HRP980426A2 - Sulphonamide-substituted compounds, process for their production and their use as medicaments or diagnostics as well as medicaments containing them - Google Patents
Sulphonamide-substituted compounds, process for their production and their use as medicaments or diagnostics as well as medicaments containing themInfo
- Publication number
- HRP980426A2 HRP980426A2 HR19747889.1A HRP980426A HRP980426A2 HR P980426 A2 HRP980426 A2 HR P980426A2 HR P980426 A HRP980426 A HR P980426A HR P980426 A2 HRP980426 A2 HR P980426A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- atoms
- hydrogen
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 122
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 117
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- -1 methoxy, sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 57
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 38
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 38
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N [K].[Cr] Chemical compound [K].[Cr] WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na spojeve formule I,
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju značenja navedena u nastavku, na njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu.
Ovi spojevi utječu na kalijeve kanale, odnosno na IKs-kanale koji se otvaraju sa cikličkim adenozinmonofosfatom (cAMP) i na vrlo su prikladni kao aktivne tvari lijekova, primjerice za profilaksu i liječenje bolesti srčanog optoka, naročito aritmija, za liječenje čira u području želuca i crijeva ili za liječenje dijareje.
U kemiji lijekova posljednjih godina intenzivno se je radilo za razredu derivata 4-acilaminokromana. Istaknuti predstavnik tog razreda je kromakalim formule A (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 63-70).
[image]
Kod kromakalima i drugih srodnih derivata 4-acilamino-kromana radi se spojevima s relaksirajućim djelovanjem na organe glatke muskulature, tako da se oni upotrebljavaju za smanjenje povišenog krvnog tlaka zbog relaksacije mišića krvnih žila i liječenje astme zbog relaksacije glatke muskulature dišnih puteva. Svim tim pripravcima zajedničko je da oni djeluju na staničnoj razini, primjerice na razini stanica glatkih mišića i tamo dovode do otvaranja određenih ATP-osjetljivih K+-kanala. Porast negativnog naboja u stanici ("hiperpolarizacija"), induciran izlaskom K+ iona, djeluje preko sekundarnog mehanizma povišenja koncentracije intracelularnog Ca2+ i time djeluje suprotno aktiviranju stanice, koja npr. dovodi do kontrakcije mišića.
Slične strukture kao što je formula I, takozvani piranopiridini (formula B) su opisni u literaturi. Međutim, i ovdje se također radi isključivo o 4-acilamino-derivatima, koji također imaju svojstva blokiranja K-ATP-kanala.
Od tih acetilamino derivata spojevi formule I prema izumu razlikuju se strukturno, između ostalog zamjenom acilamino skupine sa sulfonilamino funkcionalnom skupinom. Dok kromakalim (formule A) kao i analogni acilamino spojevi djeluju kao otvarači ATP-osjetljivih K+ kanala, spojevi prema izumu formule I sa sulfonilamino strukturom ne pokazuju nikakvo djelovanje u smislu otvaranja tih K+ (ATP)-kanala, već oni pokazuju iznenađujuće jako i specifično blokirajuće (zatvarajuće) djelovanje na K+-kanale, koji se otvaraju sa cikličkim adenozinmonofosfatom (cAMP) i u osnovi se razlikuju od spomenutih K+(ATP)-kanala. Novija istraživanja pokazuju da je taj K+(cAMP)-kanal, identificiran na tkivu debelog crijeva, vrlo sličan, možda čak identični s Iks-kanalom identificiranim na srčanom mišiću. Zaista, za spojeve prema izumu formule I može se pokazati jako blokirajuće djelovanje na IKs-kanalu u kardiomiocitima zamorca, kao također i na IsK-kanalima eksprimiranim u oocitima ksenopusa. Zbog tog blokiranja K+(cAMP)-kanala, odnosno IKs-kanala, spojevi prema izumu razvijaju u živom organizmu farmakološko djelovanje visoke terapeutske vrijednosti.
Izum se odnosi na spojeve formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina u alkilenskoj skupini može biti nadomještena s -O-, -[SOnula, 1 ili 2]-, -CO- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10);
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, [SOnula, 1 ili 2]-, -CO- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10);
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-CR(17)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(17)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
u je 2 ili 3;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO(0, 1 ili 2)-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, aciloksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, Cl, Br, F, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) je vodik ili -(CaH2a)-R(10),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
a je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(17)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
u je 2 ili 3;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 ili C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je -[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili -[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, aciloksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, Cl, Br, F, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10):
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N- ili
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
u je 2 ili 3;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 ili C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posve naročitu prednost daje se spojevima formule I u kojima
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, ili
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
Ako spojevi formule I sadrže kisele ili bazične skupine, odnosno jedan bazičan heterocikl, tada su odgovarajuće fiziološki i toksikološki podnošljive soli također predmet izuma. Tako se spojevi formule I, koji nose jednu ili više -COOH skupina, mogu upotrijebiti primjerice kao alkalijske soli, ponajprije natrijeve ili kalijeve soli. Spojevi formule I, koji nose bazičnu skupinu, skupinu koje se može protonirati ili jedan bazičan heterociklički ostatak, također se mogu upotrijebiti u obliku njihovih organskih ili anorganskih, farmakološki i toksikološki podnošljivih kiselinskih adicijskih, primjerice kao hidrokloridi, metansulfonati, acetati, laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako spojevi formule I u istoj molekuli sadrže kisele i bazične skupine, tada pored zaštićenih oblika soli u izum spadaju također i unutarnje soli, takozvani betaini.
