CZ243598A3 - Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek, který je obsahuje, a jejich použití - Google Patents
Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek, který je obsahuje, a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ243598A3 CZ243598A3 CZ982435A CZ243598A CZ243598A3 CZ 243598 A3 CZ243598 A3 CZ 243598A3 CZ 982435 A CZ982435 A CZ 982435A CZ 243598 A CZ243598 A CZ 243598A CZ 243598 A3 CZ243598 A3 CZ 243598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- atom
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims description 13
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 90
- -1 sulphamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 31
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 27
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 24
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 20
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyridin-4-ylidene)methyl-oxoazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 18
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 4
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 3
- 101000869592 Daucus carota Major allergen Dau c 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000650136 Homo sapiens WAS/WASL-interacting protein family member 3 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100027539 WAS/WASL-interacting protein family member 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ALOOBTJGUXDERE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tri(propan-2-yl)guanidine Chemical compound CC(C)NC(NC(C)C)=NC(C)C ALOOBTJGUXDERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJNXJPYKYOKYOR-UHFFFAOYSA-N [C].ClC(Cl)Cl Chemical class [C].ClC(Cl)Cl BJNXJPYKYOKYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- LUSCVSVGEWYLEC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)methyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=NC=C2C(CNS(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 LUSCVSVGEWYLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek, který je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém R1, R2, R3, R4 , R5 , R6, R7 a R8 mají dále uvedené významy, jakož i jejich přípravy a jejich použití, zejména v léčivech.
Tyto sloučeniny ovlivňují cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) otevřený kaliový kanál, popřípadě Iks-kanál a hodí se vynikajícím způsobem jako účinné látky léčiv, například k profylaxi a terapii chorob srdce a oběhového ústrojí, zejména arytmií, k léčbě vředů v oblasti žaludku a střev nebo k léčbě průjmových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V chemii léčiv byla v posledních letech intenzivně zpracována třída 4-acylaminochromanových derivátů. Nejvýznamnějším zástupcem této třídy je cromakalim vzorce A (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 63 až 70).
· • · · · • ·
U croaakaiimu a jiných příbuzných 4-acylaminochromanových derivátů se jedná o sloučeniny s relaxačním účinkem ná orgány s hladkým svalstvem, takže mohou být použity ke snížení zvýšeného krevního tlaku v důsledku relaxace cévních svalových vláken a při léčbě astmatu v důsledku relaxace hladkého svalstva dýchacích cest. všechny tyto prostředky mají tu společnou vlastnost, še účinkují na buněčné rovině například buněk hladkého svalstva a tam působí na otevření určitých ATP-senzitivních K+-kanálu. Výstupem K+-iontů indukovaný vzestup negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) působí přes sekundární mechanismy zvýšení vnitrobuněčné Ca2+-koncentrace a tím proti aktivaci buněk, která vede např. ke svalové kontrakci.
Podobné struktury, jakou má obecný vzorec I, tak zvané pyranopyridiny (vzorce B) jsou popsány v literatuře. Jedná se však i zde výhradně o 4-acylaminové deriváty, které mají rovněž K-ATP-kanál-blokující vlastnosti.
Podstata vynálezu
Od těchto acylaminových derivátů se liší sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu strukturálně mimo jiné náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminofunkcí. Zatímco cromakalim (vzorce A) a analogické acylaminosloučeniny působí jako otvírače ATP-senzitivních K*-kanálú, nevykazují sloučeni• · · · • · • · • ·
ny obecného vzorce I podle vynálezu se sulfonylam inostrukturou však žádný otevírací účinek na tento K+(ATP)-kanál, ale neočekávaně mají silný a specificky blokující (zavíračí) účinek na K+-kanál. který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a liší se zásadně od zmíněného K+(ATP)-kanálu. Novější pokusy ukázaly. že tento na tkáních tlustého střeva identifikovaný K+(cAMP)-kanál je velmi podobný. možná dokonce identický s Ik s -kanálem identifikovaným na srdečním svalu. Skutečně bylo možno pro sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu prokázat silný blokující účinek na Ικβ-kanál v kardiomyocytěch morčat jakož i na iKs-kanál exprimovaný v xenopus-oocytěch. V důsledku této blokace K+(cAMP)-kanálu, popřípadě Ins-kanálu, vyvíjejí sloučeniny podle vynálezu v živém organismu farmakoiogické účinky o vysoké terapeutické použitelnosti.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém znamenají
R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, CF3 , C2 Fs , C3F7, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty svolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu broneno
R1 a mu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxy skup i ny, sul faraoviové skupiny a methy1sui fonylové skupiny,
R2 dohromady alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4. 5, 6, 7, δ, 9 nebo 10 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkyl snového řetězce může být nahrazena skupinami -0-, -CO-, -S-, -S0-, -SO2- nebo -NR10-,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující i, 2 nebo 3 atomy uhlíku ,
R1 2 -Ca H2 a (NR1 3 ),
| R1 2 | atom |
| hu j í | |
| C2 Fs | |
| a | nulu |
| m | nulu |
| R1 3 | atom |
vodíku nebo .i XV lovci neno
Cí 3 auyiovou SKupinu obsahujíc:
, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlík;
R4 neno
R12 a R13 dohromady alkylenový řetězec obsahující 4, 5 6, 7 nebo δ atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenové sxuDinv muže dví lanrazena ski íinami , (bUn u 1 a , 1 nebo
-NR10-,
R10 atom vod í k obsahuj ící I, 2 ku.
-C0neno nebo alkviovou skun i nu neno j a * o m v u1
R1 4 ~Cr H2 r r nulu, číslo
R1 4
12, 13, 14, 15, 16, 17, 16, 19 nebo 20, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující ·· ····
3, 4, 5, 6, 7 vou skupinu, -morfolinovou nebo 8 atomů uhlíku, piperidyΙοί -pyrrol idinylovou skupinu.. Mskupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CFa , C2F5, C3F7, pyridyiovou skupinu, thienyiovou skupinu, imidazoiylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která ie nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny, methylsulfonyiové skupiny a methy1 sulfonylamí nové skupiny, přičemž jedna methylenová skupina skupiny CrHžr může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-JÍR11-,
-(SOnula, 1 nebo 2)- nebo ~NR’1-,
R1 atom vodíku nebo -(CaH2a)-R10 , přičemž jedna methylenová skupina skupiny CaHía může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C~, -co-, -co-ο-, -o-co-, —s-, -S0-,
-SO2-, NR'°- nebo -CONR10-,
R1 0 nebo R3 a R4 atom vodíku nebo skupinu obsahující 3 atomv uhlíku alkylovou 1, 2 nebo dohromady alkylenový řetězec obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylénovéno řetězce může být nahrazena skupinami -0-, —(SOnnia, 1 nebo 2)-, -CO- nebo ~NR11,
R1 1 atom vodíku nebo ~(CaK2 a )-R1 0 , přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaH2a může byt nahrazena skupinami
-o-.. -CH=CH~, -c = c-, -C0-, -C0-0-. -0-C0-, -S-, -S0-, -SO2-, NR10 nebo -CONR10 -,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku :r1 6 -CR1 7 =N- C R1 5 = C R1 6 = N - C R1 7 -CR15 =N-CR1 7 =N:r1 5 =nck
Cl 5 =
CR 1 =Nneco = CH
R1 5 , R16 a R17 nezávisle na sobě atom atom chloru. atom bromu, skuoinu obsahuiící 1. 2, vodíku, atom fluoru, atom jodu. alkylovou 3 nebo 4 atomv uhlíku.
cykloalkylovou skupinu obsahující 3. 4, 5, 6, nebo 3 atomů uhlíku.. CN, CF3 , C? Fs .. C3 Fz , N3 , NO2 , -CONR19R21, -C00R21, R22-CsH2s-Z- nebo feny iovou skupinu..
která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru.. atomu bromu, atomu jodu.. CF3 , methylové skupiny, metnoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny,
R1 9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R2 1 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo -C„ H2..-NR1 9R20 přičemž fenvlová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, ···· ·· 00 00 00 0 0 · 0 0 · ·
0 00 0 0 00
00 00 0000 · 0 0 ·0
00 00 00 atomu chloru. atomu bromu, atomu jedu,. CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methy L suifonylové skupiny, R20
Ϊ2 2
U C 1 3 i O c o m V O G i s u hui ící 3. 4 atom vodíku nebo skupinu obsahující 3 atomy uhlíku.
alkylovou 1, 2 nebo něco c, cykloalkylovou skupinu obsa5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku.
