TW526200B

TW526200B - Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them

Info

Publication number: TW526200B
Application number: TW087112714A
Authority: TW
Inventors: Uwe Gerlach; Hans Jochen Lang; Klaus Weidmann; Joachim Brendel
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1997-08-05
Filing date: 1998-08-03
Publication date: 2003-04-01
Also published as: AR015140A1; TR199801492A3; HUP9801789A3; SK104298A3; NO983577D0; PL327849A1; BR9803739A; JPH11100382A; CA2244577A1; NZ331230A; EP0895994A3; HRP980426A2; HUP9801789A2; US6184221B1; TR199801492A2; IL125642A0; NO983577L; ID20718A; CN1207391A; IL125642A

Description

526200

Λ· )V 五、發明説明（說明本發明係關於式I化合物

R(3)

R(1) 其中 R(l)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)，均具有下文所指出之意義，其製法及其用途，特別是在醫葯上。此等化合物會影嚮藉由環腺苷單磷酸(cAMP)所開啟之鉀通道，或Iks通道，且顯著地適合作為醫葯活性化合物’例如用於預防與治療心與血管病症，特別是節律不齊，用於治療胃腸區域之潰瘍，或治療腹瀉病症。在葯物化學上，於近年來已對4-醯基胺基苯并二氫哌喃衍生物種類進行密集研究工作。此種類之最突出代表物，為式 A 之可洛馬卡林(cromakalim) (J. Chem. Soc. Perkin Trans· 1，1991， 63-70)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A

巳 -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 526200

A Η- 五、發明説明（2 ) ~~ 可洛馬卡林及其他相關4_驢基胺基笨并二氫哌喃衍生物，係為對平滑肌器官具有弛緩作用之化合物，因此其係用於降低由於血管肌肉鬆弛所造成之高血壓，及用於治療由於氣道平滑肌鬆弛所造成之氣喘。對於所有此等製劑而古，一般常見的是，其會在細胞層次下發生作用，例如平滑肌細胞，並於該處導致特定ΑΤΡ敏感性Κ+通道之開啟。在細胞中因Κ+離子射流所引致之陰電荷上之增加（過度極化），會抵抗細胞内Ca2+濃度經由二級機制之增加，及因此是細胞活化作用，這會導致例如肌肉收縮。與式I類似之結構，意即所謂哌喃基吡啶類（式B)，係描述文獻中。但是，吾人係於此處唯一地論述4_醯基胺基衍生物，其同樣具有Κ-ATP通道阻斷性質。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明之式I化合物，在結構上與此等醯基胺基衍生物不同，尤其是藉由磺醯胺基官能基置換醯基胺基。雖然可洛馬卡林（式A)及類似之醯基胺基化合物，係充作對Ατρ 敏感之Κ+通道之開啟劑，然而根據本發明具有磺醯胺基結構之式I化合物，對於此Κ+(ΑΤΡ)通道並未顯示任何開啟作用，但令人驚訝地對於被環腺苷單磷酸(cAMp)所開啟且基本上與所指K+(ATP)通道不同之κ+通道，顯示一種強且專一之阻斷（封閉）作用。最近之研究顯示，此種在結腸組織中確Μ之K (CAMP)通道，係極類似在心肌中確認之k s通道，甚至可能相同。事實上，根據本發明之式〗化合物，可能對於天竺鼠心肌細胞中之Iks通道，以及對於在爪蟾屬印細胞中表現之isK通道，顯示強阻斷作用。由於K+(cAMp)通道

210X297公釐） 526200 A 1Γ 五、發明説明（3 或1Ks通道之此種阻斷作用，故根據本發明之化合物在生命體中顯示高治療利用性之葯理學作用。本發明係關於式I化合物〇〇

