PL184892B1 - Pochodne acykliczne nukleozydówĆ kompozycja farmaceutyczna je zawierającaĆ zastosowanie i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne acykliczne nukleozydówĆ kompozycja farmaceutyczna je zawierającaĆ zastosowanie i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL184892B1 PL184892B1 PL97328335A PL32833597A PL184892B1 PL 184892 B1 PL184892 B1 PL 184892B1 PL 97328335 A PL97328335 A PL 97328335A PL 32833597 A PL32833597 A PL 32833597A PL 184892 B1 PL184892 B1 PL 184892B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- guanine
- compound
- derivatives
- group
- Prior art date
Links
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims description 8
- -1 acyclic nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 253
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 308
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 136
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 133
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 claims description 5
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 3
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 7
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KNDAOVHRTCJABP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyrimidine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CN=CN=C1 KNDAOVHRTCJABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical class CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 11
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 11
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZMDTCUUDPCFHM-OFSOJUDTSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 YZMDTCUUDPCFHM-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVVBPBHBMYSGCY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropurin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC2(Cl)N=CN=C21 CVVBPBHBMYSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1=CC=CC(Br)=C1 UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEVQUWOCEJYRFB-VATRQPNGSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] icosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 MEVQUWOCEJYRFB-VATRQPNGSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZYWLNVGYRMDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CCOC(OCC)CC(CO)CO HKZYWLNVGYRMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSXOTGFWFGTKX-LJQANCHMSA-N 2-amino-9-[(2r)-4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C([C@@H](CO)CN1C2=C(C(NC(N)=N2)=O)N=C1)CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QVSXOTGFWFGTKX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical group NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC(O)=O MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGXWCNRVDQNEM-OFSOJUDTSA-N N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCC=CCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCC=CCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 IPGXWCNRVDQNEM-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 1
- 101100133350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nhp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- RJIYFVLUNWZGCF-UHFFFAOYSA-N OS(=O)(=O)OSC#N Chemical compound OS(=O)(=O)OSC#N RJIYFVLUNWZGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- VPIUWUJHMBRXIZ-DYKQPOOOSA-N [(2R)-2-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] docos-13-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@](CC)(COC(=O)CCCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC)OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=NC2=C1 VPIUWUJHMBRXIZ-DYKQPOOOSA-N 0.000 description 1
- IWJJZERAXSFDPY-FJQKOURKSA-N [(2R)-4-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] docos-13-enoate Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(C2=N1)C[C@@H](CCOC([C@@H](N)C(C)C)=O)COC(CCCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC)=O IWJJZERAXSFDPY-FJQKOURKSA-N 0.000 description 1
- AWMUJDHSBADBQB-NAKRPHOHSA-N [(2R)-4-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] hexadec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCC)C=NC2=C1 AWMUJDHSBADBQB-NAKRPHOHSA-N 0.000 description 1
- AJQSKNMSGMEEED-PPTMTGTBSA-N [(2R)-4-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] icos-11-enoate Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(C2=N1)C[C@@H](CCOC([C@@H](N)C(C)C)=O)COC(CCCCCCCCCC=CCCCCCCCC)=O AJQSKNMSGMEEED-PPTMTGTBSA-N 0.000 description 1
- MLWPQSDIPXTEIH-OFSOJUDTSA-N [(2R)-4-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] octadec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C=NC2=C1 MLWPQSDIPXTEIH-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 1
- SYJGWAIAAHQDPA-BVAGGSTKSA-N [(2R)-4-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] tetradec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCC)C=NC2=C1 SYJGWAIAAHQDPA-BVAGGSTKSA-N 0.000 description 1
- MKMOOJPMOYMMCY-KRWDZBQOSA-N [(2S)-2-(benzylsulfonyloxymethyl)-4,4-diethoxybutyl] acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OC[C@@H](CC(OCC)OCC)COC(C)=O MKMOOJPMOYMMCY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UFSFOZXONNJSBH-SNVBAGLBSA-N [(2r)-4,4-diethoxy-2-(hydroxymethyl)butyl] acetate Chemical compound CCOC(OCC)C[C@H](CO)COC(C)=O UFSFOZXONNJSBH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ACBSZTQIFTYFGH-IAPPQJPRSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]butyl] octadecanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 ACBSZTQIFTYFGH-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- IFKFDWWRFYIIIX-QAPCUYQASA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] 5-oxohexanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)CCCC(C)=O)CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=NC2=C1 IFKFDWWRFYIIIX-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- WISSYNKKXRYGCF-FJQKOURKSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] docosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 WISSYNKKXRYGCF-FJQKOURKSA-N 0.000 description 1
- JYTUIQPNAWDCFV-NAKRPHOHSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 JYTUIQPNAWDCFV-NAKRPHOHSA-N 0.000 description 1
- YXKWTUYXTWERLG-QAPCUYQASA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] hexanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1 YXKWTUYXTWERLG-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- RMSUXPCMDFGLHO-BVAGGSTKSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 RMSUXPCMDFGLHO-BVAGGSTKSA-N 0.000 description 1
- RBPFATJHJMZKTB-MZKRTTBSSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] decanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1 RBPFATJHJMZKTB-MZKRTTBSSA-N 0.000 description 1
- UFHMBVIDRVGQFS-UKAHRKLESA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] docos-13-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC)C=NC2=C1 UFHMBVIDRVGQFS-UKAHRKLESA-N 0.000 description 1
- PSDTUNHSTIDQKZ-UKAHRKLESA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] docosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 PSDTUNHSTIDQKZ-UKAHRKLESA-N 0.000 description 1
- XZRUVAPYWSXDSY-FBLLAGFSSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 XZRUVAPYWSXDSY-FBLLAGFSSA-N 0.000 description 1
- TUWYLNSHWUITOC-HFASVGIHSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 TUWYLNSHWUITOC-HFASVGIHSA-N 0.000 description 1
- IXCKTUYWRRWQSX-QXIHQKPUSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] octadec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C=NC2=C1 IXCKTUYWRRWQSX-QXIHQKPUSA-N 0.000 description 1
- JGXAYNZWNFJFOL-QXIHQKPUSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 JGXAYNZWNFJFOL-QXIHQKPUSA-N 0.000 description 1
- NDQLUHMKGYCRSB-UEXGIBASSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1 NDQLUHMKGYCRSB-UEXGIBASSA-N 0.000 description 1
- YWLREHSUTPRPEF-XFAFFCHDSA-N [(2r)-4-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]oxy-2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 YWLREHSUTPRPEF-XFAFFCHDSA-N 0.000 description 1
- KABOZVVUDJJHLI-HSZRJFAPSA-N [(3r)-3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-4-hydroxybutyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(C[C@H](CO)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 KABOZVVUDJJHLI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KXCNUMPXHMIVOF-CJNGLKHVSA-N [(3r)-3-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-4-butanoyloxybutyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCC)C=NC2=C1 KXCNUMPXHMIVOF-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 1
- VRUXYRCJAXFFJS-VBQJREDUSA-N [(3r)-3-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-4-butanoyloxybutyl] (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCC)C=NC2=C1 VRUXYRCJAXFFJS-VBQJREDUSA-N 0.000 description 1
- PKYRFFYTQPBUGV-FCEWJHQRSA-N [(3r)-3-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-4-hexanoyloxybutyl] (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1 PKYRFFYTQPBUGV-FCEWJHQRSA-N 0.000 description 1
- JWNMJTOKXBWOSA-IAPPQJPRSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)butyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 JWNMJTOKXBWOSA-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- KRLSACUKNZDQGR-KNQAVFIVSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] decanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1 KRLSACUKNZDQGR-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- QBKWXZXENZJMOY-FJQKOURKSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] docosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 QBKWXZXENZJMOY-FJQKOURKSA-N 0.000 description 1
- SPTXJNIIPIHADK-QPPBQGQZSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 SPTXJNIIPIHADK-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- KSIZLMOJQHIYKF-NAKRPHOHSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] hexadec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCC)C=NC2=C1 KSIZLMOJQHIYKF-NAKRPHOHSA-N 0.000 description 1
- GAQMSXAZFSMEQS-QAPCUYQASA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] hexanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCC)C=NC2=C1 GAQMSXAZFSMEQS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- ZIJXRKYZOJUTEQ-PPTMTGTBSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] icosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 ZIJXRKYZOJUTEQ-PPTMTGTBSA-N 0.000 description 1
- DGSKXQREIAGUAP-OFSOJUDTSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] octadec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C=NC2=C1 DGSKXQREIAGUAP-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 1
- OLNSWMQGJWSLGE-OFSOJUDTSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 OLNSWMQGJWSLGE-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 1
- WEGSDTZMPJSGHN-XLIONFOSSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1 WEGSDTZMPJSGHN-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- ZWRLPXJBZYBKJU-BVAGGSTKSA-N [(3r)-3-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxymethyl]-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] tetradec-9-enoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCC)C=NC2=C1 ZWRLPXJBZYBKJU-BVAGGSTKSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUXMFKGQFXVBC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,2-diethoxyethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(OCC)CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC VQUXMFKGQFXVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWOWTFZMKNONI-UHFFFAOYSA-N dilithium propan-2-olate Chemical compound [Li+].[Li+].CC(C)[O-].CC(C)[O-] POWOWTFZMKNONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-O n,n-dimethylpyridin-1-ium-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=[NH+]C=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical class [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200160920 rs35304565 Human genes 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Pochodne acykliczne nukleozydu o wzorze I w którym a) R 1 oznacza -C(O)CH(CH(CH3)2)NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C21-alkil, albo b) R1 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3- C21-alkil, R2 oznacza -C(O)CH(CH(CH3 )2) NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R3 oznacza OH lub H oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna acykliczna nukleozydu o wzorze I
w którym
a) Rj oznacza -C(0)CH(CH(CH3)2)NH2 lub
-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C2i-alkil, albo
b) Rj oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C2t-alkil, R2 oznacza
-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R3 oznacza OH lub H oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie w związku według wynalazku Rj oznacza
-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C2i-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku -C(=O)-alkil oznacza nasycony albo n: 9-jednonienasycony Cę-C^-alkil, R3 oznacza OH.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
(R)-9-[2-(stearoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(mirystoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(oleiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(butyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(dekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(dokozanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(stearoiloksymetylo)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(dekanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(mirystoiloksymetylo)butylo]guaninę, (R)-9-[2-(4-acetylobutyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-dodekanoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-9-[2-palmitoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (R)-2-amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)butylo)purynę, (R)-9-[2-(L-waliloksymetylo)-4-(stearoiloksy)butylo]guaninę albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, (R)-9-[2-stearoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)-butylo]guaninę, (R)-9-[2-stearoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)-butylo]guaninę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, ze zawiera związek o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania infekcjom opryszczkowym, włącznie z wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem opryszczki zwykłej typu 1 & 2, wirusem Epsteina-Barra lub wirusem opryszczki typu 6 (HHV-6) i typu 8 (HHV-8), do leczenia lub zapobiegania infekcjom retrowirusowym, włącznie z wirusem SIV, HIV-1 i HIV-2.
184 892
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I, charakteryzujący się tym, ze
a) ewentualnie N-zabezpiecza się 2- i 6-purynowe położenia związku o wzorze I, w którym każdy R1 i R2 oznacza wodór,
b) obszarowo-selektywnie acyluje się grupę 4-hydroksylową w łańcuchu bocznym związku o wzorze i za pomocą
i) ewentualnie N-zabezpieczonej grupy walinowej lub izoleucynowej, ii) ewentualnie podstawionej, nasyconej lub jednonienasyconej pochodnej kwasu C3-C21COOH albo iii) obszarowo-selektywnej grupy zabezpieczającej,
c) acyluje się grupę 2-hydroksymetylową w łańcuchu bocznym za pomocą:
i) ewentualnie N-zabezpieczonej grupy walinowej lub izoleucynowej albo ii) ewentualnie podstawionej, nasyconej lub jednonie-nasyconej pochodnej kwasu C3-C21COOH,
d) zastępuje się obszarowo-selektywną grupę zabezpieczającą na R1, jeżeli jest on obecny,
i) ewentualnie N-zabezpieczoną grupą walinową lub izoleucynową albo ii) ewentualnie podstawioną, nasyconą lub jednonienasyconą pochodną kwasu C3-C21COOH, oraz
e) usuwa się grupę zabezpieczającą z otrzymanego związku, jeżeli jest to pożądane.
Korzystny wpływ na doustną biodostępność mieszanych estrów kwasów tłuszczowych i aminokwasów według wynalazku jest szczególnie niespodziewany w porównaniu z doustną biodostępnością odpowiednich estrów kwasów tłuszczowych. Opierając się na wynikach wykorzystujących próbę odzyskiwania z moczu (tabela 1 A) lub próbę leku H2G w surowicy (tabela 1B) szczurów, ani estry H2G z monokwasami tłuszczowymi ani dwukwasami tłuszczowymi nie polepszają biodostępności w porównaniu ze związkiem macierzystym H2G. Natomiast pochodna dwusfearynianowa daje znaczne obniżenie biodostępności w porównaniu ze związkiem macierzystym, co wskazuje, ze ester stearynianowy może wpływać niekorzystnie na polepszenie doustnej biodostępności H2G. Podano, że biodostępność polepsza także przekształcanie jednej lub obydwu grup hydroksylowych w niektórych innych acyklicznych analogach nukleozydów. Przekształcanie H2G w odpowiednie jedno- lub dwuwalilowe pochodne estrowe dawało polepszenie biodostępności porównywalne ze związkiem macierzystym. Mając na uwadze, ze na podstawie odpowiednio próby z odzyskiwaniem z moczu i surowicowej próby leku wykazano, iż pochodne H2G z kwasem tłuszczowym są szkodliwe dla polepszenia biodostępności, nie spodziewano się, aby mieszana pochodna dwuestrowa H2G z aminokwasem/kwasem tłuszczowym dała doustną biodostępność lepszą lub porównywalną z biodostępnością walinowej pochodnej dwuestrowej związku H2G.
Tabela 1A
Grupa Ri | Grupa R2 | Biodostępność* |
wodór | wodór | 8% |
wodór | stearoil | 12% |
stearoil | stearoil | 1% |
walil | wodór | 29% |
walil | walil | 36% |
walil | stearoil | 56% |
*odnośme szczegółów patrz przykład biologiczny 1 niżej
184 892
Tabela 1B
Grupa Ri | Grupa R2 | Biodostępność # |
wodór | wodór | 3,8% |
wodór | stearoil | 1,9% |
stearoil | stearoil | 0% |
walil | wodór | 31,3% |
walil | walil | 35,0% |
walil | stearoil | 29% |
# odnośnie szczegółów patrz przykład biologiczny 2 niżej
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Dalsze aspekty wynalazku dotyczą stosowania związków 0 wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli przy leczeniu oraz stosowania tych związków i ich soli do wytwarzania preparatów medycznych do leczenia lub zapobiegania infekcji wirusowej u człowieka lub zwierząt.
Związki według wynalazku są silnymi środkami przeciwwirusowymi, zwłaszcza przeciw infekcjom opryszczki, takim jak infekcje spowodowane przez wirus ospy wietrznej i półpaśca, wirus opryszczki pospolitej typów 1 i 2, wirus Epsteina-Barra, wirus opryszczki typu 6 (HHV-6) i typu 8 (HHV-8). Związki są szczególnie użyteczne przeciw infekcjom wirusem ospy wietrznej i półpaśca, takim jak półpasiec u ludzi starszych, włącznie z nerwobólem poopryszczkowym lub ospą wietrzną u ludzi młodych, gdzie czas trwania i ostrość choroby można zmniejszyć o kilka dni. Infekcje wirusem Epsteina-Barra dające się leczyć za pomocą związków obejmują mononukleozę zakaźną. która wcześniej nie była uleczalna i która może powodować wielomiesięczną niezdolność młodzieży do uczęszczania do szkoły.
Związki według wynalazku są także czynne przeciw niektórym infekcjom retrowirusowym, a mianowicie przeciw SIV, HTV-1 i HTV-2, oraz przeciw infekcjom, w których wykazano obecność wirusa transaktywującego.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazek dotyczy sposobu zapobiegania lub leczenia infekcji wirusowych u ludzi lub zwierząt, polegającego na podawaniu człowiekowi lub zwierzęciu skutecznej ilości związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.
Grupa R3 jest korzystnie hydroksylem albo jego tautomerem =O, tak że podstawowa część związków według wynalazku jest naturalnie występującą guaniną, na przykład w przypadku, gdy łańcuch boczny rozszepia się in vivo Alternatywnie R3 może być wodorem, a zatem określać na ogół bardziej rozpuszczalną pochodną 6-dezoksy, która może utleniać się in vivo (na przykład za pomocą oksydazy ksantynowej) do postaci guaninowej.
Związek według wynalazku o wzorze I może występować w postaci racemicznej, to jest w postaci mieszaniny izomerów 2R i 2S. Jednakże związek o wzorze I ma korzystnie co najmniej 70%, a zwłaszcza co najmniej 90%, na przykład więcej niż 95% izomeru R. Najkorzystniej związek o wzorze I ma enancjomerycznie czystą postać R.
Aminokwas grupy Ri/R2 pochodzi korzystnie z aminokwasu o konfiguracji L.
Kwas tłuszczowy grupy R1/R2 ma na ogół korzystnie parzystą liczbę atomów węgla i występuje w postaci dekanoilu (C10), laurylu (C)2), mirystoilu (C14), palmitoilu (Cie), stearoilu (Cis) lub eikozanoilu (C2o). Do innych użytecznych grup R1/R2 należy butyryl, heksanoil, oktanoil lub behenoil (C22). Do dalszych użytecznych grup Ri/R2 należą grupy pochodzące od kwasu mirystoleinowego, mirystelaidynowego, palmitoleinowego, palmitelaidynowego, n6-oktadecenowego, oleinowego, elaidynowego, gandoinowego, erukowego lub brasydynowego. Estry nienasyconych kwasów tłuszczowych mają typowo wiązanie podwójne w konfi8
184 892 guracji trans, a zwłaszcza w położeniu ω-6, ω-9 i ω-11, w zależności od ich długości. Grupa R1/R2 pochodzi korzystnie od kwasu tłuszczowego, który zawiera Cy-Cn-nasycony albo n: 9-jednonienasycony alkil.
Nasycony lub nienasycony kwas tłuszczowy albo R1/R2 mogą być ewentualnie podstawione do pięciu podobnymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi niezależnie z grupy podstawników obejmującej takie podstawniki jak hydroksyl, Ci-C6alkil, Ci-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksy-Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkanoil, grupa aminowa, chlorowiec, grupa cyjanowa, grupa azydowa, grupa okso, grupa merkapto, grupa nitro, itp.
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze I są takie związki, w których Ri oznacza grupę -C(O)CH(CH(CH3)2)NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony -C(O)Cy-Ci7-alkil.
Stosowane tu określenie „niższy alkil dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników alkilowych, zawierających od i do 7 atomów węgla, włącznie, lecz nie ograniczając się do, z metylem, etylem, n-propylem, izopropylem, n-butylem, izobutylem, sec-butylem, t-butylem, n-pentylem, i-metylobutylem, 2,2-dwumetylobutylem, 2-metylopentylem, 2,2-dwumetylopropylem, n-heksylem, itp.