-COOR21, C0NR19R21, thienyiovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinoiyiovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pi per i hýlovou skupinu. 1-pyrroiidinyiovou skupinu, N-morfoiinovou skupinu, N-methyipiperazinovou skupinu, CFa , C2F5 , C3F7 nebo fenvlovou skuoikterá je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methyisuifonylové skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, £ — (. b ( 0 ) n u 1 a , 1 nebo 2 ) _ , — C 0 ~ , “S0( 0 , 1 nebo 2)“NR11-, -S02~0-, ~0“ ,
-NR11 - nebo -(CO-NR11)-,
R7 atom voaiKu. h u j í c í 1, 2 . sáhující 1, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsa3 nebo 4 atomy uhlíku, acyloxyskupi nu ob1, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
• · 4 4 4 4 ··
R8 atom vodíku nebo alkylovou 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a jejich fyziologicky ořijateln obsahující 1,
ISO u s 1 o u č e n i n v o b e c n é h o
I , ve kterém výhodné znamenaj í :
R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku,. CF3 vou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, ku atomy uhlíku nebo fenyiovou která je nesubst i ruováná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestá-. vající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu. atomu jodu. CF3 . methylové skupiny, methoxy skup i nv , sulfamcyiové skupiny a methvlsufony1 o v é s k u o i n v
C2F5, C3F7, aikvloe. o ne no o skup i nu.
um nenc a Rdohromadv aIkvlenová renezec onsani . 4.
R3
R4
| 7 | s | Q | nebo | 10 atomů uh | |
| prie | emz jedna m | ||||
| zce muže n y n | |||||
| -s-, | -30-, -SO2- | ||||
| R1 0 | atom vodík | ||||
| huj ic í 1, | |||||
| R1 | 2 | -Ca | H2 | a (NR | 1 3 )m-. |
| R1 | 2 | atom | vodíku nebo | ||
| jící | 3 , 4, 5 , 6 | ||||
| C2 Fs | nebo C3 F7, | ||||
| a | n u i u | . CISÍO i . | |||
| m | nulu | nebo cisío | |||
| R1 | 3 | atom | vodík u neb | ||
| 1, 2 | , 3, 4, 5 ne | ||||
| R1 | 4 | — C Γ | H2 | r , | |
| Γ | nulu | , číslo 1, |
12, 13. 14 .nrazena sooinar
-coaikvíovou skup 1 nu onsanebo 3 atomů uhlíku. CF3
5, 6 , 7, 8 9 nebo 10.
alkylovou skupinu obsahující nebo 6 atomů uhlíku.
, 4,. 5 , 6 , 7, 8 , 9,. 10, 11, 17. 18. 19 nebo 20.
R14 atom vodíku, , 4, 5 , 6 , 7 vou skupinu, -morfoi inovou
R5 • 0 '#*·♦ » · · » · · » · · · • · · * ·· ·· ·· ··
0 * ► ♦ ·· • 0 0 0 1 • · ' ·· ·· cykloalkylovou skupinu obsahující nebo 8 atomů uhlíku, piperidyio1-pyrrolid inylovou skupinu, Nskupinu, If-methvlpioeraz inovou skupinu, CFs, C2 Fs , · C3F7, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenyiovc-u skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskup iny, suifamoyiové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsuifony1aminoskupiny, přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny Crfor může byt nahrazena skupinami
-0-CH-CH-,
-c=c-.
-cn
-co-o-,
CO~NR11-, -(SOn u 1 a , 1 nebo 2 )- nebO
-NR1 1 -, č1 1 atom vodíku nebo - (' Ca H2 a )-R1 0 .
SKupma ze szupiny CaHba může být nahrazena skupinami -0-, -CH-CH-, -C=C~, — CO—, -C0-0-, -0~C0-, -3-, -30-, -SO2-, NR10- nebo -CONR10-, nulu, i, 2, 3, 4, 5, í 9 nebo 10, a R6
-CR1 5=CR1 6-CR1 7=N-, -CR15-CR1 6-N=CR1 7 -, -CR15-N-CR1 7-N-, -CR15=N~N=CR1 7 —,
-N-CR16-CR1 7 =N- nebo -S-CR15-CR1 6 -, • · ··· · ·· · · • · • · «
R15 , R16 r R1 7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 , 4, 5, 6, nebo 8 atomů uhlíku, CN, CF3 , C2F5, C3F7, N3 , NO2 , -CONR19R21, -C00R21, R22-CsH2s-Z- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3? methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamcyiové skupiny a methyi sulfonylové skupiny ,
R1 9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R21 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -Cu H2 u-NR1 9 R2 0 , u čí sio 2 nebo 3 ,
R20 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku , přičemž fenyiová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu jodu, CF3, methylové tnoxyskup iny, sulfamoyiové skupiny nebo methylsulfonyiové skupiny,
R22 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, -COOR21, CONR19R21, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridyiovou skubromu, atomu skupiny, me- li ·· 9999 9* 49 ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 · ·9 ·
9 9 · 9 99 9 9 99 • 9 9 9 4 ·· 99 ·99· · ···· 94·· ··· • 9 «9 ·> 99 « · 44 pinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morřoiinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CF3, C2Fó nebo C3F7 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny nebo methylsuifonyiové skupiny, atom vodíku, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
Z — ( b (0)n u 1 a , 1 nebo 2 ) “ , —O0_, —b02“NhJ^—,
-SO2-O-, -0-, -NR11 - nebo -(CO-NR11)-, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, CF3 , C2 Fs , C3F7, alkyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, metho- i:
·· · · · · · ···· • 4 · · · · · · · · · • · ··· · · ·· ··· · · ···· ···· ··· •« · · · · ·· · · ·· xyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsufonyiové skupiny nes u
Ri a R2 dohromady alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenového
| v £ 4- p 2 | c e m ů ž | e být | nahrazena skupinami -0-, | -co- | ||
| — 3 ~ , | -30-, | -SO2 - | nebo -NR10 -, | |||
| R1 0 | atom | vodíku | nebo alkylovou skupinu | obsa- | ||
| h u j í c | í 1, 2 | nebo 3 atomy uhlíku | ||||
| R1 | 2 “Ca H2 | a (NR1 | 3 ) m - , | • | ||
| R1 | 2 | atom | vod í ku | nebo | cykloalkylovou skupinu obsahu- | |
| jící | 3 , 4, | 5 , 6 , | 7 nebo 3 atomů uhlíku, | CF3 , | ||
| C2 Fs | nebo C3 h'7 , | |||||
| a | nulu, | č í s io | i f ± , | 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo | 10, | |
| m | nulu | nebo čísio 1 | z | |||
| x 1 | 3 | atom | V O G 1 X | u nebo | alkylovou skupinu obsahující | |
| 1 , 2 , | 3, 4, | 5 nebo 6 atomů uhlíku, | ||||
| R1 | 4-CrH2 | Γ , | ||||
| r· | I, 2, | 3, 4, | 5 , 6 , | 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, | 14, |
i 1 4
15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, piperidyiovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morřoii novou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, Cř3, C2 Fs , C3F7, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenyiovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suiřamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny, • · · ·
A A A A • · A A • AAA A přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CrHkr může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C~, -CO-, -C0-0-, -CO-NR1’-,
- (, S On u 1 a , 1 nebo 2 ) ~ neZG ~ N K1 1 - ,
R1 1 atom vodíku nebo -(CaH2a)-R10, přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaHža může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CK-, -C=C~, -C0-, —CO—0—, —0—CO—, -3-, -30-, -SO2-, NR’°- nebo
-CONR10 -,
R5 a R6
-CR15-CR16-CR17=N- nebo -CR15 = CR16-N=CR17 -,
R1 5 , R1 6 , R17 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující i, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, CN, CF3, C2 Fs , C3 F7 , N3, NO2 , -CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- nebo řenyiovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny a methyl sulfonylové skupiny,
R1 9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R21 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -Cu H2 u-NR1 9 R2 0 , u číslo 2 nebo 3,
R20 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, • · · · • · • · přičemž fenylová skupina je nesubst i tuovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty svolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny , suifamoylové skupiny nebo methylsulfonyiové skupiny,