R⑴

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫、cf3、c2f5、c3f7 個碳原子之烷基，或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、曱氧基、胺磺醯基及甲磺醯基；或 R(l)與 R(2) 一起為具有2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9或10個碳原子之次烷基鏈；其中次烷基鏈之一個CH2基可被_〇_、_co_、各、 -SO-、_S02_ 或-NR(10)_ 取代； R(l〇)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(3)為 R(12)_CaH2a[NR(13)]m-; R(12)為氫，或具有3, 4, \ & 7或8個碳原子之環烷基，具有 1，2, 3, 4, 5 或 6 5- 本紙張尺度適财咖家標準（CNS) /健格（21Gx 297~^y _____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 hr丨 ____________ ir 五、發明説明（4 ) —— ·— ^—^·— CF3、C2F5 或 C3F7 ; a 為零，L 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ; m 為零或1 ; R(l3)為氫，或具有L 2, 3,七5或6個碳原子之烧基；或 R(l2)與 R(13) 一起為具有4,5,6,7或8個碳原子之次烷基，其中次烷基之一個CH2基可被_〇_、_[S0零，卜戈 2]_、-CO_ 或-NR(10)-取代； R(i〇)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(4)為 R(14)-CrH2r ; r 為零，i，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 或 20 ; R(i4)為氳，具有3,4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，六氫吡啶基、1-四氫吡咯基、N•嗎福咁基、N甲基六氫吡畊基、cf3、c2f5、c3f7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br*、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；其中基團CrH2r之一個CH2基可被_0-、-(：11=〇1-、-CEC-、-CO-、-CO-0-、-CO-NR(ll)-、_[SO零丄或 2]-或-NR(ll)-取代； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 526200 hr丨 ___ Βη 五、發明説明（5 ) R(ll)為氫或-(CaH2a)-R(l〇); 其中基團CaH2a之一個CH2基可被-O-、-CH—CH- λ -C = C- ^ -CO- x -CO-O- ^ -O-CO- Λ -S-、-SO·、-S02-、NR(10)·或-CONR(10)-取代； R(l〇)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基或 R(3)與 R(4) 一起為具有3, 4, 5, 6,7或8個碳原子之次烷基鏈，其中次烧基鍵之一個ch2基可被_〇、_[so零，！或 2]-、-CO-或-NR(ll)-取代， R(ll)為氫或-(CaH2a)-R(l〇)，其中基團CaH2a之一個CH2基，可被-Ο-、-CH=CH-、-C5C-、_CO-、-CO-0-、-OCO·、· s-、-so-、-S02-、NR(10)-或-CONR(10)_ 取代； R(l〇)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基 R(5)與 R(6)為 _CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-， -CR(15)=CR(16)-N=CR(17)·， -CR(15)=N-CR(17)=N-， -CR(15)-N-N=CR(17)-? -NCR(16)-CR(17)=N-或 -S_CR(15)二CR(16)·; __ _7_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 A" __________ 五、發明説明（6 ) — '—…———一〜 R(15)、R(16)及 R(17) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、N02、_ CONR(19)R(21)、-COOR(21)、r(22)-CsH2s-Z_ 或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(l9)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(21)為氫、甲基、乙基、苯基或_CuHh_ NR(19)R(20)；其中苯基為未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、C1、Br 、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(20) 為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； u 為2或3 ; R(22)為氫，具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烧基，_ COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喳啉基、異喳咁基、六氫吡啶基、丨四氫吼咯基、N-嗎福啉基、N-甲基六氳吡畊基、cf3 、c2f5、c3f74苯基，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297~^i"T f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 、-口經濟部中央標率局員工消費合作社印製 526200 Λ /

____________—___W 五、發明説明（7 ) ——— '—— 其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、C1、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； s 為零，1，2, 3, 4, 5 或6 ; Z 為-[S(〇)零，1 或2]-、-〇>、-80(01或2)以尺(11)·、- s〇2-〇-、_〇、-nr(ii)-或 _[c〇-NR(ll)]-; R(7)為氫、羥基，具有1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，具有 1，2, 3或4個碳原子之醯氧基，C1、Br、ρ，具有1，2, 3 或4個碳原子之烷基； R(8)為氫’或具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烷基；及其生理學上容許之鹽。較佳式I化合物為其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫、CF3、C2F5、C3F7，具有1, 2, 3, 4, 5或6 個碳原子之烷基，或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基；或 R⑴與R(2) 一起為具有2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9或10個碳原子之次烷基鏈；其中次烷基鏈之一個CH2基可被-0-、-CO-、各、 -SO_、-S02-或_NR(10)_ 取代； R(l〇)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； ___ _9_ >紙張尺度適用 CNS ) A4規格（ -- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 Λ7 五、發明説明（8 ) …—~一 … R(3)為 R(12)-CaH2a[NR(13)]m_ ; R(l2)為氫，或具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基， cf3、c2F5 或 c3F7 ; a 為零，L 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 ι〇 ; m 為零或1 ; R(l3)為氫，或具有丨，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烷基； R(4)為 R(14)_CrH2r ; Γ 為令，L 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 或 20 ; R(l4)為氫，具有3, 4,之$ 7或8個碳原子之環烷基，六氫吼咬基、1-四氫吡咯基、N-嗎福咁基、N•甲基六氫吡畊基、CF3、c2F5、c3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺績醯基、甲績醯基及甲石黃隨基胺基；其中基團CrH2r之一個CH2基可被-0-、-CH二CH-、-Ce〇、-CO-、-CO-0-、-CO_NR(ll)-、-[SO零，或 _NR(11)·取代； R(ll)為氲或-(CaH2a)-R(l〇); 其中基團CaH2a之一個CH2基可被-〇、-CH二CH·、-C sC-、-C0-、-C0-〇-、-0-C0-、-S-、-SO-、-S02-、 _____ - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（21 Οχ 29 7公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 Λ?

