SK104298A3 - Sulphonamide derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compostion contaning them and their use - Google Patents
Sulphonamide derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compostion contaning them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK104298A3 SK104298A3 SK1042-98A SK104298A SK104298A3 SK 104298 A3 SK104298 A3 SK 104298A3 SK 104298 A SK104298 A SK 104298A SK 104298 A3 SK104298 A3 SK 104298A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- atom
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 106
- -1 sulphamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 50
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 119
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 45
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 28
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyridin-4-ylidene)methyl-oxoazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 11
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 4
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 3
- 101000869592 Daucus carota Major allergen Dau c 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000650136 Homo sapiens WAS/WASL-interacting protein family member 3 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100027539 WAS/WASL-interacting protein family member 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBMNBBAJQIWMH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[4,5]pyrano[1,2-a]pyridine Chemical compound CC1(C)OC2=CC=NC=C2C2C1O2 XRBMNBBAJQIWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- LUSCVSVGEWYLEC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)methyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=NC=C2C(CNS(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 LUSCVSVGEWYLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom R1, R2,R3,R4,R5,R6,R7 a R8 majú ďalej uvedené významy, ako aj ich prípravy a ich použitia, najmä v liečivách.
Zlúčeniny ovplyvňujú cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) otvorený draslíkový kanálik, prípadne IKS-kanálik a hodia sa vynikajúcim spôsobom ako účinné látky liečiv, napríklad na profylaxiu a terapiu ochorení srdca a obehového ústrojenstva, najmä arytmií, na liečbu vredov v oblasti žalúdka a čriev alebo na liečbu hnačkovitých ochorení.
Doterajší stav techniky
V chémii liečiv sa v posledných rokoch intenzívne spracovala trieda 4-acylaminochrománových derivátov. Najvýznamnejším zástupcom tejto triedy je cromakalim vzorca A (J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1991, 63 až 70).
A
B
Pri cromakalime a iných príbuzných 4-acylaminochrománových derivátoch sa jedná o zlúčeniny s relaxačným účinkom na orgány s hladkým svalstvom, takže sa môžu použiť, na zníženie zvýšeného krvného tlaku v dôsledku relaxácie cievnych svalových vláken a na liečbu astmy v dôsledku relaxácie hladkého svalstva dýchacích ciest. Všetky tieto prostriedky majú tú spoločnú vlastnosť, že účinkujú na bunkovej rovine napríklad buniek hladkého svalstva a tam pôsobia na otvorenie určitých ATP-senzitívnych K+-kanálikov. Výstupom K+-iónov indukovaný vzostup negatívneho náboja v bunke (hyperpolarizácia) pôsobí cez sekundárne mechanizmy zvýšenie vnútrobunkovej
Ca2+-koncentrácie a tým proti aktivácii buniek, ktorá vedie napr. ku svalovej kontrakcii.
Podobné štruktúry, akú má všeobecný vzorec I, tzv. pyranopyridíny (vzorca B) sú opísané v literatúre. Jedná sa však aj tu výhradne o 4-acylamínové deriváty, ktoré majú tiež K-ATP-kanálik blokujúce vlastnosti.
Podstata vynálezu
Od týchto acylamínových derivátov sa odlišujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu štrukturálne okrem iného náhradou acylaminoskupiny sulfonylamino funkčnou skupinou. Zatiaľ čo cromakalim (vzorca A) a analogické acylaminozlúčeniny pôsobia ako otvárače ATP-senzitívnych K+-kanálikov, nevykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu so sulfonylaminoštruktúrou však žiadny otvárací účinok na tento K+(ATP)-kanálik, ale neočakávane majú silný a špecificky blokujúci (zatvárací) účinok na K+-kanálik, ktorý sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a odlišuje sa zásadne od uvedeného K+(ATP)-kanálika. Novšie pokusy ukázali, že tento na tkanivách hrubého čreva identifikovaný K+(cAMP)-kanálik je veľmi podobný, možno dokonca identický s IKS-kanálikom identifikovaným na srdcovom svale. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu bolo naozaj možné preukázať silný blokujúci účinok na IKg-kanálik v kardiomyocytoch morčiat ako aj na I^-g-kanálik exprimovaný v xenopus-oocytoch. V dôsledku tejto blokácie K+(cAMP)-kanálika, prípadne IKg-kanálika, vyvíjajú zlúčeniny podľa vynálezu v živom organizme farmakologické účinky s vysokou terapeutickou použiteľnosťou.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom znamenajú
R1 a R2 nezávisle na sebe atóm vodíka, CFg,C2Fg,CgF7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CFg, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, alebo
R1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu . 1,2 alebo 3 atómy uhlíka,
R3 R12-CaH2a(NR13)m- ,
R12 atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CFg, C2Fg alebo
C3F7, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,
R13 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, <
3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo
R12 a R13 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénovej skupiny sa môže nahradiť skupinami -0-, (sonuia/i alebo 2^”' -CO- alebo -NR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2 alebo 3 atómy uhlíka,
R4 R14-CrH2r r nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,
R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5, C3F7, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylamínovej skupiny, pričom jedna metylénová skupina skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR11-, -(S0nula> ľ alebo 2)- alebo -NR11-,
R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo
R3 a R4 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, (sonula, 1 alebo 2}’- 'c°- alebo nr11'
R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=sC-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10 alebo -CONR10R^O atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, alebo 3 atómy uhlíka,
R5 a R6
-CR15=CR16-CR17=N-,
-CR15=CR16=N-CR17-,
-CR15=N-CR17=N-,
-CR15=N-N=CR17-,
-N=-CR16-CR17=N- alebo
-S-CR15=CR16r15,r16 a r17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5' C3F7,N3'
N02,-CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,
Rf^ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, alebo 3 atómy uhlíka,
R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo
-cuH2u-NR19r2° pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,
Ω
R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, u číslo 2 alebo 3,
9
R atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR21, η q n η
CONR R , tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF-j, C2 F5' c3F7 alebo fenylovú skupinu, ktorá je ne substituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,
Z (S(0)nula> i alebo 2)' co“' -SO(0, 1 alebo 2)~Nr11_' -θ02-0-, -0-,
-NR11- alebo -(CO-NR11)-, •η
R atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 , 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo atómy uhlíka,
R8 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, alebo 6 atómov uhlíka a ich fyziologicky prijateľných solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú :
R1 a R2 nezávisle na sebe atóm vodíka, CF3, C2 F5' C3F7' alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny alebo
R1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka
R3 R12-CaH2a (NR13)m-,
T 2
R atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F3 alebo C3F7' a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,
-j o
R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R4 R14-CrH2r, r nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,
R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2 F5' C3F7' PYridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, -(S0nula, 2 alebo 2>- alebo -NR11R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CaH2a sa môže nahradiť, skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-, a nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,
R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N~,
-cr15=cr16-n=cr17-,
-cr15=n-cr17-n-,
-cr15=n-n=cr17-,
-N=CR16-CR17=N- alebo
-s-cr15=cr16-,
R15, R16, R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5,6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5, c3f7, n3, no2, -conr19r21, -coor21, r22-csh2s-zalebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylove j skupiny,
R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, Ί 9 9 Π fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR R , u číslo 2 alebo 3,
R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, o p
R atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR^1,
Q 0 1
CONR R , tienylovú skupinu, imidazolylovu skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5 alebo C3F7 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, z -<s<°>nula, 1 alebo 2)_' -=°-' -S°2-nr11-< -S02-0-, -0-, -NR11- alebo (CO-NR11)-,
R7 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo atómy uhlíka,
R8 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú
R1 a R2 nezávisle na sebe atóm vodíka, CF3, C2 F5' C3F7' alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, alebo
R1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R3 R12-CaH2a(NR13)m- .
R12 atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F5 alebo
C3 f?, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,
R13 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R4 R14-CrH2r, r 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,
16, 17, 18, 19 alebo 20,
R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu,
1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5' C3F7' pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskúpiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -CsC-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11, -<S0nula; x alebo 2)- alebo -NR11-,
R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-,
R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N- alebo
-CR15=CR16-N=CR17-,
R15,R16,R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5,
6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF-j, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskúpiny,. sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,
R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR R , u číslo 2 alebo 3,
R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, pričom fenylová skupina je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, po z
R atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR21,
Ί q o*!
CONRXJR , tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5 alebo C3F7 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, s nulu, Číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,
Z 1 alebo 2>’ 'c°-· -SOj-NR11,
-S02-0-, -0-, -NR11- alebo -(CO-NR11)-,
R7 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, r8 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú
R1 a R2 nezávisle sa sebe atóm vodíka, CF3, C2F5, C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, alebo
R1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5 alebo atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R3 R12-CaH2a-,
| R12 a | atóm 3, 4, C3 f?, nulu, | vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F5 alebo číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, | |
| R4 | R14 | crH2r' | |
| r | číslo | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13 |
R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5' C3F7' dylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r, sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -CsC-, -C0-, -C0-0-, -C0-NR1:l,-(S0nula> χ alebo 2>- alebo -NR11-, R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny C-,Ηο-, sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, 'an2a
-CsC-,
-co-C0-0-, -0-, co-s-so-S02-, NR10 alebo -CONR10-,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N- alebo -CR15=CR16-N=CR17-,
R13,R16,R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5, C3F?, N3, N02, -CONR19R21,
-COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná l alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,
R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny,
R22 atóm vodíka, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,
Z (S(0)nula/ 2 alebo 2 )-' _C°·' S02-NR11,
-S02-0-, -0-, -NR11- alebo -(CO-NR11)-,
R7 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,
Q
R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ak obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I kyslú alebo zásaditú skupinu, prípadne zásaditý heterocyklus, spadajú do rozsahu vynálezu aj zodpovedajúce farmakologicky a toxikologický prijateľné soli. Napríklad sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú jednu alebo viac skupín -COOH, použiť vo forme solí alkalických kovov, výhodne vo forme sodných alebo draselných solí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásaditú, protonizovateľnú skupinu alebo zásaditý heterocyklický zvyšok, sa môžu použiť tiež vo forme svojich organických alebo anorganických farmakologicky a toxikologický prijateľných adičných solí s kyselinami, napríklad ako hydrochloridy, metánsulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, maláty, glukonáty atď.. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú a zásaditú skupinu v rovnakej molekule, spadajú do rozsahu vynálezu okrem uvedených foriem solí tiež vnútorné soli, tzv. betaíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pri zodpovedajúcej substitúcii v stereoizomérnych formách. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jeden alebo viac stredov asymetrie, tieto môžu mat nezávisle na sebe S-konfiguráciu alebo R-konfiguráciu. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry alebo diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad enantiomérov alebo/a diastereomérov, v ľubovoľných pomeroch. Enantioméry napr. spadajú do rozsahu vynálezu v enantiomérne čistej forme ako ľavotočivé tak aj pravotočivé antipódy a tiež vo forme zmesi obidvoch enantiomérov v rôznych pomeroch alebo vo forme racemátov. V prípade cis/trans-izomérie spadajú do rozsahu vynálezu ako cis-forma, tak aj trans-forma a zmesi týchto foriem. . Jednotlivé stereoizoméry sa môžu pripraviť prípadne rozdelením zmesi obvyklými metódami alebo napríklad stereose16 lektívnou syntézou. Ak sú prítomné pohyblivé atómy vodíka, spadajú do rozsahu vynálezu tiež všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Alkylové a alkylénové zvyšky môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť rôznymi chemickými spôsobmi, ktoré spadajú tiež do rozsahu vynálezu.