Kod odgovarajuće supstitucije spojevi formule I mogu postojati u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više središta asimetrije, tada oni međusobno neovisno mogu imati S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. U izum spadaju svi mogući stereoizomeri, npr. enantiomeri ili diastereomeri, i smjese dvaju ili više stereoizomernih oblika, npr. enantiomeri i/ili diastereomeri, u proizvoljnim omjerima. Predmet izuma su enantiomeri npr. također u enantiomerno čistom obliku, kao također kao lijevozakrečući, te također i kao desnozakrečući antipodi, a također i u obliku smjesa obaju enantiomera u različitim omjerima ili u obliku racemata. Ako postoji cis/trans-izomerije tada kako cis-oblik, tako također i trans oblik i njihove smjesa također predstavljaju predmet izuma.
Proizvodnja pojedinačnih stereoizomera može se provesti po uobičajenim metodama ili npr. stereoselektivnom sintezom. Ako postoje premjestivi vodikovi atomi, predloženi izum obuhvaća također i sve tautomerne oblike spojeva formule I.
Alkil i alkilni ostaci mogu biti ravni ili razgranati.
Spojevi formule I mogu se proizvesti različitim kemijskim postupcima, koji su također dio izuma.
Spoj formule I, može se proizvesti tako da se
a) spoj formule II
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, a L je uobičajena nukleofilna otpusna, naročito F, Cl, Br, J, MeSO2-O-, ostatak p-toluolsulfoniloksi, ili R(7) i L zajedno tvore epoksidni prsten, kemijski pretvori, na sam po sebi poznat način, sa sulfonamidom, ili s njegovom soli, formule III
[image]
u kojoj R(3) i R(4) imaju navedena značenja, a M predstavlja vodik ili ponajprije ekvivalent metala, posebno prednosno litij, natrij ili kalij; ili da se
b) spoj formule IV
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju gore navedena značenja, kemijski pretvori s derivatom sulfonske kiseline formule V
[image]
u kojoj R(3) ima gore navedeno značenje, a W je nukleofilna otpusna skupina, kao npr. fluor, brom, 1-imidazolil, a naročito klor; ili da se
c) spoj formule VI
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8) i M imaju navedena značenja, kemijski pretvori reakcijom alkiliranja, na sam po sebi poznat način, sa sredstvom za alkiliranje formule VII
R(4)-L VII
gdje R(4) ima navedeno značenje, s izuzetkom vodika, i L ima navedeno značenje; ili da se
d) u spoju formule I
[image]
u kojoj R(1) do R(4), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, u najmanje jednom položaju R(15), R(16), R(17), prstenastog sistema R(5)-R(6) provede reakciju elektrofilne supstitucije, ako u tom položaju stoji vodik, a preostali supstituenti R(1) do R(8) imaju navedeno značenje.
Postupak a)
opisuje reakciju sulfonamida, odnosno njegove soli formule III s reaktivnim heterociklom formule II. Budući da se reakcija sulfonamida III vrši iz oblika soli, pri upotrebi slobodnog sulfonamida (formula III, M = H) mora se djelovanjem baze proizvesti najprije sulfonamidnu sol (formula III, M je kation metala), koja se odlikuje višom nukleofilnošću i time višom reaktivnošću. Ako se upotrijebi slobodni sulfonamid (M = H), tada se vrši in situ deprotoniranje sulfonamida u sol upotrebom ponajprije takovih baza, koje se same ne alkiliraju ili se alkiliraju samo malo, kao natrijev karbonat, kalijev karbonat, sterički jako zapriječen amin, npr. dicikloheksilamin, N,N,N-dicikloheksil-etilamin ili druge jake dušične baze neznatne nukleofilnosti, primjerice DBU, N,N’,N’’’-triizopropilgvanidin itd. U svakom slučaju za reakciju se također mogu upotrijebiti i druge uobičajene baze, kao kalijev terc.butilat, natrijev metilat, alkalijski hidrogen-karbonati, alkalijski hidroksidi, kao primjerice LiOH, NaOH ili KOH, ili zemno alkalijski hidroksidi, primjerice Ca(OH)2.