R22 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomů uhlíku, -COOR21, CONR’9R21, thienylovou skupinu, imidazciyiovou skupinu, pyridyiovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidyiovou skupinu, 1-pyrroi id inyiovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-methy1ρiperazi novou skupinu, CF3, C2Fs nebo C3F7 nebo fenyiovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sesravajicí z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suifamoylové skupiny nebo methyl sulfonylove skupiny, nulu, číslo — f S ( 0 ) ) n u ! a
2, 3, 4, 5 nebo δ, nebo 2,)— —C0~ , — ib 0 2 — N R 1 1 - ,
-SO2-O-, -0-, -NR11 - nebo -(CO-NR11)-,
R7 atom vodíku, hydroxyiovou skupinu, aikoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R8 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají R1 a R2 • · • · · · • · • · • ·
nezávisle na sobě atom vodíku, CF3, C2Fs, C3F7, aikyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny a metnýisufonylové skupiny, nebo
R1 a R2 dohromady alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5 nebp 6 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina aikylenového řetězce může být nahrazena skupinami -0-, -C0-S-, -S0-, -SO2- nebo -NR10-,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku
R3 R12-CaH2a-,
R12 atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahu-
| jící | 3, 4, | 5 , 6 , | 7 | nebo δ | atomů | uhi íku, CF3 , | |
| C2 Fs | nebo C3 F7, | ||||||
| a | nulu, | číslo | 1, 2, | 3, | 4, 5 , 6 | , 7, 8 , | 9 nebo 10, |
| R1 4 | — C Γ H2 Γ , | ||||||
| r | číslo | 1, 2, | 3, 4, | 5 , | 6 , 7 , 8 | , 9, 10 | , 11, 12 ne- |
| bo 13 | / | ||||||
| R1 4 | atom | vodí ku | , cykloalkylovou | skupinu obsahující | |||
| 3, 4, | 5 , 6 , | 7 nebo | 8 atomů | uhlíku, | piperidyio- |
vou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CF3, C2Fs, C3F7, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu
R5 a R6 • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · atomu jodu, CF3 , metnoxyskupiny, methylsulfonyiové chloru, atomu bromu, methylové skupiny, sulfamoylové skupiny, skupiny a methylsulfonylaminoskupiny, přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CrHír může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, —C=C—, — CO—, -C0-0-, -CO-NR11-,
-(SOnuia, 1 nebo 2)- nebo -NR11-,
R1 1 atom vodíku nebo - (CaH2a)-R10 , přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaH2a může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C~, -co-, —co—o—, -0-, co-, -s-, -so-, -SO2-, NR1 0 nebo -CONR10-,
R1 0 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
-CR1 5= CR1 6-CR17=N- nebo -CR1 5 = CR1 6-N=CR17 -,
R1 5 , R1 6 , R1 7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahuj ící 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, CN, CF3 , C2 Fs , C3F7, N3, NO2 , -C0NR19R21, -COOR21, R22-CsH2s“Z- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonyiové skupiny ,
R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsa- 17 • · • · · · • ·
hující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R2 1 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxy skup i ny , sulfamoylové skupiny nebo methylsulfonylové skupiny,
R22 atom vodíku, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
Ž -(S(O)nula, 1 nebo 2)- “CO“, -SO2-NR11-,
-S02-0-, -0-, -NR11 - nebo -(CO-NR11)-,
R7 atom vodíku, nydroxylevou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R8 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obsahují-ii sloučeniny obecného vzorce I kyselou nebo bazickou skupinu, popřípadě bazický heterocyklus, spadají do rozsahu vynálezu i odpovídající farmakologicky a toxikologicky přijatelné soli. Tak například mohou být sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více skupin -COOH, použity ve formě solí alkalických kovů, s výhodou ve formě sodných nebo draselných solí. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazickou, protonizovatelnou skupinu nebo bazický heterocyklický zbytek, mohou být použity také ve formě svých organických nebo anorganických farmakologicky a toxikoiogicky přijatelných adičních solí s kyselinami, například jako hydrochloridy, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, maláty, giukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou a bazickou
4 4 4 4 4 • 4 4 4444 4444
4 4444 4444
4 444 44 44 4444 4
4444 4444 444 skupinu ve stejné molekule, spadají do rozsahu vynálezu vedle vylíčených forem solí také vnitřní soli, tak zvané betainy.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při odpovídající substituci v stereoizomerních formách. Obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I jeden nebo více středů asymetrie, mohou tyto mít nezávisle na sobě S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné stereo izomery, například enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomerních forem, například enantiomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery např. spadají tedy do rozsahu vynálezu v enantiomerně čisté formě jak jako levotočivé tak také jako pravotočivé antipody a také ve formě směsí obou enantiomerů v různých poměrech nebo ve formě racemátů. v případě cis/trans-izomerie spadají do rozsahu vynálezu jak cis-forma, tak také trans-forma a směsi těchto forem. Jednotlivé stereo izomery se mohou připravit popřípadě rozdělením směsi obvyklými metodami nebo například stereoselektivní syntézou. Jsou-li přítomny pohyblivé atomy vodíku, spadají do rozsahu vynálezu také všechny tautomerní formy sioučenin obecného vzorce I
Alkylové a alkylenové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit různými chemickými způsoby, které spadají rovněž do rozsahu vynálezu .
Tak například se získá sloučenina obecného vzorce I tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), • ·
99 9
9 99
9 9 · • · · · • · · • · · • · · · · • · · ve kterém
R1 , R2, R5 , R6, R7 a R8 mají uvedený význam a
L je obvyklá odstupující skupina, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, ileS02-0-, p-toluensulfonyloxyskupina nebo
R7 a L dohromady tvoří epoxidový kruh, se nechá reagovat o sobě známým způsobem se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce III
M
R' (III) , ve kterém
R3 a R4 mají uvedený význam a
M znamená atom vodíku nebo s výhodou ekvivalent kovu, zejména s výhodou atom lithia, atom sodíku nebo atom draslíku, nebo že se
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) , ve kterém
R1 , R2, R4 , R5, R6, R7 a R8 mají uvedený význam « ·
99 ·
9
9
nechá reagovat s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V °x P \\//
-S-R3 ve kterém
R3 má uvedený význam a
W je nukleofugní odstupující skupina, jako atom fluoru., atom bromu, 1-imidazoiylová skupina, zejména ale atom chloru, nebo že se
c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) , ve kterém
R1, R2, R3 , R5, R6, R7 , R8 a M mají uvedený význam, o sobě známým způsobem ve smyslu alkylační reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce VII
R4 -L (VII) ve kterém mají R4 s výjimkou atomu vodíku a L uvedený význam , • 4
44 4
4
4
4 ·
• 4 4 4444 4444 •44 44 44 44 44 • · 444 44 44 444 4 4
4444 «444 444 nebo že se
d) ve sloučenině obecného vzorce I
ve kterém mají R1 až R4, R7 a R 9 uvedený význam, provede nejméně v jedné z poloh R1 5, R1 6, R17 kruhového systému R5 až R6 elektrofilní substituční reakce, pokud tato poloha znamená atom vodíku a zbývající substituenty R1 až R9 mají uvedený význam.