Napríklad sa tak získa zlúčenina všeobecného vzorca I tým, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom
R1,R2,R5,R6,R7 a R8 majú uvedený význam a
L je obvyklá odstupujúca skupina, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, MeSO2-O-, p-toluénsulfonyloxyskupina alebo n ,
R a L spolu tvoria epoxidový kruh, sa nechá reagovať o sebe známym spôsobom so sulfónamidom alebo jeho soľou všeobecného vzorca III
M
(III) v ktorom
R3 a R4 majú uvedený význam a
M znamená atóm vodíka alebo výhodne ekvivalent kovu, najmä výhodne atóm lítia, atóm sodíka alebo atóm draslíka, alebo že sa
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom
R1,R2,R4,R5,R6,R7 a R8 majú uvedený význam, nechá reagovať s derivátom sulfonovej kyseliny všeobecného vzorca V
O
V
Aj (V) v ktorom □
R má uvedený význam a
W je nukleofúgna odstupujúca skupina, ako atóm fluóru, atóm brómu, 1-imidazolylová skupina, najmä ale atóm chlóru, alebo že sa
c) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom
R1, R2 , R3 , R5 , R6 , R7, R8 * * * * * * a M majú uvedený význam, o sebe známym spôsobom v zmysle alkylačnej reakcie s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VII
R4-L (VII) v ktorom majú R4 s výnimkou atómu vodíka a L uvedený význam, alebo že sa
d) v zlúčenine všeobecného vzorca I
4 7 Q v ktorom majú R az R , R a R uvedený význam, uskutoční najmenej v jednej z polôh R15,R16,R17 kruhového systému R5 až
R8elektrofilná substitučná reakcia, pokiaľ táto poloha znamená atóm vodíka a zostávajúce substituenty R az R majú uvedený význam.
Postup a)
Opisuje reakciu sulfónamidu, prípadne jednej z jeho solí všeobecného vzorca III s reaktívnym heterocyklom všeobecného vzorca II. Pretože reakcia sulfónamidu všeobecného vzorca III vychádza z formy soli, musí sa pri použití voľného sulfónamidu všeobecného vzorca III, v ktorom M znamená atóm vodíka, pôsobením zásady pripraviť soľ sulfónamidu všeobecného vzorca III, v ktorom M znamená katión, ktorý sa vyznačuje vyššou nukleofilitou a tým vyššou reaktivitou. Ak sa použije voľný sulfónamid, v ktorom M znamená atóm vodíka, dochádza k deprotonizácii sulfónamidu na soľ in situ pri výhodnom použití ta19 kých zásad, ktoré sa samé nealkylujú alebo len málo, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, stéricky silne bránený amín, napríklad dicyklohexylamín, N, N, N-dicyklohexyletylamín alebo iné silné dusíkaté zásady s malou nukleofilitou, napríklad DBU, N,N' ,N' ' '-triizopropylguanidín atd'.. Môžu sa však na reakciu použiť tiež iné obvykle používané zásady, ako terc-butylát draselný, metylát sodný, hydrogénuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov ako napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy .kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatýPracuje sa pritom výhodne v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylmočovina, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, toluén, v halogenovanom uhľovodíku, ako je chloroform alebo metylénchlorid atď.. Principiálne je ale možné pracovať tiež v polárnych protických rozpúšťadlách, ako je voda, metanol, etanol, izopropanol, etylénglykol alebo ich oligoméry a ich zodpovedajúce poloétery alebo étery. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v teplotnom rozsahu od -10 do 140 °C, najmä výhodne od 20 do 100 °C. Účelne sa môže postup a) uskutočňovať tiež pri podmienkach dvojfázovej katalýzy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa získavajú metódami známymi z literatúry, napríklad zo zodpovedajúcich nenasýtených zlúčenín všeobecného vzorca X
(X)
AA pôsobením anorganického alebo organického peroxidu, ako napríklad peroxidu vodíka, MCPBA, peroctovej kyseliny. Pripojenie halogénu/OH je možné dosiahnuť tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s NCS, NBS, chlórom alebo brómom vo vodných rozpúšťadlách. V prípade epoxidu (R^ a L tvoria epoxidový kruh) sa tento môže získať z hydrohalogenidu odštiepením H-halogénu rôznymi zásadami. Výhodne sa pracuje v rozpúšťadle, ktoré je dostatočne inertné voči týmto halogenačným alebo oxidačným reagenciám, ako napríklad v DMSO alebo v halogenovaných uhľovodíkoch ako je chloroform, metylénchlorid.
Postup b)
Opisuje o sebe známu a často používanú reakciu reaktívnej sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca V, najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny, v ktorej W znamená atóm chlóru, s aminoderivátom všeobecného vzorca IV na zodpovedajúci sulfónamidový derivát všeobecného vzorca I. Reakcia sa môže v zásade uskutočniť bez rozpúšťadiel, avšak tieto reakcie sa vo väčšine prípadov uskutočňujú s použitím rozpúšťadla.
Reakcia sa uskutočňuje výhodne s použitím polárneho rozpúšťadla, výhodne s prítomnosťou zásady, ktorá sa môže výhodne sama použit ako rozpúšťadlo, napríklad s použitím trietylamínu, najmä pyridinu a jeho homológov. Taktiež používané rozpúšťadlá sú napríklad voda, alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol, sek-butanol, etylénglykol a jeho monomérne a oligomérne monoalkylétery a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako DMF, DMA., ako aj TMU a HMPT. Pracuje sa pritom pri teplote od 0 do 160 °C, výhodne od 20 do 100 °C.
Aminoderiváty všeobecného vzorca IV sa získajú spôsobom známym z literatúry výhodne rakciou reaktívnych zlúčenín všeobecného vzorca II s R1,R2,R5,R6 a L v uvedenom význame buď s amoniakom alebo s amínom všeobecného vzorca XI
R4-NH2 (XI), v ktorom má R4 vyššie uvedený význam.