}V 五、發明説( 9 ) NR(10)-或-CONR(IO)·取代； a 為零，1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ; R(5)與 R(6)為 -CR(15)=CR(16)-CR(17)二N-， -CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-， _CR(15)=N-CR(17)=N-， -CR(15)=N-N=CR(17)-， -N=CR(16)-CR(17)=N-或 -S-CR(15)CR(16)·; R(15)、R(16)及 R(17) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，〇^、0卩3、（：2?5、（：3?7、>^、^)2、_ CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(19)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(21)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)； u 為2或3 ; R(20)為氳或具有1、2或3個碳原子之烷基；其中苯基係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 Λ? ___ _____—一____ Β1 五、發明説日座（10 ) 、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(22)為氫，具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基 ’ -〇X)R@ ' 〇)NR(19：)R(21)、噻吩基咪唑基、吡啶基、喳咁基、異喳咁基、六氫吡啶基、1-四氫吡咯基、N_嗎福咁基、N•甲基六氫吼畊基、CF3、C2F5或c3 F7或苯基，其係未經取代’或被1或2個取代基取代’取代基選自包括F、C1、Br、1、 CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺酸基； S 為零，1，2, 3, 4, 5 或6 ; Z 為-[S(〇)零，1 4 2]-、-C0-、-S02-NR(ll)-、-S02-0-、-0、-NR(ll)-或-[CO-NRQI)]-; R(7)為氫、經基，具有I，2,3或4個碳原子之烷氧基，具有 i，2, 3或4個碳原子之醯氧基，Cl、Br、F，具有1，2, 3 或4個碳原子之烷基； R(8)為氫，或具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烷基；及其生理學上容許之鹽。特佳式I化合物為其中： R⑴與R(2) 互相獨立為氫、CF3、C2F5、C3F7，具有1，2, 3, 4, 5或6 個碳原子之烧基，或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代 __ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 A7 __- ___ B7 五、發明説睚（”）~ —————— …— 基選自包括F、C1、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基；或 R(l)與 R(2) 一起為具有2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9或10個碳原子之次燒基鏈；其中次烷基鏈之一個CH2基可被_〇_、-C〇_、各、 -SO-、-S〇2_ 或-NR(10)-取代； R(i〇)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(3)為 R(12)-CaH2a[NR(l3)]m-; R(i2)為氫，或具有3,4,5,6, 7或8個碳原子之環烷基， cf3、c2F5 或 C3F7 ; a 為零，1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 1〇 ; m 為零或1 ; R(l3)為氫’或具有丨，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烷基； R(4)為 R(14)_CrH2r ; r 為零，I 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i〇, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 或 20 ; R(l4)為氫’具有3,4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，六氫吡啶基、1-四氫吡咯基、嗎福咁基、N_甲基六氮吼啡基、CF3、C2F5、c3 F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或笨基，其係未經取代’或被1或2個取代基取代，取代基遥自包括F、C1、Br、I、CF3、甲基、甲氧基 '胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯 _____- 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（21^7^^--------- ,I ml ϋϋ ϋϋ - n^i I— ·:·- 11^1I HI— ·>ϋ>— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #v>. 526200 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A Η*7 五、發明説明（12 ) 基胺基；其中基團CrH2l•之一個CH2基可被0-、-CH=CH_ ίο: C- 、 -CO- 、 -CO-0- 、 -CO-NR(ll)- 、 -[SO零 1 或 2]· 或-NR(ll)-取代； R(ll)為氫或-(CaH2a)-R(10); 其中基團CaH2a之一個CH2基可被-Ο-、-CH CH-、-C^C-、-C0-、_C0-0-、-0-C0·、-S-、-SO-、-S02-、NR(10)_ 或-CONR(10)_ 取代； R(5)與R⑹為 -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或 -CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-; R(15)、R(16)、R(17) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、N02、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(19)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(21)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)； u 為2或3 ; R(20)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) I--— ----------丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526200 Λ7

——〜 _____ _______W 五、發明説明（13 ) 其中苯基係未經取代’或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、C1、Br 、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(22)為氫’具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，_COOR(21)、CONR(19)R(2i)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、4啉基、異喹唯基、六氫吡咬基、1_四氫。比咯基、N-嗎福唯基、N_甲基六氫吡畊基、cf3、c2f54C3F7或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代’取代基選自包括F、C1、Br、1、 CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； s 為零，1，2, 3, 4, 5 或6 ; Z 為-[s(〇)零，1 *2]-、C0-、-S02-NR(ll)-、-S02- 0-、〇-、-NR(n)-或-[CO-NR(ll)]-; R(7)為氫、羥基，具有1，2,3或4個碳原子之烷氧基，具有 1，2,3或4個碳原子之烷基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(8)為氫’或具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之炫基；及其生理學上容許之鹽。極特佳之式I化合物為其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫、CF3、C2F5、c3 F7，具有1, 2, 3, 4, 5或6 個碳原子之烷基，或苯基， __一 —___- 15 _ 本紙張尺度適用中:標準（CNS ) Μ規格（21〇x^^~y 526200

Λ }V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基遥自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基；或 R(l)與 R(2) 一起為具有2,3,4,5或6個碳原子之次烷基鏈；其中次烧基鏈之一個CH2基可被_〇_、_c〇-、各、 -so-、_8〇2_或_概(10)·取代； R(10)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(3)為 R(l2)-CaH2a-; R(l2)為氫，或具有3,尖5, $ 7或8個碳原子之環烷基， CF3、c2F5或c3F7 ; a 為零，1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ; R(4)為 R(14)-CrH2r ; Γ 為零，I 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12 或 13 ; R(l4)為氫’具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，六氫口比啶基、1_四氫吡咯基、嗎福π林基、N•甲基六氫吡畊基、cf3、c2 F5、c3 F7、吡咬基、噻吩基、咪唑基或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；其中基團CrH2r之一個CH2基可被_〇_、-CHCH-、- -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 A7 Η*7 五、發明説明（15 )

Cs C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(ll)-、-[SO零 1 或 2]· *_NR(11)_ 取代； R(ll)為氫或-(CaH2a)-R(10); 其中基團匕112&之一個CH2基可被-0-、-CHCH·、-C ξ C-、-CO-、-CO-O-、-0_ CO-、-S-、-SO-、-S02-、NR(10)-或-CONR(10)_ 取代； R(l〇)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； R(5)與 R(6)為 -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或 -CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-; R(15) 、 R(16) 、 R(17) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1, 2, 3或4個碳原子之烷基，具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環烷基，CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、N02、_ CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(19)為氫，或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(21)為氫、甲基、乙基或苯基；其中苯基係未經取代，或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br 一 ___ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 Λ7 in 五、發明説明（16 ) 、I、cf3、甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲石黃醯基； R(22)為氫； s 為零，1，2, 3, 4, 5 或6 ; Z 為-[s(〇)零，1 4 2]·、<：0-、_δ〇2_ΝΙΙ(11)-、402- 0-、-〇、_NR(11)•或化〜嫩⑴)]; RC7)為氫、羥基，具有1，2,3或4個碳原子之烷氧基，具有 1，2,3或4個碳原子之烷基； R(8)為氫，或具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烧基；及其生理學上容許之鹽。若化合物I含有酸性或鹼性基團或鹼性雜環，則本發明亦關於其相應之生理學上或毒物學上容許之鹽。因此，帶有一或多個COOH基之化合物〗，可作為例如鹼金屬鹽，較佳為鈉或鉀鹽使用。帶有鹼性可質子化基團，或含有鹼性雜環族基團之化合物〗，亦可以其有機或無機、生理學上或毒物學上容許之酸加成鹽形式使用，例如作成鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、順丁鹽、顏果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。若化合物τ在二：二含有酸性與鹼性基團，則除了已描述之鹽形式以外，本發明亦包括内鹽，意即所謂甜菜鹼。在經適當取代時，式〗化合物可以立體異構物形式存在。若式I化合物含有一或多個不對稱中心，則其可互相獨立地具有S組態或R組態。本發明包括所有可能之立體異構物，例如對掌異構物或非對映異構物，及兩種或多種立體異 -18 - 本纸張尺度適财國國家標準（CNS ) A4$袼（210X297^17 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

526200 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（17 構物形式之混合物，仏丨Λ ΜΑ 例如對旱異構物及/或非對映異構物純:發 ^ 成為右凝與左旋對映體，以及开”、同“2::種對掌異構物之混合物形式，或呈消旋物 :;、反異構現象存在，則本發明係關於順式與显ί::划i此：形式之混合物。若需要可進行個別立體如藉立體選擇性合成。以可移動之氫原 ^ 明亦包括式1化合物之所有互變異構形式。烷基與次烷基可為直鏈或分枝狀。。式！化合物可藉不同化學方法製備，本發明同樣與其有關因此，式I化合物係藉以下方法獲得 a)使式II化合物

R6 °"\ι R2

兵中R(l)，R(2)，R(5)，R(6)，R⑺及R(8)均具有所指出九 L為習用親核性脫離基，特別是F、ci、扮之恩義、對-甲苯石頁醯氧基，或r(7)與L 一起為環氧化 ‘ 質上已知之方式，與式III磺醯胺或其鹽反應環，V 祕 R4\m/s\ III N R3 Μ

19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐

526200 Λ7 ΙΠ

五、發明説明（18 ，、中R(3)與R(4)具有所指出之意義，且M為氫或較佳為金屬相當物，特佳為鋰、鈉或卸；或藉由 b)使式IV化合物其中R(l)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)及r(8)均具有所指出之意義，與式V磺酸衍生物反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j ▼

V v w 、R3 '一^τ 其中R(3)具有所指出之意義，且W為親核性脫離基氟、溴、1-咪唑基，但特別是氯；或藉由 c)使式VI化合物例如

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R6 CT —R2 、R1 〇、〇 % // Μ —N R3 R7

20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 526200 A . B'

R(6〆^0入^ 五、發明説明（19 其中R(l)，R(2)，R(3)，R(5)，反⑹，R(7)，R(8)及μ均具有所指出之意義，以本質上已知之方式，其意思是烷基化反應，與式烷基化劑反應，

R(4)-L VII 其中R(4)，除了氫以外，與L均具有上文所指出之意義；或藉由 Φ在式I化合物中進行親電子性取代反應忘通 !： R(1) 其中R(l)至R(4)，R(7)及R(S)均具有所指出之意義，在環系統R(5)-R(6)之位置R(15)、R(16)、R(17)中之至少一個上進行，若此位置為氫且其餘取代基叫^至玛8)具有所指出之意義時；程序a) 係描述式III續醯胺或其鹽之一與式π反應性雜環之反應。由於磺醯胺III之反應係自其鹽形式進行，故當使用自由態磺醯胺（式III，M=H)時，必須藉由鹼之作用產生一種其特徵為較高親核性及因此是較高反應性績醯胺鹽（式m，Μ =陽離子）。若採用自由態磺醯胺（式III，Μ = Η)，則磺醯胺之去質子化成為此鹽，可在原位進行，較佳係使用本身不會被 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） dw! Γ請先閱讀背面之注意事項、再填寫本頁j ，訂· 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 526200