Postup a) popisuje reakci sulfonamidu, popřípadě jedné z jeho solí obecného vzorce III s reaktivním heterocyklem obecného vzorce II. Protože reakce sulfonamidu obecného vzorce III vychází z formy soli, musí se při použití volného sulfonamidu obecného vzorce III, ve kterém M znamená atom vodíku, působením báze připravit sůl sulfonamidu obecného vzorce III, ve kterém M znamená kation, který se vyznačuje vyšší nukleofilií a tím vyšší reaktivitou. Použije-li se volný sulfonamid, ve kterém M znamená atom vodíku, dochází k deprotonizaci sulfonamidu na sůl in šitu za výhodného použití takových bází, které se samy nealkylují anebo jen málo, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, stericky silně bráněný amin, například dicyklohexylam i η, N,N, N-dicyklohexy1 ethylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilií, například DBU, N,N' ,N'''-triisopropylguanidin atd. Mohou být
- 22 • · • « • · • · ·· ·· » · · « I · · · • · · · lovod íku, jako Principiálně je ovšem pro reakci použity také jiné obvykle používané báze, jako terc.butylát draselný, methylát sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů jako například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý.
Přitom se pracuje s výhodou v polárních organických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethyImočovi na, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, toluen, v halogenovaném uhje chloroform nebo methylenchlorid atd ale možno pracovat také v polárních protických rozpouštědlech, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, ethylenglykol nebo jejich oligomery a jejich odpovídající poloethery nebo ethery. Reakce se provádí s výhodou v teplotním rozmezí od -10 do 140 °C, zejména s výhodou od 20 dc
C. Účelně se může postup a) provádět také za podmínek dvoufázové katalýzy.
Sloučeniny obecného vzorce II se získávají metodami známými z literatury, například z odpovídajících nenasycených sloučenin obecného vzorce X
R
R
R působením anorganického nebo organického peroxidu, jako například peroxidu vodíku, MCPBA, peroctové kyseliny. Připojení haiogenu/OH je možno dosáhnout též reakcí sloučeniny obecného vzorce X s NCS, NBS, chlorem nebo bromem ve vodných rozpouštědlech. V případě epoxidu (R7 a L tvoří epoxidový kruh) • 9
9999
9
9 « > 9 99 » 9 9 « » 9 9 4
99 » 9 9
I 9
9 9
9
9 se muže tento z i sxat z nyaronaiogeniau oastepemm H-halogenu různými bázemi. 3 výhodou se pracuje v rozpouštědle, které je dostatečně inertní vůči těmto naiogenačním nebo oxidačním reagenciím, jako například loge no váných uhlovodících j a korid .
v DMSO nebo v háje chloroform, methylenchloFostup b) popisuje o sobě známou a část reaktivní sulfonylově sloučeniny obecného vzorce V, zejména chlorsulfonylové sloučeniny, ve které w znamená atom chloru, s aminoderivátém obecného vzorce IV na odpovídající sulfonamidový derivát obecného vzorce I. Reakce může být v zásadě pcuzi vanou reasci proveaena nez rozpousteaei, avsax tyto reaxcí případů provádějí s použitím rozpouštědla.
se ve vetsine
Reakce se provádí s výhodou s použitím polárního rozpouštědla, s výhodou za přítomnosti báze, která může být s výhodou sama použita jako rozpouštědlo, například za použití triethylaminu, zejména pyridinu a jeho homoiogů. Rovněž používaná rozpoustědl jsou například voda, alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol, sek.butanol, ethyiengiykoi a jeho monomerní a oligomerní monoalkyi ethery a dialkylethery, tetrahydrofuran, dioxan, d i alkýlováné amidy jako DMF, DMA, jakož i TMU a HMPT. Pracuje se přitom při teplotě od 0 do 150 °C, s výhodou od 20 do 100 ° C .
Aminoderiváty obecného vzorce IV se získají způsobem známým z literatury s výhodou reakcí reaktivních sloučenin obecného vzorce II s R1, R2, R5, R6 a L v uvedeném významu buď s amoniakem nebo s aminem obecného vzorce XI
R4-NH2 (XI) , ve kterém má R4 shora uvedený význam.
·· 0 · 0 0 ·· ·· • 4 • 4
4 4
0 · 4
Postup c) představuje o sobě známou alkylační reakci sulřonamidu popřípadě jedné z jeho solí obecného vzorce VI s alkylačním činidlem obecného vzorce VII. Podle analogie s postupem a) platí pro postup c) již pod postupem a) podrobně popsané reakční podmínky.
Příprava sulfonamidových derivátů obecného vzorce VI a jejich prekurzorů byla již popsána u postupu b). Sloučeniny obecného vzorce VII se připravují podle analogických předpisů popsaných v literatuře, popřípadě jak je popsáno pod postupem a), s výhodou z odpovídajících hydroxysloučen in obecného vzorce VII, ve kterém L je nydroxylová skupina).
Postup d) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na jiné sloučeniny obecného vzorce 1 elektrof i lni mi substitučními reakcemi v jedné nebo více polohách označených jako R5 až R8 , které vždy znamenají atom vodíku.
Výhodné substituční reakce jsou:
1. aromatická nitrace za účelem vnesení jedné nebo více nitroskupin, jakož i jejich následující redukce na NH2-,
2. aromatická halogenace, zejména za účelem vnesení atomu chloru, atomu bromu nebo atomu jodu,
3. chlorsulfonace za účelem vnesení chlorsulfonyiové skupiny působením chlorsulfonové kyseliny,
4. Friedel-Craftsova acylační reakce za účelem vnesení acylačního zbytku metodami známými z literatury.
Při všech postupech může být vhodné při určitých reakčních krocích přechodně chránit funkční skupiny v molekule. Takové techniky s chránícími skupinami jsou odborníkům ·· ···· ·· ·· • · · • · · ·· · · · • · · ·· ·· běžně známé. Volba vnesení a odštěpení popřípadě bez potíží chránící skupiny a způsoby pro jejich jsou v literatuře popsány a mohou být jednotlivému případu přizpůsobeny.
Bylo již uvedeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě silný a specificky blokující (uzavírací) účinek na K+-kanál, který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a liší se zásadně od dobře známého K+(ATP)-kanálu a že tento na tkáni tlustého střeva identifikovaný K+(cAMP)-kanál je velmi podobný, snad dokonce identický s iKs-kanálem identifikovaným na srdečním svalu. Pro sloučeniny podle vynálezu se podařilo prokázat silně blokující účinek na iKs-kanál v kardiomyocytech morčat, jakož i na IsK-kanál exprimovaný v xenopus-oocytěch. V důsledku tohoto blokování K+(cAMP)-kanálu, popřípadě iKs-kanálu, vyvíjejí sloučeniny podle vynálezu v živém organizmu farmakologie ké účinky o vysoké terapeutické použité!nsoti a hodí se vynikajícím způsobem jako účinné látky léčiv pro léčbu a profylaxi různých nemocí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se tedy vyznačují například jako nová třída účinných látek silných inhibitorů stimulované sekrece žaludečních štáv. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku toho cenné účinné látky léčiv pro terapii a profylaxi žaludečního vředu a vředů intestinální oblasti. Pro své silné inhibiční účinky na sekreci žaludečních štáv se hodí také jako vynikající terapeutika pro terapii a profylaxi refluxní ezofagitidy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se vyznačují dále protiprůjmovým účinkem a jsou proto vhodné jako účinné látky léčiv pro terapii a profylaxi průjmových onemocnění .
Dále se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí jako účinné látky léčiv pro terapii a profylaxi onemocně- 26 ···· • « 4 4
4 4
4 4
4· 4 4 ·
4 4
44 ní srdce a oběhu krevního. Zejména mohou být použity pro terapii a profylaxi všech typů arytmií včetně atriální, ventrikuiární a supraventrikulární arytmie, především poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu. Mohou být použity zvláště pro terapii a profylaxi atriální fibrilace (fibrilace síně) a atriálního fiutteru (fiutteru síně), jakož i pro terapii a profylaxi reentry-arytmií a k zabránění náhlé smrti v důsledku fibrilace komory.
I když je na trhu již řada antiarytmicky působících látek, neexistuje však žádná sloučenina, která by byla pokud, se týká účinnosti, aplikační šíře a profilu vedlejších účinků opravdu vyhovující, takže dále existuje potřeba vyvinout dokonalejší antiarytmika.