Postup c)
21·
Predstavuje o sebe známu alkylačnú reakciu sulfónamidu prípadne jednej z jeho solí všeobecného vzorca VI s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VII. Podľa analógie s postupom a) platia pre postup c) už pod postupom a) podrobne opísané reakčné podmienky.
Príprava sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca VI a ich prekurzorov sa už opísala pri postupe b). Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa pripravujú podľa analogických predpisov opísaných v literatúre, prípadne ako je opísané pod postupom a) , výhodne zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín všeobecného vzorca VII, v ktorom L je hydroxylovú skupina.
Postup d)
Opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I elektrofilnými substitučnými reakciami v jednej alebo viacec Q rých polohách označených ako R až R , ktoré vždy znamenajú atóm vodíka.
Výhodné substitučné reakcie sú:
1. aromatická nitrácia s účelom vnesenia jednej alebo viacerých nitroskupín, ako aj ich nasledujúca redukcia na NH2-,
2. aromatická halogenácia, najmä s účelom vnesenia atómu chlóru, atómu brómu alebo atómu jódu, . chlórsulfonačia s účelom vnesenia chlórsulfonylovej skupiny pôsobením chlórsulfónovej kyseliny,
4. Friedel-Craftsova acylačná reakcia s účelom vnesenia acylačného zvyšku metódami známymi z literatúry.
Pri všetkých postupoch môže byť vhodné pri určitých reakčných krokoch prechodne chrániť funkčné skupiny v molekule.Také techniky s chrániacimi skupinami sú odborníkom bežne známe. Voľba chrániacej skupiny a spôsoby na ich vnesenie a odštiepenie sú v literatúre opísané a môžu sa prípadne bez ťažkostí jednotlivému prípadu prispôsobiť.
Uviedlo sa už, prekvapujúco silný a na K+-kanálik, ktorý (cAMP) a zásadne že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú špecificky blokujúci (uzatvárací) účinok sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom sa odlišuje od dobre známeho
K+(ATP)-kanálika a že tento na tkanive hrubého čreva identifikovaný K+(cAMP)-kanálik je vel'mi podobný, dokonca identický s IKg-kanálikom identifikovaným na srdcovom svale. Pre zlúčeniny podľa vynálezu sa podarilo preukázať silne blokujúci účinok na IKg-kanálik v kardiomyocytoch morčiat, ako aj na IKg-kanálik exprimovaný v xenopus-oocytoch. V dôsledku tohto blokovania K+(cAMP)-kanálika, prípadne IKg-kanálika, vyvíjajú zlúčeniny podľa vynálezu v živom organizme farmakologické účinky s vysokou terapeutickou použiteľnosťou a hodia sa vynikajúcim spôsobom ako účinné látky liečiv na liečbu a profylaxiu rôznych ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa vyznačujú napríklad ako nová trieda účinných látok silných inhibítorov stimulovanej sekrécie žalúdočných štiav. Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku toho cenné účinné látky liečiv na terapiu a profylaxiu žalúdočného vredu a vredov intestinálnej oblasti. Pre svoje silné inhibičné účinky na sekréciu žalúdočných štiav sa hodia tiež ako vynikajúce terapeutiká na terapiu a profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú protihnačkovým účinkom a sú preto vhodné ako účinné látky liečiv na terapiu a profylaxiu hnačkovitých ochorení.
Ďalej sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu hodia ako účinné látky liečiv na terapiu a profylaxiu ochorení srdca a krvného obehu. Najmä sa môžu použiť na terapiu a profylaxiu všetkých typov arytmií vrátane atriálnej, ventrikulárnej a supraventrikulárnej arytmie, predovšetkým porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu odstrániť predĺžením akčného potenciálu. Môžu sa zvlášť použiť na terapiu a profylaxiu atriálnej fibrilácie (fibrilácie komory) atriálneho fluttera (fluttera komory), ako aj na terapiu a profylaxiu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej smrti v dôsledku fibrilácie komory.
Aj keď je na trhu už rad antiarytmicky pôsobiacich látok, neexistuje však žiadna zlúčenina, ktorá by bola pokiaľ sa týka účinnosti, aplikačnej šírky a profilu vedľajších účinkov naozaj vyhovujúca, takže ďalej existuje potreba vyvinúť dokonalejšie antiarytmiká.
Účinok radu známych antiarytmík tzv. triedy III spočíva vo zvýšení myokardiálneho refrakčného času predĺžením doby akčného potenciálu. Ten sa v zásade stanoví rozsahom repolarizujúcich K+-prúdov, ktoré vytekajú rôznymi K+-kanálikmi z bunky. Zvlášť veľký význam sa pritom dáva tzv. delayed rectifieru
IK, ktorý existuje v dvoch subtypoch, z ktorých jeden je rýchlo aktivovaný IKr a jeden je pomaly aktivovaný IKs. Väčšina známych antiarytmík triedy III blokuje prevažne alebo výhradne IK (napríklad dofetilid, d-sotalol). Ukázalo sa však, že tieto zlúčeniny sa vyznačujú pri malých alebo normálnych srdcových frekvenciách zvýšeným proarytmickým rizikom, pričom sa pozorovali najmä arytmie, ktoré sa označujú ako Torsades de pointes (D.M.Roden, Current Status of Class III Antiarrhythmic Erug Therapy, Am.J.Cardiol. 72 (1993), 44 B až 49 B). Naproti tomu pri vyšších srdcových frekvenciách, prípadne pri stimulácii beta-receptorov je účinok IKr-blokátorov predlžujúci akčný potenciál zreteľne redukovaný, čo sa vysvetľuje tým, že pri týchto podmienkach IKs silnejšie prispieva k repolarizácii. Z týchto dôvodov majú substancie podľa vynálezu, ktoré pôsobia ako IKg-blokátory, značné výhody oproti známym IKr-blokátorom. Medzitým sa tiež opísalo, že existuje vzťah medzi inhibičným účinkom na IKg-kanáliky a zamedzením život ohrozujúcim kardiálnym arytmiám, ktoré sa môžu napríklad vyvolať beta-adrenergnou hyperstimuláciou (napr. B.T.J.Colatsky, C.H.Follmer a C.F.Starmer Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action, Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias, Circulation 82 (1990), 2235 až 2242, A.E.Busch,
K.Malloy, W.J.Groh, M.D.Varnum, J.P.Adelman a J.Maylie, The novel class III antiarrhythmics NE-10064 a NE-10133 inhibit IgK channels in xenopus oocytes and IR in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265 až 270) .