Pri tome, radi se ponajprije u polarnim organskim otapalima kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrametilurea, heksametilfosforna kiselina-triamid, tetrahidrofuran, dimetoksietan, toluol, u halogeniranim ugljikovodicima kao kloroformu ili metilen kloridu itd. Također se načelno može raditi i u polarnim protonskim otapalima kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, etilen glikol ili njihovi oligomeri i njihovi odgovarajući polueteri i eteri. Reakcija se odvija ponajprije u temperaturnom području od -10 do +140ºC, a posebno korisno u području od 20 do 100ºC. Također je povoljnije postupak a) provesti pod uvjetima dvofazne katalize.
Spojevi formule II mogu se dobiti metodama poznatim iz literature, primjerice iz odgovarajućih nezasićenih spojeva formule X,
[image]
djelovanjem odgovarajućeg anorganskog ili organskog peroksida, kao primjerice H2O2, MCPBA, peroctene kiseline. Također je moguće halogeniranje reakcijom spoja X sa NCS, NBS, klorom ili bromom u vodenim otapalima. U slučaju epoksida, (R(7) i L tvore epoksidni prsten), on se može proizvesti iz hidro-halogenida odcjepljenjem H-halogena s različitim bazama. Korisno je raditi u otapalu koje je dovoljno inertno prema tim reagencijama za halogeniranje ili oksidaciju, kao primjerice u DMSO ili halogeniranim ugljikovodicima kao npr. u kloroformu, metilenkloridu.
Postupak b)
opisuje samu po sebi poznatu i često primjenjivanu reakciju reaktivnog sulfonilnog spoja formule V, naročito klorsulfonilnog spoja (W = Cl), s amino derivatom formule IV, čime se dobije odgovarajući sulfonamidni derivat opće formule I. Reakcija se može načelno provesti bez otapala, međutim reakcije te vrste se ipak najčešće provode uz upotrebu otapala.
Reakcija se korisno provodi uz upotrebu polarnog otapala, ponajprije u prisutnosti baze koja se sama korisno može upotrijebiti kao otapalo, npr. upotrebom trietilamina, naročito piridina i njegovih homologa. Upotrebljavaju se također ponajprije otapala kao primjerice voda, alifatski alkoholi, npr. metanol, etanol, izopropanol, sek.butanol, etilen glikol i njegovi monomerni i oligomerni, monoalkilni i dialkilni eteri, tetrahidrofuran, dioksan, dialkilirani amidi kao DMF, DMA, kao i TMU i HMPT. Pri tome radi se pri temperaturi od 0 do 160ºC, ponajprije od 20 do 100ºC.
Amino derivati formule IV dobiju se, na način poznat iz literature, ponajprije reakcijom reaktivnih spojeva formule II u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6) i L imaju navedena značenja, s amonijakom ili s aminom formule XI
R(4)-NH2 XI
u kojoj R(4) ima navedeno značenje.
Postupak c)
predstavlja poznatu reakciju alkiliranja sulfonamida, odnosno njegove soli VI sa sredstvom za alkiliranje formule VII. Analogno reakciji prema postupku a), za postupak c) vrijede uvjeti reakcije koji su već iscrpno opisani kod postupka a).
Pripravljanje sulfonamidnih derivata VI i njihovih prekurzora opisano je već kod postupka b). Pripravljanje alkilanata VII vrši se analogno postupcima opisanim u literaturi, odnosno kako je opisano kod postupka a), ponajprije iz odgovarajućih hidroksi spojeva (formula VII u kojoj L je -OH).
Postupak d)
opisuje daljnju kemijsku pretvorbu spojeva formule I prema izumu u druge spojeve formule I reakcijom elektrofilne supstitucije u jednom ili na više položaja prstenastog sistema označenih s R(5) do R(8), koji u svakom slučaju predstavljaju vodik.
Reakcije supstitucije su ponajprije:
1. aromatsko nitriranje s uvođenjem jedne ili više nitro skupina, te slijedeća redukcija u NH2-,
2. aromatsko halogeniranje, naročito uvođenjem klora, broma ili joda,
3. klorsulfoniranje za uvođenje klorsulfonilne skupine djelovanjem klorsulfonske kiseline,
4. Friedel-Craftsova reakcija aciliranja za uvođenje acilnog ostatka po metodama poznatim iz literature.
Bez obzira na način rada, u određenim stupnjevima reakcije može biti potrebno privremeno zaštititi funkcionalne skupine molekule. Takovi postupci sa zaštitnim skupina dostupni su stručnjaku. Izbor zaštitnih skupina za skupine koje dolaze u obzir i postupci za njihovo uvođenje i odstranjivanje opisani su u lieraturi i bez teškoća se mogu prilagoditi pojedinačnom slučaju.