Účinek řady známých antiarytmik tak zvané třídy III spočívá vs zvýšení myokardiálního refrakčního času prodloužením doby akčního potenciálu. Ten se v zásadě stanoví rozsahem repolarizujících K+-proudů, které vytékají různými K+-kanály z buňky. Zvláště velký význam se přitom přičítá tak zvanému delayed rectifieru Ik, který existuje ve dvou subtypech, z nichž jeden je rychle aktivovaný Ικγ a jeden pomalu aktivovaný Iks. Většina známých antiarytmik třídy III blokuje převážně nebo výhradně Ικγ (například dofetiiid, d-sotalol). Ukázalo se však, že tyto sloučeniny se vyznačují při malých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšeným proarytmickým rizikem, přičemž byly pozorovány zejména arytmie, které se označují jako Torsades de pointes (D.M. Roden, Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy, Am.J. Cardioi. 72 (1993), 44 B až 49 B). Naproti tomu při vyšších srdečních frekvencích, popřípadě při stimulaci beta-receptorů je účinek Ικr-blokatorů prodlužující akční potenciál zřetelně redukován, což se vysvětluje tím, že za těchto podmínek Iks přispívá silněji k repolarizaci. Z těchto důvodů mají substance podle vynálezu, které působí jako • · β *·· • · β · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ΒΒΒ Β ΒΒΒ
ΒΒ · Β ΒΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Ικs-biokátory, značné výhody oproti známým Ικr-bloxatorum. ííezitím bylo také popsáno, že existuje vztah mezi inhibičním účinkem na iKs-kanály a zamezením život ohrožujícím kardiálním arytmiím, které mohou být vyvolány například beta-adrenergní hyperstimulací (např. Β. T. J. Colatsky, C.
H. Foiimer a C. F.Starmer Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action, Mechanis and its role in suppressing and mias, Circuiation 82 (1990),
K.Maiioy, W.J.Groh, M.D.varnum, novel class III antiarrhythmics Isk channels in xenopus oocytes ac myocytes, Biochem. Biophy 265 až 270).
oř potassium channel biock aggravating cardiac arrhyth2235 až 2242, A.E. Busch, J.P.Adelman a J.Mayiie, The
NE-10064 a NE-10133 inhibit and Iks in guinea pig cardi. Res. Commun. 202 (1994),
Kromě toho přispívají tyto sloučeniny ke zřetelnému zlepšení srdeční insuficience, zejména městnavé srdeční insuřience (Congestive Heart Faiiure), s výhodou v kombinaci s účinnými látkami podporujícími kontrakti1 i tu (látkami pozitivně inotropními), například s inhibitory řosford iesterás .
Přes terapeuticky užitečné přednosti, kterých je možno dosáhnout blokádou Iks, je dosud popsáno jen velmi málo sloučenin, které inhibují tento subtyp delayed rectiřieru. Substance azimiiid, která je ve vývoji, má sice také blokující účinek na Iks, blokuje však převážně ΙκΓ (selektivita 1 : 10). Ve WO-A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinú jako selektivních blokátorů Iks. Další Ικs-biokátory jsou popsány ve FEBS Letters 396 (1996), 271 až 275: Specific blockade oř slowiy activating Isk channels by chromanols... a Přiúgers Arch.-Eur.J.Physiol. 429 (1995), 517 až 530: A new class oř inhibitors oř cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the reduction oř cAMP-activated K+ conductance. Rozpustnost tam popsaných sloučenin je však menší.
• · ··· · • · · ·»«♦ · · · · ·· · · · · · · · ·· • · · · · ·· · · ·· · · · _ ·····«·* ··· — 28 — ·· ·· ·· ·· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soii mohou být proto použity u zvířat, s výhodou u savců, a zejména u lidí jako léčivo samo o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití v terapii nebo profylaxi uvedených nemocí a jejich použití pro přípravu léčiv k tomuto účelu a léčiv s účinkem blokujícím K+-kanály. Dále tvoří předmět vynálezu farmaceutické přípravky, které obsahují jako aktivní složku účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soii vedle obvyklých, farmaceuticky nezávadných nosičů a pomocných látek. Farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,1 až 90 procent hmotnostních sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické přípravky se mohou získat o sobě známým způsobem. Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými gaienickými nosiči nebo/a pomocnými látkami a popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami léčiv upraví do vhodné aplikační formy, popřípadě dávkovači formy, která pak může být použita jako léčivo v humánní medicíně nebo ve veterinární medicíně.
Léčiva, která obsahují sloučeniny obecného vzorce Ϊ podle vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, mohou být aplikovány orálně, parenterálně, například intravenczně, rektálně, inhalací nebo topicky, přičemž výhodná aplikace je závislá od jednotlivého případu, např. od daného obrazu léčeného onemocnění.
Jaké pomocné látky jsou pro žádanou formu léčiva vhodné, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známo. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových •4 4444 44 «4 44 44 • 4 4 4444 4444
444 4444 4« 44
4 444 «4 44 «44» 4
4 4 4 «444 «44 «· «4 «« ·· ·· základů, pomocných látek do tablet a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergační prostředky, emuígátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, prostředky zprostředkující rozpouštění, prostředky k dosažení depótního účinku, pufry nebo barviva.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kombinovány k dosažení výhodného terapeutického účinku s jinými účinnými látkami léčiv. K léčbě onemocnění srdce a oběhového ústrojí jsou tak možné výhodné kombinace s látkami účinnými na srdce a oběh krevní. Jako takoví, pro onemocnění srdce a oběhového ústrojí výhodní partneři pro kombinaci přicházejí v úvahu, například jiná antiarytmika, a to antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, například biokátory iKr-kanáiu, například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak jako ACE-inhibitory (například enalapril, kaptopril, ramiprii), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanáiu, jakož Í jjlokáhoiry dlíd ačLO .D6C3.-ÍT6Cep uG-TŮ , HiS ίΖΗΚβ S Y m p 3. t O ϊϊί l· ΪΪ1 c ~ tické a adrenergicky účinné sloučeniny, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory fosfodiesterasy a jiné pozitivně inotropně účinné látky, jako např. d igi tai i sgiykos i dy, nebo diuretika. Dále jsou výhodné kombinace s antibioticky účinnými látkami a s antiuikusovými prostředky, například s antagonisty H2 (např. s ranitidinem, cimetidinem, famotidinem atd.), zejména při použití k léčbě onemocnění žaludku a střev.
Pro orální aplikační formu se aktivní sloučeniny smísí s přísadami pro ně vhodnými, jako nosiči, stabi1 izátory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě jak suchého tak také vlhkého granulátu. Jako olejové ·· ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· · · ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· *· ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · ·· ·· ·· nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky přicházejí v úvahu např. voda, ethanol nebo roztoky cukru nebo jejich směsi. Další pomocné látky, také pro jiné aplikační formy, jsou například poiyethylenglykoly a poiypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny, popřípadě s k tomuto účelu obvyklými substancemi jako prostředky zprostředkujícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou také lyofi 1izovat a získané iyof i i i záty se použijí například pro přípravu injekčních nebo infuzních přípravků. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např. voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, vedle toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutický přípravek pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat také jiné farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 procenta hmotnostní.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, popřípadě jejich fyziologicky přijatelných solí záleží od jednotlivého případu a musí se jako obvykle přizpůsobit za účelem optimálního účinku danému jednotlivému ·· ···· • · ·· ·· > · · « • ·· ··· · « • · « • · ·· případu. Závisí tedy přirozeně od četnosti aplikace a od účinnosti a délky účinku příslušných pro terapii nebo profylaxi použitých sloučenin, ale také od druhu a závažnosti léčené nemoci, jakož i od pohlaví, stáří příznaků léčeného člověka nebo zvířete jedná o akutní nebo profylaktickou léčbu, dávka sloučeniny obecného vzorce vání pacientovi o hmotnosti asi tělesné hmotnosti, s výhodou hmotnosti, zejména a individuálních a oc toho, z u a se Obvykle činí denní
I podle vynálezu při podá75 kg nejméně 0,001 mg/kg nejméně 0,01 mg/kg tělesné nejméně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti, až maximálně 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou až maximálně 20 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména až maximálně 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka může být podána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena na více, například dvě, tři nebo více jednotlivých dávek. Zejména při léčbě akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodné také podávání injekcí nebo infuzí, například intravenózní trvalou infuzí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli inhibují selektivně (cAMP)-kanály, popřípadě iKs-kanály. Na základě kromě jako účinné látky léčiv rinární medicíně také jako této vlastnosti mohou být použity v humánní medicíně a ve vetevědecký nástroj nebo pomocný prostředek pro biochemické pokusy, při nichž mají být ovlivněny kaliové kanály, jakož i pro diagnostické účely, např.
buněčných nebo tkáňových vzorků. Dále mohou jak shora zmíněno, jako meziprodukty pro přív diagnostice být použity, právu dalších účinných látek léčiv.
