TW524690B - Use of substituted aminomethyl-chromans for the prevention of neuronal degeneration and for the promotion of neuronal regeneration - Google Patents

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經漓部中央標準局員工消費合作社印製 524690 kl ____ _——_—扪 五、發明説明（/ ) 本發明係關於經取代之胺甲基苯并二氫哌喃類製造藥 劑供在腦部受傷急性相後及神經系統慢性疾病中於預防神 經細胞退化(神經元退化)及於促進神經單位再生(神經元再 生)之用途。 哺乳動物之神經系統主要包括兩種不同種類的細胞： ⑻神經細胞(神經元)及(b)神經膠細胞，其本身再分為間膠 質細胞、許旺氏細胞、小神經細胞及星形細胞。 神經糸統之完整性每次經干擾後，星形細胞以重複性 的方式反應，其經敘述為反應性星形神經膠質增生，此神 經膠質細胞的反應可經由一系列不同的傷害或疾病引發， 例如手術干涉、創傷性、免疫性、化學性或局部缺血性傷 害或神經性疾病，例如阿爾茲海莫氏症或巴金森氏症，反 應性神經膠質增生之特徵是細胞體之增生及肥大及星形細 胞之細胞漿演變，星形細胞之反應增加釋出細胞骨架之星 形細胞專一性成份，即神經膠質細胞的微纖維酸性蛋白質 (GFAP)，在後續相中，GFAP是源自神經膠質細胞反應之 神經膠質細胞結症組織之主要成份，目前，GFAP之增加 釋出是反應性神經膠質增生唯一的一致性特徵。 神經膠質細胞結疤組織之形成及持續顯然是神經細胞 再生之主要障礙，因為其同時在試管内及活體内抑制神經 元/秀變之形成及成長(Reier及Houle，於似蕭加 Neurology, VoL 47: Functional Recovery in Neurological 伽⑽叫 Raven Press，New York [1988]，87-138 頁），因此抑 制形成神經膠質細胞結疤供醫療不同的神經退化及神經性 〜3〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /Μ規祐（210'乂297公^^ ---------------丁______ mlp (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製

R3 疾病將是新的治療原則。 訝異地，胺f基苯并二氫哌喃類顯示可降低〇1^釋 出’實驗是在中間腦動脈(MCA)閉合且作為中風之動物模 式使用之動物進行，這些實驗指出胺甲基苯并二氫唆鋪 可在活體内獅形成神_質_結免_，邱此對於 治療具有形成神經膠f細胞結雜織或反應性神經膠質增 生特徵之神經退化疾病例如巴金森氏症、肌萎縮性側索^ 化或脊髓疾病及/或傷害有醫學上的重要性。 ^Ρ-Α-0 352 613、ΕΡ-Α-0 540 914及ΕΡ-Α-0 749 970揭 謂甲基苯并二氫唆喃衍生物，其適於供獅、神經性保 4及療腦梗基(腦温血)之形成例如中風及腦局部缺血。 但是揭示在這些相關文獻中的化合物 對於疾病級相之神經賴，腦局部缺血之彳^症二; 發生在中顺之後遺症，可經由使用含所揭示的胺甲基苯 并二氫唆喃類作為藥學活性成份之神經保護藥劑而降低。 但疋與此相反，本發明之目的是製造具有再生能力之 化合物，適合縣賴部傷雜之紐相或㈣療神經系 統不同的慢性疾病。 根據本發明之此目的是經由使用下列式①經取代之胺 甲基苯并二氫哌喃類達成 尸專i i:d ν· < 理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ------