Stosowane tu określenie „grupa N-zabezpieczająca” lub „N-zabezpieczona” dotyczy grup przeznaczonych do zabezpieczania końca N aminokwasu lub peptydu albo do zabezpieczania grupy aminowej przed niepożądanymi reakcjami w czasie syntezy Powszechnie wykorzystywane grupy N-zabezpieczające podane są przez Greena w publikacji „Protective Groups in Organie Synthesis” (John Wiley & Sons, New York, i98i), włączonej tu tytułem referencji. Do grup N-zabezpieczających należą grupy acylowe, takie jak formyl, acetyl, propionyl, piwaloil, t-butyloacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trójfiuoroacetyl, trójchloroacetyl, ftalil, o-nitrofenoksyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoil, 4-chlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, itp., grupy sulfonylowe, takie jak benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl, itp., grupy tworzące karbaminiany, takie jak benzyloksykarbonyl, p-chlorobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-bromobenzyloksykarbonyl, 3,4-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro4,5-dwumetoksy-benzyloksykarbonyl, 3,4,5-trójmetoksybenzyloksykarbonyl, i-(p-dwuifenylilo)-i-metyloetoksykarbonyl, α,α-dwumetylo-3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, dwuizopropylometoksykarbonyl, izopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, alliloksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, fluorenylo-9-metoksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, fenylotiokarbonyl, itp., grupy alkilowe, takie jak benzyl, trójfenylometyl, benzyloksymetyl, itp., oraz grupy sililowe, takie jak trójmetylosilil, itp. Do korzystnych grup N-zabezpieczajacych należy formyl, acetyl, benzoil, piwaloil, t-butyloacetyl, fenylosulfonyl, benzyl, t-butoksykarbonyl (BOC) i benzyloksykarbonyl (Cbz).
Stosowane tu określenie „zaktywowana pochodna estrowa” dotyczy halogenków kwasowych, takich jak chlorki kwasowe, oraz zaktywowanych estrów włącznie, lecz nie tylko, z bezwodnikami pochodzącymi od kwasu mrówkowego i octowego, bezwodnikami pochodzącymi od halogenków alkoksykarbonylowych, takich jak chlorek izobutyloksykarbonylu, itp., estrów pochodzących od N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego, estrów pochodzących od N-hydroksyftalimidu, estrów pochodzących od N-hydroksybenzotriazolu, estrów pochodzących od N-hydroksy-5-norbomeno-2,3-dwukarboksamidu, estrów pochodzących od 2,4,5-trójchlorofenylu, itp
Do korzystnych związków o wzorze I należy:
(R)-9- [2-(butyryloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo] guanina, (R)-9-j2-(4-acetylobutyryloksymetyl^))'4-(L-izoleueyloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(heksanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(oktanoiloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(dekanoiloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(dodekanoiloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(tetradekanoiloksymetylo)butylo]guanina,
184 892 (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(heksadekanoiloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(oktadekanoiloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[2-(eikozanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(dokozanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((9-tetradecenoilo)oksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[2-((9-heksadecenoiło)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]guanina, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((6-oktadecenoilo)oksymetylo)butylo]guamna, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((9-oktadecenoilo)oksymetylo)butylo]guanina, (R)-9- [2-( 11 .-eikozanoilo)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo] guanina, (R)-9- [2-( 13 -dokozenoil)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo] guanina, (R)-2-amino-9-[2-(butyryloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(4-acetylobutyryloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(heksanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(oktanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(dekanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(dodekanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(tetradekanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(heksadekanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(oktadekanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(eikozanoiloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(eikozanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyłoksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(dokozanoiloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((9-tetradeceno-ilo)oksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(9-heksadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((6-oktadecen-oilo)oksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-((9-oktadecenoilo)-oksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino'-9-[2-((l l-eikozanoilo)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna lub (R)-2-amino-9-[2-((13-dokozenoilo)oksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butylo]puryna, oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Do dalszych korzystnych związków należy: (R)-9-[2-(butyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo] guanina, (R)-9-[2-(4-acetylobutyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9- [2-(heksanoi loksymetylo)-4-(L- waliloksy)butylo] guanina, (R)-9-[2-(oktanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(dekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(dodekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(tetradekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(heksadekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(oktadekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9- [2-(eikozanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo] guanina, (R)-9-[2-(eikozanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-(dokozanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-((9-tetradecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-((9-heksadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-((6-oktadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-((9-oktadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R) -9-[2-(( 11 -eikozanoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina, (R)-9- [2-((13 -dokozenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo] guanina, (R)-2-amino-9-[2-(butyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(4-acetylobutyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(heksanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(oktanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksybutylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(dodekanoiloksymetylo)-4-(L-wahloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(tetradekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna,
184 892 (R)-2-amino-9-[2-(heksadekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(oktadekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(eikozanoiloksymetylo)-4-L-wahloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-(dokozanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((9-tetradecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((9-heksadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((6-oktadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((9-oktadecenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((11 -eikozenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna lub (R)-2-amino-9-[2-((13-dokozenoilo)oksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]puryna oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Do innych korzystnych związków o wzorze I należy:
(R)-9-[4-(butyryloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(4-acetylobutyryloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(heksanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(oktanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(dekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(dodekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo] guanina, (R)-9-[4-(tetradekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(heksadekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(oktadekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(eikozanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(dokozanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-((9-tetradecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-((9-heksadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-((6-oktadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-((9-oktadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guanina, (R)-9-[4-(( 11 -eikozeno ilo)oksy)-2-(L-wal i.l ok sy mety lo)buty lo]guan ina, (R)-9-[4-((13 -dokozenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]guam.ina.
(R)-2-amino-9-[4-(butyryloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna (R)-2-amino-9-[4-(4-acetylobutyryloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna (R)-2-amino-9-[4-(heksanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(oktanoilooksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(dekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(dodekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(tetradekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna (R)-2-amino-9-[4-(heksadekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(oktadekanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(eikozanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-(dokozanoiloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-((9-tetradecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-((9-heksadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-((6-oktadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[4-((9-oktadecenoilo)oksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-a:mino-9-i4-((11-eikozenoilo)oksy)-2-(L-wahloksymetylo)butylo]puryna, (R)-2-amino-9-[2-((13-dokozenoilo)oksymetylo)-2-(L-waliloksy)butylo]puryna oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole, które stanowią dodatkowy aspekt wynalazku
Do odpowiednich farmaceutycznie akceptowalnych soli związków o wzorze I należą sole kwasów organicznych, a zwłaszcza kwasów karboksylowych, włącznie, lecz nie tylko, z takimi solami jak octan, trójfluorooctan, mleczan, glukonian, cytrynian, winian, maleinian, jabłczan, pantotenian, izetionian, adypinian, algmian, aspartan, benzoesan, maślan, dwuglukonian, cyklopentanokarboksylan, glukoheksanokarboksylan, glicerynofosforan, szczawian,
184 892 heksaookjΓbokaylao, pentanokarboksylan, fumaran, oikotyoiao, palmoanian, pektynian, 3-feoylopropionian, pikΓyoiao, piwalioiao, propionian, winian, laktonian, piwolioiao, kamforan, dekanokarboksylan i buΓaztyoiao, organiczne kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonian, etaoosulfooiao, 2-hydroksyetaooaulfooijo. kamforoaulfooiao. 2-oaftaleooaulfooiao, benzeoosulfooiao, p-yhlorobeozeoosulfooiao i p-tolueooaulfooiao, oraz sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, półaiarczao, tiocyeaoiao, nadsiarczan, kwas fosforowy i sulfonowy, przy czym korzystne są sole kwasu chlorowodorowego.
Związki o wzorze I można wydzielać w postaci wodzianów. Związki według wynalazku można wydzielać w postaci krystalicznej, zwłaszcza w postaci jednorodnych kryształów, a zatem dodatkowy aspekt wynalazku dotyczy związków o wzorze I w zasadzie w czystej postaci krystalicznej, zawierającej > 70%, a zwłaszcza > 90% jednorodnego materiału krystalicznego, na przykład > 95% jednorodnego materiału krystalicznego.
Związki według wynalazku nadają się zwłaszcza do podawania doustnego, lecz można je podawać także doodbytniczo, dopochwowo, donosowo, miejscowo, poprzezskómie lub pozajelitowe, na przykład domięśniowo, dożylnie lub nadtwardówkowo. Związki można podawać samodzielnie, na przykład w kapsułce, lecz na ogół podaje się je w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Wynalazek obejmuje sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, polegające na doprowadzeniu związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do połączenia z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub zaróbką.
Kompozycje doustne wytwarza się korzystnie w postaci dawek jednostkowych, takich jak kapsułki lub tabletki, stosując konwencjonalne nośniki lub spoiwa, takie jak stearynian magnezowy, kreda, skrobia, laktoza, wosk, guma lub żelatyna. Do wytworzenia kompozycji z podtrzymywanym wydzielaniem można stosować liposomy albo syntetyczne lub naturalne polimery, takie jak HPMC lub PVP. Alternatywnie kompozycja może mieć postać kropli donosowych lub do oczu, syropu, żelu lub kremu, obejmujących roztwór, zawiesinę, emulsję, preparat typu olej w wodzie lub woda w oleju w konwencjonalnych rozczynnikach, takich jak woda, roztwór soli, etanol, olej roślinny lub gliceryna, ewentualnie ze środkiem smakowym i/lub ewentualnie środkiem konserwującym i/lub ewentualnie z emulgatorem.
Kompozycje według wynalazku można podawać w dawkach dziennych wynoszących na ogół od 0,1 do 200 mg/kg/dzień, korzystnie od 0,5 do 100 mg/kg/dzień, a zwłaszcza od 10 do 50 mg/kg/dzień, takich jak od 10 do 25 mg/kg/dzień. Typowa wielkość dawki dla normalnej osoby dorosłej wynosi od około 50 do 500 mg, na przykład 300 mg, raz albo dwa razy dziennie przy infekcjach opryszczkowych i od 2 do 10 razy tej dawki przy infekcjach HIV.
Tak, jak jest to korzystnie przy terapii wirusowej, związki według wynalazku można podawać w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, takimi jak aysyloviΓ, yalcyclovir, pendc^y^, famcicloyu·, gancicloyL· i jego prekursory, cidofoyir, foscamet i tym podobne przy wskazaniach opryszczkowych oraz AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, foscamet, ritooavir. saquinavir, deleyiridine, Vetex VX 478, Agouron AG1343 i tym podobne przy wskazaniach retrowirusowych.
Związki według wynalazku można wytwarzać de oovo albo przez estryfikację związku macierzystego H2G, który otrzymuje się na przykład drogą syntezy opisanej w europejskim opisie patentowym nr EP 343133, włączonym tu tytułem referencji.
Niżej przedstawiono typowy schemat reakcji otrzymywania H2G:
184 892
CI
H2G
Kondensację w etapie 1 prowadzi się typowo za pomocą katalizatora zasadowego, takiego jak NaOH albo Na2CO3, w rozpuszczalniku, takim jak DMF. Etap 2 obejmuje redukcję, którą można przeprowadzić za pomocą LiBHą/czterowodorofuranu w rozpuszczalniku, takim jak t-BuOH. Podstawienie w etapie 3 chloru grupą aminową można przeprowadzić za pomocą amoniaku pod ciśnieniem. W etapie 4 stosuje się dezaminazę adenozyny, którą można korzystnie osadzić na stałym podłożu. Chłodzenie mieszaniny reakcyjnej umożliwia pozostawienie w roztworze nieprzereagowanego prekursora izomeru, a zatem zwiększenie czystości.
Materiały wyjściowe dla związków według wynalazku, w których R3 oznacza wodór, można otrzymać w sposób przedstawiony w europejskim opisie patentowym nr EP 186 640, którego treść włączono tu tytułem referencji. Takie materiały wyjściowe można acylować, tak jak opisano niżej dla H2G, ewentualnie po zabezpieczeniu grupy 2-ammowej puryny, za pomocą konwencjonalnej grupy N-zabezpieczającej, takiej jak określono wyżej, zwłaszcza za pomocą grupy BOC (t-BuO-CO-), z (BnO-CO-) lub Ph?C-.
Związki według wynalazku można otrzymywać z H2G, jak przedstawiono niżej na schematach A i B.
184 892
A. Sposób acylowania bezpośredniego
Schemat A
G
Usuwanie grupy zabezpieczjącej ->
Schemat A przestawia sposób wytwarzania związków, w których R1 pochodzi od aminokwasu, a R2 pochodzi od kwasu tłuszczowego, przy czym do stosowania możliwy jest schemat dla związków, w których R1 pochodzi od kwasu tłuszczowego, a R2 pochodzi od estru aminokwasu. W wariancie przedstawionym specyficznie na schemacie A wyżej, G oznacza guaninę albo 6-dezoksyguaninę, PG jest ewentualnie grupą N-zabezpieczającą albo wodorem, R1* oznacza łańcuch boczny waliny albo izoleucyny, a R2* oznacza łańcuch boczny kwasu tłuszczowego. H2G przedstawiono wyżej jako materiał wyjściowy, przy czym może on oczywiście być ewentualnie zabezpieczony na R3 lub w położeniu 2 puryny za pomocą konwencjonalnych grup N-zabezpieczajacych (nie pokazanych). (Pochodna) H2G reaguje w pierwszym etapie ze zaktywowana Rl-prchrdna α-aminokwasu, jak będzie opisane niżej, w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid lub pirydyna, otrzymując produkt monoacylowany. α-R.1-aminokwas może być N-zabezpieczony za pomocą N-BOC albo N-CBz lub podobnymi. W warunkach kontrolowanych pierwsze acylowanie może mieć miejsce głównie na grupie 4-hydroksylowej łańcucha bocznego związku H2G. Takie kontrolowane warunki można uzyskać na przykład drogą regulowania stężeń reagentów albo szybkości dodawania, zwłaszcza środka acylującego, obniżenia temperatury albo dobór rozpuszczalnika. Po reakcji można przeprowadzić chromatografię TLC celem sprawdzenia regulowanych warunków.
Po oczyszczeniu związki Rl-mrnoacyirwane acyluje się dalej na grupie 2-CH2OH łańcucha bocznego za pomocą odpowiednio /aktywowanej pochodnej kwasu tłuszczowego otrzymując produkt dwuacylowany i stosując podobne postępowanie jak w przypadku pierwszego etapu estryfikacji. Produkty dwuestrowe poddaje się następnie konwencjonalnej obróbce usuwania grupy zabezpieczającej, stosując na przykład kwas trójfluorooctowy, HCl (wodny)/dioksan albo uwodornieniu w obecności katalizatora otrzymując pożądany związek o wzorze I. W zależności od warunków usuwania grup zabezpieczających związek może mieć postać soli.
R1/R2-zaktywowana pochodna kwasu, stosowana przy różnych acylowaniach może być na przykład chlorkiem kwasowym, bezwodnikiem kwasowym, zaktywowąnym estrem kwasu albo kwasem w obecności środka sprzęgającego, na przykład dwucykloheksylokarbodwuimidu, gdzie „kwas w każdym przypadku oznacza odpowiedni R)/R2-aminokwas albo R1/R2-kwas tłuszczowy. Do typowych przedstawicieli zaktywowanych pochodnych kwasów należy chlorek kwasowy, mieszane bezwodniki pochodzące z kwasu mrówkowego i octowego, bez14
184 892 wodniki pochodzące od halogenków alkoksykarbonylowych, takich jak chlorek izobutyloksykarbonylowy itp., estry pochodzące od N-hydroksyamidu kwasu bursztynowego, estry pochodzące od N-hydroksyftalimidu, estry pochodzące od N-hydroksy-5-norbomeno-2,3-dwukarboksamidu, estry pochodzące od 2,4,5-trójchlorofenolu i tym podobne.
B. Droga zabezpieczenia grupy 4-hydroksylowej w łańcuchu bocznym
Schemat B
na którym G, PG, Ri* i R2* mają znaczenia przedstawione na schemacie A.
Schemat B przedstawiono przykładowo w odniesieniu do otrzymywania związku, w którym Ri pochodzi od aminokwasu, natomiast R2 pochodzi od estru kwasu tłuszczowego, przy czym odwrotny schemat można zastosować do związków, w których R2 pochodzi od aminokwasu, a Ri pochodzi od kwasu tłuszczowego. Ten schemat opiera się na obszarowo-selektywnym zabezpieczaniu grupy 4-hydroksylowej w łańcuchu bocznym H2G z pomocą objętościowej grupy zabezpieczającej. Na schemacie B wyżej przedstawiono ją jako t-butylo184 892 dwufenylosilil, przy czym odpowiednie są także inne obszarowo-selektywne grupy zabezpieczające, takie jak trytyl, 9-(9-fenylo)ksantenyl, 1,1-bis(4-metylofenylo)-T-pirenylometyl Otrzymany produkt acyluje się na grupie 2-hydroksymetylowej łańcucha bocznego stosując analogiczne odczynniki i sposoby postępowania, jak przedstawiono na schemacie A wyżej, lecz w których zaktywowana pochodna kwasowa jest R2-kwasem tłuszczowym, na przykład chlorkiem kwasu mirystynowego, stearynowego, oleinowego, elaidynowego, itp. Tak monoacylowane związki poddaje się odpowiedniej obróbce celem usunięcia grupy zabezpieczającej grupę 4-hydroksylową w łańcuchu bocznym, co można w wysoko selektywny sposób przeprowadzić za pomocą takich odczynników, w zależności od obszarowo-selektywnej grupy zabezpieczającej, jak HF/pirydyna itp. oraz drogą regulowania warunków reakcji, stężenia reagentów, szybkości dodawania, temperatury i rozpuszczalnika, jak przedstawiono wyżej. Uwolnioną grupę 4-hydroksylową łańcucha bocznego acyluje się zaktywowanym α-aminokwasem w podobny sposób, jak przedstawiono na schemacie A wyżej.
Dodatkowe sposoby wprowadzania estrów R1/R2 aminokwasów, na przykład na przedstawionych tu schematach A, B, C lub D, obejmują sposób z 2-oksa-4-aza-cykloalkano-1,3-dionem, opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 94/29311.
Dodatkowe sposoby wprowadzania estrów R1/R2 kwasów tłuszczowych, na przykład na przedstawionych tu schematach A, B, C lub D, obejmują drogę enzymatyczną opisaną w Preparative Biotransformations 1.11.8. (wydawnictwo S M Roberts. J Wiley and Son, NY, 1995), z lipazą taką jak SP 435 z Candida antarcticus (Novo Nordisk), lipazą z trzustki świni albo lipazą z Candida rugosa. Acylowanie enzymatyczne jest szczególnie dogodne w takich przypadkach, gdzie pożądane jest unikanie N-zabezpieczania i etapów usuwania grup zabezpieczających na innej grupie acylowej lub 2-aminowej grupie puryny.