Već je rečeno da spojevi formule I imaju jako i specifično blokirajuće (zatvarajuće) djelovanje na K+-kanale, koji se otvaraju sa cikličkim adenozinmonofosfatom (cAMP) i načelno se razlikuju od poznatih K+(ATP)-kanala, i da su oni vrlo slični K+(cAMP)-kanalima identificiranim na tkivu debelom crijevu, možda čak identični s Iks-kanalima identificiranim na srčanom mišiću. Za spojeve prema izumu moglo se je pokazati jako blokirajuće djelovanje na Iks-kanal u kardiomiocitima zamorca kao također u Iks-kanalu ekprimiranom u oocitima kenopusa. Zbog tog blokiranja K+(cAMP)-kanala, odnosno Iks-kanala spojevi prema izumu razvijaju u živom organizmu farmakološko djelovanje od velike terapeutske upotrebljivosti i na istaknut način prikladni kao aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu različitih slika bolesti.
Tako se spojevi formule I prema izumu odlikuju kao aktivne tvari novog razreda jakih inhibitora pojačane želučane sekrecije. Time su spojevi formule I dragocjene aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu čira na želucu i u intestinalnom području, primjerice na duodemu. Oni su također prikladni zbog njihovog jakog inhibiranja želučane sekrecije kao odlični terapeutici za liječenje i profilaksu refluksezofagitisa.
Spojevi formule I prema izumu odlikuju se nadalje antidijareičnim djelovanjem i stoga su prikladni kao aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu bolesti s dijarejom.
Spojevi formule I prema izumu mogu se nadalje upotrijebiti kao aktivne tvari lijekova za liječenje i profilaksu bolesti srčanog optoka. Posebno se mogu upotrijebiti za terapiju i profilaksu svih tipova aritmija, uključiv atrijalne, ventrikularne i supraventrikularne aritmije, prije svega za poremećaje srčanog ritma, do kojih može doći produljenjem akcijskog potencijala. Oni se mogu posebno upotrijebiti za terapiju i profilaksu atrijalnih fibrilacija (treperenja predkomore) kao i za terapiju i profilaksu reentry-aritmija i za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treperenja komore.
Iako se već na tržištu nalaze brojne tvari koje djeluju antiaritmički, još uvijek nema nijednog potpuno zadovoljavajućeg spoja što se tiče učinkovitosti, širine primjene i profila sporednog djelovanja, tako da i nadalje postoji potreba za razvojem poboljšanih antiaritmika.
Djelovanje brojnih poznatih antiaritmika takozvanog III razreda temelji se na povišenju miokardijalnog vremena neosjetljivosti zbog produljenja trajanja akcijskog potencijala. To se uglavnom određuje mjerom repolarizirajuće K+-struje, koja istječe iz stanica preko različitih K+-kanala. Pri tome posebno veliko značenje pripisuje se takozvanom "delayed rectifier"-u IK, od kojih postoje dva podtipa, jedan brzo aktivirajući IKr i jedan sporo sktivirajući Iks. Većina poznatih antiaritmika III razreda pretežno ili isključivo blokiraju IKr (npr. dofetilid, d-sotalol). Pokazalo se je, međutim, da ti spojevi kod malih ili normalnih srčanih frekvencija pokazuju povišen rizik proaritmije, pri čemu su posebno bile opažene aritmije koje se označavaju kao "Torsades de pointes" (D.M. Roden: "Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy", Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44 B-49 B). Suprotno tome, kod viših srčanih frekvencija, odnosno stimulacije β-receptora, djelovanje IKr-blokera koji produljuju akcijski potencijal je jasno smanjeno, što se temelji na tome da pod tim uvjetima IKs jače doprinose repolarizaciji. Iz tih razloga tvari prema izumu, koje djeluju kao IKs-blokeri, imaju bitne prednosti u odnosu na poznate IKr-blokere. U međuvremenu su se pojavile publikacije u kojima je opisana korelacija između inhibicijskog djelovanja prema IKs-kanalima i podvezivanja životno opasnih kardijalnih aritmija, kao što je primjerice ona izazvana s β-adrenergičkom hiperstimulacijom (npr. T.J. Colatsky, C.H. Follmer i C.F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias", Circulation 82 (1990) 2235 - 2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman i J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IKs channels in Xenopus oocytes and IKs in guinea pig cardiac myocytes", Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270).
Nadalje, ovi spojevi doprinose jasnom poboljšanju srčane insuficijencije, naročito srčane insuficijencije dojenčadi (Congestice Heart Failure), ponajprije u kombinaciji s (pozitivno inotopnim) aktivnim tvarima koje pospješuju kontrakciju kao npr. s inhibitori fosfordiesteraze.