524690 A7 ~~—— — B7 五、發明説明（4 ) —，——— 其中 R1代表氩， R2 代表氫、經基或式_〇ch3、-och2ch3、-0CH(ch3m •0CH2C(CH3)2_C1 之基，或 R及R2—起形成下式之基

X η3# h3cx — _專； ^1；

〇2 R代表環戊基、環己基、環庚基，，稱為鄰-苯硫醯亞胺 基之下列基： Ί

N 且 η 選自 1、2、3、4或5， 及其光學異構物與藥學上可被接受之鹽類， 製造藥劑供治療神經元退化疾病及供促進神經元再生。 根據本發明使用之胺甲基苯并二氫哌喃類之製備原理 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 揭示在ΕΡ-Α-0 352 613、ΕΡ-Α-0 540 914或ΕΡ_Α_〇 749 970 ，在本發明之内文中，此化合物可存在不同的立體異構物 形式，也就是其(+)或㈠對掌異構物形式或這些對掌異構物 之混合物(外消旋物)，對於將外消旋物分離成對掌異構物 形式，可參見相關的已知文獻，較佳的化合物為其中“及 〜5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210xT^W了 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524690 A7 ---_ Β 7 五、發明説明（《） R2=氫，R3=鄰-苯硫醯亞胺基且η=4之式(I)化合物之對掌異 構物。 在本發明之内文中，也可使用生理上可被接受之鹽類 ，經取代之胺甲基苯并二氫哌喃類之生理上可被接受之鹽 類可為根據本發明之化合物與合適的有機或無機酸尤其是 無機酸、羧酸或磺酸之鹽類，特別較佳的鹽類為例如與氫 氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基績酸、乙基石黃酸、甲苯 基磺酸、苯基磺酸、萘基二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒 石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽類。 通式(I)之化合物及衍生自這些化合物之藥學組成物可 用於其中神經系統之多種細胞形態退化及/或因為神經元退 化疾病或傷害或暴露結果而受傷之多種神經情形之急性後 醫療處理，具體地說，通式①之化合物可用於治療引發的 情形，其中對神經系統細胞之傷害是因為手術干涉、感染 、暴露於毒性藥劑、腫瘤、營養不良或代謝疾病而產生， 此外，通式(I)之化合物可用於治療神經元退化疾病之後遺 症，例如巴金森氏症、多發性硬化、肌尾縮性側索硬化、 癲癇、樂物濫用或藥物上癮(酒精、嗎啡、海洛因、安非他 命等)、骨髓疾病及/或傷害、行為異常或神經視網膜退化（ 視網膜病變)及末梢神經病變，例如糖尿病神經病變及/或 毋素引起的末梢神經病變。此外，通式①之化合物可與組 織之手術植入物及/或修護體結合使用，供治療阿爾茲海莫 氏症或其他神經疾病及/或其中與植入物有關之功能障礙。 在本發明内文中的較佳化合物為彼等通式①之化合物 本紙張尺度適用中_家標準(_CNS ) ! — —丨丨#! (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 〜6〜 524690 Α7 Β7 五、發明説明（r) ，其中 R1代表氫， R2代表氫、羥基或式-〇ch3、-OCH(CH3)2或-〇CH2C(CH3)2-C1 之基，或 R1及R2—起形成下式之基 广：

R3代表鄰-苯硫醯亞胺基， η二 3 或4 ; 及通式(I)之胺甲基苯并二氫哌喃類，其中 R1代表氫， R2代表氫、羥基或式-〇ch3或-OCH(CH3)2之基，或 R1及R2—起形成下式之基 d (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n= 1，且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3代表環己基或環庚基。 特別較佳化合物為彼等通式(I)之化合物，其中 R1 代表氫，且 R2 代表氫或式_〇CH3、-OCH(CH3)2或-〇CH2C(CH3)2-C1 之 〜7〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（21〇Χ297公# ) 524690 Μ B7 五、發明説明（& ) 基，或 R1及R2—起形成下式之基 H3C、 h3C/ ..吒1 l理1 Ή R3代表鄰-苯硫醯亞胺基，且 n= 4 ； 及通式(I)之胺甲基苯并二氫哌喃類，其中 R1代表氫， R2代表氫或-OCHh 1，且 R3代表環庚基。 通常較宜如果R3=鄰-苯硫醯亞胺基，11^3、4或5，尤 其是較宜為3或4。 ^ 11 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明之活性化合物可用已知方法並使用惰性無毒的 藥學上可被接受之賦形劑或溶劑轉化成慣用的調製物，例 如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣溶膠、糖漿劑、乳 劑、·懸洋劑及溶液，關於此點，在各情形下之治療活性化 合物必須存在的濃度從觸至％重量％，較宜為從約 之總混合物重量，以便奴觸量達到所述之劑量 合物增量，如果適當時使用乳化劑 是經_如使用溶#m/錢形舰活性化 及/或分散#1，其令例如 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) —·>— Μ Β7 五、發明説明（7 ) 溶劑Μ的轉料水’可視需要使财機溶劑作為辅助 如石π:括水、無毒的有機溶劑例如石_ )、植物油(例如花生/芝麻油)、醇類(例如乙醇 土與、賦形劑例如粉碎的天然鑛物(例如高嶺土、矽藻 麟1石、白堊)、粉碎的合成鑛物(例如高分散性石夕酸、 /夂唐類(例如隸、錄及葡萄糖)、乳化劑(例如聚 =本月曰肪酸酉旨類、聚氧乙稀脂肪醇峨)、分散劑(例如 木貝素亞硫《廢液、甲基纖維素、麟騎乙烯基 明)及潤，劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及硫酸納）。 、，慣用之方式下進行用藥，較宜為口服或皮下方式， 尤其是肌_或靜脈_藥，在口服用藥之情形下，除^ 上，之賦形_外，㈣當然也可含添加咖如檸檬酸納 、灰酸約或墙酸二㈣以及不同的添加劑例如殺粉，較宜為 馬龄薯殿粉、师等，而且還可使賴滑細如硬脂酸鎮 、硫酸月桂酯鈉及滑石供製造片劑，在水性懸浮劑之情形 下，除了上述的輔劑以外，可用不同的香料增強劑或色素 處理活性化合物。 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通常，在靜脈用藥之情形下，證明利於每24小時用藥 從約0.001至1毫克/公斤之量，較宜從約〇 01至〇 5毫克/公斤 之體重，以便達到有效之結果，在口服用藥之情形下，每 24小時用藥劑量為約0.01至2〇毫克/公斤，較宜從約〇丨至1〇 毫克/公斤之體重，在各情形下之用藥可在單獨劑量形式下 進行。 〜9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210x 297公f ) 524690 kl B7 五、發明説明（|> 除此之外，主要決定於體重或用藥途徑形態、對藥劑 之個別行為、調製物之種類及用藥之時間及間隔，可能需 要改k上述之量，因此在某些情形下，可能需要使用低於 上述的最小量，但是在某些情形下需要·超過上述的上 限量，在_相當大量之情形下，_將其 的劑量分餘當天制。 X霸早獨 經由下列實例更詳細地說明本發明。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 0- 524690 A7 B7五、發明説明（f ) 實例： 在本發明中，測試物質是在傷害演變之急性相過程中 用藥，以便達到其最佳的活性，但是在疾病之慢性相評定 物質效應，使結果明確地針對測試物質對於治療慢性傷害 之能力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間腦動脈之閉合(MCA-0> 經由永久性閉合中間腦動脈(MCA)，在三漠乙醇麻醉 的大田鼠引發單側腦局部缺血，根據已知的方法(WelSh过 al.，J. Neurochem. 49, 846-851頁丨丨卯?])進行手術並導致經由 左MCA供應之同側腦半球之皮質與次皮質區域之梗塞。測定GFAP免疫反應性 手術後7天，經由斷頭將動物殺死，取出腦部，製備 蛋白貝部伤並根據揭不(Fahrig，J. Neurochem. 63 1796-1801 頁[1994])測定在’’可溶性”蛋白質部份中的卻处免疫反應性 ，對側腦半球測定的GFAP量設定為1 〇〇%(對照組)且相對 於此計算同側腦半球(也就是包括梗塞部份之半球)的⑶处 量。用測試物質治療 在此實例中，使用其中R1及R2=氫，鄰·苯硫醯亞 胺基且n=4之通式(I)化合物之㈠對掌異構物，將化合物溶 解在檸檬酸鹽緩衝化(檸檬酸/檸檬酸鈉)的生理食鹽水溶液 11〜 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) Λ4規格(210X 297^>f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims (1)

1. 524690 A8 B8 J、 -Λ-Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 — 專利申請案第87118723號 ROC Patent Appln. No. 87118723 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel, ffl (民國91年10月2日送呈） (Submitted on October 2，2002) 1. 一種用於治療巴金森氏症之醫藥組成物，其包含下式 (I)經取代之胺甲基苯并二氫哌喃類

   R2 Η \(ch2)〆 其中 R1代表氫， R2 代表氫或-〇CH(CH3)2， R3代表鄰-苯硫醯亞胺基 且 η為4， 及其㈠鏡像異構物及外消旋物與藥學上可被接受之鹽 類。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其特徵是式 (I)化合物具有㈠鏡像異構性組態。 -13 - 8741 1-claim 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）