Alternatywną drogą do związków o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, jest aktywowanie w położeniu 6 odpowiedniego związku guamny o wzorze I (w którym ugrupowanie R1/R2-estrowe aminokwasu jest ewentualnie zabezpieczone konwencjonalnymi grupami N-zabezpieczającymi, takimi jak BOC) za pomocą grupy aktywującej, takiej jak chlorowiec. Tak zaktywowana 6-purynę redukuje się następnie do puryny, na przykład za pomocą katalizatora palladowego, i usuwa z niej grupę zabezpieczającą do pożądanego 6-dezoksy-dwuestru związku H2G.
W dalszym aspekcie wynalazku opracowano zatem sposób wytwarzania związków o wzorze I, polegający na:
a) ewentualnym N-zabezpieczaniu purynowych położeń 2 i ewentualnie 6 związku o wzorze I, w którym każdy R1 i R2 oznacza wodór,
b) obszarowo-selektywnym acylowaniu grupy 4-hydroksylowej w łańcuchu bocznym związku o wzorze I za pomocą
i) ewentualnie N-zabezpieczonej grupy walinowej lub izoleucynowej, ii) ewentualnie podstawionej, nasyconej lub jednonienasyconej pochodnej kwasu C3-C21-COOH albo iii) obszarowo-selektywnej grupy zabezpieczającej,
c) acylowaniu grupy 2-hyroksymetylowej w łańcuchu bocznym za pomocą
i) ewentualnie N-zabezpieczonej pochodnej waliny lub izoleucyny albo ii) ewentualnie podstawionej, nasyconej lub jednonienasyconej pochodnej kwasu C3-C21-COOH,
d) zastępowaniu obszarowo-selektywnej grupy zabezpieczającej wR1, jeżeli jest obecna, za pomocą
i) ewentualnie N-zabezpieczonej pochodnej waliny lub izoleucyny albo ii) ewentualnie podstawionej, nasyconej lub jednonienasyconej pochodnej kwasu C3-C21COOH, oraz
e) usuwaniu z otrzymanego związku, jeżeli jest to konieczne, grupy zabezpieczającej.
Na schematach A i B wyżej selektywne acylowanie wykorzystuje się do stopniowego dodawania estrów aminokwasu i kwasu tłuszczowego. W alternatywnym sposobie otrzymywania związków o wzorze I wychodzi się z dwuacylowanej pochodnej związku H2G, w którym obydwie grupy acylowe są takie same, oraz wykorzystuje się selektywne usuwanie
184 892 jednej z grup acylowych otrzymując monoacylowy związek pośredni, który następnie acyluje się w taki sam sposób drugą, odmienną grupą acylową, jak przedstawiono na schematach A i B wyżej.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku opracowano sposób wytwarzania związku o wzorze I, jak określono wyżej, polegający na:
A) monoodacylowaniu dwuacylowanego związku odpowiadającego wzorowi I, w którym obydwa Ri i R2 oznaczają ester walilowy lub izoleucylowy (który ewentualnie jest N-zabezpieczony) albo Ri i R2 oznaczają razem nasycony lub jednomenasycony, ewentualnie podstawiony alkil -C(=O) C3-C2i,
B) acylowaniu tak· uwolnionej grupy 4-hydiOk^s^\4o^we^j albo 2-hydroksymetyk)\vcj w łańcuchu bocznym za pomocą odpowiedniego walilu, izoleucylu albo nasyconego lub mononienasyconego, ewentualnie podstawionego alkilu -C(=O)C3-C2i oraz
C) usuwaniu, jeżeli jest to konieczne, grupy zabezpieczającej.
Taki alternatywny sposób ma tę zaletę, ze otrzymywanie dwuacylowanej pochodnej związku H2G jest łatwe i wymaga niewielu albo żadnych etapów oczyszczania.
Selektywne usuwanie jednej z grup acylowych dwuacylowanej pochodnej H2G można przeprowadzić drogą regulowania warunków reakcji, a zwłaszcza temperatury, szybkości dodawania reagentów oraz doboru zasady.
Związki nadające się do otrzymywania taką alternatywną drogą syntezy mają zatem wzór
w którym Ri i R2 są walilem albo izoleucylem (które są ewentualnie N-zabezpieczone) albo nasyconym lub jednonienasyconym, ewentualnie podstawionym alkilem -C(=O)C3-C2i, aR3 oznacza OH lub H.
Dla ułatwienia syntezy tą alternatywną drogą korzystnie jest aby obydwa podstawniki Ri i R2 były początkowo takie same, a zwłaszcza takimi samymi estrami aminokwasów. Taki ester dwuaminokwasowy jest na ogół juz N-zabezpieczony w czasie jego otrzymywania i moóe byk wykoo/ystany bezppórednio w takim stanie w etapie selektywnego oolacylowania Alternatywnie w takiej N-zaedzpidyzondJ, dwuacklowayej pochodnej aminowej H2G ηκαη usunąć grupy zabezpieczające i ewentualnie ponownie zabezpieczać, jak opisano niżej. Niezabezpieczona dwuaminoacylowa pochodna H2G oznacza zatem jeden z następujących związków· (R)-9-[2-(L-lzoleuckloksymetylo)-4-(L-izoleucyloksy)butklo]guaniya (R)-9-[2-(L-walilokskmetklo)-4-(L-waliloksy)eutylo]guaniya, (R)-2-amino-9- [4-(L-izoleucyloksy)-2-(L-izoleuckloksymetkl o)butylo] pu/sna oraz (R)-2-amiyo-9-[4-(L-walilokey)-2-(L-walilokskmetklo)butklo]puryya.
Takie niezabezpieczone, dwucyylowcyd pochodne H2G można bezpośrednio poddać seldOtkwyemu odccklowcyiu jednej z grup cyklowkyh (typowo acyl w położeniu 4 łańcucha bocznego), a następnie, jak opisano wyżej, cyklowcyiu enzymatycznemu uwolnionej grupy 4-hkd/o0ekloweJ. Altdryctkwnie, niezabezpieczoną, dwuacslową pochodną H2G można za184 892 bezpieczyć ponownie, a następnie poddać odacylowaniu selektywnemu, po którym następuje z kolei konwencjonalne acylowanie za pomocą estru kwasu tłuszczowego, jak przedstawiono na schematach A i B. Taki etap ponownego zabezpieczania prowadzi się dogodnie za pomocą innej grupy N-zabezpieczającej o właściwościach nadających się do kolejnego acylowania. Na przykład jest dogodnie wykorzystać lipofilową grupę N-zabezpieczającą, taką jak Fmoc, przy otrzymywaniu dwuaminokwasowej pochodnej H2G, ponieważ lipofilową natura grupy zabezpieczającej sprzyja rozdzielaniu acylowanych produktów. Z drugiej strony lipofilową natura Fmoc jest mniej użyteczna, jeżeli acylowanie prowadzi się za pomocą kwasu tłuszczowego, a zatem dogodnie jest ponownie zabezpieczyć dwuacylowaną H2G za pomocą alternatywnej grupy N-zabezpieczajacej, takiej jak BOC.
Widoczne jest także, ze otrzymywanie związków o wzorze I można rozpocząć z nowymi monoacylowanymi produktami pośrednimi z etapu b i), ii) lub iii) wyżej określonym pierwszym aspekcie sposobu według wynalazku.
Takie związki mają zatem wzór·
w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza
i) -C(O)CH (CH (CH3)2)NH2 lub -C(O)CH (CH (CH3) CH2CH3) NH2 ii) asycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony alkil -C(=O)C3-C21 albo iii) obszarowo-selektywną grupę zabezpieczającą, drugi z podstawników R1 i R2 jest wodorem, a R3 oznacza OH lub H.
Do użytecznych związków należy zatem:
(R)-9-[2-hydroksymetyio-4-(t-butyirdwufenylrsllilo)butyio]guanma, (R)-9-[2-hydroksymetyir-4-(trytylrksy)butyio]guanina, (Rj^-P-hydroksymetyloM-^-^-fenylo^santenyloksyjbutyłojguanina, (R)-9-[2-hydroksymetyir-4-( 1,1 -bisUmietylofei'!.·^-1 ’-pirenyl omeydoksyjbuylojguanina, (R)-9-[2-hydroksymetylo-4-(dekanriioksy)butyir]guanina, (R)-9-[2-hydroksymetylo-4-(dodekanoiirksy)butyio]guanina, (R)-9-[2-hydrrksymetyio-4-(tetradekanriirksy)butylo]guanina, (R)-9-[2-hydroksymetyio-4-(heksadekanriioksy)butyio]guanina, (R)-9-[2-hydroksymetyio-4-(oktadekanoiirksy)butyio]guanina, (R)-9-[2-hydroksymetyio-4-(eikrzanoiirksy)butyio]guamna, (R)-9-[2-hydroksymetylo-4-(dokrzanriirksy)butyir]guanina, (R)-9- [4-hydroksy-2-(dekanoilrksymetyir)butyio] guanina, (R)-9-[4-hydrrksy-2-(dodekanriirksymetylr)butyio]guanina, (R)-9-[4-hydrrksy-2-(tetradekanriirksymetyio)butyio]guanina, (R)-9-[4-hydroksy-2-(heksadekanriioksymetyio)butyio]guanina, (R)-9-[4-hydroksy-2-(oktadekanriirksymetyir)butylo]guanina, (R)-9-[4-hydrrksy-2-(eikozanriirksymetyir)butyir]guanina,
184 892 (R)-9-[4-hydroksy-2-(dokozaoolloksymetylo)butylo]guaoioa, (R)-9-[2-hsdrokasmetylo-4-(L-waliloksy)butslo]guaoina.
(R)-9-[2-hsdrokssmetylo-4-(L-izoleucsloksy)butslo]guaoloa, (R)-9-[4-hsdΓoksy-2-(L-izoleucyloksymetylo)butslo]guaoina, (R)-9- ^-hydroksy^^L-waliloksymetylo)butylo] guanina, (R)-2-amlno-9-[2-hsdroksymetylo-4-(L-walilokss)butylo]puryoa, (R)-2-amlno-9-[2-hydroksymetylo-4-(L-izoleucsioksy)butSlo]puryoa (R)-2-amlno-9-[4-hydIΌksy-2-(L-izoleucslokssmetylo)butylo]puΓyna oraz (R)-2-amlno-9-[4-hydroksy-2-(L-walilokssmetylo)butylo]puryoa.
Nowymi związkami są także produkty pośrednie z obszarowo-selektywnie zabezpieczonymi grupami 4-hydroksylowymi w łańcuchu bocznym z etapu c) wyżej opisanego aspektu pierwszego sposobu według wynalazku. Do użytecznych związków należy zatem:
(R)-9-[2-dekanoilokaymetylo-4-(t-butylodwufensloaililo)butylo]guaoina, (R)-9-[2-dodekaooiloksymetylo-4-(t-butylodwufenslosililo)butylo]guaoma.
(R)-9-[2-tetΓadekanoiloksymetylo-4-(t-butylodwufeoslosililo)butylo]guanina, (R)-9-[2-heksadekanolloksymetylo-4-(t-butslodwufeoyloyhloroallaoo)butslo]guaoloa.
(R)-9-[2-oktadekaoolloksymetyło-4-(t-butslodwufeoslosllllo)butylo]guanlna.
(R)-9-[2-eikozaooiloksymetylo-4-(t-butylodwufenslosilllo)butylo]guaolna.
(R)-9-[2-dokozaooiloksymetylo-4-(t-butylodwufeoylosililo)butylo]guaoioa.
Alternatywny sposób wytwarzania związków według wynalazku o wzorze I, w którym.
R3 oznacza -OH, przedstawiono na schemacie C.
184 892
Schemat C
Związek o wzorze 1
184 892
W odniesieniu do Schematu C malonian i (R4 i R5 są niższym alkilem albo benzylem albo podobnym podstawnikiem) alkiluje się drogą reakcji od około 0,5 do około 2,0 równoważników molowych acetalu 2 (R6 i R7 są niższym alkilem albo benzylem albo podobnym podstawnikiem albo R i R7 wzięte razem oznaczają grupę -CH2CH2- albo -CH2CH2CH2- albo -CH2CH2CH2CH2-, a Xi oznacza grupę opuszczającą (na przykład Cl, Br lub J, albo sulfonian, taki jak metanosulfonian, triflan, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian i tym podobne) w obecności od około 0,5 do około 2,0 równoważników molowych zasady (na przykład t-butanolanu potasowego albo etanolami sodowego albo NaH albo KH i tym podobnych) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DMF lub THF albo dioksan albo dioksolan albo N-metylopirolidon i tym podobne) w temperaturze od około -40°C do około i90°C otrzymując alkilowany malonian 3
Redukcja malonianu 3 za pomocą od około 0,5 do około 4,0 równoważników molowych estru do alkoholowego środka redukującego (na przykład LiBH4 lub Ca(BH4)2 albo NaBH4 albo LiAlH4 i tym podobne) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład THF albo eter metylowo-t-butylowy albo t-BuOH i tym podobny) w temperaturze od około -20°C do około i00°C daje diol 4. Estryfikacja enzymatyczna diolu 4 drogą reakcji z od około i,0 do około 20,0 równoważnikami molowymi estru winylowego 5 (Rs oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony alkil) w obecności lipazy (na przykład, Lipase PS-30 albo Lipase PPL albo Lipase CCL i podobnych) albo fosfolipazy (na przykład fosfolipaza D i podobna) daje pożądany stereoizomer estru 6. Tę reakcję można przeprowadzić przy braku rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego (na przykład eteru metylowo-t-butylowego albo toluenu albo heksanu i podobnych). Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 80°C.
Podstawnik alkoholowy produktu 6 przekształca się w grupę opuszczającą (na przykład chlorowiec albo sulfonian) drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym (na przykład NBS/P(Ph)3 albo NCS/P(Ph)3 albo POCĘ albo NCS/P (Ph)3/NaJ w acetonie lub podobnym rozpuszczalniku) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w chlorku metylenu albo toluenie albo octanie etylu i podobnym) albo drogą reakcji z od około 0,8 równoważnika molowego do około 2,0 równoważników molowych halogenku sulfonyłu (na przykład chlorkiem benzenosulfonylu, chlorkiem toluenosulfonylu lub chlorkiem metanosulfonylu i podobnym) w obecności od około i,0 do około 4,0 równoważników molowych zasady (na przykład trójetyloaminy albo węglanu potasowego albo pirydyny albo dwumetyloaminopirydyny albo etylodwuizopropyloaminy i podobnych) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w chlorku metylenu albo toluenie albo octanie etylu albo pirydynie albo eterze metylowo-t-butylowym i podobnych) w temperaturze od około -25°C do około I00°C otrzymując ester 7 (X2 oznacza chlorowcową albo sulfonianową grupę opuszczającą).
Reakcja estru 7 z około 0,9 do około 2,0 równoważnikami molowymi 2-amino-4-chloropuryny 8 w obecności od około i,0 do około 6,0 równoważników zasady (na przykład węglanu potasowego albo NaH albo KH albo NaOH albo KOH albo dwuizopropanolanu litowego i podobnych) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w DMF albo tHf albo acetonitrylu albo N-metylopirolidonie albo etanolu lub podobnym rozpuszczalniku) w temperaturze od około -25°C do około i40°C daje podstawioną purynę 9
Alternatywnie produkt 9 otrzymuje się drogą sprzężenia Mitsunobu (na przykład P(Ph)3/azydokarboksylan dwuetylu) alkoholu 6 z 2-amino-4-chloropuryną 8.
Reakcja puryny 9 z około 2,0 do 20 równoważnikami molowymi alkoholu R9OH (R9 jest alkoholową grupą zabezpieczającą, taką jak benzyl lub podobną) w obecności około i,0 do około 6,0 równoważników molowych zasady (na przykład t-butanolanu potasowego albo węglanu potasowego albo NaH albo KH albo dwuizopropyloamidu litu i podobnej) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF lub DMF i podobnym) w temperaturze od około -25°C do około i50°C daje alkohol i0.
Usunięcie alkoholowej grupy zabezpieczającej R9 alkoholu i0 (na przykład drogą katalitycznego uwodorniania w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak etanol albo alkohol benzylowy albo metanol albo THF lub podobny alkohol w obecności katalizatora uwodorniania, takiego jak Pd/C albo Pd(OH)2 lub podobnego) daje podstawioną guaninę i i.
184 892
Estiyfikacja guaniny 11 drogą reakcji z a) od około 0,8 do około 2,0 równoważników molowych kwasu R10COOH i środkiem sprzęgającym (na przykład DCC/DMAP) i tym podobnym w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF lub DMF lub podobnym) albo z b) od około 0,8 do około 2,0 równoważnikami molowymi zaktywowanej pochodnej kwasu RuCOOH (na przykład chlorku kwasowego lub estru N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego albo R10C(O)OC(O) R10 lub podobnego) w obecności od 0 do 3,0 równoważników molowych zasady (na przykład pirydyny lub trójetyloaminy albo etylodwuizopropyloaminy albo DBU albo węglanu potasowego i podobnej) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w chlorku metylenu albo THF albo pirydynie albo acetonitrylu albo DMF i podobnym rozpuszczalniku) w temperaturze od około -25°C do około 100°C daje ester 12.
Podstawnik acetalowy estru 12 i otrzymany aldehyd redukuje się najpierw drogą reakcji estru 12 z około 0,1 do około 10,0 równoważnikami molowymi kwasu (na przykład kwasu triflikowego albo HCl albo kwasu octowego albo kwasu siarkowego lub kwasu podobnego) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF/H2O albo chlorku metylenu/H2O albo octanie etylu/H2O albo etanolu/H2O albo metanolu/H2O i podobnym) w temperaturze od około -25°C do około 100°C. Do surowej mieszaniny reakcyjnej dodaje się od około 0,1 do około 10,0 równoważników molowych zasady (na przykład wodorowęglanu sodowego albo węglanu potasowego albo trójetyloaminy albo pirydyny albo KOH lub podobnej zasady), dodatkowy rozpuszczalnik obojętny (na przykład THF i ewentualnie chlorek metylenu albo octan etylu albo eter metylo-t-butylowy albo izopropanol lub rozpuszczalnik podobny) oraz od około 0,3 do około 5,0 równoważników molowych aldehydowego środka redukującego (na przykład borowodorku sodowego albo RaNi/lR lub podobnego środka redukującego) w temperaturze od około -25°C do około 100°C otrzymując alkohol 13.
Reakcja alkoholu 13 z około 0,8 do około 3,0 równoważnikami molowymi N-zabezpieczonego aminokwasu PiNHCH(Rn)COOH albo jego zaktywowanej pochodnej (P1 jest grupąN-zabezpieczającą, a R11 oznacza izopropyl lub izobutyl) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF albo dioksanie albo dioksolanie albo DMF albo chlorku metylenu lub podobnym rozpuszczalniku) w temperaturze od około 25°C do około 100°C daje alkohol 14. Usunięcie grupy N-zabezpieczającej z alkoholu 14 daje związek według wynalazku o wzorze I, w którym R3 oznacza -OH.
Alternatywnie związek 13 można poddać reakcji z symetrycznym bezwodnikiem pochodzącym od P,NHCH(Rn)COOH (to jest P1NHCH(R1i)C(O)O-C(O)CH(R,1)NHP1) otrzymując związek I, w którym R3 oznacza OH.
Inny alternatywny sposób wytwarzania związków, w których R3 oznacza -OH, przedstawiono na schemacie D.