Unatoč teraputski korisnim prednostima, koje se mogu postići blokadom IKs, dosad je opisano samo vrlo malo spojeva koji inhibiraju taj podtip "delayed rectifiers". Tvar azimilid, koja je još u razvoju, pokazuje doduše blokirajuće djelovanje na IKs, ali međutim pretežno blokira IKr (selektivnost 1:10). U WO-A-95/14470 predmet patentne zaštite je upotreba benzodiazepina kao selektivnog blokera IKs. Daljnji IKs-blokeri opisani su u FEBS Letters 396 (1996), 271-275: "Specific blockade of slowly activating IKs channels by chromanols ..." i Pflügels Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: "A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction od cMPA-aktivated K+ conductance". Međutim topivost opisanih spojeva u vodi je neznatna.
Spojevi prema izumu formule I i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se time upotrijebiti za životinje sisavce, posebno za ljude, kao lijekovi sami za sebe, u međusobnim smjesama ili u obliku farmaceutskih pripravaka. Predmet predloženog izuma je primjena spojeva formule I i njihovih fiziološki podnošljivih soli kao lijekova, njihova upotreba u terapiji i profilaksi navedenih slika bolesti i njihova upotreba za proizvodnju lijekova za to i lijekovi s K+-kanal-blokirajućim djelovanjem. Nadalje, predmet predloženog izuma su farmaceutski pripravci koji pored uobičajenih, farmaceutski presprijekornih nosača i pomoćnih tvari, kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Farmaceutski pripravci sadrže normalno 0,1 do 90 težinskih postotaka spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se provesti na sam po sebi poznat način. U tu svrhu spojevi formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli zajedno s jednim ili više krutih ili tekućih galenskih nosača i/ili pomoćnih tvari, i po želji, u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima lijekova, dovedu se u oblik prikladan za davanje, odnosno oblik doziranja, koji se tada može uporijebiti kao lijek u humanoj medicini ili u veterini.
Lijekovi koji sadrže spojeve prema izumu formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli mogu se aplicirati oralno, parenteralno, npr. intravenski, rektalno, inhalacijom ili površinski, pri čemu prednosna aplikacija ovisi o dotičnom slučaju, npr. dotičnoj pojavnoj slici bolesti koju se liječi.
Pomoćne tvari, prikladne za željenu formulaciju lijeka, stručnjak može odabrati na osnovi stručnog znanja. Pored otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivne tvari, mogu se upotrijebiti primjerice antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjenjenja, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za olakšavanje otapanja, sredstva za postizanje depot efekta, puferi ili bojila.
Za postizanje korisnog terapeutskog učinka spojevi formule I mogu se također kombinirati i s drugim aktivnim tvarima lijekova. Tako su kod liječenja bolesti srčanog optoka moguće korisne kombinacije s tvarima koje su aktivne u srčanom optoku. Kao takovi korisni partneri u kombinaciji za bolesti srčanog optoka dolaze u obzir primjerice drugi antiaritmici, tako razred I, razred II ili razred III antiaritmika, kao primjerice blokeri IKr-kanala, npr. dofetilid, ili nadalje tvari za sniženje krvnog tlaka kao ACE-inhibitori (primjerice enalapril, kaptopril, ramipril, antagonisti angiotenzina, aktivatori K+-kanala, kao i blokeri alfa- i beta-receptora, ali također i spojevi simpatomimetičkog i adrenergičkog djelovanja, kao i inhibitori Na+/H+-izmjene, antagonisti kalcijevih kanala, inhibitori fosfodiesteraze i druge tvari pozitivnog inotropnog djelovanja, kao npr. digitalisglikozidi ili diuretici. Korisne su nadalje kombinacije s tvarima antibiotskog djelovanja i sa sredstvima protiv čira, primjerice s H2-antagonistima (npr. ranitidin, cimetidin, famotifin, itd.), naročito kod primjene za liječenje bolesti želuca i crijeva.
Za oralni oblik primjene aktivni spojevi pomiješaju se sa za to prikladnim dodatnim tvarima, kao nosačima, stabilizatorima ili s inertnim sredstvima za razrjeđenje i uobičajenim metodama dovedu se u oblik prikladan za davanje, kao tablete, dražeje, utične kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može izraditi kako kao suhi, tako također i kao vlažan granulat. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze primjerice biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ulje ili jetreno ulje. Kao otapala za vodene ili alkoholne otopine u obzir dolaze na primjer voda, etanol ili otopine šećera ili njihove mješavine, Daljnje pomoćne tvari, također i za drugačije oblike primjene, jesu npr. polietilen glikol i polipropilen glikol.
Za subkutanu ili intravensku aplikaciju aktivni spojevi prevedu se po želji u otopinu, suspenziju ili emulziju, sa za to uobičajenim tvarima, kao otapalima, emulgatorima ili s drugim pomoćnim tvarima. Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli također se mogu liofilizirati i dobiveni liofilizati se mogu upotrijebit npr. za pripravljanje injekcijskih i infuzijskih pripravaka. Kao otapala u obzir dolaze npr. voda, fiziološka otopina kuhinjske soli ili alkoholi npr. etanol, propanol, glicerin, a pored toga također i otopine šećera, kao otopine glukoze ili otopine manita, ili također mješavine različitih navedenih otapala.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I ili njene fiziološki podnošljive soli u farmaceutski nedvojbenom otapalu kao što su naročito etanol i voda, ili u mješavini takovih otapala. Formulacija prema potrebi može sadržavati još i druge farmaceutske pomoćne tvari kao tenzide, emulgatore i stabilizatore, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži obično aktivnu tvar koncentracijom od otprilike 0,1 do 10, naročito od otprilike 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje date aktivne tvari formule I odnosno njene fiziološki podnošljive soli ovisi o pojedinačnom slučaju i kao što je uobičajeno prilagođuje se optimalnom djelovanju pod datim okolnostima dotičnog slučaja. Tako ono naravno ovisi o učestalosti davanja i o jačini djelovanja i trajanju djelovanja u svakom slučaju za terapiju ili profilaksu upotrijebljenih spojeva, ali također i o vrsti i ozbiljnosti liječene bolesti, te o vrsti, starosti i težini i individualnoj reakciji liječenog čovjeka ili životinje, da li se radi o profilaksi ili terapiji. Uobičajena dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog otprilike 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg tjelesne težine, ponajprije najmanje 0,01 mg/kg tjelesne težine, a naročito najmanje 0,1 mg/kg tjelesne težine, do najviše 100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije do najviše 20 mg/kg tjelesne težine, a naročito do najviše 1 mg/kg tjelesne težine. Doza se može dati u obliku jedinične doze ili podijeljena u više, npr. dvije, tri ili četiri pojedinačne doze. Posebno kod liječenja akutnih slučajeva poremećaja srčanog ritma, primjerice na stanicama izntenzivne njege, može biti korisno parenteralno davanje injekcijom ili trajnom intravenskom infuzijom.
Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli selektivno inhibiraju K+(cAMP)-kanale, odnosno IKs-kanale. Temeljem tog svojstva, osim kao aktivne tvari lijekova u humanoj medicini i veterini, oni se mogu upotrijebiti također i kao znanstveno sredstvo ili kao pomoćno sredstvo za biokemijska istraživanja, kod kojih se promatra utjecaj kalijevih kanala, kao i za dijagnostičke svrhe, npr. kod in-vitro dijagnostike na uzorcima stanica ili tkiva. Nadalje, kako je već spomenuto, oni se mogu upotrijebiti kao međuproizvodi za proizvodnju daljnjih aktivnih tvari lijekova.
Objašnjenje kratica upotrijebljenih u tekstu
DMA dimetilacetamid
HMPT heksametilfosforna kiselina triamid
TMU tetrametilurea
hr sat(i)
M mol
MCPBA m-klorperbenzojeva kiselina
mM milimol
min minute
TEA trietilamin
THF tetrahidrofuran
NBS N-brom-sukcinimid
NCS N-klor-sukcinimid
Primjer 1
Etansulfonska kiselina (3-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-piranol[3,2-c]piridin-4-il)metilamid
[image]
K suspenziji od 27 mg (0,7 mmola) NaH (60%-tni) u 1,5 ml DMSO doda se otopinu od 480 mg (3,5 mmola) N-metil-etilsulfonamida u 0,75 ml DMSO (dimetildulfoksid). Miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se dokaplje otopinu od 0,48 g (2,7 mmola) 2,2-dimetil-1a,7b-dihidro-2H-1,3-dioksa-6-aza-ciklopropan[a]naftalina (proizveden analogno postupku kojeg su opisali G. Burell et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 3023-3027) u 6 ml DMSO. Grije se 4 sata pri 60ºC i zatim se pusti miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prenese u ledenu vodu i ekstrahira se s etil acetatu. Nakon odstranjivanja otapala u vakuumu dobivenu krutu tvar se umiješa u etil acetat i odsisa. Dobije se 400 mg (67%) etansulfonska kiselina (3-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-piranol-[3,2-c]piridin-4-il)metilamida kao krute tvari (talište 163ºC).