A7 IP 五、發明説明（2〇烧基化或僅稍微被燒基化之驗，例如碳酸納、碳酸鉀，立體上強烈受阻之胺類，例如二環己基胺、N,NN_二環己美乙胺’或其他具有低親核性之強驗，例如DBU、NN,,N= =異丙基胍等J但是，亦可採用其他習用驗類於此反應，譬如第三-丁醇鉀' 甲醇鈉、鹼金屬氫碳酸鹽，鹼金屬气氧化物，例如LiOH、Na〇H或職，或驗土金屬氫氧化物，例如 Ca(OH)2。此反應較佳係在極性有機溶劑中進行，例如二甲基甲醯胺、二y基乙醯胺、四甲基脲、六甲基磷醯胺、四^呋^ 、二：氧基乙烷、甲苯，鹵化烴，譬如氯仿或二氯甲烷等。但是，此反應亦可在極性質子性溶劑中進行，例如在水、，甲醇 '乙醇、異丙醇、乙二醇或其寡聚物，及其相應半醚與醚類。此反應係在之較佳溫度範圍内，特佳是20至loot下進行。程序a)亦可合宜地在兩相催化作用之條件下進行。式II化合物係藉文獻上已知之方法獲得，例如，藉由無機或有機過氧化物之作用，得自其相應之不飽和化合9物x“' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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X 鐵該過氧化物譬如H2〇2、MCPBA、過醋酸。鹵素/ 〇H之加入，亦可經由X與NCS、NBS、氯或溴在水性溶劑中之反應。在環氧化物(R(7)與L形成環氧化物環）之情況中，其可使用 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X 297公楚）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526200 A? Η*7 五、發明説明（21 使用各種驗，ϋ由脫除Η』素，製自氫_化物。此反應可有利地在對於此等齒化或氧化試劑足夠惰性之溶劑中進行，譬如在DMSO，或鹵化烴類例如氯仿、二氣甲烷中。程序b) 係描述式V反應性磺醯基化合物，特別是氯磺醯基化合物(W二C1)，與式IV胺基衍生物之本質上已知且經常使用之反應，而得其相應之式I磺醯胺衍生物。原則上，此反應可未使用溶劑進行，但此類型之反應在大部份情況中係使用溶劑進行。此反應較佳係使用極性溶劑進行，較佳是在鹼存在下，該鹼本身可有利地作為溶劑使用，例如當使用三乙胺時，特別是吡啶及其同系物。同樣被使用之溶劑為例如水，脂族醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、第二-丁醇，乙二醇及其單體性與寡聚合體性之單烷基與二烷基醚，四氫呋喃、一氧陸圜’二烧基化醯胺類，譬如DMF、DMA，以及TMU 與HMPA。此反應在此情況中，係於溫度❾至刷它，較佳為 20至100°C下進行。式IV胺基衍生物係以來自文獻之本質上已知之方式獲得，較佳係經由式II反應性化合物，其中R(1)、R(2)、 R(5)、R(6)及L均具有所指出之意義，與氨或式χι胺反應

R ⑷-NH2 XI 其中R(4)具有所指出之意義。程序c) 代表VI磺醯胺或其鹽之一，與式VII烷基化劑，本質上已 _____-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（22 ) Λ· H' 知之烷基化反應。根據類似程詳述之反應條件，係適用於程序:)之反應’已在程序a)中磺醯胺衍生物vi及复先質之）。貌基化劑VII之製備，係根據^，已描述於程序b)中。中所述進行，較佳儀媒6甘^歇中之類似程序或按程序a) 應之羥基化合物（式VII,其中經濟、坪中央榡準局員工消費合作社印製 L 為-0H) 〇程序d) 係描述根據本發明式j化合 I化合物，其方式是在―或^之進一步化學轉化成其他式親電子性取代反應，該位置H被稱為R(5)至R(8)位置上之較佳取代反應為、各情況中係為氫。 1.芳族之硝化作用，以引進一成nh2-，個硝基，及其隨後還原 2·芳族之i化作用，特別是引 3·藉由氯基石f酸之氯碍酿化作^ m 4· Friedel-Crafts醯化反應，以弓丨以引進氯磺醯基，方法進行。喚基，根據文獻上已知之在所有程序中，可在某些反應能基。此種保護_為熟諳二==官保罐装々、时加 , 衣熱态。對於所考慮基團之二又土 ^擇’及，、引進與移除之方法，係描述於文獻中，且若適當可對個別情況修改，而毫無困難。已述及式I化合物令人驚訝地對於K+通道具有強且專一之阻断（封閉）作用，該通道係藉由環腺苷單璘酸(c AMP)開啟且基本上與習知K+(ATP)通道不同，以及此種在結腸組織中紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21()>< 297公羧） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4#·. 526200 A7 ------— 五、發明説明（23 ) 確 < 之K (cAMP)通道，係極類似在心肌中確認之I通道，甚至可能相同。對於根據本發明之化合物而言，其s可對於天竺鼠心肌細胞中之lKs通道，及狀在爪料卵細胞中表現之1以通道’顯示強阻斷作用。由於K+(cAMp)通道通運之此種阻斷作用，故根據本發明之化合物在生命體中，顯示高治療利用性之葯理學作用，且顯著地適合作為醫葯活I*生化合物，用於治療與預防各種徵候簇。因此，根據本發明之式！化合物，其特徵是作為受刺激胃酸分泌之有效抑制劑之新穎活性化合物種類。式ι化合物因此為有狀醫药活性化合物，用於治,療與預防胃與腸區域之潰癌，例如腸H由於其強的抑制胃分泌作用，故其同樣適合作為治療與預防回流食管炎用之優越治療劑。根據本發明之式ι化合物，其進一步特徵是止瀉作用，且因此適合作為治療與預防腹瀉病症之醫葯活性化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據本發明之式〗化合物，進一步適合作為治療與預防心與血管病症之醫葯活性化合物。特定言之，其可用於治療與預防所有類型之節律不齊，包括前心房、心室及上心室節律不齊’尤其是心節律不齊，其可藉由動作電位延長而被排除。其尤其可用於治療與預防前心房纖維顫動與前心房拍動，以及治療與預防折返節律不齊，及防止由於心室纖維顫動所造成之突發心臟病死亡。雖然許多具有抗節律不齊活性之物質已上市，但關於活性、應用範圍及副作用形態，仍然沒有真正令人滿意之化 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 526200 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7

\V 五、發明説明（24 ) — 合物，因此有進一步需要發展經改良之抗節律不齊葯。許多所謂種類III之已知抗節律不齊葯，其作用係以增加心肌衰弱反捣時間為基礎，此係由於動作電位延續時間之延長所致。這基本上係決定於使經由不同K+通道流出細胞之K+電流再極化之程度。特別大之重要性於此處係歸因於所明延遲整流體” ικ ’其中有兩種亞型存在，一種迅速活化之IKr及一種慢慢活化之IKs。大部份已知之種類m抗節律不齊葯，係主要或專用於阻斷IKr(例如多菲提得 (dofetilide)，d-梭達羅（s〇tal〇l))。但是，已証實此等化合物在低或正常心跳速率下，具有增加之前節律不齊危險，特別疋被稱為"Torsades depointes"之節律不齊已被發現 (D.MRoden ;，，種類IIU^節律不齊葯療法之目前狀態，，： Am· J· Cardiol.72 (1"3)，44Β·49Β)。但是，在較高心跳速率或点受體刺激之情況中，IKr阻斷劑之動作電位延長作用係顯著地降低，其係歸因於在此等條件下，Iks更強烈地助長再極化作用之事實。因此，根據本發明充作Iks阻斷劑之物質，與已知IKr阻斷劑比較，具有顯著優點。同時，亦已描述一種相互關係存在於IKS通道-抑制作用與威脅生命之心節律不齊抑制作用之間，譬如由於^腎上腺素能之高刺激作用所引致者（例如，TJ· Colatsky，C H F〇Umer 及 c F stammer ; ” 在抗節律不齊葯物作用上之通道專一性；鉀通道阻斷之機制，及其在抑制與惡化心節律不齊上之角色”；循環期刊 (arculati〇n)82(l^^^^ ； A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh? M.D. V_m，J.P· Adelman 及 J· Maylie ’· ” 新種類 ΠΙ 抗節律不齊葯 ne_ ‘紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· -26- 526200 A7 —-— __________Βη ___ 五、發明説明（25 ) ~ ' 10〇64與ΝΕ-10133抑制爪蟾屬卵細胞中之isK通道及天竺鼠心肌細胞中之 Ik s ’’ ； Biochem. Biophys· Res. Commun. 202 (1994) 265-270) 〇再者，此等化合物有助於心臟機能不全之顯著改良，特別是鬱血性心衰竭，其可有利地併用促進收縮作用（正性影響收縮力）之活性物質，例如碗酸二酯酶抑制劑。儘管可藉由IKs之阻斷達成治療上有用之利益，但迄今只有極少化合物已被描述會抑制此種”延遲整流體”亞型。在發展中之阿及里麥得(azilimide)物質，一般公認對於Iks具有阻斷作用，但主要是阻斷lKr(選擇性1 : 1〇)。w〇_a_95/1447〇請求苯并二氮七圜類作為Iks選擇性阻斷劑之用途。其他 Iks阻斷劑係描述於FEBS Letters 3% (I"6)，π:75 ··，，_由苯并二氫唆喃醇慢慢活化IsK通道之專一阻斷"，及 Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530 :，，在兔子結腸中 cAMP所媒介cr分泌之新種類抑制劑，藉由降低ςΑΜρ_活化之K+電導發生作用”。但是，其中所述化合物之水溶解度係較低。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕根據本發明之式I化合物及其生理學上容許之鹽，因此可使用於動物中，較佳係在哺乳動物中，且特別是在人類中，以本身，以彼此之混合物作為醫葯，或呈醫葯製劑形式。本發明亦關於式I化合物及其生理學上容許之鹽，作為醫葯使用，其在治療與預防所指出徵候簇上之用途，及其在製造供其使用之葯劑，以及具有κ+通道阻斷作用之葯劑上之用途。本發明進一步關於醫葯製劑，其含有一有效 _______-27- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) /观格(------------------------- 麵濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 526200 A7 ---—__ Η 7 五、發明説明（26 ) .............. ·—~^ Μ里之至少一種式I化合物及/或其生理學上容許之鹽作為活性成份，另外是習用葯學上無毒之賦形劑與辅助劑。此等醫葯製劑通常含有0·1至9〇重量％式1化合物及/或其生理學上容許之鹽。此等醫葯製劑之製備，可以本質上/已知之方式進行。為達此目的，將式Ζ化合物及/或其生理學上容許之鹽，與一或多種固體或液體醫葯賦形劑及/或輔助劑，及若需要則併用其他醫葯活性化合物，一起製成適當投葯形式或劑量形式，然後可將其作為人類醫學或獸醫學上之醫葯使用。含有根據本發明式I化合物及/或其生理學上容許鹽之醫葯，可以口服，非經腸，例如靜脈内，直腸，藉吸入或局邻方式投葯，較佳投葯方式係依個別情況而定，例如待治療病症之特定狀況。熟谙此藝者係以其專業知識為基礎，熟悉適用於所要醫葯配方之辅助劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基料、片劑輔助劑及其他活性化合物載劑以外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、達成積貯效果之葯劑、緩衝劑物質或著色劑。式I化合物亦可與其他醫药活性化合物併用，以達成有利之治療作用。因此，在心與血管病症之治療上，與具有心與血管活性物質之有利組合是可行的。有利於心與血管病症之此類型可行組合成份，係為例如其他抗節律不齊葯，意即種類I、種類II或種類ra抗節律不齊葯，例如lKr通道阻斷劑，如多菲提得(dofetilide)，或再者為低血壓物質，譬 ____^28- (匸奶）八4規格（210'/297公參） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂· Φ0 526200 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ / ______________ in 五、發明説明（27 ) —— ' ·— ~ 如ACE抑制劑（例如安那拉普利爾（enaiapdi)、卡普脫普利爾 (captopnl)、瑞米普利爾（ramipril))，血管收縮素拮抗劑，κ+通道活化劑，以及α-與3 _受體阻斷劑，而且擬交感化合物與具有腎上腺素能活性之化合物，以及Na+/R+交換抑制劑，鈣通道拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，及其他具有正性影響收縮力活性之物質，例如洋地黃糖苷或利尿劑。與具有抗菌活性物質及與抗潰瘍劑之組合，係為更有利的了例如與％拮抗劑（例如瑞尼提s(ranitidine)、甲腈咪胍、發莫提定(famotidine)等），特別是當用於治療胃腸病症時。又、對口服投药形式而言，係將活性化合物與適合此項目的之添加劑混合’譬如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並藉習用方法製成適當投葯形式，譬如片劑、塗層片劑、硬膠囊，水性、醇性或油性懸浮液。可使用之惰性賦形劑為例如阿拉伯膠、氧化鎮、碳酸鎂、璘酸鉀、乳糖、糖或殺粉’特別是玉米殿粉。在此情況中，其製備可以乾或濕顆粒進行。適當油性賦形劑或溶劑，係為例如植物或動物油類，譬如葵花油或魚肝油。供水性或醇性溶液用之適當溶劑為例如水、乙醇或糖溶液，或其混合物。其他輔助劑，亦供其他投葯形式使用，係為例如聚乙二醇與聚丙二醇。對於皮下或靜脈内投葯而言，係將活性化合物製成溶液、懸浮液或乳化液，若需要則使用習用於此項目的之物質，譬如增溶劑、乳化劑或其他輔助劑。式z化合物及其生理學上容許之鹽，亦可經;東乾，並將所獲得之康乾物使用於例如注射或灌注製劑之製造。適當溶劑為例如水、生 ___ 家標準（CNS ) A4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

I ,I I— Λ · -n I-- 526200

五、發明説明（理食鹽水溶液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，糖溶液，譬如葡萄糖或甘露卜為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之混合物。 ⑫d或者，所述各種溶劑呈氣溶膠或噴霧劑形式供投狀適#醫葯配方，如活性式I化合物或其生理A ”、〜 u理學上容許之鹽在葯學上可接受之溶劑中之溶液、懸浮液或乳化液，該溶劑譬如特別是= 醇或水或此種溶劑之混合物。若需要則此配方亦可他醫药輔助劑’譬如界面活性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑。此種製劑習用上含有活性化合物之濃度為大約01 至1〇，特別是大約〇·3至3重量％。經濟‘ 部中央標準局負工消費合作社印製 -- *-1 . 欲被投葯之活性式！化合物或其生理學上容許鹽之劑量，係依個別情況而定，且按習用方式對個別情況之狀態配合調整’以提供最適宜作用。因此，其當然係依投药頻率，及依各情況巾用於治療或髓之化合物作用之肢與延續時間’而絲待m狀性f與嚴隸，及依待治療之人類或動物之性別、年齡、體重及個別回應，以及依該治療是否為急性或預防性而定。習用上，式j化合物之日服劑量二在對體重大約π公斤病人投药之情況中，係為至少 0.001宅克/公斤體重，較佳為至少〇〇1毫克/公斤體重，特別是至少0.1毫克/公斤體重，高達至多100毫克/公斤體重，較佳係高達至多2〇毫克/公斤體重，特別是高達至多1 *克/公斤體重。此劑量可以個別劑量形式，或被區分成數個，例如兩個、三個或四個，各別劑量形式投葯。特別是在治療心節律不齊之急性情況時，例如在加護 [_____ _-30- 本紙張尺度適用中關家操準（CNS ) A<4規格（2iGX297公髮） 526200 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A? Η*7 五、發明説明（29 ) 中，藉由注射或灌注之非經腸投葯，例如藉由靜脈内連續灌注，亦可能是有利的。式I化合物及其生理學上容許之鹽，係選擇性地抑制 K+(cAMP)通道與IKs通道。由於此性質，故除了在人類醫葯與獸醫葯中作為醫葯活性化合物之外，其亦可被採用作為科學工具或作為生物化學研究助劑，其中對於鉀通道之作用係為意欲研究之對象，以及亦供診斷目的使用，例如在細胞或組織試樣之活體外診斷。如已在上文所述者，其可進一步被採用作為製備其他醫葯活性化合物之中間物。於本文中所使用縮寫之解釋 DMA 二甲基乙醯胺 HMPT 六甲基磷醯胺 TMU 四甲基脲 hr 小時 Μ 莫耳 MCPBA 間-氯過苯甲酸 mM 毫莫耳 min 分鐘 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N_氯基琥珀醯亞胺 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