184 892
Schemat D
Związek o wzorze 1
184 892
Malonian 1 (R4 i R5 są niższym alkilem albo benzylem lub podobnym podstawnikiem) alkiluje się za pomocą od około 0,5 do około 2,0 równoważników molowych eteru 15, w którym Χ1 jest grupą opuszczającą (na przykład Cl, Br lub J albo sulfonianem, takim jak metanosulfonian, triflan, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian lub podobny), a R12 oznacza grupę -CH(Ph)2, -C(Ph)3 albo -Si(t-Bu)(Me)2 itp. (Ph = fenyl) w obecności od około 0,5 do około 2,0 równoważników molowych zasady (na przykład t-butanolanu potasowego albo etanolami sodowego albo NaH albo Kh lub podobnej zasady) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w DMF albo THF albo dioksanie albo dioksolanie albo N-metylopirolidonie lub podobnym rozpuszczalniku) w temperaturze od około -40°C do około 190°C otrzymując alkilowany malonian 16.
Redukcja malonianu 16 za pomocą od 0,5 do 4,0 równoważników molowych estru do alkoholowego środka redukującego (na przykład LiBHą albo Ca(BHą)2 albo NaBHą albo LiAlHą lub podobnego środka) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF albo eterze metylowo-t-butylowym albo etanolu albo t-butanolu lub podobnym) w temperaturze od około -20°C do około 100°C daje diol 17. Eatryfikacja enzymatyczna diolu 17 drogą reakcji z około 1,0 do 20,0 równoważnikami molowymi estru winylowego 5 (Rs jest nasyconym lub jednonienasyconym, ewentualnie podstawionym C3-C21 -alkilem) w obecności lipazy (na przykład Lipase PS-30 albo Lipase PPL albo Lipase CCL lub podobnej) lub fosfolipazy (na przykład fosfolipazy D) daje pożądany stereoizomer estru 18. Reakcję można prowadzić przy braku rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego (na przykład eteru metylowo-t-butylowego albo toluenu albo heksanu lub podobnego rozpuszczalnika). Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 80°C.
Podstawnik alkoholowy estru 18 przekształca się w grupę opuszczającą (na przykład chlorowiec lub sulfonian) drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym (na przykład NBS/P(Ph)3 albo NCS/P(Ph)3 albo POO3 albo NCS/P(Ph)3/NaJ w acetonie lub podobnym) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w chlorku metylenu albo toluenie albo octanie etylu lub podobnym) albo drogą reakcji z około 0,8 do około 20,0 równoważnikami molowymi chlorku sulfonylu (na przykład chlorku beozeooaulfonslu, chlorku tolueno-sulfonylu albo chlorku metanosulfonylu lub podobnego) w obecności od około 1,0 do 4,0 równoważników molowych zasady (na przykład trójetyloamins albo węglanu potasowego albo pirydyny albo eteru metylowo-t-butylowego lub podobnej) w temperaturze od około -25°C do około 100°C otrzymując ester 19 (Χ2 oznacza chlorowcową albo sulfonianową grupę opuszczającą).
Reakcja estru 19 z około 0,9 do 2,0 równoważnikami molowymi 2-amino-4-yhloΓopuryny 8 w obecności od około 1,0 do około 6,0 równoważników molowych zasady (na przykład węglanu potasowego albo NaH albo KH albo NaOH albo KOH albo dwuizopropyloamidu litu lub podobnej) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w DMF albo tHf albo acetonitrylu albo N-metylopirolidonie albo etanolu lub podobnym) w temperaturze od około -25°C do około 140°C daje podstawionąpurynę 20.
Alternatywnie produkt 20 tworzy się przy sprzężeniu Mitsunobu (na przykład P (P^/azydokarboksylan dwuetylu) alkoholu 18 z 2-amino-4-chloropuryną 8.
Reakcja puryny 20 z około 2,0 do około 20,0 równoważnikami molowymi alkoholu R9OK (R9 jest alkoholową grupą zabezpieczająca, taką jak benzyl lub podobną) w obecności od około 1,0 do około 6,0 równoważników molowych zasady (na przykład t-butanolanu potasowego albo węglanu potasowego albo NaH albo KH albo dwuizopropylamidu litu lub podobnej) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład w THF albo dMf lub podobnym) w temperaturze od około -25°C do około 150°C daje alkohol 21.
Usunięcie alkoholowej grupy zabezpieczającej R9 w 21 (na przykład drogą uwodorniania katalitycznego w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak etanol albo alkohol benzylowy albo metanol albo THF lub podobny w obecności katalizatora uwodorniania, takiego jak Pd/C albo Pd(OH)2 lub podobnego) daje podstawioną guaninę 22.
W podstawniku eterowym związku 23 grupę zabezpieczającą. usuwa się drogą reakcji za pomocą a) środka redukującego (na przykład HCO2H i Pd/C lub podobnego środka), gdzie R12 oznacza -CH(Ph)2 albo -C(Ph)3 albo b) środka desililującego (na przykład BU4NF lub podobnego), gdzie R12 oznacza -Si(t-Bu)(Me)2, lub podobnego otrzymując alkohol 13
184 892
Alkohol I3 można przekształcić w ijak przedstawiono na schemacie C.
Dodatkowa alternatywa obejmuje estrkfiOccję enzymatyczną alkoholu 4 albo I7 za pomocą estru winylowego CH2=CH-OC (O) Ri0 (to jest R8 = Ri0 na schemacie C i D) wprowadzając bezpośrednio do 6 albo I8 pożądans ester kwasu kc/boksylowdgo produktu końcowego I. Umożliwia to wyeliminowanie hydrolizy estru i ponowną dsy/kfikccJę przechodząc od 9 do I2 albo od 20 do 23.
Procesy przedstawione na chemacie C i D charakteryzują się tym, ze każda z grup hydroksylowych cckkliczydgo łańcucha bocznego jest zróżnicowana przez wkkorzksycyid różnych grup zabezpieczających hydroksyl albo grup-prekursorów. Umożliwia to selektywne ccylowcnid każdej z g/up hydroksylowych albo za pomocą grupy cmiyokwceoweJ albo za pomocą grupy kwasowo-tłuszczowej.
Schematy C i D przedstawiono i opisano w odniesieniu do rozwiązań wynalazku, w których Ri pochodzi od aminokwasu, a R2 pochodzi od kwasu tłuszczowego Jednakże jest oczywiste, ze odpowiednie schematy odwrotne stosują się do związków, w których Ri pochodzi od kwasu tłuszczowego, a R2 pochodzi od aminokwasu.
Wynalazek jest zilustrowany przykładowo w odniesieniu do następujących, nieogrcyiyzcJąykyh przykładów i załączonych figur, na których:
Figura i przedstawia poziomy H2G jako funkcję czasu w eurowick małp ckyomoloue, którym podawano związek według wynalazku albo cltdenctkwną pochodną prekursora leku H2G, jak wyjaśniono dalej w przykładzie biologicznym 3, a fig. 2 - czas przeżycia jako funkcję czasu u mysz zceyfeOowcyyyh opryszczką zwykłą którym podawano różne dawki związku według wynalazku albo znane środki pepeciwwieusowe, jak wyjaśniono w przykładzie biologicznym 4.
Przykład i (R)-9- [2-(Stearoilo0symdtklo)-4-(L-wcliloksy)butylo] gumina
NiyidJsPk przykład iluey/uJe zastosowanie preparatu ze schematu A.
a) (R)-9-[4-(N-tert-Butokskkcrboyklo-L-wcliloOsk)-2-(hydeoOskmdtklo)butklo]gucninc.
H2G (5 g, i9,7 mmola) rozpuszczono ogrzewając wDMF (300 ml), a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej przed dodaniem N-t-Boy-L-wcliyy (5,58 g, 25,7 mmola), DMAP (0,3i4 g, 2,57 mmola) i DCC (6,52 g, 3i,6 mmola). Madszcyiyę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej wciągu 24 godzin, a następnie przdfiltrowcno Produkt poddano chromatografii na żelu kepemionOowkm i dluowcyo za pomocą midszcniyy CH^h/MeOM otrzymując 2,4 g pożądanego produktu pośredyadgo.
‘H-NMR (250 Mhz, DMSO-dó): δ 0,95 (d, 6H), i,47 (s, 9H), i,5-i,8 (m, 2H), i,96-2,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,9i (t, iH), 4,05 (m, 2H), 4,2i (t, 2H), 4,89 (t, iH), 6,6 (szeroki s, 2H), 7,27 (d, iH), 7,75 (s, iH), ‘0,7 (szeroki s, iH).
b) (R)-9-[4-(N-tert-Butokeykcrboyklo-L-wcliloOsy)-2-(Searoilokeymetklo)eutylo]oucyi]yc
Produkt z etapu a) (i85 mg, 0,4i mmola) rozpuszczono w piekdyyid (5 ml), a następnie roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i dodano chlorek stearoilu (i79 pl, 0,53i mmola). Roztwór utrzymywano na łaźni lodowej w ciągu 2 godzin, a następnie w ciągu i godziny w tempeecturzd pokojowej, po czym odparowano go i poddano chromatografii na żelu kezemioykowkm, eluując za pomocą chlorku metylenu/metanolu, otrzymując ‘43 mg pożądanego produktu pośredniego.
c) (R)-9-[2-(Stdceoilokskmetklo)-4-(L-wcliloksk)-butklo]gucyiyc
Produkt z etapu b) (i38 mg, 0,i92 mmola) ochłodzono na łaźni lodowej i dodano kwas tróJfluorooytowk (5 ml). Roztwór utezkmkwcyo na łaźni lodowej w ciągu 45 minut, a następnie odparowano otrzymując olej, do którego dodano wodę (od 0, do i ml) i dwukrotnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono jeszcze raz w wodzie (5 ml), przefiltrowcyo i odparowano ze stanu zamrożenia ‘48 mg pożądanego produktu w postaci soli bie-tróJfluorooctcnoweJ.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0,97 (t, 3H), i,05 (dd, 6H), i,34 (szeroki s, 28H), i,59 (m, 2H), i,80 (m, 2H), 2,25 (m, iH), 2,36 (t, 2H), 2,50 (m, iH), 3,98-4,i8 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 6,6 (szeroki s, 2h), 8,0 (szeroki s, iH), 8,4 (br s, 3H), ‘0,9 (szeroki s, iH).
Przykład 2 (R)-9-[2-(Mirystoilokekmdtklo)-4-(L-waliloksy)butylo]gucyiyc
184 892
Związek tytułowy otrzymano w postaci bis-trójfluorooctanu w sposób analogiczny jak w przykładzie 1 stosując chlorek mirystoilu zamiast chlorku stearoilu w etapie b).
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 0,97 (t, 3H), 1,05 (dd, 6H), 1,34 (szeroki s, 20H),
1.57 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,97-4,20 (m, 5H), 4,36 (t, 2H), 6,8 (szeroki s, 2H), 8,2 (szeroki s, 1H), 8,5(br s, 3H), 11,1 (szeroki s, 1H).
Przykład 3 (R)-9-[2-(O1eiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfłuorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1 stosując chlorek oleilu zamiast chlorku stearoilu w etapie b).
’Η-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,96 (t, 3H), 1,05 (dd, 6H), 1,35 (szeroki s, 20H), 1,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,97-4,17 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 5,43 (t, 2H), 6,7 (szeroki s, 2H), 8,0 (szeroki s, 1H), 8,5 (szeroki s, 3H), 11,1 (szeroki s, 1H).
Przykład 4 (R)-9-[2-(Butyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina
a) (R)-9-[4-(N-tcrt-butokiykarlx^nylloE-waUlolάy))2-(butyrylo]kynnCylo)butylo]guanina DCC (110 mg, 0,53 mmola) rozpuszczono w dwuchlorometanie (10 ml) i dodano kwas masłowy (82 mg, 0,93 mmola). Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjna przefiltrowano, a przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w pirydynie (5 ml i dodano (R)-9-[4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-wa]iloksy)^;^-^łr^yd^(^l^^)^;^^^metyli^obutyli^)]gua]^imę (200 mg, 0,44 mmola) (przykład 1, etap a), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 120 godzin w temperaturze pokojowej. Na podstawie chromatografii cienkowarstwowej okazało się, ze reakcja nie jest zakończona, więc stosując powyższe postępowanie użyto więcej bezwodnika. Dodano bezwodnik i mieszano mieszaninę reakcyjną w ciągu dodatkowych 20 godzin. Następnie mieszaninę odparowano i poddano chromatografii, najpierw na żelu krzemionkowym, a następnie na tlenku glinowym, eluując w obydwu przypadkach dwuehlorometanem/metanolem i otrzymując 79 mg produktu pośredniego.
b) (R)-9-[2-(Butyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guanina
W produkcie pośrednim z etapu a usunięto grupy zabezpieczające w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, etap 3, otrzymując 84 mg pożądanego produktu w postaci soli bis-trójfluorooctanowej.
‘H-NMR (250 MHz, D2C)) : δ 0,88 (6 3H) , 1,06 (dd , 6H) , 1,33 (m, 2H) , 1,93 (q, 2H),
2,25 (t, 2H) 2,36 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,14-4,30 (m, 2H), 4,43 (m, 4H), 8,99 (szeroki s, 1H).
Przykład 5 (R)-9- [2-(DekanoiloksymeTylo)-4-(I .-waliloksyjbutyk/guanina,
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1 stosując chlorek dekanoilu zamiast chlorku stearoilu w etapie b).
'H-NMR (250 MHz, D20) : δ 0,00 (m, HH., RO 1 dd, H)ł8, U 8 (seeroki s, lHH), t5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 7H), 8,1 (szeroki s, 1H).
Przykład6 (R)-9-[2-(Dokozanoilo0symetylo)-4-(L-walilo0(y)butylo] guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, lecz stosując w etapie b warunki DMAP/DCC z przykładu 1, etap a), w połączeniu z kwasem hencikosanoOarboksy]owym zamiast N-t-Boc-L-waliny i mieszaninę DMF i dwuchlorometanu jako rozpuszczalnik.
'H-NMR (250 MHz, DMSO^): δ 0,97 (t, 3H), 1,05 (dd, 6H), 1,34 (szeroki s, 36H),
1.58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,97-4,17 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 6,7 (szeroki s, 2H), 8,1 (szeroki s, 1H), 8,4 (szeroki s, 3H), 11,0 (szeroki s, 1H).
Prsy0ład7 (R)-9-[4-(L-izolcucylo0sy)-2-((tearoi]ok(ymetylo)butylo]-guanina
Ten przykład ilustruje zastosowanie preparatywnego schematu B. a) (R)-9-[2-Hydrok(ymctylo-4-(t-butylodwufenylosiloksy)butylo]guaninę H2G (2 g, 8 mmoli) odparowywano dwa razy z suchym DMF, a następnie zawieszono w suchym DMF (120 ml)
184 892 i pirydynie (1 ml), po czym do zawiesiny dodawano po kropli t-butyiodwufenyirchirrrsiian (2,1 ml, 8,2 mmola) w dwuchlorometanie (20 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po zakończeniu dodawania po kropli mieszanina reakcyjna stała się klarownym roztworem. Reakcję kontynuowano w temperaturze 0°C w ciągu dwóch godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu nocy w temperaturze 4°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (5 ml), a po 20 minutach w temperaturze pokojowej odparowano ją do małej objętości, wlano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparownao pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ metanol/dwuchirrrmetan ze stopniowo wzrastającym stężeniem MeOH. Produkt eluowano za pomocą 7% MeOH w CH?.^? otrzymując 1,89 g.
b) (R)-9-[2-(Stearoiloksymetyło)-4-(t-butylodwufenylosiłiloksy)butyio]guamna (R)-9-[2-Hydroksymetylo-4-(t-butylodwufenylo-sililoksy)butylo]guaninę (2,31 g, 5 mmoli) od parowywano dwukrotnie z suchą pirydyną i rozpuszczono w pirydynie (20 ml). Do roztworu dodawano powoli po kropli chlorek stearoilu (1,86 ml, 5,5 mmola, o czystości technicznej) w dwuchlorometanie (2 ml) w temperaturze -5°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej samej temperaturze w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin, przy czym reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Na skutek niecałkowitego przebiegu reakcji dodano dodatkowy chlorek stearoilu (0,29 ml) w temperaturze -5°C. Po 30 minutach w temperaturze 5°C dodano metanol (3 ml), mieszano całość w ciągu 20 minut, a następnie wlano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, a produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym ze wzrastającym stężeniem MeOH, eluując za pomocą 3,5% MeOH w CH2O2 (wydajność 2,7 g).
c) (R)-9-[(4-Hydroksy-2-(stearoiioksymetylo)butylo]guanina (R)-9-[2-Stearoiioksymetylo-4-(t-butylodwufenyiosililoksy)butylo]guaninę (2,7 g, 3,56 mmola) rozpuszczono w suchym THF (30 ml) i do roztworu dodano fluorowodór pirydynę (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 4°C w ciągu nocy, kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Reakcja przebiegła w 80%, wobec czego dodano dodatkową ilość HF-pirydyny (0,75 ml). Po 4 godzinach chromatografia cienkowarstwowa wykazała, ze materiał wyjściowy zniknął. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez podnoszenia temperatury, dodano więcej pirydyny (5 ml) i odparowano ponownie. Produkt wydzielono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (wydajność 1,26 g).
d) (R)-9-[4-(N-BOC-L-izoleucyloksy)-2-(stearoiioksy-metyio)butylo]guanina (R)-9-[4-Hydroksy-2-(stearoiioksymetyio)butylo]guaninę (135 mg, 0,26 mmola) i NBOC-L-izoleucynę (180 mg, 0,78 mmola) odparowywano dwukrotnie razem z suchym DMF i rozpuszczono w tym samym rozpuszczalniku (3,5 ml). Następnie do roztworu dodano 1,3dwucyklrheksyiokarbodwuimid (160 mg, 0,78 mmola) i 4-dwumetyloaminopirydynę (4,8 mg, 0,039 mmola). Po reakcji w ciągu 18 godzin mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite i poddano obróbce w zwykły sposób. Produkt wydzielono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 5% MeOH w CH2O2 (wydajność 160 mg).
e) (R)-9-[4-(L-izoieucyioksy)-2-(stearoiloksymetylo)butylo]guanma (R)-9-[4-(N-BOC-L·izoleucyioksy)2-(stearrΠrksymetylo)butylo]guaninę (150 mg, 0,205 mmola) z etapu d) traktowano kwasem trójfluorooctowym (3,5 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, a następnie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowywano dwukrotnie z toluenem i utrzymywano pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu kilku godzin. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (2 ml) i odparowano otrzymując sól trójfluorooctanową w postaci szklistego produktu (wydajność 191 mg).
*H NMR (DMSO-d6 + D20): δ 8,35 (s, 1H, zasada), 4,21 (t, 2H, H-4), 4,10 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,90 (d, 1H, izoleucyna), 2,48 (m, 1H, H-2), 2,15 (2H, stearoil), 1,85 (m, 1H, izoleucyna), 1,68 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,68 (m, 28H), 0,81 (m, 9H).
Przykład 8 (R)-9-[2-(Dekanoiioksymetylo)-4-(L-izoleucyioksy)butylo]guamna
184 892
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 7, stosując chlorek dekanoilu zamiast chlorku stearoilu w etapie b.