Okrem toho tieto zlúčeniny prispievajú k zreteľnému zlepšeniu srdcovej insufiencie, najmä kongestívneho zlyhania srdca, výhodne v kombinácii s účinnými látkami podporujúcimi kontrakt ilitu (látkami pozitívne inotropnými), napríklad s inhíbítormi fosfordiesteráz.
Napriek terapeuticky užitočným prednostiam, ktoré je možné dosiahnuť blokádou IKs, je doteraz opísaných len veľmi málo zlúčenín, ktoré inhibujú tento subtyp delayed rectifieru. Substancia azimilid, ktorá je vo vývoji, má síce tiež blokujúci účinok na IKg, blokuje však prevažne IRr (selektivita 1 :
: 10). Vo WO-A-95/14470 je nárokované použitie benzodiazepínov ako selektívnych blokátorov IKs- Ďalšie IKs-blokátory sú opísané vo FEBS Letters 396 (1996), 271 až 275: Specific blockade of slowly activating channels by chromanols... a Pflugers Árch.-Eur.J.Physiol. 429 (1995), 517 až 530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance. Rozpustnosť tam opísaných zlúčenín je však menšia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu použiť u zvierat, výhodne u cicavcov, a najmä u ľudí ako liečivo samé o sebe, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov. Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiva, ich použitie v terapii alebo profylaxii uvedených ochorení a ich použitie na prípravu liečiv na tento účel a liečiv s účinkom blokujúcim K+-kanáliky. Ďalej tvoria predmet vynálezu farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku účinnú dávku najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľné soli okrem obvyklých, farmaceutický nezávadných nosičov a pomocných látok. Farmaceutické pri25 pravky obsahujú normálne 0,1 až 90 % hmotnostných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí. Farmaceutické prípravky sa môžu získať, o sebe známym spôsobom. S tým účelom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli spoločne s jedným alebo viacerými pevnými alebo kvapalnými galenickými nosičmi alebo/a pomocnými látkami a prípadne v kombinácii s inými účinnými látkami liečiv upravia do vhodnej aplikačnej formy, prípadne dávkovacej formy, ktorá sa potom môže použiť ako liečivo v humánnej medicíne alebo vo veterinárskej medicíne.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli, sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, napríklad intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo topicky, pričom výhodná aplikácia je závislá od jednotlivého prípadu, napr. od daného obrazu liečeného ochorenia.
. Aké pomocné látky sú na žiadanú formu liečiva vhodné, je odborníkovi na základe jeho odborných znalostí bežne známe. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných látok, čapíkových základov, pomocných látok do tabliet a iných nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dispergačné prostriedky, emulgátory, odpeňovače, chuťové korigencie, konzervačné prostriedky, prostriedky sprostredkujúce rozpúšťanie, prostriedky na dosiahnutie depotného účinku, pufry alebo farbivá.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu kombinovať na dosiahnutie výhodného terapeutického účinku s inými účinnými látkami liečiv. Pre liečbu ochorení srdca a obehového ústrojenstva sú tak možné výhodné kombinácie s látkami účinnými na srdce a krvný obeh. Ako takí, pre ochorenie srdca a obehového ústrojenstva výhodní partneri na kombináciu prichádzajú do úvahy napríklad iné antiarytmiká, a to antiarytmiká triedy I, triedy II alebo triedy III, napríklad blokátory IKr-kanálika, napríklad dofetilid, alebo ďalej látky znižujúce krvný tlak ako ACE-inhibítory (napríklad enalapril, kaptopril, ramipril), antagonisti angiotenzínu, aktivátory K+-kanálika, ako aj blo26 kátory alfa- alebo beta-receptorov, ale tiež sympatomimetické a adrenergicky účinné zlúčeniny, ako aj inhibítory výmeny Na+/H+, antagonisti kalciového kanálika, inhibítory fosfodiesterázy a iné pozitívne inotropne účinné látky, ako napr. digitalisglykozidy, alebo diuretiká. Ďalej sú výhodné kombinácie s antibiotický účinnými látkami a s antiulkusovými prostriedkami, napríklad s antagonistami H2 (napr. s ranitidínom, cimetidínom, famotidínom atď), najmä pri použití na liečbu ochorení žalúdka a čriev.
Pre orálnu aplikačnú formu sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s prísadami pre ne vhodnými, ako nosičmi, stabilizátormi alebo inertnými riedidlami a obvyklými metódami sa spracujú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom prípravok môže byť vo forme ako suchého tak aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybací tuk. Ako rozpúšťadlá na vodné alebo alkoholické roztoky prichádzajú do úvahy napr. voda, etanol alebo roztoky cukru alebo ich zmesi. Ďalšie pomocné látky, tiež pre iné aplikačné formy, sú napríklad polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.
Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny, prípadne na tento účel s obvyklými substanciami ako prostriedkami sprostredkujúcimi rozpúšťanie, emulgátormi alebo ďalšími pomocnými látkami prevedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty sa použijú napríklad na prípravu injekčných alebo infúznych prípravkov. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napr. voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napr. etanol, propanol, glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, ako roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutický prípravok na podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, ako najmä v etanole alebo vo vode alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Prípravok môže podľa potreby obsahovať tiež iné farmaceutické pomocné látky ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi 0,1 až 10, najmä asi 0,3 až 3 % hmotnostné.
Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca I, ktorá sa má aplikovať, prípadne ich fyziologicky prijateľných solí záleží od jednotlivého prípadu a musí sa ako obvykle prispôsobiť s účelom optimálneho účinku danému jednotlivému prípadu. Závisí teda prirodzene od početnosti aplikácie a od účinnosti a dĺžky účinku príslušných na terapiu alebo profylaxiu použitých zlúčenín, ale tiež od druhu a závažnosti liečeného ochorenia, ako aj od pohlavia, veku a individuálnych príznakov liečeného človeka alebo zvieraťa a od toho, či sa jedná o akútnu alebo profylaktickú liečbu. Obvykle predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu pri podávaní pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne najmenej 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti,· najmä najmenej 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti, až maximálne 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne až maximálne 20 mg/kg telesnej hmotnosti, najmä až maximálne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka sa môže podať vo forme jednotlivej dávky alebo sa môže rozdeliť na viac, napríklad dve, tri alebo viac jednotlivých dávok. Najmä pri liečbe akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné tiež podávanie injekcií alebo infúzií, napríklad intravenóznou trvalou infúziou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli inhibujú selektívne K+(cAMP)-kanáliky, prípadne IKs-kanáliky. Na základe tejto vlastnosti sa môžu použiť okrem ako účinné látky liečiv v humánnej medicíne a vo veterinárskej medicíne tiež ako vedecký nástroj alebo pomocný prostriedok pre biochemické pokusy, pri ktorých sa majú ovplyvniť draslíkové kanáliky, ako aj na diagnostické účely, napr. v diagnostike bunkových alebo tkanivových vzoriek. Ďalej sa môžu použiť, ako je vyššie uvedené, ako medziprodukty na prípravu ďalších účinných látok liečiv.
Vysvetlenie v texte použitých skratiek:
DMA dimetylacetamid
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
HMPT triamid hexametylfosforečnej kyseliny
MCPBA m-chlórperbenzoová kyselina
NBS N-brómsukcínimid
NCS N-chlórsukcínimid
TEA trietylamín
THF tetrahydrofurán
TMU tetrametylmočovina
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (3 - hydroxy-2,2 - dimetyl-3,4 -dihydro-2H-pyrano (3,2-c) pyridin-4-yl) -metylamid kyseliny etánsulfónovej
K suspenzii 27 mg (0,7 mmól) NaH (60 %-ného) v 1,5 ml DMSO sa pridá roztok 480 mg (3,5 mmól) N-metyletylsulfónamidu v 0,75 tni DMSO. Mieša sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa pridá po kvapkách roztok 0,48 g (2,7 mmól) 2,2-dimetyl-la, 7b-dihydro-2H-l,3-dioxa-6-aza-cyklopropa(a)naftalénu (vyrobeného analogicky s G.Burell a spol., J. Med. Chem. 33 (1990) 3023 až 3027) v 6 ml DMSO. Zohrieva sa 4 hodiny na °C a potom sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa uloží na ľadovú vodu a extrahuje sa etylacetátom. Po odstránení LM vo vákuu sa získaná pevná látka zmieša so zmesou heptánu a etylacetátu a odsaje sa. Získa sa 400 mg (67 %) (3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano(3,2-c)pyridin-4-yl)-metylamidu kyseliny etánsulfónovej vo forme pevnej látky s bodom topenia 163 °C.
Claims (20)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I v ktorom znamenajú (I)Ί 9R a R nezávisle na sebe atóm vodíka, CF3,C2Fg,C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CFg, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, aleboR1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2 alebo 3 atómy uhlíka, r3 Rl2-caH2a(NRl3)m1 9R atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF^, C2 F5 alek° C3F7' a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,R13 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka aleboR12 a R13 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénovej skupiny sa môže nahradiť skupinami -0-, _(s°nuia,i alebo 2^“' -CO- alebo -NR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2 alebo 3 atómy uhlíka,R4 R14-CrH2r r nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5, C3F7, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylamínovej skupiny, pričom jedna metylénová skupina skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -CsC-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, -(S0nula/ ! alebQ 2)- alebo -NR11-,R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -CsC-, -CO-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka aleboR3 a R4 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-,- (SOnula, 1 alebo 2> ' 'C0' alebo N*11'R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -so2-, NR10 alebo -CONR10R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,
- 2 alebo 3 atómy uhlíka,R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N-,-CR15=CR16=N-CR17-,-CR15=N-CR17=N-,-CR15=N-N=CR17-,-N=-CR16-CR17=N- alebo -S-CR15=CR16r15,r16 a r17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5' C3F7,N3'N02,-CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, alebo 3 atómy uhlíka,R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo -Cuh2u-NR19r2° pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, u číslo 2 alebo 3,9 9R atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR21, CONR R , tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF^, C2F5, C3F7 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,Z “(Sunula, 1 alebo 2^ ' _c0' S0(nula, 1 alebo 2)_Nr11' -θ02-0-, -0-, -NR11- alebo -(CO-NR11)-,R7 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm.fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo4 atómy uhlíka,OR° atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka a ich fyziologicky prijateľné soli.2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom znamenajúR1 a R2 nezávisle na sebe atóm vodíka, CF3, C2F5, C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CFg, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny aleboR1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíkaR3 R12-CaH2a (NR13)m-,R12 atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F5 aleboC3F7, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,R13 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R4 R14-CrH2r, r nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5, C3F7, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11-, -(SOnula, x alebo 2>- alebo -NR11R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R10, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CaH2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-, a nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N-,-CR15=CR16-N=CR17- ,-CR15=N-CR17-N-,-cr15=n-n=cr17-,-N=CR18-CR17=N- alebo -S-CR15=CR16-,R15, R16, R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5,C3F7, N3, N02, -CONR19R21, -COOR21, R22-CgH2s-Zalebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, 19 2 0 fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR R , u číslo 2 alebo 3,R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny,R22 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR21,CONR13R21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F3 alebo C3F7 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,Z -(S10)nuia, ! alebo 2>-' -C°-' -SOj-NR11-, -S02-0-, -0-, -NR11- alebo (CO-NR11)-,R7 atóm. vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, acyloxyškupinu obsahujúcu 1 , 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo4 atómy uhlíka,R3 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom znamenajúR1 a R2 nezávisle na sebe atóm vodíka, CF3, C2F5, C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, aleboR1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,R3 R12-CaH2a(NR13)m-,1 9R atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,