526200 Λ? ΙΓ 五、發明説明（3〇 ) 實例1 :乙烷磺酸(3-羥基·2,2_二甲基_3,4_二氫_2Η_哌喃基[3,2-c] 吡啶基）甲基醯胺〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將480毫克（3.5亳莫耳）Ν-甲基乙磺醯胺在〇75毫升 DMSO (二甲亞石風）中之溶液，添加至27亳克（0.7毫莫耳）NaH (60%濃度）在υ亳升DMs〇中之懸浮液内。在RT下攪:拌2小時後，逐滴添加〇 48克(2·7毫莫耳）2,2_二甲基-la，7b-二氫-2H-1，3•二氧各氮_環丙㈤萘（以類似G BureU等人，J. Med· Chem. 33 (1"〇) 3〇23_3〇27 之方式製備）在6 毫升 dmsq 中之 >谷液。將/¾合物在6〇°C下加熱4小時，然後在rt下授拌過仪。將反應混合物添加至冰水中，並以醋酸乙酯萃取。在真空中移除溶劑後，將所獲得之固體與庚烷和醋酸乙酯之混合物一起攪拌，並以抽氣過濾。獲得4〇〇毫克⑹ % )乙烧磺酸(3-經基-2,2-二甲基·3,4_二氫哪底喃基[3,2_c]吡咬· 4_基）甲基醯胺，為固體（熔點。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297 公釐）

Claims

526200 ；v X* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製公告本 A8 B8 C8 D8 六、申請’專利範圍 1. 一種式I之化合物：專利申請案第87112714號 ROC Patent Appln. No. 87112714 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (91年4月知曰送呈) (Submitted on April 知，2002) 〇〇

R(1) 其中： R(l)與R(2)互相獨立為氫或Cw烷基； R(3)為 R(l2)-CaH2a-;其中 R(12)為氫、CF3 、C2F5 或 C3F7，且a為0至6之整數； R(4)為R(14)-CrH2r-;其中R(14) 為氫，且r為0至6之整數， _R(5)與 R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-；其中 R(15)、R(16)、R(17)互相獨立為氫、F、Cl、Br、I 或Cw烷基， R(7)為氫、羥基、<^_4烷基或Cm烷氧基； R(8)為氮或Ci_6烧基；或其生理學上容許之鹽。 2· —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方法， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;| 訂---------線. 526200 A8 B8 C8 D8 六、申請”專利範圍其包括 a)使式II化合物

其中R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R⑺及R(8)均具有申請專利範圍第1項所指出之意義，且L為習用親核性脫離基，特別是F、Cl、Br : I、MeS02-0-、對-曱苯磺醯氧基，或 R(7)與L一起為環氧化物環，以本質上已知之方式，與式III磺醯胺或其鹽反應 R4、 III 、N I Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .其冲R(3)與R(4)具有申請專利範圍第1項所指出之意義且Μ為氫或較佳為金屬原子，特佳為經、納或if ; 或藉由 b)使式IV化合物 ,R4 HIT

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526200 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R⑹、以⑺及以⑻均具有所指出之意義，與式V磺酸衍生物反應 V W R3 其中R(3)具有所指出之意義，且W為親核性脫離基如氟、溴、1-咪唑基，但特別是氯；或藉由 3 c)使式VI化合物例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇\ /〇 Μ——hT 、R3

VI ‘其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8mM均具有所指出之意義’以本質上已知之方式，以烧基化反應，與式VII烷基化試劑反應， R(4)-L VII 其中R(4)具有所指出之意義，惟氫除外，且L具有所指出之意義；或藉由 d)在式I化合物中進行親電子性取代反應 -35- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )26200 六、申請7專利範圍〇〇 R⑷' N S R(8) R(3) R(5) -R(7) R(6]T^〇X^ R⑵ R⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R(l)至R(4)，R(7)及R(8)均具有所指出之意義，在釋系統R(5)-R(6)之位置R(15)、R(16)、R(17)中之至少一個上進行’若此位置•為氫且其餘取代基R(1)至R(8)具有所指出之意義時。根據申請專利範圍第丨項之式；!化合物或其生理學上容許之鹽’其係作為具有K+通道阻斷作用供治療與預防κ4 通道所媒介之疾病之醫藥品使用。一種具有K+通道阻斷作用供治療與預防K+通道所媒介之疾病之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之 -式I化合物及/或其生理學上容許之鹽作為活性化合物。 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防心節律不齊，其可藉由動作電位延長而被排除。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防前心房纖維顫動或前心房拍動。 7.根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於抑制胃酸分泌。 8·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治痛 4. 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）

六申請，專利範圍或預防胃或腸區域之潰瘍。據申明專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防回流食管炎。據申明專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防腹瀉病症。 f據申明專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防所有類型之節律不齊，包括前心房、心室及上心室節律不齊。根據巾請專利範圍•第4項之醫藥組成物，其係用於治療或預防折返節律不齊’或防止由細室纖維顫動所造成之突發心臟病死亡。根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物心臟機能不全，特別是鬱血性心衰竭。 14·，據申請專利範圍第4項之醫藥組成物環腺苷單磷酸（cAMP)所開啟之鈣通道上 15'根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物、一… 冗刺，之胃酸分泌，治療或預防胃或腸區域之潰瘍、流食官炎、腹瀉病症，治療或預防節律不齊，包括前房 '心室及上心室節律不齊、前心房纖維顫動與前心尽拍動及折返節律不齊，或防止由於心室纖維顫動所造成之突發心臟病死亡。事其係用於治療訂其係於阻斷被其係用於抑制回心房線 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