1H-NMR (DMSO-de): δ 11,1 (s, 1H, NH), 8,35 (szeroki s, 3H), 8,28 (s, 1H, zasada), 6,75 (s, 2H, NH2), 4,23 (t, 2H), 4,07 (d, 2H), 4,05 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,21 (t, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,22 (s, 12H), 0,84 (m, 9H).
Przykład9 (R)-9-[4-(L-Izoleucyloksy)-2-(mirystoiloksymetylo)butylo]guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, stosując N-BOC-L-izoleucynę zamiast N-BOC-waliny w etapie a) i chlorek mirystoilu w etapie b).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 8,34 (szeroki s, 3H), 8,15 (s, 1H), 6,67 (szeroki s, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,97 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,23 (s, 20H), 0,85 (m, 9H).
Przykład 10 (R)-9-[2-(4-Acetylobutyryloksymetylo)-4-(L-waliloksy)-butylo]guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluororctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, lecz stosując w etapie b) warunki DCC/DMAP z przykładu 1, etap a) w połączeniu z kwasem 4-acetylomasłowym zamiast N-t-Boc-L-waliny.
Ή-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,05 (dd, 6H), 1,77 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,36 (t, 2H), 2,44-2,60 (m, 3H), 3,95-4,20 (m, 5H), 4,36 (m, 2H), 6,8 (szeroki s, 2H),
8,3 (szeroki s, 1H), 8,5 (szeroki s, 3H), 11,1 (szeroki s, 1H).
Przykład 11 (R)-9-[2-(Dodekanoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butyło]guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, stosując w etapie b) chlorek dodekanoilu zamiast chlorku stearoilu.
Przykład 12 (R)-9-[2-(Palmitoiloksymetylo-4-(L-aliloksy)butylo]guanina
Związek tytułowy otrzymano w postaci soli bis-trójfluorooctanowej w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, stosując w etapie b) chlorek palmitoilu zamiast chlorku stearoilu.
‘H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 0,97 (t, 3H), 1,05 (m, 6H), 1,35 (szeroki s, 24H),
1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,97-4,18 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 6,7 (szeroki s, 2H), 8,1 (szeroki s, 1TI), 8,5 (szeroki s, 3H), 11,0 (szeroki s, 1H).
Przykład 13 (R)-2-Amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)-butylo)puryna
Ten przykład pokazuje dezoksygenację grupy R‘.
a) (R)-2-Amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-waliloksy)butylo)-6-chloropuryna:
Do roztworu (R)-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-waliloksy)butylo)guaniny z etapu 2, przykład 1, (646 mg, 0,9 mmola) w acetonitrylu dodano chlorek czterometyloamoniowy (427 mg, 2,7 mmola), N,N-dwuetyloanilinę (0,716 ml, 4,5 mmola) i tlenochlorek fosforu (0,417 ml, 4,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod chłodnicą zwrotną, a postęp reakcji kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, a następnie wlano do zimnego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną odparowano i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (wydajność 251 mg).
’Η-NMR (CDCls): δ 7,76 (1H, H-8), 5,43 (szeroki s, 2H, NH2), 4,45-4,00 (m, 7H), 2,53 (m, 1H), 2,28 (t, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,43 (9H), 1,25 (m, 28H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (m, 6H).
b) (R)-2-Amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-waliloksy)butylo)puryna Do roztworu (R)-2-amlno-9-(2-stearrllrksymetylo-4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-waliloksy)butylo)-6-chloropuryny (240 mg, 0,33 mmole) w metanolu/octanie etylu (6 ml, 3 l objętościowo) dodano mrówczan amonowy (105 mg, 1,6 mmole) i 10% pallad na węglu (15 mg). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny i dodano do
184 892 niej ponownie mrówczan amonowy (70 mg). Po kolejnej godzinie chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji, wobec czego mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite i przemyto intensywnie etanolem. Przesącz odparowano i oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (wydajność i93 mg).
'H-NMR (CDCh): δ 8,69 (s, iH, H-6), 7,74 (s, iH, H-8), 5,i8 (szeroki s, 2H, NH2), 4,45-4,0i (m, 7H), 2,55 (m, iH), 2,28 (t, 2H), 2,i0 (m, iH), i,75 (m, 2H), i,60 (m, 2H), i,43 (s, 5H), i,25 (s, 28H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (m, 6H).
c) (R)-2-Amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(L-waliloksy)-butylo)puryna (R)-2-Amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(N-tert-butoksykarbonylo-L-waliloksy)butylo)purynę (I80 mg, 0,26 mmola) traktowano kwasem trójfluorooctowym (5 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 40 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i odparowywano kolejno z toluenem i metanolem. Pozostałość liofilizowano w ciągu nocy otrzymując i95 mg pożądanego produktu.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 8,78 (s, iH, H-6), 8,32 (szeroki, 3H), 8,29 (s, iH, H-8), 4,27 (t, 2H), 4,i3 (d, 2H), 3,98 (t, 2H, 2H), 3,89 (m, iH), 2,47 (m, iH), 2,i8 (m, 3H), i,43 (m, 2H), i,23 (28H), 0,93 (m, 6H)), 0,85 (t, 3H).
Przykład i4
Alternatywne otrzymywanie (R)-9- [4-hydroksy-2-(stearoilo-ksymetylo)butylo]guaniny a) Otrzymywanie 4,4-dwuetoksy-2-etoksykarbonylomaślanu etylu
EtO2Cx^CO2Et
OEt
Tert-butanolan potasowy (i4i,8 g, i,ii równoważnika) rozpuszczono w suchym DMF (ii) i w ciągu 5 minut do roztworu dodawano malonian dwuetylu (266 ml, i,54 równoważnika). Następnie w ciągu 5 minut dodawano dwuetyloacetal bromoacetaldehydu (i72 ml, i,i4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do i20°C (temperatura wewnętrzna) i mieszano w tej temperaturze w ciągu 5 godzin, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wlano do wody (5 l) i ekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym (MTBE, 3 x 600 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano, zatężono i przedestylowano (0,5 mm, 95-i40°C) otrzymując pożądany dwuester (244 g, wydajność 78%) w postaci bezbarwnego oleju 'H-NMR (CDCl3): δ i,i9 (t, 6H), i,28 (t, 6H), 2,22 (dd, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,5i (t, iH), 3,65 (m, 2H), 4,20 (qd, 4H), 4,54 (t, iH).
b) Otrzymywanie 4,4-dwuetoksy-2-(hydroksymetylo)butanolu
HO γ OH k^OEt i
OEt
LiBH4 (roztwór nabyty w handlu, 2M w THF, 22,5 ml) i produkt z przykładu i4, etap a) (5 g w i5 ml THF, i8,i mmola) połączono, ogrzano do temperatury 60°C i mieszano w tej
184 892 temperaturze w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i naczynie reakcyjne umieszczono na łaźni chłodzonej zimną wodą, z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodawano trójetanoloaminę (5,97 ml, 1 równoważnik) z taką szybkością, ze temperatura mieszaniny reakcyjnej była utrzymywana w granicach 20-25°C Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodawano roztwór soli (17,5 ml) z taką szybkością, ze było regulowane wydzielanie gazu, i mieszano ją w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Warstwy mieszaniny reakcyjnej rozdzielono, a warstwę organiczną przemyto roztworem soli (2x15 ml). Połączone popłuczki solankowe ekstrahowano za pomocą MTBE (eter metylowo-tert-butylowy, 3 x 20 ml). Połączone wyciągi organiczne odparowano, a pozostałość rozpuszczono w MTBE (50 ml) i przemyto solanką (25 ml). Warstwę solankową ekstrahowano ponownie za pomocą MTBE (3 x 25 ml), a połączone wyciągi organiczne wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono otrzymując pożądany diol (3,36 g, 15,5 mmola, wydajność 97%) w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (CDCl3): δ 1,22 (t, 6H), 1,73 (dd, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,67 (szeroki s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,62 (t, 1H).
c) Otrzymywanie (2R)-2-acetoksymetylo-4,4-dwuetoksy-butanolu
OEt
W 10 ml okragłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono produkt z przykładu 14, etap b) (3,84 g, 20 mmoli), a następnie dodano octan winylu (2,6 g, 30 mmoli) i lipazę Lipase PS 30 (69 mg, zakupioną w firmie Amano, Lombard, Illinois). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 16 godzin, przy czym postęp reakcji kontrolowano dokładnie za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (2/1 heksan-EtOAc, wywoływanie plamki za pomocą Ce2(SO4) i prażenie na gorącej płytce, r.f. diolu wynosi 0,1, jednooctanu 0,3, bis-octanu 0,75). Następme mieszaninę reakcyjną rozcieńczono za pomocą CH2,Cl2 i przefiltrowano przez sączek o gęstości 5 mikronów. Sączek przemyto dodatkową ilością CH2G2, a przesącz zateżono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pożądany produkt.
d) Otrzymywanie toluenosulfonianu (2S)-2-acetoksymetylo-4,4-dwuetoksybutylu
OEl
W 100 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i przegrodę dla atmosfery azotu, umieszczono surowy produkt z Przykładu 14, etap c) (4,62 g, 19 mmola), suchy CH2G2 (20 ml) i Et3N (5,62 ml, 40 mmoli). Do takiego roztworu dodano następnie chlorek tozylu (4,76 g, 25 mmoli) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano
184 892 w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin. Z kolei dodano jeszcze wodę (0,27 g, 15 mmoli) i mieszano energicznie w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono za pomocą 80 ml EtOAc i 50 ml H2O i oddzielono warstwę wodną. Do warstwy organicznej dodano 75 ml 5% wodnego roztworu KH2PO4. Po mieszaniu i rozdzieleniu warstw, warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałego ciężaru 7,40 g pożądanego produktu.
'H NMR (CDCl3): δ 1,17 (t, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,94, (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 4,51 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
e) Otrzymywanie związku
Cl
-©_-N
A JO
H2N
OAc
OEt
W 50 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono produkt z przykładu 14, etap d) (3/88 g, 10 mmoli), bezwodny DMF (20 ml), 2-ammo-4-chloropurynę (2,125 g, 12,5 mmola) i K2CO3 (4,83 g). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 40°C w atmosferze azotu w ciągu 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce obrotowej usuwając większość DMF, a pozostałość rozcieńczono za pomocą EtOAc (50 ml) i H2O (50 ml). Z kolei mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza, wstrząsano i oddzielono warstwę wodną. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą EtOAc (25 ml), a następnie warstwy organiczne połączono i przemyto 5%, KH2PO4 (75 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (75 ml) i solanką (75 ml), wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,95 g surowego produktu. Surowy produkt zawieszono w 40 ml eteru metylowo-t-butylowego i mieszano zawiesinę w ciągu nocy w temperaturze 4°C, po czym ją przefiltrowano. Przesącz zateżono otrzymując 3,35 g produktu w postaci oleju (zawierającego 2,6 g pożądanego produktu na podstawie analizy za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej).
300 MHz ‘H NMR (CDCis): δ 1,19 (m, 6H), 1,69 (2H), 1,79 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (t, 1H), 5,12 (szeroki s, 2H), 7,81 (s, 1H).
f) Otrzymywanie związku
O3n
EtO | OEt (Bn = benzyl)
184 892
W 500 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono alkohol benzylowy (136 ml) ochłodzony do temperatury 0°C, a następnie porcjami KO-t-Bu (36 g, 321 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do podniesienia się temperatury do 40°C, po czym mieszano ją w ciągu 20 minut. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano w temperaturze 0°C surowy produkt z przykładu 14, etap e) (24,7 g, 64,2 mmola), rozpuszczony w 25 ml bezwodnego THF i alkoholu benzylowego (30 ml). Całość pozostawiono w ciągu dwóch godzin do powolnego podniesienia się temperatury do 8°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml lodu i ekstrahowano za pomocą 500 ml MTBE. Warstwę organiczną przemyto 250 ml solanki, wysuszono nad Na2S04, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 193 g roztworu pożądanego produktu w alkoholu benzylowym. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wskazywała, ze roztwór zawierał 25,96 g pożądanego produktu.
300 MHz ’H NMR (CDCl3,): δ 1,22 (m, 6H), 1,55 (2H), 2,18 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,63 (t, 1H), 4,90 (szeroki s, 2H),
5,25 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H).
MS = (M + H)+ = 416 (Cl).
g) Otrzymywanie związku
OH
N h/RnOH xq-F
OEt
W 100 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono surowy produkt z przykładu 14, etap f) (9,65 g roztworu alkoholu benzylowego, zawierającego 1,30 g, 3,13 mmoią produktu z przykładu 14, etap f), rozpuszczony w absolutnym etanolu (20 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 0,45 g 10% Pd/C zawieszonego w 5 ml absolutnego EtOH. Następnie z kolby reakcyjnej usunięto powietrze i wypełniono ją trzy razy wodorem z balona wypełnionego wodorem. Następnie kolbę reakcyjną wypełniono wodorem pod ciśnieniem 1 atmosfery i całość mieszano w ciągu nocy. Z kolei mieszaninę reakcyjną, przefiltrowano przez wkładkę z ziemi okrzemkowej usuwając Pd/C.
Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 25 ml octanu izopropylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono za pomocą EtOAc (10 ml), zaszczepiono pożądanym produktem, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną a następnie dodano CH3CN (2 ml) i MTBE (35 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, osad odfiltrowano i suszono do stałego ciężaru 600 mg pożądanego produktu.
300 MHz *H NMR (d6-DMS0): δ 1,16 (m, 6H), 1,45 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,85 (t, 1H), 6,55 (szeroki s, 1H), 7,75 (s, 1H) MS = (M + H)+ = 416 (Cl).
h) Otrzymywanie związku o wzorze
OH
JA o
(CHjKeCHj =to-r
OEt
184 892
W 25 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono produkt z przykładu 14, etap g) (0,650 g, 2,0 milimole), pirydynę (4 ml), CH2Cl2 (2 ml) i DMAP (10 mg). Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -5°C i dodawano w ciągu 5 minut chlorek stearoilu (790 mg, 2,6 mmola) rozpuszczony w CH2O2 (0,5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze -5°C, po czym dodano do niej EtOH (0,138 g, 3,0 milimole) i mieszano jeszcze w ciągu dodatkowej 1 godziny. Z kolei mieszaninę reakcyjną sątęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano toluen (30 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do pozostałości ponownie dodano toluen (30 ml) i zątężono mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1% KH2PO4 (25 ml) i taką mieszaninę ekstrahowano za pomocą C^Ch (60 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałego ciężaru 1,65 g. Surowy produkt poddano chromatografii na 40 g SiO2, eluując za pomocą 95/5 CH2Cl2-EtOH, otrzymując 367 mg pożądanego produktu
300 MHz *H NMR (CDCb): δ 0,89 (t, 3H), 1,26 (m, 30 H), 1,65 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,0 (szeroki s, 2H), 7,53 (s, 1H).
i) Otrzymywanie związku o wzorze
OH
H2N
(CH2)16CH3
HO
W 25 ml okrągłodennej kolbie z jedną szyją umieszczono produkt z przykładu 14, etap h) (0,234 g, 0,394 mmole), rozpuszczony w THF (1,7 ml). Do takiego roztworu dodano następnie kwas triflinowy (0,108 g) w 180 mg H2O. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, a następnie dodano do niej nasycony roztwór. NaHCO (10 ml), THF (5 ml), CH2O2 (2 ml) i NaBHt (0,10 g) i mieszano ją w ciągu 30 minut. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano 5% roztwór KH2PO4 (30 ml) i ekstrahowano ją za pomocą 2 x 15 ml CH2Cl2 Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem do stałego ciężaru 207 mg. Taki materiał prsekrystalisowanr z EtOAc (8 ml) i CHjCN (0,5 ml) otrzymując 173 mg pożądanego produktu.
300 MHz *H NMR ^-DMSO): δ 0,82 (t, 3H), 1,19 (m, 30H), 1,41 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 4,49 (m, 1H), 6,4 (szeroki s, 2H), 7,61 (m, 5H), 9, 55 (m, 0,5H).
Przykład 15
Alternatywne otrzymywanie (R)-9-[4-(N-tcrt-butylok(ykarbonylo-L-walilok(y)-2-(stearoilrksyme'tylo)butylo]guaniny (R)-9-[2-(Stearoilrk(ymetylo)-4-(t-butylodwufenylo(ililoksy)butylo]guaninę (45 g) i THF (950 ml) połączono w 2 l kolbie, a następnie dodano Boc-L-walinę (3,22 g, 0,25 równoważnika) i w ciągu 10 minut fluorek czterobutyloamoniowy (IM w THF, 89,05 ml). Klarowną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i 50 minut kontrolując postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (90/10 CH2Cl2/MeOH).
Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano Boc-L-walinę (35,43 g, 2,75 równoważnika), DCC (36,67 g, 2,75 równoważnika), i dwumetyloaminopirydynę (1,1 g, 0,15 równoważnika) w tHf (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, a następnie odfiltrowano DCU i przemyto za pomocą CH2O2. Przesącz zatężono,
184 892 a pozostałość zadano 2 litrami CH2O2 i przemyto za pomocą 2 l roztworu 1/2 nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano w przybliżeniu 100 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (6000 ml krzemionki), stosując od 3% MeOH/CłkC© do 5% MeOH/CH2Cl2, otrzymując 38,22 mg pożądanego produktu.