Claims (20)
1. Spojevi formule I
[image]
naznačeni time, da
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina u alkilenskoj skupini može biti nadomještena s -O-, -[SOnula, 1 ili 2]-, -CO- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10);
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -[SOnula, 1 ili 2]-, -CO- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -CONR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(17)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
u je 2 ili 3;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO(0,1 ili 2)-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, aciloksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, Cl, Br, F, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) je vodik ili -(CaH2a)-R(10),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
a je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(17)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
u je 2 ili 3;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, aciloksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, Cl, Br, F, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a[NR(13)]m-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
m je nula ili 1;
R(13) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10):
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N- ili
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(19)R(20);
u je 2 ili 3;
R(20) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(21), CONR(19)R(21), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(8) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
4. Spojevi formule I prema zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačeni time, da
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili -NR(10)-;
R(10) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) predstavlja R(12)-CaH2a-;
R(12) predstavlja vodik ili cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(4) predstavlja R(14)-CrH2r;
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13;
R(14) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(11)-, -[SOnula, 1 ili 2]- ili -NR(11)-;
R(11) vodik ili -(CaH2a)-R(10),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(5) i R(6) predstavljaju
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, ili
-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-;
R(15), R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, NO2, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22)-CsF2S-Z- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(21) predstavlja vodik, metil, etil ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(22) predstavlja vodik;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Z je –[S(O)nula, 1 ili 2]-, -CO-, -SO2-NR(11)-, -SO2-O-, -O-, -NR(11)- ili –[CO-NR(11)]-;
R(7) je vodik, hidroksi, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(8 je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
5. Postupak za pripravljanje spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da se
a) spoj formule II
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, a L je uobičajena nukleofilna otpusna, naročito F, Cl, Br, J, MeSO2-O-, ostatak p-toluolsulfoniloksi, ili R(7) i L zajedno tvore epoksidni prsten, kemijski pretvori, na sam po sebi poznat način, sa sulfonamidom, ili s njegovom soli, formule III
[image]
u kojoj R(3) i R(4) imaju navedeno značenje, a M predstavlja vodik ili ponajprije atom metala, posebno prednosno litij, natrij ili kalij; ili da se
b) spoj formule IV
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, kemijski pretvori s derivatom sulfonske kiseline formule V
[image]
u kojoj R(3) ima navedeno značenje, a W je nukleofilna otpusna skupina, kao npr. fluor, brom, 1-imidazolil, naročito klor; ili da se
c) spoj formule VI
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8) i M imaju navedena značenja, kemijski pretvori reakcijom alkiliranja, na sam po sebi poznat način, sa sredstvom za alkiliranje formule VII
R(4)-L VII
gdje R(4) ima navedeno značenje, s izuzetkom vodika, i L ima gore navedeno značenje; ili da se
d) u spoju formule I
[image]
u kojoj R(1) do R(4), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, u najmanje jednom položaju R(15), R(16), R(17), prstenastog sistema R(5)-R(6) provede reakciju elektrofilne supstitucije, ako u tom položaju stoji vodik, a preostali supstituenti R(1) do R(8) imaju navedeno značenje.
6. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni primjenjuju kao lijek.
7. Farmaceutski pripravak, naznačena time, da kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne fiziološki podnošljive soli, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili dodatnim tvarima i po potrebi još jednu ili više drugih farmakoloških aktivnih tvari.
8. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka, koji djeluje u smislu blokiranja K+-kanale, za terapiju i profilaksu bolesti.
9. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja srčanog ritma, koje može uzrokovati produljenje akcijskog potencijala.
10. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu atrijalnih fibrilacija ili atrijalnog treperenja.
11. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju želučane sekreciju.
12. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu čira na želucu ili u intestinalnom području.
13. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu refluksezofagitisa.
14. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu dijareje.
15. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu svih tipova aritmija, uključiv atrijalnih, ventrikularnih i supraventrikularnih aritmija.
16. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu reentry-aritmija i za sprečavanje iznenadne smrti zbog treperenja komore.
17. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje srčane insuficijencije, naročito srčane insuficijencije dojenčadi (Congestive Heart Failure).
18. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za blokiranje kalijevih kanala koji se otvaraju s cikličkim adenozin-monofosfatom (cAMP).
19. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i/ili jedne njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju pojačane želučane sekrecije, za liječenje ili profilaksu čira na želucu ili u intestinalnom području, refluksezofagitisa, bolesti s dijarejom, za terapiju i profilaksu aritmija, uključiv atrijalnih, ventrikularnih i supraventrikularnih aritmija, atrijalnih fibrilacija i atrijalnih treperenja i reentry-aritmija ili za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treperenja komore.
20. Lijek, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja formule I prema zahtjevima 1 do 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733779A DE19733779A1 (de) | 1997-08-05 | 1997-08-05 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE1997147889 DE19747889A1 (de) | 1997-10-30 | 1997-10-30 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980426A2 true HRP980426A2 (en) | 1999-04-30 |
Family
ID=26038867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19747889.1A HRP980426A2 (en) | 1997-08-05 | 1998-08-03 | Sulphonamide-substituted compounds, process for their production and their use as medicaments or diagnostics as well as medicaments containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6184221B1 (hr) |
| EP (1) | EP0895994A3 (hr) |
| JP (1) | JPH11100382A (hr) |
| KR (1) | KR19990023304A (hr) |
| CN (1) | CN1207391A (hr) |
| AR (1) | AR015140A1 (hr) |
| AU (1) | AU742918B2 (hr) |
| BR (1) | BR9803739A (hr) |
| CA (1) | CA2244577A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ243598A3 (hr) |
| HR (1) | HRP980426A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9801789A3 (hr) |
| ID (1) | ID20718A (hr) |
| IL (1) | IL125642A (hr) |
| NO (1) | NO983577L (hr) |
| NZ (1) | NZ331230A (hr) |
| PL (1) | PL327849A1 (hr) |
| SK (1) | SK104298A3 (hr) |
| TR (1) | TR199801492A2 (hr) |
| TW (1) | TW526200B (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| GB0315950D0 (en) * | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) * | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| EP1879899B1 (en) * | 2004-12-09 | 2010-08-04 | Xention Limited | Thienopyridine derivatives as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3008360C2 (de) | 1980-03-05 | 1982-04-22 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verwendung von Copolyestern als Schmelzkleber zur Kantenverleimung |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| US5428031A (en) | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| AU711986B2 (en) * | 1996-05-15 | 1999-10-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them |
| DE19706675A1 (de) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1998
- 1998-07-30 EP EP98114307A patent/EP0895994A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-03 TW TW087112714A patent/TW526200B/zh active
- 1998-08-03 SK SK1042-98A patent/SK104298A3/sk unknown
- 1998-08-03 ID IDP981070A patent/ID20718A/id unknown
- 1998-08-03 NZ NZ331230A patent/NZ331230A/en unknown
- 1998-08-03 TR TR1998/01492A patent/TR199801492A2/xx unknown
- 1998-08-03 CZ CZ982435A patent/CZ243598A3/cs unknown
- 1998-08-03 IL IL12564298A patent/IL125642A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 AR ARP980103831A patent/AR015140A1/es unknown
- 1998-08-03 KR KR1019980031470A patent/KR19990023304A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-03 HR HR19747889.1A patent/HRP980426A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 JP JP10220387A patent/JPH11100382A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-04 HU HU9801789A patent/HUP9801789A3/hu unknown
- 1998-08-04 CN CN98116752A patent/CN1207391A/zh active Pending
- 1998-08-04 BR BR9803739A patent/BR9803739A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 AU AU78661/98A patent/AU742918B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 CA CA002244577A patent/CA2244577A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 US US09/128,664 patent/US6184221B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 NO NO983577A patent/NO983577L/no unknown
- 1998-08-05 PL PL98327849A patent/PL327849A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR015140A1 (es) | 2001-04-18 |
| TR199801492A3 (tr) | 1999-02-22 |
| HUP9801789A3 (en) | 2001-02-28 |
| SK104298A3 (en) | 1999-02-11 |
| NO983577D0 (no) | 1998-08-04 |
| PL327849A1 (en) | 1999-02-15 |
| BR9803739A (pt) | 2000-03-21 |
| JPH11100382A (ja) | 1999-04-13 |
| CA2244577A1 (en) | 1999-02-05 |
| NZ331230A (en) | 2000-06-23 |
| EP0895994A3 (de) | 1999-12-15 |
| HUP9801789A2 (hu) | 1999-09-28 |
| US6184221B1 (en) | 2001-02-06 |
| TR199801492A2 (xx) | 1999-02-22 |
| IL125642A0 (en) | 1999-04-11 |
| NO983577L (no) | 1999-02-08 |
| ID20718A (id) | 1999-02-18 |
| CN1207391A (zh) | 1999-02-10 |
| TW526200B (en) | 2003-04-01 |
| IL125642A (en) | 2002-11-10 |
| HU9801789D0 (en) | 1998-09-28 |
| KR19990023304A (ko) | 1999-03-25 |
| CZ243598A3 (cs) | 1999-02-17 |
| EP0895994A2 (de) | 1999-02-10 |
| AU7866198A (en) | 1999-02-18 |
| AU742918B2 (en) | 2002-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283837B6 (sk) | Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| HRP980086A2 (en) | Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing them | |
| HRP980426A2 (en) | Sulphonamide-substituted compounds, process for their production and their use as medicaments or diagnostics as well as medicaments containing them | |
| HRP980528A2 (en) | Sulfonamid-substituted chromanes, process for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU727216B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| HRP980098A2 (en) | Sulfonamido substituted condensed, seven-membered ring compounds, their use as medicines and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR19990045147A (ko) | 설폰아미드-치환된 융합된 5원 환 화합물, 약제로서의 이의용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 | |
| DE19748469A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JP4317601B2 (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| DE19747889A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| DE19733779A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| MXPA97010126A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| MXPA98009370A (en) | Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them | |
| WO1998037083A1 (de) | Sulfonamid-substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
| DE19652213A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| DE19730326A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
| ODBI | Application refused |