- 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F5 alebo C3F7' a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m nulu alebo číslo 1,R13 .atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R4 R14-CrH2r, r číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,
- 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu,1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5' C3F7Z pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11, -<S0nula, χ alebo 2)- alebo -NR11-, R11 atóm vodíka alebo -(CaH2a)-R1®, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny Caíí2a sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -S0-, -S02-, NR10alebo -CONR10-,R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N- alebo-CR15=CR16-N=CR17-,R1^,R1^,R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5,
- 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F^, C3F7, N3, N02, -CONR19R21, -COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny,sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylove j skupiny,R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR R , u číslo 2 alebo 3,R29 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskúpiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny,R22 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, -COOR21,CONR R , tienylovú skupinu, imidazolylovu skupinu, pyridýlovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5 aleb° C3F7 alebo fenylovú skupinu, » ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskúpiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, z -<s<°>nula, 1 alebo 2>-' -c°-' -s°2-nr11' -S02-0-, -0-, -NR11- alebo -(CO-NR11)-, nR atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujú* cu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,QR atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorom znamenajúR1 a R2 nezávisle sa sebe atóm vodíka, CF3, C2F3, C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny, aleboR1 a R2 spolu alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3, 4, 5 alebo6 atómov uhlíka, pričom jedna metylénová skupina alkylénového reťazca sa môže nahradiť skupinami -0-, -C0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,E3 R12-CaH2a-,R12 atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CF3, C2F5 alebo C3F7, a nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,R4 R14-CrH2r, r číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13 R14 atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-metylpiperazínovú skupinu, CF3, C2F5' C3F7' Pyr1- dylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylove j skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny, pričom jedna metylénová skupina zo skupiny CrH2r, sa môže nahradiť skupinami -0-, -CH=CH~, -C=C-, -C0-, -C0-0-, -CO-NR11, - (SOnuIa, χ alebo 2)- alebo -NR11-, R11 atóm vodíka alebo - (Caíí2a)-R10, pričom jedna CaH2a sa môže -C=C-, -C0-, metylénová skupina zo skupiny nahradiť skupinami -0-, -CH=CH-, -C0-0-, -0-, C0-, -S-, -S0-,-S02-, NR10 alebo -CONR10-,R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,R5 a R6 -CR15=CR16-CR17=N- alebo -CR15=CR16-N=CR17-,R15,R16,R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, CN, CF3, C2F5, C3F?, N3, N02, -CONR19R21,-COOR21, R22-CsH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny a metylsulfonylovej skupiny,R19 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,R21 atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, CF3, metylovej skupiny, metoxyskupiny, sulfamoylovej skupiny alebo metylsulfonylovej skupiny,R22 atóm vodíka, s nulu, číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, z -<s<°>nula, 1 alebo 2> ’' ' -SOj-NR11,-S02-0-, -0-, -NR11- alebo -(CO-NR11)-,R7 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,R8 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že saa) zlúčenina všeobecného vzorca II v ktoromR4,R2,R^,r6,R7 a R8 majú uvedený význam aL je obvyklá odstupujúca skupina, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, MeSO2-O-, p-toluénsulfonyloxyskupina aleboR7 a L spolu tvoria epoxidový kruh, sa nechá reagovať o sebe známym spôsobom so sulfónamidom alebo jeho soľou všeobecného vzorca IIIO O 4 W//A R (III) v ktoromR^ a R4 majú uvedený význam aM znamená atóm vodíka alebo výhodne atóm kovu, najmä výhodne atóm lítia, atóm sodíka alebo atóm draslíka, alebo že sab) zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) v ktoromR1, R2 , R4 , R5 , R6 , R7 a R8 majú uvedený význam, nechá reagovať s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca V (V) v ktoromR3 má uvedený význam aW je nukleofúgna odstupujúca skupina, ako atóm fluóru, atóm brómu, 1-imidazolylová skupina, najmä ale atóm chlóru, alebo že sac) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI v ktoromR1, R2,R3,R5,R6,R7,R8 a M majú uvedený význam, o sebe známym spôsobom v zmysle alkylačnej reakcie s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VIIR4-L (VII) v ktorom majú R4 s výnimkou atómu vodíka a L uvedený význam, alebo že sad) v zlúčenine všeobecného vzorca I v ktorom majú R1 až R4, najmenej v jednej z polôh R^elektrofilná substitučná atóm vodíka a zostávajúce význam.R7 a R8 uvedený význam, uskutoční r15,r16,r17 }-ruhOvého systému R5 až reakcia, pokiaľ táto poloha znamená substituenty R1 až R8 majú uvedený6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
- 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli ako aktívnej látky spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami a prípadne ešte s jedným alebo niekoľkými inými farmakologicky účinnými látkami.
- 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva s účinkom blokujúcim K+-kanáliky na terapiu alebo profylaxiu ochorení ovplyvnených K+-kanálikmi.
- 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu odstrániť predĺžením akčného potenciálu.
- 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu alebo profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho fluttera.
- 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na inhibiciu sekrécie žalúdočných štiav.
- 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov intestinálnej oblasti.
- 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu alebo profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
- 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu hnačkovitých ochorení.
- 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu všetkých typov arytmií vrátane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií.
- 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu reentry-arytmií alebo na zamedzenie náhlej smrti v dôsledku fibrilácie komory.
- 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu srdcovej insufiencie, najmä kongestívneho zlyhania srdca.
- 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na blokovanie draslíkového kanálika, ktorý sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP).
- 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na inhibíciu stimulovanej sekrécie žalúdočných štiav, na terapiu alebo profylaxiu žalúdočného vredu alebo vredu intestinálnej oblasti, refluxnej ezofagitídy, hnačkovitých ochorení, na terapiu alebo profylaxiu arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií, atriálnej fibrilácie a atriálneho fluttera a reentry-arytmií alebo na zamedzenie náhlej smrti v dôsledku fibrilácie komory.
- 20. Liečivo obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733779A DE19733779A1 (de) | 1997-08-05 | 1997-08-05 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE1997147889 DE19747889A1 (de) | 1997-10-30 | 1997-10-30 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK104298A3 true SK104298A3 (en) | 1999-02-11 |
Family
ID=26038867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1042-98A SK104298A3 (en) | 1997-08-05 | 1998-08-03 | Sulphonamide derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compostion contaning them and their use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6184221B1 (sk) |
| EP (1) | EP0895994A3 (sk) |
| JP (1) | JPH11100382A (sk) |
| KR (1) | KR19990023304A (sk) |
| CN (1) | CN1207391A (sk) |
| AR (1) | AR015140A1 (sk) |
| AU (1) | AU742918B2 (sk) |
| BR (1) | BR9803739A (sk) |
| CA (1) | CA2244577A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ243598A3 (sk) |
| HR (1) | HRP980426A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9801789A3 (sk) |
| ID (1) | ID20718A (sk) |
| IL (1) | IL125642A (sk) |
| NO (1) | NO983577L (sk) |
| NZ (1) | NZ331230A (sk) |
| PL (1) | PL327849A1 (sk) |
| SK (1) | SK104298A3 (sk) |
| TR (1) | TR199801492A2 (sk) |
| TW (1) | TW526200B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| GB0315950D0 (en) * | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) * | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| EP1879899B1 (en) * | 2004-12-09 | 2010-08-04 | Xention Limited | Thienopyridine derivatives as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3008360C2 (de) | 1980-03-05 | 1982-04-22 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verwendung von Copolyestern als Schmelzkleber zur Kantenverleimung |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| US5428031A (en) | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| AU711986B2 (en) * | 1996-05-15 | 1999-10-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them |
| DE19706675A1 (de) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1998
- 1998-07-30 EP EP98114307A patent/EP0895994A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-03 TW TW087112714A patent/TW526200B/zh active
- 1998-08-03 SK SK1042-98A patent/SK104298A3/sk unknown
- 1998-08-03 ID IDP981070A patent/ID20718A/id unknown
- 1998-08-03 NZ NZ331230A patent/NZ331230A/en unknown
- 1998-08-03 TR TR1998/01492A patent/TR199801492A2/xx unknown
- 1998-08-03 CZ CZ982435A patent/CZ243598A3/cs unknown
- 1998-08-03 IL IL12564298A patent/IL125642A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 AR ARP980103831A patent/AR015140A1/es unknown
- 1998-08-03 KR KR1019980031470A patent/KR19990023304A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-03 HR HR19747889.1A patent/HRP980426A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 JP JP10220387A patent/JPH11100382A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-04 HU HU9801789A patent/HUP9801789A3/hu unknown
- 1998-08-04 CN CN98116752A patent/CN1207391A/zh active Pending
- 1998-08-04 BR BR9803739A patent/BR9803739A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 AU AU78661/98A patent/AU742918B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 CA CA002244577A patent/CA2244577A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 US US09/128,664 patent/US6184221B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 NO NO983577A patent/NO983577L/no unknown
- 1998-08-05 PL PL98327849A patent/PL327849A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR015140A1 (es) | 2001-04-18 |
| TR199801492A3 (tr) | 1999-02-22 |
| HUP9801789A3 (en) | 2001-02-28 |
| NO983577D0 (no) | 1998-08-04 |
| PL327849A1 (en) | 1999-02-15 |
| BR9803739A (pt) | 2000-03-21 |
| JPH11100382A (ja) | 1999-04-13 |
| CA2244577A1 (en) | 1999-02-05 |
| NZ331230A (en) | 2000-06-23 |
| EP0895994A3 (de) | 1999-12-15 |
| HRP980426A2 (en) | 1999-04-30 |
| HUP9801789A2 (hu) | 1999-09-28 |
| US6184221B1 (en) | 2001-02-06 |
| TR199801492A2 (xx) | 1999-02-22 |
| IL125642A0 (en) | 1999-04-11 |
| NO983577L (no) | 1999-02-08 |
| ID20718A (id) | 1999-02-18 |
| CN1207391A (zh) | 1999-02-10 |
| TW526200B (en) | 2003-04-01 |
| IL125642A (en) | 2002-11-10 |
| HU9801789D0 (en) | 1998-09-28 |
| KR19990023304A (ko) | 1999-03-25 |
| CZ243598A3 (cs) | 1999-02-17 |
| EP0895994A2 (de) | 1999-02-10 |
| AU7866198A (en) | 1999-02-18 |
| AU742918B2 (en) | 2002-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK104298A3 (en) | Sulphonamide derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compostion contaning them and their use | |
| SK20998A3 (en) | Chromane derivatives, a drug containing same, and their use | |
| HRP980528A2 (en) | Sulfonamid-substituted chromanes, process for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0915087B1 (de) | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| AU727216B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| HRP980098A2 (en) | Sulfonamido substituted condensed, seven-membered ring compounds, their use as medicines and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP4317601B2 (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| DE19747889A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| DE19733779A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| WO1998037083A1 (de) | Sulfonamid-substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
| MXPA97010126A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them |