Przykład 16
Alternatywne otrzymywanie (R)-9-[2-(stearoiioksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaniny
a) (R)-9- [ 2-( -Iydroksymet.yio)-4-(t-butykrł wufcny lo-s ΐ HIok symety !o)buty 1 ojguaninę H2G (450,0 g, 1,78 mola) i N^-dwumetyloformamid (6,4 kg) umieszczono, w wyparce Bucchiego i ogrzewano mieszaninę do rozpuszczenia się materiału stałego. Następnie roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie wyższej niż 90°C. Otrzymany proszek przeniesiono do 22 litrowej kolby wyposażonej w mieszadło, dodatkowy wkraplacz i czujnik temperatury, po czym dodano N,N-dwumetyloformamid (1,7 kg), a następnie pirydynę (3,53 kg). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -10°C w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze -5 ± 5°C dodając po kropli t-butylochlorodwufenylo- silan (684 g, 2,49 mola). Całość mieszano w temperaturze -5 ± 5°C do zakończenia reakcji (co kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (10:1 chlorek metylenu/metanol) 1 wysokosprawnej chromatografii cieczowej (kolumna 4,6 x 250 mm Zorbax RxC8 (5 mikronów), 60:40 acetonitryl-wodny NH4OAc (0,05 m) z szybkością 1,5 ml/min, detekcja UV przy długości fali 254 nm). Z kolei dodano wodę (16 kg) i mieszano całość w ciągu 30 minut do strącenia osadu, po czym mieszaninę chłodzono w ciągu 30 minut do temperatury 0°C Materiał stały oddzielono przez filtrację, a placek filtracyjny przemyto zimną wodą i odessano do sucha za pomocą powietrza otrzymując surowy produkt w postaci białawego materiału stałego Surowy materiał stały zadano pirydyną (3 kg) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C usuwając wodę. Sucha, stałą pozostałość zawieszano w metanolu (10 kg) w temperaturze 60°C w ciągu 1-2 godzin, a następnie odfiltrowano na gorąco. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z octanem izopropylu (7 kg) wciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i przefiltrowano. Placek filtracyjny wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (555 g).
b) (R)-9-[2-(StearoIioksymetyio)-4-(t-butylodwufenylosililoksy)butylo]guanIna
Produkt z przykładu 16, etap a) (555 g, 1,113 mola) umieszczono w 50-litrowej wyparce
Bucchiego, a następnie dodano po kropli pirydynę (2,7 kg) rozpuszczając materiał stały, po czym całość oddestylowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Pozostałość zadano świeżą pirydyną (2,7 kg) i przeniesiono do 22-litrowej kolby wyposażonej w mieszadło, dodatkowy wkraplacz i czujnik temperatury. Roztwór ochłodzono do temperatury -5°C w atmosferze azotu, a następnie dodano roztwór chlorku stearoilu (440 g, 1,45 moła) w chlorku metylenu (1,5 kg) utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Z kolei dodano 4-(N,Ndwumetyloamino)pirydynę (15 g, 0,12 mola) i mieszano całość w temperaturze -5 - 0°C w ciągu 2-4 godzin do całkowitej konwersji (kontrolowanej za pomocą chromatografu cienkowarstwowej (10:1 chlorek metylenu/metanol) i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (kolumna 4,6 x 250 mm Zorbax RxC8 (5 mikronów), 60:40 acetonitryl: wodny NH4OAC (0,05 M) z szybkością 1,5 ml/min, detekcja UV przy długości fali 254 nm). Pod koniec reakcji dodano acetonitryl (8,7 kg) i całość mieszano wciągu nie mniej niż 15 minut do strącenia osadu. Utworzoną zawiesinę chłodzono do temperatury 0°C w ciągu 2 godzin, materiał stały oddzielono przez filtrację, a placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (2 kg). Pożądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnej substancji stałej (775 g).
c) (R)-9-[4-Hydroksy-2-stearoIloksymetyio)butyio]guanina
W reaktorze przygotowano roztwór produktu z przykładu 16, etap b) (765 g, 0,29 mola) w czterowodorofuranie (10 kg), a następnie dodano roztwór fluorku cztero-nbutyloamoniowego w czterowodorofuranie (1,7 kg 1M roztworu, 1,7 mola) i tak otrzymany klarowny roztwór mieszano w temperaturze 20 ± 5°C w ciągu 4 godzin. Z kolei dodano wodę (32 kg), otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie chłodzono w ciągu
184 892 minut do temperatury 0°C. Osąd oddzielono przez filtrację, a placek faltrcckJnk przemyto kolejno wodą (‘0 kg) i ccdtoyitrklem (5 kg). Po wysuszeniu pod zmniejszonym w temperaturze 25 °C otrzymano 702 g surowego) produktu. Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym THF (4,2 kg) i wodzie (I60 g) pod chłodnicą zwrotną, a następnie ochłodzono do temperatury 40°C i potrcOtowcyo chlorkiem metylenu (‘4,5 kg). Z kolei mieszaninę reakcyjną pozostawiono w ciągu i godziny do ochłodzenia się do temperatury 25 ± 5°C, a następnie chłodzono w ciągu i godziny do tempe/atuiy 5 ± 5°C celem zakończenia strącania Lekko białawy proszek oddzielono przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym yiśnidyidm, w temperaturze 40°C otrzymując pożądany produkt (4‘6 g).
d) (R)-9-[4-(N-Cbz-L-wcliloksk)-2-etdcroiloksymetylo)butylo]oucyinc
W dwulitrowej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i dodatkowy wOrcplccp prpkgotowcyo roztwór N-Cez-L-wcliyk (‘69 g, 0,67 mola) w suchym THF (750 ml), a następnie do roztworu dodawano w ciągu 5 minut roztwór dwucyklohdOsylokcebodwuimidu (69,3 g, 0,34 mola) w THF (250 ml) i otrzymaną zcwideiyę mieszano w temperaturze 20 ± 5°C w ciągu dwóch godzin. Następnie zcwadsiyę przefiltrowcyo, a placek filtracyjny przemyto za pomocą THF (300 ml). Przesącz i popłuczki umieszczono w 3-litrowej kolbie wyposażonej w mieszadło i termometr. Z kolei dodano produkt z przykładu ‘6, etap c) (ii 6 g, 0,22 mola) w postaci stałej substancji ze zrcspcyidm za pomocą THF (250 ml). Następnie dodano 4-(N,N-awumetklocmiyo)-pirkayyę (2,73 g, 0,022 mola) i białą zawiesinę mieszano w temperaturze 20 ± 5°C. W ciągu ‘5 minut cały materiał stały rozpuścił się, a reakcja zakończyła się w ciągu i godziny (oznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: kolumna 4,6 x 250 mm ZorbaK RxC8, 85:‘5 cyetonitrkl-0,2% wodny HCIO4 z szybkością ‘ ml/min, detekcja UV przy długości fali 254 nm, materiał wyjściowy eluuje po 4,i minutach, produkt eluuje po 5,9 minutach). Reakcję przdrwcyo przez dodanie wody (5 ml), roztwór zatężono pod zmniejszonym ciryidyiem otrzymując półstałą Jcenoźółtą substancję. Materiał ten zadano metanolem (i,5 litra) i ogrzewano wciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór ochłodzono do temperctuek 25°C, a osad usunięto przez filtrację. Przesącz zątęzono pod zmyieJeponkm ciśnieniem otrzymując lepki, Jceyoźółtk olej. Z. kolei dodano cydtoyitryl (i l) i białą zawiesinę mieszano w temperaturze 20 ± 5°C w ciągu 90 minut. Surowy stały produkt oddzielono przez filtrację, przemyto ccetonitrklem (2 x I00 ml) i suszono w ciągu nocy na wolnym powietrzu otrzymując pożądany produkt w postaci woskowej, ciągliwej substancji stałej (‘22 g). Substancję oczyszczano dalej przez krkstclizccJę z octanu etylu (500 ml) i suszenie pod zmniejszonym caryieyiem w temperaturze 30°C otrzymując pożądany produkt w postaci białej, woskowej substancji stałej (‘04 g).
e) (R)-9-[4-(L-wchloOek)-2-stecroilokeymetklo)butklo]oucninc
Roztwór produktu z przykładu ‘6, etap d) (77 g), w ciepłym etanolu (40°C, 2,3 l) umieszczono w reaktorze do uwodorniania wraz z 5% Pd-C (‘5,4 g). Następnie madszcyanę mieszano w temperaturze 40°C pod ciśyidnadm 40 psi wodoru w ciągu 4 godzin, usuwano gaz i ponownie uwodorniano w ciągu dodatkowych 4-‘0 godzin, po czym usunięto katalizator przez filtrację, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stały biały produkt. Produkt miespcyo z etanolem (385 ml) w tempdraturzd 25°C w ciągu i godziny, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C i przefilteowcyo. Placek suszono na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C otrzymując· związek tytułowy w postaci bezec/wndoo proszku (46 g).
Przykład ‘7 (R)-9-[2-(L-wcliloksymetklo)-4-(etdceoilokey)butylo]-gucyinc a) (R)-9-[2-Hkdeokss,metklo-4-(etdceoiloksk)eutklo]-gucyiyc
H2G (506 mg, 2,0 mmole) rozpuszczono w suchym N,N-dwumdtkloformcmidpie (40 ml) z piekdkną (400 mg, 5,06 mmola) i 4-awumetylocminopiekdkyą (60 mg, 0,49 mmola), a następnie dodano chlorek stdcroilu (‘500 mg, 4,95 mmola) i utrzymywano midezcyinę reakcyjną w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciryieyiem, pozostałość mieszano z 70 ml octanu etylu i 70 ml wody, a materiał stały odfiltrowano, przemyto octanem etylu i wodą i wysuszono otrzymując 680 mg
184 892 surowego produktu. Chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol, 15:1) dała czysty związek tytułowy w postaci białej substancji stałej ‘H NMR (DMSO-dć): δ 0,86 (t, 3H), 1,25 (s, 28H), 1,51 (q, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,96 (ABX, 2H), 4,07 (dd, 2H), 6,30 (szeroki s, 2H), 7,62 (s, 1H). 10,45 (s, 1H).
i3C NMR (DMSO-d6) δ 13,8 (C18), 22,0 (C17), 24,4 (C3), 27,7 (C3'), 28,4-28,8 (C4-6, C15), 28,9 (C7-14), 31,2 (C16), 33,5 (C2), 38,0 (C2% 44,0 (Cl'), 60,6/61,8 (C4', C2), 116,5 (C5 guarnny), 137,7 (C7 guaniny), 151,4 (C4 guaniny), 153,5 (C2 guaniny), 156,7 (C6 guaniny), 172,7 (COO).
b) (R)-9-[2-(N-Boc-L-waliloksymetylo)-4e(stearoiloksy)ebutylo]guanina
Mieszaninę N-Boc-L-waliny (528 mg, 2,1 mmola) i N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu (250 mg, 1,21 mg) w dwuchlorometanie (20 ml) mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie odfiltrowano dwucykloheksylomocznik i ekstrahowano małą ilością dwuchlorometanu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości. Z kolei dodano (R)-9e[2ehwlroksymetylo-4-(stear()ik)ksy)butylojguanlnę (340 mg, 0,654 mmola), 4-dwumetyloaminopirydynę (25 mg, 0,205 mmola) i suchy dwumetyloformamid (15 ml) i całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C w atmosferze azotu. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości, a chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym, a następnie na tlenku glinowym (octan etylu : melaoo 1 : woda, 12:2 :1 joko eluent), dała 185 mg (vdadajnćść 39%) czystegz związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
]H NMR (CHCl3): δ 0,85-1,0 (m, 9H) 18-CHs, CH(CH3>2, 1,25 (s, 28H) 4-17CH2, 1,44 (s, 9H) t-Bu, 1,60 (q, 2H) 3-CH2, 1,74 (kwartet, 2H) 3'-CH2, 2,14 (m, 1H) 2-CH, 2,29 (t, 2H) 2-CH2, 2,41 (m, 1H) CH^h 4,1-4,3 (m, 6H) CF-C^, C2-CH2, C4-CH2 5,4 (d, 1H) aCH, 6,6 (szeroki s, 2H) NH2 guaniny, 7,73 (s, ‘H) H8 guaniny, 12,4 (szeroki s).
‘3c NMR (CHCl·,): δ 13,9 (C18), ‘7,5/18,9 (2 wal CH3), 22,4 (C17), 24,7 (C3), 28,1 (C3'), 28,9-29,3 (C4-6, C15), 29,4 (C7-14), 30,7 (wal pC), 31,7 (C16), 34,0 (C2), 35,9 (C2’),
43,9 (Cl'), 58,7 (wal aC), 61,4/63,6 (C4', C2), 79,9 (CMo3), 116,4 (C5 guaniny), ‘37,9 (C7 guaniny), 151,7 (C4 guaniny), 153,7 (C2 guaniny), 155,7 (CONH), ‘58,8 (C6 guaniny), 172/1 (CHCOO) 173,5 (CH2COO).
c) (R)e9e[2-(LeWalilokscmetylo)e4e(seoarolleksc)ebutylo]guanina
Ochłodzony kwas trójfluorooctowy (2,0 g) dodano do (R)-9-[2-(NeBoc-Lewaliloksymee tclo)-4-(stearoiloksy)-betylo]guαainc (180 mg, 0,25 mmola), utrzymywano roztwór w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano do małej objętości i powtarzano liofilizację za pomocą dioksanu do uzyskania amorficznego, białego proszku. Wydajność związku tytułowego, otrzymanego w postaci soli eróJfluorooceaaowoj, była ilościowa.
*H NMR (DMSO-d6): δ 0,87 (t, 3H) 18-CH3, 0,98 (d, d, 6H) CH(CH3)2, 1,25 (s, 28H) 4-17CH2, 1,50 (q, 2H) 3-CH2, 1,68 (kwartet, 2H) 3'-CH2, 2,19 (m, 1H) 2'-CH, 2,26 (t, 2H) 2-CH2, 2,40 (m, 1H) CH(CH3)2, 3,9-4,25 (m, 7H) C1'-CH2, C2-CH2, C4-CH2, α CH, 6,5 (szeroki s, 2H) NH2 guamny, 7,79 (s, 1H) H8 guaniny, 8,37 (szeroki s, 3h) NU/, 10,73 (szeroki s, 1H) NH guaniny.
‘3C NMR (DMSO-dć) a: 14,2 (C18), 17,9/18,3 (2 wal CH3), 22,3 (C17), 24,6 (C3), 28,7-29,1 (C4-6, C15), 29,2 (C7-14), 29,5 (wal pC), 31,5 (C16), 33,7 (C2), 35,0 (C2’), 44,1 (Cl'), 57,6 (wal aC), 61,6/65,2 (C4;, C2), ‘16,1 (C5 guaniny), ‘16,3 (kwartet, J290Hz, CF3), ‘37,9 (Cl guaniny), 1151,5 (C4 guaniny). 154,0 (C2 guaniny), 156,7 (C6 guamny), 158,3 (kwartet, J 15Hz, CF3COO), 169,1 (CHCOO), 173,1 (CH2COO)
Przykład ‘8
Alternatywne otrzymywanie (R)-9-[2-hydrokscmstcloe4e(stsarolloksy)butcle]guaaiay
H2G (7,60 g, 30 mmoli) ogrzewano do rozpuszczenia w suchym DMF (200 ml), a następnie roztwór przoflltrowαao usuwając stałe zanieczyszczenia, ochłodzono do 20°C (H2G krystalizowała), mieszano w tej temperaturze w czasie dodawania pirydyny (9,0 g, ‘‘4 mmoli) i 4-dwumstylo-amiaopirydcnc (0,46 g, 3,75 mmola), a następnie powoli chlorku stearoilu (20,0 g, 66 mmoli). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość
184 892 mieszano z 200 ml octanu etylu i 200 ml wody, odfiltrowano materiał stały, przemyto octanem etylu i wodą i wysuszono otrzymując surowy produkt. Jako alternatywę krystalizacji surowy produkt ogrzewano krótko prawie do wrzenia ze 100 ml octanu etylu : metanolu : wody (i5:2:i), a zawiesinę ochłodzono powoli do temperatury 30°C i przefiltrowano pozostawiając większość izomeru 2” w roztworze (izomer 2” krystalizowałby w niższej temperaturze). Ekstrakcję powtórzono jeszcze raz otrzymując po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem 6,57 g (wydajność 42%) produktu prawie pozbawionego izomeru
Przykład I9
Otrzymywanie krystalicznej (R)-9-[2-stearoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaniny
Produkt z przykładu i6, etap c) (20,07 q, 32,5 mmola) rozpuszczono ogrzewając w absolutnym etanolu (400 ml), przefiltrowano i rozcieńczono dalej etanolem (ii7 ml). Do tego roztworu dodano wodę (o czystości HPLC, i03,5 ml) i pozostawiono mieszaninę do ochłodzenia do 35-40°C. Po ochłodzeniu mieszaniny dodawano wodę (o czystości HPLC, 93i,5 g) ze stała szybkością w ciągu I6 godzin z odpowiednim mieszaniem Po dodaniu caeej ilości wody mieszanie kontynuowano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odfiltrowano przez bibułę filtracyjną i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej otrzymując związek tytułowy w postaci białego, swobodnie płynącego proszku krystalicznego (i9,43 g, wydajność 97%) o temperaturze topnienia i69-i70°C.
Przykład 20
9-R-(4-Hydroksy-2-(L-waliloksymetylo)butylo)guanina
a) Do roztworu 9-R-(4-(tert-butylod\wιfenylosiiiioksy))2--hyyroksymetylo)bulylo) guaniny (695 mg, i,5 mmola) wDMF (30 ml) dodano N-Boc-L-walinę (488 mg, 2,25 mmole), 4-dwumetyloaminopirydynę (30 mg, 0,25 mmola) i DCC (556 mg, 2,7 mmola). Po I6 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano N-Boc-L-walinę (244 mg) i DCC (278 mg) i utrzymywano ją w ciągu dodatkowych 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite, wlano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną odparowano i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 950 mg N-zabezpieczonego, monoaminoacylowego związku pośredniego.
b) Powyższy związek pośredni (520 mg, 0,78 mmola) rozpuszczono w THF (i5 ml) i do roztworu dodano fluorowodór w pirydynie (70%/30%, 0,34 ml) Po dwóch dniach roztwór odparowano i współodparowywano z toluenem. Oczyszczanie drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym dało 3ii mg zabezpieczonego związku monoaminoacylowego *H-NMR (DMSO-dć): δ i0,4i (s, iH), 7,59 (iH), 6,26 (szeroki s, 2H) , 4,32 (t, IH), 3,9) (m, 5H), 3,46 (m, 2H), 2,4i (m, iH), 2,06 (m, i), i,45 (m, 2H), i,39 (s, 9H), 0,90 (d, 6H).
c) Produkt z etapu b) (95 mg, 0,2i mmola) traktowano w ciągu i godziny mieszaniną kwasu trójfluorooctowego (4 ml) i dwuchlorometanu (6 ml) Następnie roztwór odparowano i suszono w stanie zamrożenia otrzymując I25 mg niezabezpieczonego produktu monoaminoacylowego.
*H-NMR (D20): δ 8,88 (s, iH), 4,32 (m, 4H), 3,96 (d, iH), 3,68 (m, 2H), 2,63 (m, iH), 2,22 (m, UH 1^7 jm, 2H\ 1,00 )m, 6H).
Przykład 2i
R-9-(2-Hydroksymetylo-4-(L-izoleucyloksy)butylo)guanina
a) Do roztworu (R)-9-(4-hydroksymetylo-4-hydroksybutylo) guaniny (2,53 g, I0 mmoli) wDMF (250 ml) dodano N-Boc-L-izoleucynę (2,77 g, i2 mmoli), 4-dwumetyloamino- pirydynę (6i mg, 0,6 mmola) i DCC (3,7 g, i8 mmoli). Po reakcji w ciągu I6 godzin w temperaturze 0°C dodano jeszcze N-Boc-L-izoleucynę (i,3 g) i DCC (i,8 g) i prowadzono reakcję w ciągu nocy w temperaturze pokojowej Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite, a przesącz odparowano i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując i,25 g N-zabezpieczonego, monoaminoacylowego produktu pośredniego.
Ή-NMR (DMSO-dć): δ i0,56 (s, iH), 7,62 (s, iH), 6,43 (s, 2H), 4,75 (t, iH), 4,I5-3,80 (m, 5H), 3,25 (m, 2H), 2,05 (m, iH), i,80-i,05 (m, I4H), 0,88 (m, 6H).
184 892
b) Produkt pośredni z etapu a) (100 mg, 0,21 mmola) traktowano kwasem trójfluorooctowym (3 m) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Roztwór odparowano i wysuszono w stanie zamrożenia otrzymując niezabezpieczony, monoaminoacylowy pośredni produkt tytułowy z wydajnością ilościową.
’Η-NMR (DMSO-d6 + D2O): δ 8,72 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,90 (d, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,15 (m, H), 0,77 (d, 3H), 0,71 (t, 3H).
Prz ykaad 22 (R)-9-[2-Hydroksymetylo-4-(L-waliloksy)butylo]guanina
Z produktu z przykładu 1, etap a) usunięto grupy zabezpieczające za pomocą kwasu trójfluorooctowego w taki sam sposób jak w przykładzie 1, etap c).
’Η-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,04 (dd, 6H), 1,55-1,88 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,9 (szeroki s, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,5 (szeroki s, 3H), 11,1 (szeroki s, 1H).
Przykład 23 (Rj^-P^L-waliloksymetylo^^waliloksy^utylo^uanina
a) (R)-9- [4-(N-Boc-L-waliloksy)-2-(N-Boc-L-waliloksy-metylo)butylo] guanina. Zastosowanie techniki opisanej w przykładzie 1, etap a) z użyciem 2,7 równoważnika, 0,28 równoważnika i 3,2 równoważnika odpowiednio N-Boc-L-waliny, DMAP i DCC dało w wyniku związek tytułowy.
’H-NMR (250 MHz, CHCls): δ 0,95 (m, 12H), 1,42 (szeroki s, 18H), 1,8 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 8H), 6,5 (szeroki s, 2H), 7,67 (s, 1H).
b) (R)-9-[4-(L-waliloksy)-2-(L-waliloksymetylr)butylo]guanma
Związek tytułowy' otrzymano w postaci soli tris-trójfluorooctanowej ze związku pośredniego z przykładu 20, etap a), przez usunięcie grup zabezpieczających w sposób analogiczny jak w przykładzie 1, etap c).
Ή-NMR (250 MHz, D20) δ 1,0 (m, 12H), 1,89 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 4,02 (dd, 2H), 4,38 (m, 6H), 4,89 (szeroki s, ca. 10H), 8,98 (s, 1H).
Przykład 24 (Rj-^^-Hydroksy^^stearoiloksymetyl^butylo^uanina
Związek tytułowy otrzymuje się według etapów a) do c) z przykładu 7.
‘H-NMR (250 MHz, IDMSO-dt,: δ 10,52 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,22 (s, 28H), 0,89 (t, 3H).
Przykład 25 (R)-9- [2-Hydroksymetylo-4-(stearoiloksy)butylo] guanina
Związek tytułowy otrzymuje się według procedury przykładu 17, etap a).
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0,86 (t, 3H), 1,25 (s, 28H), 1,51 (q, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,96 (ABX, 2H), 4,07 (dd, 2H), 6,30 (szeroki s, 2H), 7,62 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Przykład 26
Alternatywne otrzymywanie (R)-9-[2-stearriloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaniny
a) (R)-9-[4-N-Benzyloksykarbonylo-L-waliloksy)-2-(hydroksymetylo)butylo]guanina
Suchą H2G (252 mg, 1 mmol), 4-dwumetyloaminopiryaynę (122 mg, 1 mmol) i ester p-nitrofenylowy N-Cbz-L-waliny (408 mg, 1,1 mmola) rozpuszczono w suchym dwumetyloformamidzie (16 ml). Po mieszaniu w temperaturze 23°C w ciągu 30 godzin usunięto rozpuszczalnik organiczny, a pozostałość poddano ostrożnie chromatografii (krzemionka, 2%-7% metanol/chlorek metylenu) otrzymując pożądany produkt w postaci białej substancji stałej (151 mg, wydajność 31%).
b) (R)-9-[4-N-Benzyloksykarbonylo-L-waliloksy)-2-(stearoiłoksymetylo)butylo]guanina Roztwór chlorku stearoilu (394 mg, 1,3 mmola) w suchym chlorku metylenu (2 ml) dodano powoli po kropli w atmosferze azotu do roztworu produktu z etapu a) (243 mg, 1 mmol) i 4-awumetyloaminopirydyny (20 mg) w suchej pirydynie (5 ml) w temperaturze -5°C Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu 12 godzin, po czym dodano metanol (5 ml) i mieszano całość jeszcze w ciągu godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość
188 892 ucierano z acetonitrylem i poddano chromatografii (krzemionka, 0-5% metanol/chlorek metylenu) otrzymując pożądany produkt (542 mg, wydajność 72%).
c) (R)-9-[2-Stearoiloksymetylo)-4-(L-waiiioksy)butylo]guanina
Produkt z etapu b) (490 mg, 1 mmol) rozpuszczono w metanolu (30 ml) i dodano 5%
Pd/C (100 mg). Nad naczyniem reakcyjnym umieszczono balon wypełniony wodorem Po 6 godzinach w temperaturze 23°C chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak materiału wyjściowego, wobec czego mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez 0,45 mikronową membranę nylonową usuwając katalizator i usunięto rozpuszczalnik otrzymując pożądany produkt w postaci białej substancji stałej (350 mg, wydajność 99%), który był identyczny (dane spektralne i analityczne) z przykładem 16.
Przykład 27
Alternatywne otrzymywanie (R) -9- (4-hsdroksy-2-(L-walllokaymetylo)butylo)guaolns (R)-9-(4-(L-Waliloksy)-2-(L-waliloksymetylo)butylo)-guaoinę z przykładu 23, etap b) (100 mg, 0,126 mmola) rozpuszczono w 0,1 N roztworze wodnym NaOH (6,3 ml, 0,63 mmola) w temperaturze pokojowej. W pewnych przedziałach czasowych pobierano próbki podwielokrotne i zobojętniano je za pomocą 0,5 N kwasu trójfluorooctowego. Takie próbki podwielokrotne odparowywano i analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej celem kontrolowania postępu reakcji. Po 4 godzinach do roztworu dodano 0,5 N roztwór kwasu trójfluorooctowego (1,26 ml, 0,63 mmola) i mieszaninę reakcyjną odparowano. Pożądany produkt oczyszczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (YMC, 50 x 4,6, gradient 0,1% TFA + 0-50% 0,1% TFA wacetonitrylu, wciągu 20 minut, detekcja UV przy długości fali 254 nm, wydajność 13,6%).
‘H-NMR (D2O): δ 8,81 (s, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,01 (d, 1H), 3,74 (m. 2H), 2,64 (m, 1H),
2,25 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,03 (dd, 6H).
Przykład 28
Alternatywne otrzymywanie (R)-9-(2-hydΓoksymetylo-4-(L-walllokss)butylo)guaoins Rozdzielanie roztworu reakcyjnego z Przykładu 27 za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej dało związek tytułowy z wydajnością 29.2%.
‘H-NMR (DMS0-dg): δ 8,38 (s, 3H), 8,26 (s, 1H), 6,83 (szeroki s, 2H), 4,23 (m, 2H),
4,06 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,8-1,40 (m, 2H), 0.95 (dd, 6H). Przykład 29
Jednochlorowodorek (R)-9-[2-steaΓoilokssmetylo)-4-(L-waliloksy)]butyloguaoios Produkt z przykładu 16, etap d) (360 mg, 0,479 mmola) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (10 ml) i octanu etylu (10 ml). Do roztworu dodano 10% Pd/C (100 mg) i 1 N HCl (520 mikrolitrów). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowąno, a rozpuszczalnik odparowano z przesączu otrzymując pożądany produkt w postaci krystalicznej substancji stałej (300 mg).
Przykład A kompozycji Kompozycja tabletki
Następujące składniki przesiano przez sito o gęstości oczek 0,15 mm, a następnie wymieszano na sucho:
g (R)-9-[2-(%earoik')ksymetylo)-4-(L-w'allk)ksy)buts’lojguanina g aaktoza g kystahczna celuloza g stearynian magnezowy
Do prasowania mieszaniny w tabletki zawierające 250 mg składnika czynnego wykorzystuje się tabletkarkę.
Przykład B kompozycji Tabletka powleczona prze^wjelitowo
Tabletki o kompozycji z przykładu A powleka się natryskowo w powlekarce tabletek za pomocą roztworu zawierającego:
120 g etyloceluloza g glikol propylenowy
184 892 g jednooleinOrn sorbttanu do 1000 ml woda detyjdowana
Przykład C kki'^0©'’/!
Kompozycja z regulowanym wydzielaniem g (R)-9-l2-(tCe&rol)okyymety)o)-4-(L-wall)oksy)buty)o]guaniny g hydrokyypropyk)mttyIocekιIozy (Methocel 1 KI 5)
4,5 g aktozzy miesza się na sucho i granuluje z wodną pastą powidonu, a następnie dodaje stearynian magnezowy (0,5 g) i prasuje mieszaninę za pomocą tabletkarki w tabletki o średnicy 13 mm, zawierające 500 mg składnika czynnego.
Przykład D kompozycji Kapsułki miękkie
250 g (R)-9-[2-(stearoiloksymetylo)-4-(L-wahlok(y)butylo]guanina
100 g lecytyna
100 g okj arachidowy
Związek według wynalazku dysperguje się w lecytynie i oleju arachidowym i wprowadza do miękkich kapsułek żelatynowych.
Przykład biologiczny 1
Próby biodostępności na szczurach
Biodostępność związków według wynalazku porównywano ze związkiem macierzystym H2G i innymi pochodnymi H2G na modelu szczura. Związki według wynalazku i związki porównawcze podawano doustnie (cewnikiem do żołądka), do wielokrotności trzech indywidualnie ważonych zwierząt podając 0,1 mmola/kg rozpuszczonego prekursora leku w nośniku wodnym (przykład 4, 5, przykład porównawczy 1-3, 5, 8), oleju arachidowym (Przykłady porównawcze 4, 9, 10) lub glikolu propylenowym (przykład 1-3, 6-12, 17, przykład porównawczy 6, 7), w zależności od rozpuszczalności składnika związku testowanego. Zwierzęta głodzono od 5 godzin przed podaniem leku do w przybliżeniu 17 godzin po podaniu leku i trzymano je w klatkach metabolicznych. Mocz zbierano w ciągu 24 godzin po podaniu leku i zamrażano do czasu wykonania analizy. H2G w moczu analizowano stosując próbę HPLCAJV Stahle & Óberg, Antimicrob Agents Chemnther, 36 nr 2, 339-342 (1992), zmodyfikowaną w sposób następujący: próbki po rozmrożeniu rozcieńczano wodą destylowaną w stosunku 1:100 i filtrowano przez sączek amicon z wirowaniem z szybkością 3000 obrotów na minutę w ciągu 10 minut. Duplikaty próbek o wielkości 30 pl poddawano chromatografii na kolumnie HPLC, Zorbax Sb-C18, 75 x 4,6 mm, 3,5 mikrona, faza ruchoma: 0,05 M NH4PO4, 3-4% metanol, pH 3,3-3,5, 0,5 ml/min, 254 nm, czas retencji dla H2G przy MeOH 4% i pH 3,33, ~12,5 min. Biodostępność obliczano jako zmierzone odzyskiwanie H2G od każdego uśrednionego zwierzęcia z grupy co najmniej trzech zwierząt i wyrażano jako procent średniego odzyskiwania H2G w moczu po 24 godzinach z grupy 4 indywidualnie ważonych szczurów z odpowiednim zastrzykiem dożylnym w szyję z 0,1 mmola/kg H2G w buforze Ringera i analizowano jak wyżej.
Przykład porównawczy 1 (H2G) pochodził z tej samej partii jak stosowano do otrzymywania w przykładach 1 do 12. Otrzymywanie w Przykładzie porównawczym 2 (monoWalH2G) i 3 (dwu-Wal-H2G) przedstawiono w przykładach 21 i 23. Przykład porównawczy 4 (dwustearoilo-H2G) przygotowywano przez dwuestryfikację niezabezpieczonej H2G w warunkach estryfikacji porównywalnych z warunkami etapu 2 przykładu 1 Porównywalne przykłady 5 & 8 (Wal-Ac H2G) przygotowano analogicznie do przykładu 4 stosując bezwodnik octowy z odpowiednią monowalino-H2G. Przykład porównawczy 6 (Ala/stearoilo-H2G) przygotowywano analogicznie do przykładu 6 stosując N-t-Boc-L-alaninę w etapie 4. Przykład porównawczy 7 (Gly/dekanoil) przygotowywano analogicznie do przykładu 5, lecz stosując produkt pośredni z etapu 1 otrzymany za pomoą N-t-Boc-L-glicyny. Porównawcze przykłady 9 i 10 przedstawiono odpowiednio w przykładach 24 i 25. Wyniki przedstawiono w tabeli 2 dalej.
184 892
Tabela 2
Związek | R1 | r2 | Biodostępność |
Przykład porównawczy 1 | Wodór | Wodór | 8% |
Przykład porównawczy 2 | Walil | Wodór | 29% |
Przykład porównawczy 3 | Walii | Wahl | 36% |
Przykład 1 | Walii | Stearoil | 56% |
Przykład porównawczy 4 | Stearoil | Stearoil | 1% |
Przykład 2 | Walil | Mirystoil | 57% |
Przykład 3 | Walil | Oleoil | 51% |
Przykład 4 | Walil | Butyryl | 45% |
Przykład porównawczy 5 | Walil | Acetyl | 11% |
Przykład 5 | Walil | Dekanoil | 48% |
Przykład 6 | Walil | Dokozanoil | 48% |
Przykład 7 | Izoleucyl | Stearoil | 53% |
Przykład 8 | Izoleucyl | Dekanoil | 57% |
Przykład 9 | Izoleucyl | Mirystoil | 49% |
Przykład 10 | Wahl | 4-Ayetyio-butyτyi | 52% |
Przykład 11 | Walil | Dodekanoil | 46% |
Przykład 12 | Walil | Palmitoil | 58% |
Przykład 17 | Stearoil | Wahl | 52% |
Przykład porównawczy 6 | Alanyl | Stearoil | 23% |
Przykład porównawczy 7 | Glicyl | Dekanoil | 25% |
Przykład porównawczy 8 | Acetyl | Walii | 7% |
Przykład porównawczy 9 | Wodór | Stearoil | 12% |
Przykład porównawczy 10 | Stearoil | Wodór | 7% |
Porównanie biodostępności związków według wynalazku z przykładami porównawczymi wskazuje, ze szczególne połączenie kwasów tłuszczowych przy R1/R2 z aminokwasami przy R1/R2 daje biodostępności znacznie większe niż odpowiedni ester dwuaminokwasu albo ester kwasu dwutłuszczowego. Na przykład, w tym modelu związek z przykładu 1 daje 55% lepszą biodostępność niż odpowiedni ester dwuwalinowy z przykładu porównawczego 3. Związek z przykładu 4 daje 25% lepszą biodostępność niż odpowiedni ester dwuwalinowy
Z przykładów porównawczych 5, 6 i 7 widoczne jest na przykład, że tylko wyszczególnione kwasy tłuszczowe według wynalazku w połączeniu z wyszczególnionymi aminokwasami zapewin^^j^^ takie dramatyczne i niespodziewane przyrosty parametrów f'aΓmakokme'ts'yzoych.
Przykład biologiczny 2
Stężenia w surowicy u szczurów
Próbę ze stężeniem w surowicy przeprowadzono na szczurach płci męskiej rasy Sprague Dawleya. Zwierzęta głodzono w ciągu nocy przed podaniem leku, lecz miały one swobodny dostęp do wody. Każdy z ocenianych związków przygotowano w postaci roztworu/zawiesiny w glikolu propylenowym o stężeniu odpowiadającym 10 mg H2G/ml i wstrząsano w tempe184 892 raturze pokojowej w ciągu ośmiu godzin. Grupy szczurów (co najmniej 4 szczury w każdej grupie) otrzymywały doustnie dawkę 10 mg/kg (1 ml/kg) każdego ze związków, przy czym związki podawano przez zgłębnik. W wybranych momentach czasowych po podaniu (0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9, 12, 15 i 24 godziny po podawaniu) z żyły ogonowej każdego zwierzęcia otrzymywano heparynizowane próbki krwi (0,4 ml/próbka). Próbki krwi chłodzono natychmiast na łaźni lodowej. W ciągu dwóch godzin po zebraniu oddzielano surowicę od czerwonych ciałek krwi przez odwirowanie i zamrażanie do czasu analizy. Interesujące składniki oddzielano od białej surowicy stosując strącanie acetonitrylem. Po liofilizacji i przywróceniu pierwotnej postaci stężenia w surowicy oznaczano za pomocą wysoko sprawnej chromatografu cieczowej z odwróconą fazą za pomocą detekcji fluorescencyjnej Pobieranie doustne H2G i innych badanych związków oznaczano przez porównanie obszaru H2G pod krzywą pochodzącą z dawki doustnej w porównaniu z obszarem uzyskanym dla dawki dożylnej H2G 10 mg/kg, podawanej oddzielnej grupie szczurów. Wyniki przedstawiono w tabeli 1B wyżej.
Przykład biologiczny 3 Biodostępność u małp
Związki z przykładu 1 i z przykładu porównawczego 3 (patrz biologia przykład 1 wyżej) podawano doustnie za pomocą zgłębnika małpom cynomolgus. Roztwory zawierały:
Przykład I
Przykład porównawczy 3
150 mg rozpuszczone w 6,0 ml glikolu propylenowego, odpowiadające 25 mg/kg albo 0,0295 mmola/kg
164 mg rozpuszczone w 7,0 ml wody, odpowiadające 23,4 mg/kg albo 0,0295 mmola/kg
Próbki krwi pobierano po 30 minutach, 1, 2, 3, 4, 6, 10 i 24 godzinach. Surowicę oddzielono przez wirowanie z szybkością 2500 obrotów na minutę i próbki dezaktywowano w temperaturze 54°C w ciągu 20 minut przed zamrożeniem w toku analizy. Poziomy H2G w surowicy kontrolowano drogą próby HPLC/UY z przykładu 30 wyżej.
Na fig. 1 przedstawiono odzyskiwanie H2G z surowicy w funkcji czasu. Chociaż nie jest możliwe wyciągnięcie statystycznie znaczących wniosków z pojedynczych prób na zwierzętach, to wydaje się, że zwierzę otrzymujące związek według wynalazku doznawało trochę szybszego i trochę większego wystawienia na działanie H2G niż zwierzę, które otrzymywało alternatywny prekursor leku H2G.
Przykład biologicz.ny4 Aktywność przeciwwirusowa
Jako zwierzę modelowe do oznaczania skuteczności środków przeciwwirusowych in vivo służy mysz zainfekowana wirusem opryszczki zwykłej (HSV-1). Myszom zaszczepionym dootrzewnowe wirusem HSV-1 przy 1000-krotnej dawce LIbo podawano albo kompozycję zawierającą znajdujący się aktualnie w handlu środek przeciwopryszczkowy acyclovir (21 i 83 mg/kg w 2% glikolu propylenowym w nośniku złożonym ze sterylnej wody, trzy razy dziennie doustnie) albo związek z przykładu 29 (21 i 83 mg/kg w 2% glikolu propylenowym w nośniku złożonym ze sterylnej wody, trzy razy dziennie, doustnie) w ciągu 5 kolejnych dni począwszy od 5 godzin po zaszczepieniu. Zwierzęta badano codziennie pod względem śmiertelności. Wyniki przedstawiono na fig. 2, która oddaje stopień przeżycia w funkcji czasu W legendzie związek według wynalazku oznaczono jako przykład 29, natomiast acyckwir oznaczono jak ACV. Procent myszy przezywających infekcję wirusem HSV-1 był znacznie wyższy po podanej dawce związku według wynalazku w porównaniu z równoważną dawką acycl^iru.