Vysvětlení v textu použitých zkratek
DMA dimethylacetamid
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsuifoxid
HMPT triamid hexamethylfosforečné kyseliny • ·
MCPBA m-chlorperbenzoová kyselina
NBS N-bromsukcinimid
NCS N-chlorsukcinimid
TEA triethylamin
THF tetrahydrofuran
TM'u tetrame thyl močoví na
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano(3,2-c)pyridin-4-yl)-methylamid kyseliny ethansulfonové
K suspenzi 27 mg (0,7 mmol) NaH (60%-ního) v 1,5 ml DMSO se přidá roztok 480 mg (3,5 mmol) N-methylethylsulfonamidu v 0,75 ml DMSO. Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá po kapkách roztok 0,48 g (2,7 mmol) 2,2-dimethyl-la,7b-dihydro-2H-l,3-dioxa-6-aza-cyklopropa(a)naftalenu (vyrobeného analogicky s G.Burell a spol . , J. Med. Chem. 33 (1990) 3023 až 3027) v 6 ml DMSO. Zahřívá se 4 hodiny na 60 °C a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se uloží na ledovou vodu a extrahuje se ethylacetátem. Po odstranění LM ve vakuu se získaná pevná látka smíchá se směsí heptanu a ethylacetátu a odsaje se. Získá se 400 mg (67 %) (3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano(3,2-c)pyridin-4-y1)-methylam idu kyseliny ethansulfonové ve formě pevné látky o bodu tání 163 °C.
• ·
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I ve kterém znamenajíR1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, CF3 , C2 Fs , C3F7, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny, neboR1 a R2 dohromady alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -SO2- nebo -NR10-,R1 0 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku , • · ·R3R1 2 -Ca H2 a (NR1 3 )m - ,Ri2 atom vodíku nebo cykloalkylovou skupionu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, CF3 ,C2 Fs nebo C3 Fz, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m nulu nebo číslo 1,R’3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku neboR1 6 2 a R13 dohromady alkyienový řetězec obsahující 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenové skupiny může být nahrazena skupinami — 0 —, —(SOnula, 1 nebo 2 ) “, —C0~ nebo -NR10 -,R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku ,R4Oř ±12 r , nulu, číslo 12, 13, 14, 1 atom vodíku,3, 4, o , fe, i vou skupinu, -morřolinovou skupinu, CFs,6, 7, 8, 9, 10, 11, 19 nebo 20, cykloalkylovou skupinu obsahující nebo 8 atomů uhlíku, piperidylo1-pyrrolidinylovou skupinu, Nskupinu, N-methylpiperazinovouC2F5, C3F7, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazoiylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonyiové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny, • · • · · ·· přičemž jedna methylenová skupina skupiny Crří2r může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CK-, -CSC-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, — ( bOn u 1 a , 1 nebo 2 ) ~ nebo ~ Nt< 1 1 — ,R1 1 atom vodíku nebo -(CaH2a)-R’0, přičemž jedna methylenová skupina skupiny Catiža může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -CSC-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-,-3-, -30—, -SO2-, NR10- nebo -CONR10-,R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebe R3 a R4 dohromady alkylenový řetězec obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinami -0-, ”(SOn u1 a , 1 nebo 2 ) ~, ~CO— n ebo — NK ' 1 ,R11 atom vodíku nebo - (Ca H2 a )-R1 0 , přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaH2a může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -CSC-, — CO—, -C0-0-. -0-C0-, -S-, -30-, -S02-, NR10 nebo-CONR10 -,R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíkuR5 a R6-CR1 5=CR1 6-CR1 7 =N-,-CR15=CR16=N-CR17-,-CR15 =N-CR1 7 =N-CR15 =N-N = CR’7 ~,-N^-CR16-CR1 7=N- nebo-S-CR15 = CR16 R15 , R16 a R1 7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou • 99 · • · · · ·· ·· - .• 99« ·99<• .··..· *·· • 9 9 9 · » skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6,7 nebo 3 atomů uhlíku, CN, CF3 , C2Fs, C3F7, N3, NO2 , -CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- nebo fenyl ovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methyisulfonylové skupiny,R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující i, 2 nebo 3 atomy uhlíku,R2 1 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenyiovou skupinu nebo -Cu H2 U-NR19 R2 0 přičemž fenyiová skupina je nesub stituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny,R2 0
- atom vodíku nebo alkýlovou skupinu obsahující 1, 2 nebo « 3 atomy uhlíku, u číslo 2 nebo 3, R22 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, -COOR21, CONR19R21, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolyiovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, • · • · • · · • · • 99· ·· • · · · • · ·· • · · · ·9 9 · »· ·· i-pyrroíidinyLovou skupinu, N-moríoiinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CFs, C2F5, C3F7 nebo fenylovou skupikterá j.e nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu atomu jodu, CF3, methylové methoxyskupiny, suifamoya methyl sulfonylové nromu, skupiny iové skupiny skup i ny, nulu, číslo 1, 2, 3, 4, — (S (/O.lnula, 1 nebo 2 ) ~ , -5O{0,1 nebo 2 ) ~ N R 1 1 * * - ,-NR11 * - nebo atom vodíku, hydroxylovouR7 o neno o,-CO-,-S02-0-, -0-, (CO-NR1 1 )-, skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, acyioxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a jejich fyziologicky přijatelné soli. - 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamenají R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, CF3, C2F5, C3F7, alkylovou skupinu obsahující i, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suifamoyiové skupiny a methyisufony• · • · • · · · • » · · • · · · « · · · « · · · · lové skupiny, neboR1 a R2 dohromady alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinami -0-, -C0-S-, -30-, -SO2- nebo-NR10-,R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíkuR3 R1 2-Ca H2 a (NR1 3 )m - ,R1 2 atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahu-
jící 3 , 4, 5, 6, v nebo 8 atomů uhlíku, CF3, C2F5 nebo C3 F7 , a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m nulu nebo číslo 1, R1 3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,R4 R1 4—CrH2 r , rR1 4 nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, atom vodíku, cykioalkylovou skupinu obsahující - 3, 4, 5, 6 , 7 vou skupinu, morfolinovou nebo 8 atomů uhlíku, piperidylo1-pyrrol idinylovou skupinu, Ν'skup i nu , N-methyip iperaz inovou skupinu, CF3 , C2 Fs , C3F7, pyridylovou skupinu, thienyiovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsuifonyiové skupiny a methylsuifonylaminoskupiny, přičemž jedna methylenová skupina ze • · ·· • · · • · ·· ι · ♦ · ·· ·· ·· ··. • ·· • · · · · • · · ·· ·· skupiny CrH2r může být nahrazena skupinami -0-, -CH-CH-, -CSC-, -CO-, -CQ-0-, -CO-NR11-, -(SOnuia, i nebo 2)- nebo -NR1 1 -,R1 1 atom vo.díku nebo - (Ca H2 a )-R1 0 , přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaH2a může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH~, -CSC-, -CO-, —CO—0—, -O-CO-, -S-, -S0-, -SO2-,NR10- nebo -CONR10-, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 nebo 10,R5 a R6-CR1 5=CR1 6-CR1 7 =N- ,-CR1 5=CR1 6-N = CR1 7-,-CR15 =N-CR1 7-N-,-CR1S=N-N=CR’7 -,-N=CR16-CR17=N- nebo-S-CR15-CR16 -,R15 , R16 , R17 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující i, 2, 3 nebo 4 atomy uhiíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6,7 nebo 8 atomů uhlíku, CN, CF3, C2 Fs , C3Fz, N3 , NO2 , -CONR19R21, -COOR21, R2 2 - CsH2s-Z- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methy1sulfonyiové skupiny ,R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsa-40 RZ 1 hující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom vodíku, methylovou skupinu, ethyion e o o skiR2 2 uR2 0 ného alkylovou skupinu nebo 3 atomy uhiívou sxupinu, renyiovou pinu -Cu H2 u-NR1 9 R2 0 , číslo -2 nebo 3, atom vodíku obsahuj ící 1, 2 ku, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná i nebo 2 substituenty svolenými ze skapiny sestávající s atomu chloru, atomu jodu, C?3, methylové atomu fluoru, bromu, atomu sxu methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny nebo methyisulfonylové skupiny, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo δ atomů uhlíku, -COOR21, CONR19R21, thienyiovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinoiyiovou skupinu, i soch inolplavou skupinu, piperidyiovou skupinu, 1-pyrroliáinyiovou skupinu, N-morfoiinovou skupinu, N-methyipiperazinovou skupinu, CF3 , C2F5 nebo C3F7 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny nebo methyisuifonyiové skupiny, nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, —(S(O)nula, 1 nebo 2)“, “CO“, -SO2~NR11-,-S02-0-, -0-, -NR11- nebo -(CO-NR11)-,R7 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
- 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelné soii.3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenají R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, CF3 , C2 Fs , C3F7, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suifamoyiové skupiny a methylsufonyiové skupiny neboR1 a R2 dohromady aikylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenováho řetězce může být nahrazena skupinami -0-, -C0-S-, -S0-, -SO2- nebo -NR10-,R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíkuR3 R1 2 “Ca H2 a (NR1 3 )m - ,R12 atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, CF3, C2 Fs nebo C3 F7 , a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, • · · ·· ·· » * · » · • · · · • · • · • ·II « · m nulu nebo číslo 1,R’3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahujícíR4
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, R1 4 -Cr H2 r , r číslo 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6, 7, 8, 9, 10, li, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 nebo 20, R1 4 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující3, 4, 5, 6, 7 nebo δ atomů uhlíku, piperidyiovou skupinu, i-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfoiinovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CFs, C2F5, C3F7, pyridyiovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenyiovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty svolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suifamoyiové skupiny, methylsulfonyiové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny, přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CrH2r může být nahrazena skupinami -0-,-CH=CH-, -CSC-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, — (SOnula, 1 nebo 2 ) ~ nebo ~NR1 1 —,R1 1 atom vodíku nebo -(CaH2a)-R10 , přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CaH2a může být nahrazena skupinami-0-, -CH=CH-, —C=C—, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, —S0~, -SO2-, NR10- nebo-CONR10-,R5 a R6-CR1 5=CR1 6-CR17=N- nebo-CR15 =CR16-N=CR’7 -,R1 5 , R1 6 t R1 7 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6,7 nebo 8 atomů uhlíku, CN, CF3 , C2 Fs , C3Fz , N3 , NO2 , -CONR19R21, -COOR21 , R22-CsH2s-Z- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylove sku-. piny,R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,R21 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -CuIIau-NR1 9R20 , u číslo 2 nebo 3,R20 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku , přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, suifamoylové skupiny nebo methylsulfonylové skupiny,R22 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, -COOR21, CONR19R21, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, ···· • · • · • · ♦ · » · · · · · · 1 4 ··· · ···Β · · · · ··· ·Β · · · · · ·· ·· ·· ·· i-pyrroiidinylovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-methyipiperazinovou skupinu, CF3, C2F5 nebo C3Fz nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny nebo methylsuifonylové skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, — ( S ( 0 Jn u 1 3 , 1 nebo 2 i ~ ~ CO - , _S02-ΝΚ11_,3 t CΓΠ V O Q 1 K U / hu j í c í i , 2 obsahu jící 1,-SO2-O-, -0-, -NR11 - nebo -(CO-NR11)-, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsa3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu 2, j n e n o 4 atomy uniiku,R8 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, neno o atomu unii ku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, ve kterém znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, CF3, C2F5, C3F7, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3 , methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsufonylové skupiny nebo ·· ·· » · · « » · ·· ·· ·· » · « « » · ·· • · · · « dohromady aikylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina alkylenovéhořetěz c e může být nahrazena skupinami -0-, -C0- -s-, -30-, - 302 - nebo -NR10 -, R1 0 atom vodí ku nebo alkylovou skupinu obsa- h u j í c í i , 2 nebo 3 atomy uhlíku R1 0 £. < 3 M 2 a / R1 2 atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahu- jící 3 , 4, 5 , δ , 7 nebo 8 atomů uhlíku, CF3, C2 Fó nebo C3 F7 , a nulu, číslo 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, R1 4 -Cr H2 Γ , r číslo i , 2 , 4 , 5, δ, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ne- bo 13 , R1 4 atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující J ? 4 , r , o , n c bo 8 atomů uhlíku, piperidyio- VQU skupinu. 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-mcrfollnovou skupinu, N-methylpiperazinovou skupinu, CFa, C2F5, C3F7, pyridyiovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskupiny, sulfamoyiové skupiny, methylsulfonyiové skupiny a methylsuifonylaminoskupiny, přičemž jedna methylenová skupina ze skupiny CrH2r může být nahrazena skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, -(SOnuia, 1 nebo 2)- nebo -NR11-, atom vodíku nebo - (Ca H2 a )-R1 0 , přičemž jedna methylenová skupina • · • ·· · • · ·· » « • ·- 46 ze skupiny CaH2a může být nahrazena -O - , -CH=CK-, —C=C-,-C0-0-, -0-, C0-, -S-, -30-, NR10 nebo -CONR10-, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,-CR1 5-CR16-CR11=N- nebo voqiku, atom nuoru,.-CR15-CR16-N-CR1 7 -,R15 , R16 , R1 7 nezávisle na sobě atom atom chloru, atom bromu, atom jógu, aucyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cyKiCdiKyiovcu s xuρ inu onsahuiici a, 4, o, 6, 7 nebo 3 atomů uhlíku, CN, CF3 , C2F5, C3F7, N3 , NO2 , -CONR19R21 , -COOR21 , R22-CsH2s-Z- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná i nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, metnoxyskupiny, suifamoylc-vé skupiny a metný i sul fenylové skupiny,R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,R21 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenyiová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, CF3, methylové skupiny, methoxyskuP iny, suifamoylové skupiny nebo • · • 4 ·· ·· ···· • 4 • 4 4 · • » · ·· • · 4 · · · • · · · · • 4 ·· ·· • · · ··· · · • 4 ·R7R22SZ atom vodíku, hující 1, 2, obsahující 1 - 5 nebo 6,-C0-, -SO2-NR11-,R8 methylsulfonylové skupiny, atom vodíku, nulu, číslo 1, 2, 3, 4,-(S(O)nula, 1 nebo 2 ) ~-302-0-, -0-, -NR1’- nebo -(CO-NR11)-, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsa3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu obsahující 1, 2, 3, atom vodíku nebo alkylovou 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelné soli.5. Způsob přípravy sloučenin obecného nároků 1 až 4,vyznačuj ící se a) sloučenina obecného vzorce II vzorce I podle tím, že se (II) , ve kterémR1, R2 , R5, R6, R7 a R8 mají uvedený význam aL je obvyklá odstupující skupina, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, MeS02-0~, p-toluensulfonyloxyskupina neboR7 a L dohromady tvoří epoxidový kruh, nechá reagovat o sobě známým způsobem se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce IIIR' (III) • · ·Μ· • · • ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · · • · · • · *· ve kterémR3 a R4 mají uvedený význam aM znamená atom vodíku nebo s výhodou atom kovu, zejména s výhodou atom lithia, atom sodíku nebo atom draslíku, nebo že seb) sloučenina obecného vzorce IVHNR- (IV), ve kterémR1, R2, R4, R5, R6, R7 a R8 mají uvedený význam, nechá reagovat s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V ve kterémR3 má uvedený význam aW je nukleofugní odstupuje! skupina, jako atom fluoru, atom bromu, 1-imidazolylová skupina, zejména ale atom chloru, nebo že sec) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI • · • a·· • 4 · • · 4 44 4 444 4 4 44 4 4 444 444 4 4 44 4 4444-4 4 ·4 4 444 44 (VI), ve kterémR1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 a M mají uvedený význam, o sobě známým způsobem ve smyslu alkylační reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce VIIR4-L (VII), ve kterém mají R4 s výjimkou atomu vodíku a L uvedený význam , nebo že sed) ve sloučenině obecného vzorce I ve kterém mají R1 až R4 , R7 a R 8 uvedený význam, provede nejméně v jedné z poloh R15, R16, R17 kruhového systému R5 až R6 elektrofilní substituční reakce, pokud tato poloha znamená atom vodíku a zbývající substituenty R1 až R8 mají uvedený význam.·· ···· ·· • · · • · ·· ·· ·· • · · • ·· • 4 · · · • · * ·· ··
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva .
- 7. Farmaceutický přípravek , vyznačující s e t í m , že obsahuje účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/ její fyziologicky přijatelné soii jako aktivní látky společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami a popřípadě ještě s jedním nebo několika jinými farmakologicky účinnými látkami.S, Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soii pro přípravu léčiva s účinkem blokuj íc ím K+-kanály pro terapi i nebo profylaxi nemocí ovlivněných K+-kanáiy.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soii pro přípravu léčiva pro terapii nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo /a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro inhibici sekrece žaludečních šťáv.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů intestinální oblasti.• 4 ·40* • · • 0 4 4 • 4 · · • · · · • 4 4 ·44 44 • 4 440 4 4 « • 4 4 4 • 0 4 4 ·4 4 440 *4
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi refluxní ezofagitidy.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi průjmových onemocnění.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi všech typů arytmií včetně atriáiních., ventrikuiárních a supraventrikuiárních arytmií. ·
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků i až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi reentry-arytmií nebo k zamezení náhlé smrti v důsledku fibrilace komory.
- 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky vyhovující soli k přípravě léčiva pro terapi i srdeční unsuf ic ience, zejména městnavé srdeční insuficience.13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků i až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli pro blokování kaiiového kanálu, který je otvírán cyklickým adenos inmonofosfátem (cAMP).
- 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva pro inhibici stimulované sekrece žaludečních šťáv, pro terapii nebo profylaxi žaludečního vředu nebo vředu intestinální oblasti, refluxní ezofagitidy, průjmových onemocnění, pro terapii nebo profylaxi arytmií, včetně atriáiních, ventrikulárních a supraventrikuiárních arytmií, atriální fibrilace a atriálního flutteru a reentry-arytmií nebo k zamezení4* *»·· • 4 • · 4 · • · · ··9 9 9 4 4 9 • 4 · « ·44 44 ·· ··4· ·· • · · · • 9 99 • 99 9 · • 4 444 44 náhlé smrti v důsledku fibrilace komory.
- 20. Léčivo obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároků i až 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733779A DE19733779A1 (de) | 1997-08-05 | 1997-08-05 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE1997147889 DE19747889A1 (de) | 1997-10-30 | 1997-10-30 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ243598A3 true CZ243598A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=26038867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982435A CZ243598A3 (cs) | 1997-08-05 | 1998-08-03 | Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek, který je obsahuje, a jejich použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6184221B1 (cs) |
| EP (1) | EP0895994A3 (cs) |
| JP (1) | JPH11100382A (cs) |
| KR (1) | KR19990023304A (cs) |
| CN (1) | CN1207391A (cs) |
| AR (1) | AR015140A1 (cs) |
| AU (1) | AU742918B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803739A (cs) |
| CA (1) | CA2244577A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ243598A3 (cs) |
| HR (1) | HRP980426A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9801789A3 (cs) |
| ID (1) | ID20718A (cs) |
| IL (1) | IL125642A (cs) |
| NO (1) | NO983577L (cs) |
| NZ (1) | NZ331230A (cs) |
| PL (1) | PL327849A1 (cs) |
| SK (1) | SK104298A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801492A3 (cs) |
| TW (1) | TW526200B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU754204B2 (en) * | 1998-09-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| GB0315950D0 (en) * | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| WO2006061642A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Xention Discovery Limited | Compounds |
| US7576212B2 (en) * | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3008360C2 (de) | 1980-03-05 | 1982-04-22 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verwendung von Copolyestern als Schmelzkleber zur Kantenverleimung |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| US5428031A (en) | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| NZ314800A (en) | 1996-05-15 | 1999-02-25 | Hoechst Ag | Sulphonamide-substituted chroman derivatives and their use as a medicament or a diagnostic |
| DE19706675A1 (de) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1998
- 1998-07-30 EP EP98114307A patent/EP0895994A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-03 TW TW087112714A patent/TW526200B/zh active
- 1998-08-03 ID IDP981070A patent/ID20718A/id unknown
- 1998-08-03 CZ CZ982435A patent/CZ243598A3/cs unknown
- 1998-08-03 KR KR1019980031470A patent/KR19990023304A/ko not_active Withdrawn
- 1998-08-03 SK SK1042-98A patent/SK104298A3/sk unknown
- 1998-08-03 HR HR19747889.1A patent/HRP980426A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-03 AR ARP980103831A patent/AR015140A1/es unknown
- 1998-08-03 IL IL12564298A patent/IL125642A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 NZ NZ331230A patent/NZ331230A/en unknown
- 1998-08-03 TR TR1998/01492A patent/TR199801492A3/tr unknown
- 1998-08-04 BR BR9803739A patent/BR9803739A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 CA CA002244577A patent/CA2244577A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 AU AU78661/98A patent/AU742918B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 HU HU9801789A patent/HUP9801789A3/hu unknown
- 1998-08-04 NO NO983577A patent/NO983577L/no unknown
- 1998-08-04 US US09/128,664 patent/US6184221B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 JP JP10220387A patent/JPH11100382A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-04 CN CN98116752A patent/CN1207391A/zh active Pending
- 1998-08-05 PL PL98327849A patent/PL327849A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL327849A1 (en) | 1999-02-15 |
| HU9801789D0 (en) | 1998-09-28 |
| AU742918B2 (en) | 2002-01-17 |
| TR199801492A2 (xx) | 1999-02-22 |
| IL125642A (en) | 2002-11-10 |
| CN1207391A (zh) | 1999-02-10 |
| HUP9801789A3 (en) | 2001-02-28 |
| NO983577L (no) | 1999-02-08 |
| KR19990023304A (ko) | 1999-03-25 |
| TW526200B (en) | 2003-04-01 |
| AU7866198A (en) | 1999-02-18 |
| TR199801492A3 (tr) | 1999-02-22 |
| NZ331230A (en) | 2000-06-23 |
| AR015140A1 (es) | 2001-04-18 |
| ID20718A (id) | 1999-02-18 |
| NO983577D0 (no) | 1998-08-04 |
| CA2244577A1 (en) | 1999-02-05 |
| US6184221B1 (en) | 2001-02-06 |
| JPH11100382A (ja) | 1999-04-13 |
| EP0895994A2 (de) | 1999-02-10 |
| EP0895994A3 (de) | 1999-12-15 |
| HRP980426A2 (en) | 1999-04-30 |
| HUP9801789A2 (hu) | 1999-09-28 |
| BR9803739A (pt) | 2000-03-21 |
| SK104298A3 (en) | 1999-02-11 |
| IL125642A0 (en) | 1999-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ243598A3 (cs) | Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek, který je obsahuje, a jejich použití | |
| EP0913396B1 (de) | Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0915087B1 (de) | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE19706675A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| SK131898A3 (en) | Chromans substituted by sulfonamide group, their preparation, their use as medicaments or diagnostics, as well as pharmaceutical compositions containing same | |
| HRP980098A2 (en) | Sulfonamido substituted condensed, seven-membered ring compounds, their use as medicines and pharmaceutical preparations containing them | |
| US6087399A (en) | Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them | |
| JPH10182610A (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| WO1998037083A1 (de) | Sulfonamid-substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
| DE19747889A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| DE19733779A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| HK1017680A (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their prepartion, their use as a medicament oder diagnostic, and medicament comprising them | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| DE19652213A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them | |
| DE19730326A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |