF中），22·5毫升）及實 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 533213 A7 _______B7 __ 五、發明説明（51 ) 例1 4步骤a)產物（5克，（於1 5毫升THF中），18.1毫莫耳）混合並溫至6 0 °C，於6 0 °C攪拌4小時。令反應混合物冷卻至室溫，反應容器置於冷水浴中。再加三乙醇胺（5.97毫，升’ 1當量），以使反應混合物之溫度維持2 〇 _ 2 5 °C間之速率。以能控制氣體放出之速率加鹽水（17.5毫升），混合物於室溫攪拌45分。分離兩層，，有機層以鹽水（2 X 15毫升）洗。合併之鹽水洗液以MTBE (甲基第三丁基醚，3X20毫升）抽。合併之有機抽提物蒸發，殘留物溶於MTBE ( 5 0毫升），以鹽水（2 5毫升）洗。鹽水層以MTBE (3 X 2 5毫升）回抽。合併之有機抽提物於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮得所眉之一醇（3.36克，15· 5毫莫耳，.97%)爲無色油。 'H NMR (CDCL3)^ 1.22 (t, 6H), 1.73 (dd, 2H)9 1.92 (m9 1H), 2·67 (bs，2H)，3.52 (m，2H)，3.69 (m，2H)，3·72 (m，4H)，4·62 (t，1H) 〇 e) (2尺）_2-乙醯氧甲基-4,4-二乙氧基丁醇之製備 HO丫八〇 Ac

EtO—(7 OEt 於1 0毫升1頸之圓底瓶中加實例1 4步驟b)產物（3.84克，晕莫耳）’接著加乙酸乙晞g旨（2.6克，30毫莫耳），最後加脂防酸 PS30(69 毫克，購自 Amano，（Lombard，Illinois) )。令混合物於周溫攪拌1 6小時。反應之進行以T L C密切監測（2/1己烷_Et〇Ac ;以Ce2(S04)3染色並於熱板上炭 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 化；二醇之r.f.爲〇·1，單乙酸鹽爲0.3，雙乙酸鹽爲 0.75)。反應混合物以CH2C12稀釋，經由微米濾膜過濾。濾膜以另外之C Η 2 C 12洗。再將滤液眞空濃縮得所須產物。，d) (2S)甲苯磺酸2 -乙醯氧甲基-4,4 -二乙氧基丁酯之製備’ ，

Ts°^V^〇Ac

EtO—/ 〇Et 於100毫升1頸圓底瓶，裝有磁攪棒及隔板中，於N2下加實例1 4步驟c)之粗產物（4.62克，，1 9毫莫耳），無水 CH2C12(20毫升）及Et3N(5.62毫升，40亳莫耳）。於此溶液中加甲苯磺醯氯（4.76克，25毫莫耳）。所得混合物於周溫擺掉4小時。加Η 2 〇 (〇 .2 7克’ 1 5毫莫耳）並劇烈擾掉4小時。反應混合物以80毫升EtOAc及50毫升Η2〇稀釋，分離水層。於有機層中加75毫升5% ΚΗβΟ4水溶液。混合及分離水層後，除去水層。有機層以50毫升飽和.NaHc〇3溶液洗’於N a 2 S 0 4上乾燥’過攄並眞空濃縮至怪量7 4 〇克所^ 產物。 iH NMR (CDC13H 1.17 t，6H); 1.62 (m5 2H); i.94 (s 3Η)· 2.19 (m5 1H); 2.45 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 3.6 (m9 2H); 4.03 (m，4H); 4.51 (t，1H); 7.36 (d，2H); 7.79 (d，2H)。 e) 下式之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^----ΙΦ! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 533213 A7 ______B7五、發明説明（53 )

CI

EtO—( · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OEt ，於50毫升1頸圓底瓶中加實例14步驟d)產物（3.88克，1〇毫莫耳）、無水DMF(20毫升）、2·胺基-4-氯-嘌吟（2.125 克，12.5毫莫耳）及尺2(^〇3(4.83克）。所得懸浮液於4〇。(：、 N2覆蓋下攪摔20小時。混合物於旋轉蒸發器上濃縮除去大部分D M F。殘留物以EtO Ac (50毫升）及H2O(50毫升）稀釋。反應混合物移至分液漏斗，振搖，分離水層。水層以 EtOAc(25毫升）抽，有機層合併，以5%KH2P〇4(75毫升）洗，該有機層被分離並以H20(75毫升）及鹽水（75毫升）洗，於Na2S04上乾燥，過濾，眞空濃縮得3.95克粗產物。粗產物以4 0毫升甲基第三丁基醚使成漿狀。此混合物於4 °C攪拌過夜，過濾混合物，濾液濃縮得3.3 5克產物爲油（含 2.6克所須產物，基於HPLC分析）。 300 MHz 'H NMR (CDC13) ^ 1.19 (m9 6H); 1.69 (2H); 1.79 (s, 1H); 2.03 (s9 3H); 2.52 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.62 (m5 2H); 4.04 (m，2H); 4.16 (m，2H); 4.61 (t，1H); 5.12 (bs，2H); 7.81 (s，1H)。 f) 下式之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ___- 56 - 本紙張尺度適用中國^家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 533213 A7 B7 五、發明説明（ 54

0H (B n=爷基）經濟部中央標準局員工消費合作社印製於500毫升1頸圓底瓶中加苄醇（136毫升），冷卻至〇°C，接著分成部分地加KO_t_Bu(36克，3^1毫莫^耳）。令溫度溫至4 0 °C，混合物攪:拌2 0分。於此混合物中於〇。〇下加實例 14步驟e)粗產物（24·7克，64.2毫莫耳）（溶於25亳升無水 THF及30毫升芊醇）。令溫度於2小時内慢慢溫至8。(：反應混合物倒入500毫升冰水中並以500毫升ΜΤΒΕ抽。有機層以25毫升鹽水洗，於N a2 S Ο 4上乾燥、過濾、、眞空濃縮得 193克所須產物之苄醇溶液。HPLC分析指示溶液含25 96克所須產物。 300 MHz iH NMR (CDCl3)e 1.22 (m，6H); 1·55 (2H). 2.18 (m，1H); 3·15 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3·5ι (m，2H); 3·7〇 (m，2H); 4.25 (m，2H); 4.63 (t，1H); 4·9〇 (bs，2H); 5 25 (ni， 1H); 5.58 (s，2H); 7.35 (m，3H); 7.51 (m，2H); 7.72 (s， 1H) 〇 MS 二（M + H) + = 416(CI) 0 g) 下式之製備 · -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 棠· Γ 533213 A7 B7 五、發明説明（55 )

0H OH EtO-/ 〇Et 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於100毫升1頸圓底瓶中加溶於無水Et〇H(20毫升）中之實例14步驟f)之粗產物（9.65克芊醇溶液，令1.30克，3.13毫莫耳之實例1 4，步驟f)之差物）。於此中加0.45克10% Pd/ C(於5毫升無水EtOH中使成漿狀）。反應瓶抽空並以h2球充H2氣3次。反應瓶充以1大氣壓h2，反應混合物攪拌過夜。經由碎藻土過濾反應混合物除去P d /C。眞空下除去揮發物。殘留物與2 5毫升乙酸異丙酯混合再眞空濃縮。殘留物以EtO Ac ( 1 0毫升）稀釋，一種以所須產物，加熱至迴流再加C Η 3 C N ( 2毫升）及MTBE (3, 5毫升）。混合物攪拌3 〇分。過濾沉澱並乾燥至恆量600毫克之所須產物。 300 MHz NMR (d6-DMS〇H 1.16 (m, 6Η); .1·45 (m，1H); 1.61 (m，1H); 2.16 (m，1H); 3.45 (m，2H); 3·40 (m，m); 3·62 (m，2H); 4.02 (m，2H); 4.53 (t，1H); 4.85 (t，1H); 6·55 (bs， 1H); 7.75 (s5 1H)。MS = (M + H) + = 416(CI)。 h) 下式之製備

OH

1γ^νο 人(ch2)16ch3 EtO-/ - OEt -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 s'. 533213 A7 B7 五、發明説明（ 56 於25毫升1頸圓底瓶中加實例1 4步驟g)產物（〇 65〇克， 2.0毫莫耳）、吡啶（4毫升）及CH2C12(2毫升），DMAP(10 晕克）。混合物冷卻至-5C ’於5分内加溶於ch2C12(0 5毫升）中之硬〗曰醯氣（790毫克’ 2.6愛莫耳）。所得混合物於_ 5 °C攪拌16小時。加無水EtOH(0.138克，3.0毫莫耳），混合物再擾拌1小時。反應混合物眞空濃縮。加甲苯（3 〇毫升）至殘留物，再眞空濃縮混合物。再將曱苯（3〇毫升）加至殘留物再眞空濃縮混合物。於殘留物中加1〇/〇 KH2 P 0 4 ( 2 5毫升），此混合物以C Η 2 C 12 (6 0毫升）抽，有機層分離，於 NasSO4上乾燥，過濾，眞空濃縮至恆量165克。粗產物於 40克Si02上層析，以95/5CH2Cl2_EtOH溶離，得367毫克所須產物。 300 ΜΗζ NMR (CDCl3)d 0.89 (t, 3H); 1.26 (m9 3〇H); 0.65 (m，3H); 2.32 (m，1H); 3.45 (m，1H); 3·60 (m，2H); 4.08 (m，2H); 4.60 (m，1H); 6.0 (bs，2H); 7.53 (s，1H)。 i) 下式之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OH h2n

HO- 〇。人 ° (CH2)16CH3 於25毫升1頸圓底瓶中，加溶於THF( 1.7毫升）中之實例 14，步骤h)之產物（0.234克，0.394毫莫耳）。於此溶液加 -59- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) 三富利酸（0.108克）（於1120 180毫克中），混合物於室溫攪拌過夜。於反應混合物中加飽和NaHC03溶液（1 〇毫升）、 THF(5 毫升）、CH2C12(2 毫升）及 NaBH4(0.10 克）。此混合物攪拌30分。於反應混合物中加5% KH2P04溶液（30亳升）。此混合物以2 X 15毫升CH2C12抽。有機層合併於 Na2S04上乾燥、過濾及眞空濃縮至恆量207毫克。此物質自EtOAc(8毫升）及CH3CN(0.5毫升）中重結晶得173毫克所須產物。 300 MHz lU NMR (d6-DMSO)ci 0.82 (t, 3H); 1.19 (m, 30H); 1_41 (m，4H); 2.19 (t，2H); 2.32 (m, 1H); 3.40 (m，1H); 3.9 (m，4H); 4.49 (m，1H); 6.4 (bs，2H); 7.61 (m，1.5H); 9.55 (m， 0.5H) 〇實例1 5 (R)-9_[4_(N-第三丁氧羰基-L-纈胺醯氧基）-2-(硬脂醯氧曱基）丁基]鳥嘌呤之替代性製備 (R)-9-[2-(硬脂醯氧甲基）-4_(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基]鳥嘌呤（45克）與THF(950毫升）於2升瓶中混合。再加Boc-L-纈胺酸（3.22克，0.25當量），接著於10分内加氟化四丁基銨（1M，於THF中，89.05毫升）。澄清之反應混合物於室溫攪拌2小時50分並藉TLC(90/10CH2C12/ MeOH)監測反應之進行。於反應混合物中加於T H F ( 2 5毫升）中之Boc · L -纈胺酸 (35.43 克，2.75 當量）、DCC(36.67 克，2.75 當量）及二甲胺基说淀（1.1克，〇·15當量）。反應混合物於室溫攪拌24小 ____-60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X撕公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61 - A7 B7 五、發明説明（58 時。濾下DCU，以CHA〗2洗。濾液濃縮，殘留物溶於2升 CHWh中，以2升之1/2飽和NaHCCb及鹽水溶液洗。乾燥及蒸發後，得約100克粗產物。此物以二氧化矽層析法

(6000毫升二氧化矽）純化，用3〇/〇 Me0H X ch2C12至MeOH /CH2C12溶離得38.22毫克所須產物。實例1 6 (R)-9-[2-(硬脂醯氧甲基）_4_(L_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤之替代性製備 τ a) (R)_9· [2-羥甲基-4-(第三丁基二苯矽烷氧甲基）丁基]鳥嘌呤將H2G(450.0克，：1.78莫耳）&N，N_二甲基甲醯胺（6.4公斤）加入布氏（Bucchi)蒸發器，混合物加溫以溶解固體。溶液於眞殳、低於9 〇 C之下濃縮至乾。所得粉末移至具擺拌器、添加漏斗及溫度探針之22升瓶内。加N，N-二甲基甲醯胺（1.7公斤），接著加吡啶（3 53公斤）。所得懸浮液於N2 下冷卻至-1 〇 C ’當滴加第三丁基氯二苯矽烷（684克， 2.49莫耳）時，於_ 5 土 5 Ό下攪拌。所得混合物於_ 5 ± $ t 下攪拌至反應完全（當以TLC (1〇 : 1 ch2C12 /甲醇）及 HPLC(4.6 X 250 毫米 Zorbax RxC8 5 微米）；60 : 40 乙腈-NH4〇AC 水溶液（〇.〇5M)，以 1·5 亳升/ 分；UV於 254 nm 檢測）監測時）。加水（丨6公斤），混合物攪掉3 〇分沉澱產物’混合物再冷卻至0 °C歷3 〇分。固體以過濾分離，產物滤餅以冷水洗並以空氣吸乾，得粗產物爲非純白色固體。粗固體溶於峨啶（3公斤）並於眞空、6〇。(：下濃縮除去水。

娜尺度適用 taiiii ( CNS ) Α4» ( 210X297,JIT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

533213 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（59 乾固體殘留物以甲醇（1〇公斤）於6〇Ό使成漿狀歷卜2小時並趁熱過濾。濾液眞空下濃縮，固體殘留物與乙酸異丙酯 (7公斤）迴流3 0分。混合物冷卻至2 〇、過濾。濾餅眞 S、50 C下乾燥得標題化合物爲白固體（555克）。 b) (R)-9_[2_(硬脂醯氧甲基）-4_(第三丁基二苯矽烷氧基）丁基]鳥嘌呤將實例16 ’步驟a)產物（555克，1.113莫耳）加至50升布氏蒸發器。滴加吡啶（2.7公斤）溶解固體，混合物於眞空、 6 0 C下瘵餾至乾。殘留物於新吡啶（27公斤）中，再移至具攪拌、添加漏斗及溫度探針之22升瓶中。溶液於^^下冷卻至-5 C。加硬脂醯氯（44〇克，145莫耳）於ch2C12(丨5公斤）中之洛液以維持溫度低於〇 t。加4 _ (N , N _二曱胺基）吡哫（15克，0.12莫耳），混合物_5-(rc下攪拌2_4小時至轉化完全（當藉 TLC(l〇 : ! ch2C12/ 甲醇）及 HPLC(4.6X 250 毫米 Z〇rbaxRxC8(5 微米）；60 : 40 乙腈-NH4〇Ac 水落液（0.05M)，1.5毫升/分；uv& 254 nm檢測）監測）。反應終了，加乙腈（8·7公斤），混合物攪拌歷少於㈠分沉澱產物。漿冷卻至0°C歷2小時，以過濾分離固體，滤餅以乙猜 (2公斤）洗，件所須產物爲白固體（7乃克）。 c) (Κ)-9·[4_羥基_2_(硬脂醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤於反應器中製備實例16，步驟b)產物（765克，〇29莫耳）於四氫呋喃（10公斤）中之溶液。加氟化四（正丁基）銨於四氫呋喃中之溶液（1.7公斤之1M溶液，17莫耳），所得澄清溶液於20±5°C攪拌4小時。加水（32公斤），所得之漿攪拌 . j Aw 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 533213 五、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 發明説明（6〇 ) 1小時再冷卻至Ο X： 3 0分。以過濾分離沉澱，濾餅連續以水 (1 〇公斤）及乙腈（5公斤）洗。眞空、2 5 °C下乾燥後，得702 克粗產物。粗產物溶於迴流之THF (4.2公斤）及水（160克）及水（160克），再冷卻至40°C，並以CH2C12(14.5公斤）處理，令混合物冷卻至2 5 士 5 °C 1小時，再冷卻至5 ± 5 i小時冗成沉殿。以過滤分離微非純白色粉末，於4 〇眞空下乾燥得所須產物（416克）。 d) (R)-9-[4-(N-Cbz-L·纈胺醯氧基）_2·(硬脂醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤 N_Cbz_L_纈胺酸（169克，0.67莫耳）於無水thF(750毫升）中之溶液，製備於具磁攪棒、溫度計及添加漏斗之2升瓶中。於5分内加二環己基碳化二亞胺（69 3克，〇·34莫耳）於THF(250毫升）中之溶液，所得之漿於2〇土 5°C攪拌2小時。過濾此漿，濾餅以THF(300毫升）洗。濾液及洗液裝至具攪棒及溫度計之3升瓶内。加固體之實例丨6，步驟c) 產物（116克，0.22莫耳）（以THF 250毫升沖洗）。加4- (Ν，Ν·:甲胺基）吡啶（2·73克，〇 on莫耳），且白色之漿於 2 0 ± 5 C攪拌。1 5分内，固體皆溶解，反應於i小時内完王（以 HPLC 測定·· 4.6 X 250 毫米 Zorbax RxC8 管柱；8 5 : 15乙腈_〇.2% HC104水溶液，1毫升/分；uv於254 nm檢測；起始物於4.1分溶離，產物於5·9分溶離）。反應以加水 (5毫升）中止，溶液於眞空濃縮留下淡黃色半固體。將此溶毛甲醇（1 · 5升）’溫至迴流3 0分。溶液冷卻至2 5 Ό，以過濾除去沉澱。濾液眞空濃縮留下粘性淡黃色油。加乙腈（i -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

533213 A7 _______B7 五、發明説明（61 ) 升）’所得白懸浮液於2 0 土 5 °C攪拌9 0分，過濾分離粗固體產物’以乙腈（2 X 1〇〇毫升）洗，風乾過夜得所須產物爲蠟狀枯固體（122克）。將此再自乙酸乙酯（5〇〇毫升）中結晶純化，眞S 3 0 C下乾燥所得產物爲白色壞狀固體（1〇4克）。 e) (R) - 9 - [4 - (L _纈胺醯氧基）-2 -(硬脂醯氧甲基）丁基] 鳥嘌呤實例16，步驟d)產物（77克）於溫（4〇°C)乙醇（2·3升）中之落液裝至具5% Pd-C( 15.4克）之氫化反應器。混合物於4〇 C、40 psi Η:下擾摔4小時，抽眞空再氫化4 · 1 〇小時。以過濾、除去觸媒，濾液眞空濃縮得白固體。此與乙醇（385毫升）於2 5 C攪摔1小時，再冷卻至0 °C，再過濾，濾餅以空氣乾燥，再眞空3 5°C下得標題化合物爲白粉末（46克）。實例1 7 (A)-9_『2-(L-顯胺醯氧甲基）_4-(硬脂醯氫基）丁基1鳥嘌吟經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R)_9· [2·羥甲基-4-(硬脂醯氧基）丁基]鳥嘌呤 H2G(5〇6^：克’ 2.0¾莫耳）溶於無水ν，Ν-二甲基甲驗胺 (4 0¾升）及批淀（4〇〇毫克；5.06毫莫耳）及4-二甲胺基峨違 (60毫克；0.49毫莫耳）。加硬脂醯氯（15〇〇毫克，4 95毫莫耳），混合物維持於室溫過夜。大部分溶媒眞空蒸發，殘留物與乙酸乙酯及7 0毫升水攪拌，濾下固體，以乙酸乙酯及水洗並乾燥得680毫克粗產物。矽膠上管柱層析（氯仿：甲醇1 5 ·· 1 )得純標題化合物爲白固體。 H-NMR (DMSO-d6) : ά 0.86 (t9 3H); 1.25 (s? 28H); 1.51 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 ________B7__________ 五、發明説明（63 ) C2, -CH2, C4-CH2; 5.4 (d，1H) π CH; 6.6 (br s，2H)鳥嘌呤 NH2; 7.73 (s，1H)鳥嘌呤H8; 12.4 (br s)。 13C NMR (CHCl3)d : 13·9 (C18); 17·5/18·9 (2纈胺醯 CH3); 2.24 (C17); 24.7 (C3); 28.1 (C3‘)； 28.9-29.3 (C4-6，C15); 29.4 (C7-14); 30.7 (纈胺醯/jc); 31.7 (C16); 34.0 (C2); 35.9 (Cf ); 43.9 (Cl’）； 58.7 (纈胺醯 “ C) ; 61.4/63.6 (CV，C2”); 79.9 (CMe3); 116.4 (鳥嘌呤 C5); 137.9 (鳥嘌呤 C7); 151.7 (鳥嘌呤C4); 153.7 (鳥嘌呤C2); 155.77 (CONH); 158.8 (鳥嘌呤 C6); 172.1 (CHCOO); 173.5 (CH2COO)〇 c) (R)-9_[2-(L-纈胺醯氧甲基）-4-(硬脂醯氧基）丁基] 鳥嘌呤加冷卻之三氟乙酸（2.〇克）至（幻_9-[2_(n_b〇c_l_纈胺醯氧甲基）-4-(硬脂醯氧基）丁基]鳥嘌呤（18〇亳克；❹“毫莫耳），溶液維持於室溫1小時，蒸發至小體積，並反覆= 二嘮烷冷凍乾燥至得白色無定形粉末。標題化合物以三氟乙酸鹽製得，產率爲定量性的。 ^-NMR (DMSO-d6)(y ： 0.87 (t9 3H) 18^Η3? 〇.98 (dd9 6Η) CH(CH3)2; L25 (s, 28Η) 4_17_CH2; L5〇 (鳥嘌吟，2叩·ci^ 1.68 (鳥嘌呤，2H)3, -CH2; 2·19 (m，1H) 2\CH: 2 % (t，2H) CH2; 2·40 (m，lH) CH(CH3)2; 3.9-4.25 (m，7h) c1、CH2. Cf-CH2, C4-CH2w CH; 6.5 (br s，2H)鳥嘌呤NH2; 7 79 (t 1H)鳥嗓呤H8; 8_37 (br s，3H)NH3 + ; 10·73 (br s，1H)鳥嗓呤 13C NMR (DMS0_d6)(i : 14.2 (C18); 17 9/18 3 (2 纈胺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -66 -

CH3); 22.3 (C17)； 24.6 (C3); 27.7 (C3 ); 28.7-29.1 (C4-6, C15); 29.2 (C7-14); 29.5 (纈胺醯；5C); 31.5 (C16); 33.7 (C2); 3 5.0 (C2 ); 44.1 (Cl’）； 57 6 (纈胺醯 “ c) ; 61.6/65.4 (C4\ C2’）； 116.1 (鳥口票吟 C5); 116.3 (鳥口票吟，J290Hz，CF3); 137.9 (鳥嗓呤C7); 151.5 (鳥嘌呤C4); 154 〇 (鳥嘌呤C2); 156 7 (鳥嘌呤 C6); 158.3 (鳥嘌呤，j 15Hz，cF3c〇〇) 169」（CHC〇〇); 173.1 (CH2COO)。 ^ 實例1 8 LR)-9_丨甲脂醯氧基）丁某1鳥嘌呤之替代性製備 H2G(7·60克’ 30亳莫耳）於無水DMF(200毫升）中加熱成落液。過濾溶液除去固體雜質，冷卻至2(rc(H2G結晶出）並於iw皿攪拌同時添加p比淀（9 〇克，114毫莫耳），二甲胺基吡啶（0.46克，3·75毫莫耳），再慢慢加硬脂醯氯 (20.0克，66耄莫耳）。攪拌於室溫繼續過夜，再眞空蒸發除去大部分溶媒，殘留物與2〇〇毫升乙酸乙酯及2〇〇毫升水攪拌，濾去固體，以乙酸乙酯及水洗並乾燥得粗產物。作馬重結晶之替代法，粗產物略加熱（與1〇〇毫升乙酸乙酯：甲醇Κ ( 1 5 2 · 1 ))至幾乎滞騰，懸浮液慢慢冷卻至3 〇 °c並過濾留下大部分2ν異構物於溶液中（此2,異構物於較低溫下結晶）。抽提過程再重覆^欠，眞空乾燥後，6 57克 (4 2 %)幾乎異構物之產物。實例1 9

生脂酸氧基_4·α-纈胺醯氧基）丁某J 533213 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A P票呤之製備 a實例16，步驟c)產物（2〇·〇7克，32 5亳莫耳）以加熱溶於無水乙醇（400毫升），過濾再以乙醇（117 5毫升）稀釋。於此溶液加水（HPLC級，103.5毫升），令混合物冷卻至3弘 4 0 C。混合物冷卻後，於丨6小時内以一定速率加水（級，931.5毫升），充分攪拌。加所有水後，於室溫續攪拌4 小時。經由濾紙過濾所得沉澱，於室溫眞空乾燥得標題化合物爲白色、自由流動之結晶性粉末（19.43克，97%)，溶點 169 - 170〇C。實例20 i^j4-羥基_2_α-纈胺醯氧甲某）丁基）鳥嘌呤 a) 於9-R_(4_(第三丁基二苯矽烷氧基）-2_(羥甲基）丁基）鳥鳴呤（695毫克，1.5毫莫耳）於DMF(3毫升）中之溶液，加N-Boc-L-纈胺酸（488毫克，2·25毫莫耳），4_二甲胺基批啶（30毫克，〇.25毫莫耳）及〇(：(：(556毫克，2.7毫莫耳）。16小時後，反應物中再加以N-Boc-L-纈胺酸（244毫克）及DC C (278毫克），維持另5小時。經由寅式鹽過濾反應混合物，倒入NaHC03水溶液中，再以CH2C12抽。有機相蒸發，以矽膠管柱層析法純化，得950毫克N-經保護之早胺基酸基中間物。 b) 上面中間物（520毫克，0.78毫莫耳）溶於THF( 15毫升），於溶液中加H F (於吡啶中，7 0 % / 3 0 %，0.34毫升）。2日後，蒸發溶液，並與甲苯共同蒸發。以矽膠管拄層析法純化得311毫克，經保護之單胺基醯基化合物。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ -蠢· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 --------B7 五、發明説明（66 ) iNMR (DMSO-d6) ·· d 10.41 (s，m)，7.59 (1H)，6.26 (br s， 2H)，4.32 (t，1H)5 3.95 (m，5H)，3.46 (m, 2H), 2.41 (m，1H), 2.06 (m，1H)，1.45 (m，2H)，1.39 (s，9H)，0.90 (d，6H)。 c)步骤b)產物（95毫克，〇·2ΐ毫莫耳）以三氟乙酸（4毫升）及C Η 2 C 12 ( 6毫升）之混合液處理1小時。溶液蒸發並冷凍乾燥得125毫克未經保護之單胺基醯基產物。 1h_NMR (D20) j 8·88 (s，1Η)，4.32 (m, 4Η)，3.96 (d5 1Η)， 3.68 (m，2H)，2.63 (m，1H)，2.22 (m，1H)，1·73 (m，2H)，1.00 (m，6H) 0 實例2 1 - 9 - (2 -二#甲基- 4- (L -異白胺酸氧甲基）丁基）鳥嘌呤 a) 於（R)-9-(2·羥甲基_4-羥丁基）鳥嘌呤（2.53克，1〇毫莫耳）於DMF(250 毫升）中之溶液加N_BocL-異白胺酸（2.77 克，12毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（61毫克，0.6毫莫耳）及 DCC(3.7克，18毫莫耳）。於〇。(：反應16小時後，再加 Boc-L-異白胺酸（1.3克）及DCC(1·8克），反應物維持於室溫。經由寅式鹽過濾反應混合物，濾液蒸發，以矽膠管枝層析法純化，得1.25克N-經保護之單胺基醯基中間物。 iH-NMR ( DMSO_d6) : d 10.56 (s5 1H)，7.62 (s，1H)，6.43 (s 2H)，4.75 (t，1H)，4.15-3.80 (m, 5H)，3.25 (m，2H)，2.05 (m， 1H)，1.80-1-05 (m，14H)，0.88 (m，6H)。 ’ b) 步驟a)中間物（100毫克，〇.2i毫莫耳）以三氟乙酸（3息

升）處理並於0C下歷30分。溶液蒸發並冷象乾燥，以定< 性產率得標題之未經保護之單胺基醯基產物。 I -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

533213 A7 B7 五、發明説明（） iH-NMR (DMS0-d6+D20) ·· d 8.72 (s，1H)，4.15 (m，4H)， 3.90 (d, 1H)，3.42 (m，2H)，2·09 (m，1H)，1.83 (m，1H), 1·61 (m，2H)，1.15 (m，H)，0.77 (d，3H)，0·71 (t，3H)。實例2 2 (R)-9-(2-羥甲基-4 _(L-纈胺醯氧基）丁基）鳥嘌呤實例1，步驟a)產物以三氟乙酸，以如實例1，步驟c)之方法脱保護。 iH-NMR (250 MHz，DMSO-d6) : d 1.04 (dd, 6H)，1.55_1·88 (m，2H)，2.21 (m，2H)，3·48 (m，2H)，4.00 (m，1H)，4.13 (m， 2H)，4.34 (t，2H)5 6.9 (br s5 2H)，8_21 (s5 1H)，8.5 (br s，3H)， 11· 1 (br s, 1H)。實例2 3 (R) - 9 -『2 - (L _纈胺醯氧甲基）-4 _ (纈胺醯氧基）丁基1鳥嘌吟 a) (R)-9-[4_(N-Boc-L-纈胺醯氧基）-2_(N-Boc-L- 纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 應用實例1，步驟a)中所述技術，但分別使用2.7當量， 0.28當量及3.2當量之N_Boc_L-纈胺酸，DMAP及DCC，得標題化合物。， ^-NMR (250 MHz, CHC13) ： ^ 0.95 (m9 12H)? 1.42 (br s, 18H)，1.8 (m，2H)，2.14 (m，2H)，2.47 (m，1H)，4 〇·4 4 (m, 8H)，6.5 (br s5 2H)，7.67 (s，1H) 〇 b ) (R) - 9 - [4 - (L -纈胺醯氧基）-2 · (L -纈胺醯氧甲基）丁基]鳥嘌呤 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69 ) 將無水H2G(252毫克，1毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（122 毫克，1毫莫耳）及N-Cbz-L_纈胺酸對硝苯酯（408毫克， 1·1毫莫耳）溶於無水二甲基甲醯胺（16毫升）。於23°C攪拌 3 0小時後，除去有機溶媒，殘留物小心層析（二氧化矽， 2%-7%甲醇/ CH2C12)得所須產物爲白固體（151亳克， 3 1%)° b) (R)-9-[4-N -卞乳致基_L_、纈胺酸氧基）_2·(硬脂酸氧甲基）丁基]鳥嘌呤將硬脂醯氯（394毫克，1.3毫莫耳）於無水Ch2C12(2亳升) 中之溶液，於N 2下慢慢加至步驟a)產物（243毫克，1毫莫耳）及4 -二甲胺基p比淀（2 0毫克）於無水p比淀（8毫升）之_ 5 下之溶液。反應混合物於該溫攪拌1 2小時。加甲醇（5毫升），反應物擾拌1小時。除去溶媒後，殘留物與乙腈研磨及層析（一氧化石夕’ 0-5%甲醇/CH2CI2)得所須產物（542 毫克，72%)。 c ) (R)β 9 - [ 2 -硬脂醒氧甲基）_ 4 _ ( L _纈胺醯氧基）丁基] 鳥嘌呤步驟b)產物（490毫克，1毫莫耳）溶於曱醇（3〇毫升）及加 5% Pd/C(100毫克）。將充以H2之氣球置於反應瓶頂。23 C下6小時後，TLC顯示無起始物。經由〇.45微米尼龍膜過濾反應混合物除去觸媒，溶媒除去得所須產物爲白固體 (350笔克，99%)，其與實例1 6產物相同（光譜及分析數據）。。實例2 7 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） ---:--1-----Φ------1T-------ΜΦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533213 A7 B7 70 五、發明説明（）性製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 3步驟b )之（R) - 9 - (4 - (L _纈胺醯氧基）-2 - ( L -纈胺酿氧曱基）丁基]鳥嗓呤（1〇〇毫克，〇 126毫莫耳）溶於〇. in NaOH水溶液（6.3亳升，〇·63毫莫耳）（於室溫下）。以間隔取邪分並以0.5Ν二氟乙酸中和。將此部分蒸發並以Hp lc 分析監測反應之進行。4小時後，加〇·5N三氟乙酸溶液 (1.26毫升，0.63亳莫耳）至溶液，蒸發反應混合物。所須產物以HPLC( YMC ’ 50X4.6毫米，梯度溶離〇1% TFa + 0-50% 0.1% TFA(於乙腈中），於2〇分内，uv於254 nm檢測）純化。產率：13 · 6 %。訂 ^-NMR (D20) ： ci 8.81 (s, 1H)? 4.36 (m? 4H), 4.01 (d, 1H)? 3.74 (m，2H)，2.64 (m，1H)，2.25 (m，1H)，1.73 (m，2H)，1.03 (dd，6H) 〇實例2 8 ίΑ)·9·(2·護甲基纈胺醯氧赢^基]鳥嘌呤之替代性製備經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例2 7之反應溶液之HPLC分離得標題化合物，產率 29.2% 〇 ^-NMR (DMSO-d6) ： d 8.38 (s5 3H), 8.26 (s, 1H), 6.83 (br s? 2H)，4.23 (m，2H)，4.06 (m，2H)，3.91 (m, 1H)，3 4。（m，2H)， 2.19 (m, 2H)，1.8_1.40 (m，2H)，0.95 (dd，6H)。實例2 9 (Jg〇 _ 9 ·丨2 -硬脂醯氧甲基）-4 - ( l _纈後j|急基）丁基1鳥嘌呤 73-

533213 A7 B7 五、發明説明（71 ) 輩鹽酸鹽_ 實例16，步驟d)產物（360毫克，0.479毫莫耳）溶於甲醇 (1 0毫升）及乙酸乙酯（1 〇毫升）之混合液。於此溶液加1〇% Pd/C(l〇〇毫克）及IN HCl(52〇微升）。反應混合物於室溫、1 atm H2下攪;掉2小時。過濾反應混合物，自濾、液蒸發溶媒得所須產物爲結晶性固體（300毫克）。調配物實例A 錠劑調配物下列成分經由0· 15毫米篩過篩並乾式混合 10克（R)-9_[2-(硬脂醯氧甲基）-4_(L -纈胺酸氧基）丁基]鳥嘌呤 4 0克乳糖 4 9克結晶性纖維素 1克硬脂酸鎂用製鍵機壓縮混合物成含2 5 0毫克活性成分之錠劑。調配物實例B 腸衣錠調配物實例A之錠劑於錠劑塗膜機中以含下列之溶液喷霧塗佈 120克乙基纖維素 30克丙二醇

1 〇克山梨糖酸酐單油酸酯至1000毫升蒸餾水調配物實例C -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） n ·ϋ In ϋϋ —ϋ —ϋ = ϋ— n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

線I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 _ B7 __ . ....... 1 — ___— 72 五、發明説明（）控制釋放調配物將5 0克（尺）_9-[2-(硬脂醯氧甲基）_4_(1^纈胺醯氧基) 丁基]鳥嘌呤 12克赛丙基甲基纖維素（美梭色耳（Methocell)K15) 4.5克乳糖乾式之混合並以普維1¾ (povidone )之水性糊製粒。加硬脂酸鎂（0.5克），混合物於製錠機中壓縮成含5〇〇毫克活性劑之13毫米直徑之錠。調配物實例D 軟膠囊 25〇克（R)-9-[2·(硬脂醯氧甲基）_4-(L·纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤 100克卵磷脂 100克花生油將本發明化合物分散於軟磷脂及花生油並充填於軟明膠膠囊。生物學實例1 大鼠中之生體可用率試驗將本發明化合物於大鼠模式中之生體可用率與親代化合物Η 2 G及其他Η 2 G衍生物比較。經口投予（藉套管進入胃中）本發明化合物及比較性化合物至3隻個別稱重之動物，提供每公斤〇. 1毫莫耳之溶於水（實例4，5，比較實例1-3，5 )、花生油（比較實例4，9，1 〇)或丙二醇（實例卜3， 6-12 ’比較實例6，7)等媒劑（依試驗化合物成分之溶解度 ____ _75_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（BOX29?公菱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 533213 A7 B7 74 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製表2 化合物 Ri r2 生體可用率比較實例1 氫氫 8% 比較實例2 纈胺醯基氫 29% 比較實例3 纈胺醯基纈胺醯基 36% 實例1 纈胺醯基硬脂醯基 56% 比較實例4 硬脂醯基硬脂酸基 1% 實例2 纈胺醯基肉豆蔻醯基 57% 實例3 纈胺醯基油si基 51% 實例4 纈胺S&基丁醯基 45% 比較實例5 纈胺醯基乙醯基 11% 實例5 纈胺醯基癸酿基 48% 實例6 纈胺il基廿二S&基 48% 實例7 異白胺醯基硬脂醯基 53% 實例8 異白胺醯基癸醯基 57% 實例9 異白胺i盛基肉豆蔻醯基 49% 實例10 纈胺醯基 4-乙醯丁醯基 52% 實例11 纈胺醯基十二醯基 46% 實例12 纈胺醯基軟脂酸基 58% 實例17 硬脂醯基纈胺醯基 52% 比較實例6 丙胺醯基硬脂醯基 23% 比較實例7 甘胺醯基癸si基 25% 比較實例8 乙醯基纈胺醯基 7% 比較實例9 氫硬脂醯基 12% 比較實例10 硬脂醯基氫 7% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533213 ,75 五、發明説明本發明化合物與比較實例之生體可用率之，脂防酸與於V…基酸之組合產生= 率-著地大於對應之二胺基酸g旨或二脂防酸目旨。例如，^ 此模式中，實例i化合物比對應之比較實例3之酸^ 胺酸酯25〇/〇較佳之生體可用率。％〈一 4 亦顯然地例如自比較實例5，6及7，只有本發脂防酸與特定之胺基酸組合，於藥物動力學之參數: 此等劇烈的且出乎意料之增加。生生物學實例2 大鼠中之血漿濃磨經濟部中央標準局員工消費合作社印製於來自雄性SPi*ague Dawley之大鼠中做血漿濃度測定。在投藥可將動物禁食-夜但容許自由接近水。評估之各化人物製備爲於丙二醇中之溶液/懸浮液，濃度相當於 H2G/毫升，並於室溫振搖8小時。各組大鼠（各組中至少 4隻大鼠）接受各化合物之1〇毫克/公斤（1毫升/公斤）之口服劑量；此劑量藉灌食投藥。投藥後之經選擇時點（投藥後〇.25，〇·5，1，15，2，4，6，9，12，15及24小時），自各動物（尾靜脈得經肝素處理之血液樣品（〇.4毫升 /樣品）。血液樣品立刻於冰箱中冷卻。於收集2小時内，以離心自紅細胞分離血漿並冷;東直至分析。使用乙腊沉殿自血漿蛋白質分離有關化合物。冷凍乾燥，及再組成後，藉逆相HPLC定血漿濃度，以螢光檢測。H2G與其他試驗化合物之口服吸收之決定藉由與經靜脈内投予分開之一組 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533213 A7 ------ 五、發明説明（76 ) 大鼠10毫克/公斤之H2G劑量所得者比較之口服劑量導出之曲線下之H2G面積比較。結果述於上表1]3中。生物學實例3 猴子中之生體可用率藉由經口灌食投予實例1及比較實例3(參見上面生物學實例1)化合物至cynomolgus猴子。溶液包含：實例1 毫克各於6.〇毫升丙二醇，相當於25毫克/ 公斤或0.0295毫莫耳/公斤。比較實例3 164毫克溶於7.0毫升水，相當於23 4毫克/公斤或0.0295毫莫耳/公斤。於30分，1，2，3，4，6，10及24小時血液樣品，藉離心以2500 rpm分離血漿，樣品於冷凍垂懸分析前於54χ歷 2 0分使失活。藉上面實例3 0之HPLC / U V測定監測血漿 H2G含量。圖1描述血漿Η 2 G回收率爲時間涵數。雖然自單一之動物試驗中不能下統計學上之有意義之結論，但顯示接受本發明化合物之動物比接受替代性Η 2 G前體藥物之動物經驗多少更快且多少更大之暴露於H2G。生物學實例4 抗病毒活{生單純疱疹病毒-l(HSV-l)-感染之小鼠作爲活體内測定抗病毒劑效力之動物模式。以LD 5〇之1〇〇〇倍之HSV-1腹膜内接種之小鼠於接種後5小時開始投予含目前上市之抗疱疹劑阿西克羅維（2 1及8 3毫克/公斤於2 %丙二醇（於滅菌 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S. 533213

發明説明（發 t媒劑中）中，每日3次，經口）或實例29化合物⑴及83毫克/公斤丙二醇（於滅菌水媒劑中）中，每日3次，經口）歷5個連績之日。每日評估命^ 一、 2，其以存活率對時間作圖。此I 結果7^於圖一 > 口於圖例中，本發明化合物表 WEx29而阿西克羅維表示爲Acv。感染存活之小氣百分比，於投予本發明化合物指定劑量者相對於同等劑量之阿西克羅維者顯著地較高。前迷只爲本發咬而非意欲限制本發明於本文之揭示内容。顯然於精於此: 者之變化法及改變皆^定義料加之中請專利範園之< 明之範圍與性質内。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 S. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Μ V 80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

533213 第86101758號專利申請案中文申請專利範圍修正本（90年11月) ABCD PKfhl·}........ 於^.'"'V 4 /月申請專利範圍

1. 一種式I化

R 4 Ο 'OR. 式中 &)111為-(：(0)(：11((：11((：113)2川112 或 -c(o)ch(ch(ch3)ch2ch3)nh2 及 r2 為-c(o)c3· C 2 1烷基或晞基，未經取代或經氧基取代；或烷基或烯基，未經取代或經氧基取代及112為 -c(o)ch(ch(ch3)2)nh2 或 -c(o)ch(ch(ch3)ch2ch3)nh2 ;及 R 3為〇 Η或Η ; 或其互變異構物，及其醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R ^為 -c(o)ch(ch(ch3)2)nh2 或-c(o)ch(ch(ch3)ch2ch3) -NH2及R2為-C (Ο ) C 3 · C 2 i烷基或晞基，未經取代或經氧基取代。一一 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中_ ( c = 〇 ) c 3 _ C21燒基為c9-C17燒基，或C9_C17(n : 9)稀基。 4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中尺3為經基。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^213圍範利專請中 8 8 8 8 ABCD 5·根據申請專利範圍第.1項之化合⑼，其係選自 (R)-9-[2-(硬脂醯氧甲基）·4·(Ε_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2-(肉豆蔻醯氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基] 鳥p票吟， (R)-9-[2-(油醯氧甲基）-4·α_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， (R) - 9 - [ 2 - ( 丁醯氧甲基卜4 · (L -纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌吟， (R)-9-[2-(癸醯氧曱基）-4-(L_纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[2-(廿二醯氧甲基）-4_(L__胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4-(L -異白胺醯氧基）_2-(硬脂醯氧甲基）丁基] 鳥嗓吟， (R)-9-[2-(癸醯氧甲基）-4-(L_異白胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤， (R)-9-[4-(L-異白胺醯氧基）_2•(肉豆蔻醯氧基）丁基] 鳥嘌呤， (R)-9-[2-(4 -乙醯丁醯氧甲基·纈胺醯氧基）丁基] 鳥嘌呤，一一 (R)-9-[2-十二醯氧甲基-4-(L•纈胺醯氧基）丁基]烏嘌 (R)-9-[2-軟脂醯氧甲基-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）圍申請專利範呤，胺基·9_(2-硬脂醯氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基丁基]嘌呤，」嘌= 纈胺醯氧甲基卜4_(硬脂醯氧基）丁基]烏 6 或其醫藥上可接受之鹽。請專利範圍第1項之化合物，其為⑻·9_[2-(硬脂 ? 基）·4^1^纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤。 •:據申請專利範圍第1項之化合物，其為(R”-[2-(硬脂氧甲基）-4-(L-纈胺醯氧基）丁基]鳥嘌呤或其醫藥上可接受之鹽。八=作為對抗疱疹及逆轉錄病毒感染之抗病劑之醫藥組 :其含根據申請專利範圍第！項之化合物為活性成份 9 同醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 9·根f申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含根據申請專 =範圍第5項之化合物為活性成份連同醫藥上可劑或稀釋劑。戟 Μ ^中請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含根據申請專 |知圍Μ項之化合物為活性成份連同醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 11·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其病毒感染之藥劑。 Utu 申請專利範圍第〗項之化合物，其係用於製備供治療 u万絕療感染包括水癌帶狀癌療病毒，單純癌療病毒 3- X 297公釐）本紙張尺度制巾國國家標邮NS) A4ii^

類型1及2，賫、蘇h τ 類型8(HHVD — 毒或财類型6(HHV-6)及申β專利範圍第丨丨項之化合物，其係用於製備供治療或預防逆轉錄病毒感染包括及㈣樂劑。 14· 一種式II化合物 R. Ν Ν 人Ί Π Η.Ν Ν Ν •〇R, '7 式中Ri與112之為 i)-C(0)CH(CH(CH3)2)NH24 -C(0)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2，其未經保護或經第二丁氧羰基（BOC)N·經保護；或 iU-ChCOCrCu烷基或烯基，未經取代或經氧基取代；且 R!與R2之另一者為氫；或 R1與R2皆為如上所定義之i)或皆為i i)。 15.根據申請專利範圍第1 4項之1匕合物，其中{^與以：皆為 -c(o)ch(ch(ch3)2)nh2 或-c(o)ch(ch(ch3)ch2ch3 -nh7。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）