184 892
184 892
-Η
Cn Cn C
AA nj
Dnie po zakażeniu ρτολζθζ^άί
Fig .
O minuty
ΙΛ|Π
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Poobodne acyklicczie nukleozydu o wzorze I w któryma) R1 oznacza -C(O)CH(CH(CH3)2)NH2 lub-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C21-alkil, albob) R1 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C21-alkil, R2 oznacza -C(O)CH(CH(CH3)2) NH2 lub-C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R3 oznacza OH lub H oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R- oznacza -C(O)CH(CH(CH_3)2)NH2 lub -C(O)CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, a R2 oznacza nasycony lub jednonienasycony, ewentualnie podstawiony -C(O)C3-C2--aikii.
- 3. Związek według zastrz. -, w którym -C(=O)-alkil oznacza nasycony albo n: 9-jednonienasycony C9-Ci7-alkil.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza OH.
- 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:(Rj^-P-Utearoiloksymetylo^^L-waliloksy^utylojguaninę, (R)-9-[2-(mirystoiloksymetylo)-4-(L-waliloksy)butylo]guaninę, (Rj^-P^oleiloksymetylo^-tL-waliloksy^utylojguaninę, (R^-P-tbutyryloksymetylo^^L-wahloksy^utylojguaninę, (R^-P-łdekanoiloksymetylo^-łL-waliloksy^utylojguaninę, (R)-9-[2-(dokozanoiirksymetyir)-4-(L-waiiioksy)butylo]guaninę, (R)-9-[4-(L-izrieucyloksy)-2-(stearoiloksymetyio)butyio]guaninę, (R)-9-[2-(dekanriioksymetylo)-4-(L-izoieucyioksy)butylo]guaninę, (R)-9-[4-(L-izoleucyloksy)-2-(mirystoiloksymetyio)butyio]guaninę albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:(R)-9- [2-(4-acetyiobutyryirksymetylr)-4-(L-waiiloksy)butylo] guaninę, (R)-9-[2-dodekanoiioksymetyir-4-(L-waiiloksy)butyio]guaninę, (Rj^-P-palmitoiloksymetylo^-CL-waliloksy^utylojguaninę, (R)-2-amino-9-(2-stearoiloksymetylo-4-(L-waiilrksy)butylo)purynę, (R)-9-[2-(L-waiiioksymetyio)-4-(stearriloksy)butyir]guaninę albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. (R)-9- [2-Stearoiioksymetyio-4-(L-waiiioksy)butyio]guanina.
- 8 (R)-9-[2-Stearoiioksymetyir-4-(L-waiiloksy)butyio]guanina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek według zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.184 892
- 10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek według zastrz. 5 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek według zastrz. 6 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek według zastrz. 7 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13 do leczenia lub zapobiegania infekcjom opryszczkowym, włącznie z wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem opryszczki zwykłej typu 1 & 2, wirusem Epsteina-Barra lub wirusem opryszczki typu 6 (HHV-6) i typu 8 (HHV-8).
- 15. Zastosowanie według zastrz. 13 do leczenia lub zapobiegania infekcjom retrowirusowym, włącznie z wirusem SIV, HIV-1 i HIV-2.
- 16. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, znamienny tym, zea) ewentualnie N-zabezpiecza się 2- i 6-purynowe położenia związku o wzorze I, w którym każdy R1 i R2 oznacza wodór,b) obszarowo-selektywnie acyluje się grupę 4-hydroksylową w łańcuchu bocznym związku o wzorze i za pomocąi) ewentualnie N-zabezpieczonej grupy walinowej lub izoleucynowej, ii) ewentualnie podstawionej nasyconej lub jt^c^noi^ii^nćissyc^nt^j pochodnej kwasu C3-C2iCOOH albo iii) obszarowo-selektywnej grupy zabezpieczającej,c) acyluje się grupę 2-hydroksymetylową w łańcuchu bocznym za pomocą:i) ewentualnie N-zabezpieczonej grupy walinowej lub izoleucynowej albo ii) ewentualnie podssawionejj nasyconej kib j ednαriieriasys<oΛej pochodnej kwasu C3-C21COOH,d) zastępuje się obszarowo-selektywną grupę zabezpieczającą na R1, jeżeli jest on obecny,i) ewentualnie N-zabezpieczoną grupą walinową lub izoleucynową albo ii) ewentualnie podstawioną, aayyconą bib jeónonienasysorią pochodną kwasu C3-C21COOH, oraze) usuwa się grupę zabezpieczającą z otrzymanego związku, jeżeli jest to pożądane.Wynalazek dotyczy dziedziny środków przeciwwirusowych, a zwłaszcza pochodnych nukleozydów acyklicznych użytecznych przeciw infekcjom opryszczki i retrowirusowym. Przedmiotem wynalazku są nowe związki, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie ich do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, sposobów ich wytwarzania.Praktyczne wykorzystanie wielu nukleozydów acyklicznych jest ograniczone ich stosunkowo nieznaczną farmakokinetyką. Zbadano szereg prekursorów leków usiłując na ogół polepszyć dostępność biologiczną nukleozydów acyklicznych. Jedna z takich prób obejmuje otrzymywanie pochodnych estrowych, a zwłaszcza estrów alifatycznych jednej lub więcej grup hydroksylowych w bocznym łańcuchu alifatycznym.Z europejskiego opisu patentowego ογ EP 165 289 znany jest obiecujący środek przeciw opryszczce, 9-[4-hydroksy-(2-hsdroksymetylo)butylo]guanina, zoana także jako H2G. Z europejskiego opisu patentowego or EP 186 640 zoaoa jest 6-dezoksy-H2G. Z europejskiego opisu patentowego nr EP 343 133 wiadomo, ze te związki, a zwłaszcza eoaoyeomer R, są ponadto aktywne przeciw infekcjom retrowirusowym, takim jak HIV. Z europejskiego opisu patentowego nr EP 343 133 znane są różne pochodne H2G, takie jak fosfoniany, estry alifatyczne (na przykład dwuoctan i dwupropionian) oraz etery grup hydroksylowych w bocznym łańcuchu acyklicznym. Z tego opisu znane są również sposoby wytwarzania tych pochodnych, polegające na kondensacji acyklicznego łańcucha bocznego z połozenieniem N-9 typowego, ó-chlorowcowanego ugrupowania purynowego albo, alternatywnie, na zamknięciu pierścienia184 892 imidazolowego ugrupowania pirymidynowego lub furanazo-[3,4]pirymidynowego albo na zamknięciu pierścienia pirymidynowego ugrupowania imidazolowego, w którym acykliczny łańcuch boczny jest zawsze obecny odpowiednio w prekursorowym ugrupowaniu pirymidyny lub imidazolu. W najszerszym opisie każdego z tych sposobów wytwarza się wstępną pochodną acyklicznego łańcucha bocznego, przy czym indywidualne przykłady pokazują także jednostopniowe dwuacylowanie H2G za pomocą bezwodnika octowego lub propionowego i DMF.Hamden et al., J. Med. Chem. 32, 1738 (1989) badali szereg krótkołańcuchowych, alifatycznych estrów nukleozydu acyklicznego, 9-[4-hydroksy-(3-hydroksymetylo)butylo]guaniny, znanej również jako penciclovir, i jej analogu 6-dezoksy. Famciclovir, środek przeciwwirusowy dostępny w handlu, jest dwuacetylową pochodną 6-dezoksypencicloviru.Benjamin et al., Pharm. Res. 4, Nr 2, 120 (1987) opisują krótkołańcuchowe estry alifatyczne 9-[(1,3-dwuhydroksy-2-propoksy)metylo]guaniny, znanej jako ganciclovir. Podaje się, ze korzystnym estrem jest ester dwupropionianowy.Lake-Bakaar et al. opisują w Antimicrob. Agents Chemother 33 nr 1, 110-112 (1989) dwuoctanowe i dwupropionianowe pochodne H2G oraz jednooctanowe i dwuoctanowe pochodne 6-dezoksy-H2G. Podaje się, ze dwuoctanowe i dwupropionianowe pochodne H2G dają w stosunku do H2G tylko umiarkowane polepszenie biodostępności.Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/24134 z dnia 27 października 1994 znane sąprekursory leków na bazie estrów alifatycznych 6-dezoksy-N-7 analogu gancicloviru, włącznie z estrami dwupiwaloilowymi, di- oraz monowaleroilowymi, monooleilowymi i monostearoilowymi.Z międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 93/07163 z dnia 15 kwietnia 1993 i nr WO 94/22887 z dnia 13 października 1994 znane są pochodne monoestrowe analogów nukleozydów od jednonienasyconych kwasów tłuszczowych zawierających od 18 do 20 atomów węgla. Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5216142 z dnia 1 czerwca 1993 znane są monoestrowe pochodne analogów nukleozydowych z długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi.Druga próba otrzymywania prekursorów leków na bazie nukleozydów acyklicznych obejmuje otrzymywanie estrów aminokwasów z jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w acyklicznym łańcuchu bocznym. Z europejskiego opisu patentowego nr EP 99493 znane są na ogół estry aminokwasowe acycloviru, a z europejskiego opisu patentowego nr EP 308 065 z dnia 22 marca 1989 znane są pochodne walinowe i izoleucynowe acycloviru.Z europejskiego opisu patentowego nr EP 375 329 z dnia 27 czerwca 1990 roku znane są aminokwasowe pochodne estrowe gancicloviru, włącznie z dwuwalinowymi, dwrnzoleucynowymi, dwuglicynowymi i dwualaninowymi pochodnymi estrowymi. Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/09855 z dnia 13 kwietnia 1995 roku znane są aminokwasowe pochodne estrowe pencicloviru, włącznie z monowalinowymi i dwuwalinowymi pochodnymi estrowymi.Z niemieckiego opisu patentowego nr DE 19526163 z dnia 1 lutego 1996 roku i amerykańskiego opisu patentowego nr 5543414 z dnia 6 sierpnia 1996 roku znane są achiralne estry aminokwasowe gancicloviru.Z europejskiego opisu patentowego nr EP 694 547 z dnia 31 stycznia 1996 znany jest mono-L-walinowy ester gancicloviru i sposób jego wytwarzania z dwuwalilogancicloviru.Z europejskiego opisu patentowego nr EP 654 473 z dnia 24 maja 1995 roku znane są różne bis-aminokwasowe pochodne estrowe 9-[F,2'-bishydroksymetylo)-cyklopropanylo-1']metyloguaniny.Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/22330 z dnia 24 sierpnia 1995 roku znane są estry alifatyczne, estry aminokwasów i mieszane estry octanowo/walinianowe acyklicznego nukleozydu, 9-[3,3-dwuhydroksymetylo-4-hydroksy-butylo-1]guaniny. W publikacji tej ujawniono, ze biodostępność zmniejsza się, jeżeli jeden z estrów walinowych estrowej pochodnej trójwahny zastąpi się estrem octanowym.184 892Ustalono, ze pochodne dwuestrowe H2G zawierające specyficzne połączenie estru aminokwasu i estru kwasu tłuszczowego zdolne są do znacznego polepszenia doustnej biodostępności w porównaniu ze związkiem macierzystym (H2G).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9600614A SE9600614D0 (sv) | 1996-02-16 | 1996-02-16 | Antiviral compounds |
SE9600613A SE9600613D0 (sv) | 1996-02-16 | 1996-02-16 | Acyclic nucleoside derivatives |
PCT/SE1997/000241 WO1997030051A1 (en) | 1996-02-16 | 1997-02-14 | Acyclic nucleoside derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328335A1 PL328335A1 (en) | 1999-01-18 |
PL184892B1 true PL184892B1 (pl) | 2003-01-31 |
Family
ID=26662518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97328335A PL184892B1 (pl) | 1996-02-16 | 1997-02-14 | Pochodne acykliczne nukleozydówĆ kompozycja farmaceutyczna je zawierającaĆ zastosowanie i sposób ich wytwarzania |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5869493A (pl) |
EP (2) | EP0880521B1 (pl) |
JP (2) | JP4171069B2 (pl) |
KR (1) | KR100464692B1 (pl) |
CN (1) | CN1067073C (pl) |
AR (1) | AR005827A1 (pl) |
AT (2) | ATE231508T1 (pl) |
AU (1) | AU715062B2 (pl) |
BG (1) | BG64179B1 (pl) |
CA (1) | CA2243826C (pl) |
CZ (1) | CZ292169B6 (pl) |
DE (2) | DE69718626T2 (pl) |
DK (1) | DK0888348T3 (pl) |
EA (2) | EA001404B1 (pl) |
ES (2) | ES2189941T3 (pl) |
HK (1) | HK1015773A1 (pl) |
HU (1) | HU229865B1 (pl) |
IL (1) | IL124760A (pl) |
MY (1) | MY123083A (pl) |
NO (1) | NO322930B1 (pl) |
NZ (1) | NZ330472A (pl) |
PL (1) | PL184892B1 (pl) |
SK (1) | SK284613B6 (pl) |
TR (1) | TR199801318T2 (pl) |
TW (1) | TW533213B (pl) |
WO (2) | WO1997030051A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
EP0942916A2 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-22 | Medivir Aktiebolag | Nucleosides |
EP0971923B1 (en) * | 1997-02-10 | 2002-11-06 | Medivir Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
US6184376B1 (en) * | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
AU728892B2 (en) * | 1997-08-15 | 2001-01-18 | Medivir Ab | Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV) |
AU1711599A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of lobucavir and methods of use |
US20040266795A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-12-30 | Genny Shamai | Process for the preparation of famciclovir |
CA2594229A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Medivir Ab | 2',3'-dideoxy-3'-c-hyroxymethylcytidine and prodrugs thereof for the treatment of drug escape mutant hiv |
US20080233053A1 (en) * | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
CN101033238B (zh) * | 2006-03-06 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途 |
ZA200702234B (en) * | 2006-03-21 | 2008-07-30 | Cipla Ltd | Preparation of ester of purine derivatives |
CN101835374B (zh) | 2007-07-09 | 2014-08-27 | 东弗吉尼亚医学院 | 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物 |
CA2700227A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
WO2011022712A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Epiphany Biosciences, Inc. | Method of treating infectious mononucleosis with acylic nucleoside derivatives |
HUE037408T2 (hu) | 2011-06-10 | 2018-08-28 | Univ Oregon Health & Science | CMV glikoproteinek és rekombináns vektorok |
KR101763127B1 (ko) | 2015-06-23 | 2017-08-01 | (주)농협아그로 | 끈끈이 엠보싱 트랩 테이프 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
FR2040177A1 (en) | 1969-01-31 | 1971-01-22 | Robugen Gmbh | 2-deoxyribosyl-uracil derivs |
US3817982A (en) | 1971-12-29 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making |
US4247544A (en) | 1979-07-02 | 1981-01-27 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted uracil nucleosides |
US4267171A (en) | 1979-07-02 | 1981-05-12 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted cytosine nucleosides |
JPS57146798A (en) | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Hexosyl nucleoside derivative |
NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
EP0286825A3 (en) | 1987-03-18 | 1989-04-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of 3'-fluro-3' deoxythymidine for the manufacture of a medicament for the treatment of virus infections |
SE8701605D0 (sv) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
AU2789989A (en) * | 1987-10-28 | 1989-05-23 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
SE8704298D0 (sv) | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Astra Ab | Compounds for use in therapy |
SE8801729D0 (sv) | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Astra Ab | Purine derivatives for use in therapy |
US5284837A (en) | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
SE8802173D0 (sv) | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
US5043339A (en) * | 1988-12-19 | 1991-08-27 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral compounds |
FI95384C (fi) | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
IE980216A1 (en) * | 1989-04-17 | 2000-02-23 | Scotia Holdings Plc | Anti-virals |
US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
SE9003151D0 (sv) | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
US5874578A (en) | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
DE4311801A1 (de) * | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
TW282470B (pl) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
US5521161A (en) | 1993-12-20 | 1996-05-28 | Compagnie De Developpment Aguettant S.A. | Method of treating HIV in humans by administration of ddI and hydroxycarbamide |
WO1995022330A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
JP3906488B2 (ja) | 1995-02-21 | 2007-04-18 | 味の素株式会社 | プリン誘導体の製造方法 |
US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
AU1592897A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
AU1543797A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
EP0827960A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing purine derivatives |
-
1997
- 1997-02-10 US US08/798,216 patent/US5869493A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 DE DE69718626T patent/DE69718626T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 ES ES97903708T patent/ES2189941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 DE DE69718619T patent/DE69718619T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 WO PCT/SE1997/000241 patent/WO1997030051A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-14 AT AT97903708T patent/ATE231508T1/de active
- 1997-02-14 CA CA002243826A patent/CA2243826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 PL PL97328335A patent/PL184892B1/pl unknown
- 1997-02-14 CN CN97192183A patent/CN1067073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 MY MYPI97000553A patent/MY123083A/en unknown
- 1997-02-14 KR KR10-1998-0706309A patent/KR100464692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 ES ES97903709T patent/ES2189942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 TW TW086101758A patent/TW533213B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 AT AT97903709T patent/ATE231507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 EP EP97903709A patent/EP0880521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 HU HU9900680A patent/HU229865B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 TR TR1998/01318T patent/TR199801318T2/xx unknown
- 1997-02-14 JP JP52927997A patent/JP4171069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 EP EP97903708A patent/EP0888348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 IL IL12476097A patent/IL124760A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 DK DK97903708T patent/DK0888348T3/da active
- 1997-02-14 AR ARP970100594A patent/AR005827A1/es active IP Right Grant
- 1997-02-14 EA EA199800729A patent/EA001404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 AU AU18182/97A patent/AU715062B2/en not_active Ceased
- 1997-02-14 WO PCT/SE1997/000242 patent/WO1997030052A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-14 EA EA200000787A patent/EA002809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 CZ CZ19982322A patent/CZ292169B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 NZ NZ330472A patent/NZ330472A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 JP JP9529280A patent/JP2000504721A/ja not_active Ceased
- 1997-02-14 SK SK985-98A patent/SK284613B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-13 NO NO19983216A patent/NO322930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 BG BG102647A patent/BG64179B1/bg unknown
- 1998-09-03 US US09/146,194 patent/US6255312B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-22 HK HK99100709A patent/HK1015773A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-17 US US09/550,554 patent/US6576763B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-03 US US12/245,553 patent/US8124609B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-20 US US13/355,231 patent/US20120123119A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8124609B2 (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
US7189849B2 (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives | |
US7432274B2 (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
CA2572577C (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives | |
AU713916C (en) | Synthesis of acyclic nucleosides | |
CA2238516C (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
MXPA98006631A (en) | Synthesis of nucleosid acicli | |
AU5354799A (en) | Substituted guanine compounds | |
JP2009298785A (ja) | 非環状ヌクレオシド誘導体の合成 | |
CA2723085A1 (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives | |
MXPA99007340A (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |