JP2001523716A - 神経変性を防ぎ、そして神経再生を促進するための置換されたアミノメチルクロマンの利用 - Google Patents
神経変性を防ぎ、そして神経再生を促進するための置換されたアミノメチルクロマンの利用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、脳損傷及び神経系の慢性疾患の場合に神経変性を処置し、そして神経再生を促進するための置換されたアミノメチルクロマンの利用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、脳損傷の急性期後または神経系の慢性疾患における神経細胞の変性
（神経変性）の防止及びニューロン再生（神経再生）の促進のための薬剤の製造
のための置換されたアミノメチル−クロマンの使用に関する。
（神経変性）の防止及びニューロン再生（神経再生）の促進のための薬剤の製造
のための置換されたアミノメチル−クロマンの使用に関する。
【０００２】 哺乳類の神経系は、本質的に２つの異なる細胞種：（ａ）神経細胞（ニューロ
ン）及び（ｂ）グリア細胞からなり、また、グリア細胞自体はオリゴデンドロサ
イト、シュワン細胞、ミクログリア及びアストロサイトに分類される。
ン）及び（ｂ）グリア細胞からなり、また、グリア細胞自体はオリゴデンドロサ
イト、シュワン細胞、ミクログリア及びアストロサイトに分類される。
【０００３】 神経系の完全な状態の各障害の後、アストロサイトは型にはまったように反応
し、それは反応性アストログリオーシスと呼ばれる。このグリア反応は、例えば
、外科処置、外傷性、免疫学的、化学的もしくは虚血性損傷のような一連の異な
る損傷もしくは疾患またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病のような神
経学的疾患により引き起こされる可能性がある。反応性グリオーシスは、アスト
ロサイトの細胞体及び細胞質突起の増殖及び肥大を特徴とする。アストロサイト
の反応は、細胞骨格のアストロサイト特異的成分のグリア繊維酸性タンパク質（
ＧＦＡＰ）の発現を増加する。後の段階の間、ＧＦＡＰはグリオーシス瘢痕組織
の主成分であり、それはグリア反応に起因する。現在、ＧＦＡＰの増加した発現
は、反応性グリオーシスの唯一の一致した特徴である。
し、それは反応性アストログリオーシスと呼ばれる。このグリア反応は、例えば
、外科処置、外傷性、免疫学的、化学的もしくは虚血性損傷のような一連の異な
る損傷もしくは疾患またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病のような神
経学的疾患により引き起こされる可能性がある。反応性グリオーシスは、アスト
ロサイトの細胞体及び細胞質突起の増殖及び肥大を特徴とする。アストロサイト
の反応は、細胞骨格のアストロサイト特異的成分のグリア繊維酸性タンパク質（
ＧＦＡＰ）の発現を増加する。後の段階の間、ＧＦＡＰはグリオーシス瘢痕組織
の主成分であり、それはグリア反応に起因する。現在、ＧＦＡＰの増加した発現
は、反応性グリオーシスの唯一の一致した特徴である。
【０００４】 グリア性瘢痕組織の形成及び持続は、インビトロ及びインビボの両方でニュー
ロン突起の形成及び成長を妨げるので、それは神経細胞の再生に対する主要な障
害であると思われる（Ｒｅｉｅｒ及びＨｏｕｌｅ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎ ｅｕｒｏｌｏｇｙ 中、４７巻：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ 、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ［１９８８］、８７−１３８頁）。従って、様々な神経変性及び
神経学的疾患の治療的処置のためのグリア性瘢痕の形成の阻害は、新規な治療原
理である可能性がある。
ロン突起の形成及び成長を妨げるので、それは神経細胞の再生に対する主要な障
害であると思われる（Ｒｅｉｅｒ及びＨｏｕｌｅ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎ ｅｕｒｏｌｏｇｙ 中、４７巻：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ 、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ［１９８８］、８７−１３８頁）。従って、様々な神経変性及び
神経学的疾患の治療的処置のためのグリア性瘢痕の形成の阻害は、新規な治療原
理である可能性がある。
【０００５】 意外にも、アミノメチル−クロマンはＧＦＡＰ発現を減少することができるよ
うである。中大脳動脈（ＭＣＡ）をふさいだ、脳卒中の動物モデルとして用いら
れる動物で実験を実施した。これらの実験により、アミノメチル−クロマンがイ
ンビボでグリア性瘢痕組織の形成を防ぐことができ、従って、例えば、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症または骨髄疾患及び／もしくは損傷のような、グリ
ア性瘢痕組織の形成または反応性グリオーシスを特徴とする神経変性疾患の処置
のために治療的に重要である可能性があることが示された。
うである。中大脳動脈（ＭＣＡ）をふさいだ、脳卒中の動物モデルとして用いら
れる動物で実験を実施した。これらの実験により、アミノメチル−クロマンがイ
ンビボでグリア性瘢痕組織の形成を防ぐことができ、従って、例えば、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症または骨髄疾患及び／もしくは損傷のような、グリ
ア性瘢痕組織の形成または反応性グリオーシスを特徴とする神経変性疾患の処置
のために治療的に重要である可能性があることが示された。
【０００６】 ＥＰ−Ａ−０ ３５２ ６１３、ＥＰ−Ａ−０ ５４０ ９１４及びＥＰ−Ａ−０
７４９ ９７０は、卒中及び脳虚血のような脳梗塞（脳卒中）の形成の予防、神
経防御及び処置のために適当なアミノメチル−クロマン誘導体を記述している。
７４９ ９７０は、卒中及び脳虚血のような脳梗塞（脳卒中）の形成の予防、神
経防御及び処置のために適当なアミノメチル−クロマン誘導体を記述している。
【０００７】 しかしながら、これらの書類中に記述された化合物の治療的効能は、疾病の経
過の急性期における神経防御に関する。例えば、卒中後に起こるような、脳虚血
の急性後遺症は、記述されたアミノメチル−クロマンを薬理学的に有効な成分と
して含有する神経防御薬の使用により減少される。
過の急性期における神経防御に関する。例えば、卒中後に起こるような、脳虚血
の急性後遺症は、記述されたアミノメチル−クロマンを薬理学的に有効な成分と
して含有する神経防御薬の使用により減少される。
【０００８】 しかしながら、これと異なり、脳損傷の急性期後の処置または神経系の様々な
慢性疾患の処置のために適当な再生能力を有する化合物を利用できるようにする
ことが本発明の目的であった。
慢性疾患の処置のために適当な再生能力を有する化合物を利用できるようにする
ことが本発明の目的であった。
【０００９】 その目的は、本発明により、神経変性疾患の処置及び神経再生の促進のための
薬剤の製造のための一般式（Ｉ）
薬剤の製造のための一般式（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】 式中、 Ｒ1は水素を表し、 Ｒ2は水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ 3 ）2もしくは−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になって式
【００１２】
【化６】
【００１３】 の残基を形成し、 Ｒ3はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはｏ−ベンゼン スルフィミジルと称する以下の残基：
【００１４】
【化７】
【００１５】 を表し、そして ｎは１、２、３、４または５から選択される の置換されたアミノメチル−クロマン並びにそれらの光学異性体及び製薬学的に
許容しうる塩の使用により達成される。
許容しうる塩の使用により達成される。
【００１６】 本発明により用いられるアミノメチル−クロマンの製造原理は、ＥＰ−Ａ−０
３５２ ６１３、ＥＰ−Ａ−０ ５４０ ９１４またはＥＰ−Ａ−０ ７４９ ９７
０中に開示されている。本発明に関連して、それらの化合物は様々な立体異性体
の形態で、すなわち、それらの（＋）もしくは（−）鏡像異性体の形態でまたは
これらの鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物）として存在してもよい。ラセミ化
合物を鏡像異性体の形態に分離するためには、関係する既知の専門文献を参照に
する。好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジ ル、そしてｎ＝４の式（Ｉ）の化合物の（−）鏡像異性体である。
３５２ ６１３、ＥＰ−Ａ−０ ５４０ ９１４またはＥＰ−Ａ−０ ７４９ ９７
０中に開示されている。本発明に関連して、それらの化合物は様々な立体異性体
の形態で、すなわち、それらの（＋）もしくは（−）鏡像異性体の形態でまたは
これらの鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物）として存在してもよい。ラセミ化
合物を鏡像異性体の形態に分離するためには、関係する既知の専門文献を参照に
する。好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジ ル、そしてｎ＝４の式（Ｉ）の化合物の（−）鏡像異性体である。
【００１７】 また、本発明に関連して、生理学的に許容しうる塩を用いてもよい。置換され
た２−アミノメチル−クロマンの生理学的に許容しうる塩は、適当な有機または
無機酸、特に鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸と本発明の化合物の塩であって
もよい。特に好ましい酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナ
フタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
た２−アミノメチル−クロマンの生理学的に許容しうる塩は、適当な有機または
無機酸、特に鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸と本発明の化合物の塩であって
もよい。特に好ましい酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナ
フタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【００１８】 神経変性疾患または損傷または被爆の結果として神経系の様々な細胞型が変性
し、そして／または損傷を受けている様々な神経学的疾患の急性後の治療的処置
のために、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物から得られる製薬学的組成
物を用いることができる。特に、外科処置、感染、有毒因子にさらされること、
腫瘍、栄養欠損または代謝疾患のために神経系の細胞に対する損傷が生じている
後遺症の処置のために一般式（Ｉ）の化合物を用いることができる。さらに、パ
ーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、薬物乱用または
薬物中毒（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン等）、骨髄疾患及
び／または損傷、神経網膜のジストロフィーまたは変性（網膜症）並びに糖尿病
性ニューロパシー及び／または毒素により誘導される末梢ニューロパシーのよう
な末梢ニューロパシーのような神経変性疾患の後遺症の処置のために一般式（Ｉ
）の化合物を用いることができる。さらに、アルツハイマー病または他の神経学
的疾患及び／または移植が指示される機能不全の処置のために組織の外科移植及
び／または人工器官と組み合わせて一般式（Ｉ）の化合物を用いることができる
。
し、そして／または損傷を受けている様々な神経学的疾患の急性後の治療的処置
のために、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物から得られる製薬学的組成
物を用いることができる。特に、外科処置、感染、有毒因子にさらされること、
腫瘍、栄養欠損または代謝疾患のために神経系の細胞に対する損傷が生じている
後遺症の処置のために一般式（Ｉ）の化合物を用いることができる。さらに、パ
ーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、薬物乱用または
薬物中毒（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン等）、骨髄疾患及
び／または損傷、神経網膜のジストロフィーまたは変性（網膜症）並びに糖尿病
性ニューロパシー及び／または毒素により誘導される末梢ニューロパシーのよう
な末梢ニューロパシーのような神経変性疾患の後遺症の処置のために一般式（Ｉ
）の化合物を用いることができる。さらに、アルツハイマー病または他の神経学
的疾患及び／または移植が指示される機能不全の処置のために組織の外科移植及
び／または人工器官と組み合わせて一般式（Ｉ）の化合物を用いることができる
。
【００１９】 本発明に関連して好ましい化合物は、 Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2もしくは−Ｏ
ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
【００２０】
【化８】
【００２１】 の残基を形成し、 Ｒ3がｏ−ベンゼンスルフィミジルを表し、 ｎ＝３または４ の一般式（Ｉ）のもの；及び Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ3もしくは−ＯＣＨ（ＣＨ3）2の残基
を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
【００２２】
【化９】
【００２３】 の残基を形成し、 ｎ＝１、そして Ｒ3がシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す、 一般式（Ｉ）のアミノメチル−クロマンである。
【００２４】 特に好ましい化合物は、 Ｒ1が水素を表し、そして Ｒ2が水素または式−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2もしくは−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3 ）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
【００２５】
【化１０】
【００２６】 の残基を形成し、 Ｒ3がｏ−ベンゼンスルフィミジルを表し、そして ｎ＝４ の一般式（Ｉ）のもの；及び Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素または−ＯＣＨ3を表し、 ｎ＝１、そして Ｒ3がシクロペンチルを表す、 一般式（Ｉ）のアミノメチル−クロマンである。
【００２７】 一般に、Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジルの場合、ｎ＝３、４または５、特 に好ましくは３または４が好ましい。
【００２８】 不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を用いて、活性化合物を錠
剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤及び溶
液のような通常の製剤に既知の方法で転化することができる。これに関連して、
治療的に有効な化合物は各場合において、全混合物の重量で約０．１から９５％
まで、好ましくは重量で約０．５から９０％までの濃度で、すなわち、示される
投与量範囲を達成するために十分な量で存在すべきである。
剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤及び溶
液のような通常の製剤に既知の方法で転化することができる。これに関連して、
治療的に有効な化合物は各場合において、全混合物の重量で約０．１から９５％
まで、好ましくは重量で約０．５から９０％までの濃度で、すなわち、示される
投与量範囲を達成するために十分な量で存在すべきである。
【００２９】 例えば、溶媒及び／または賦形剤を用いて、必要な場合、乳化剤及び／または
分散助剤を用いて、活性化合物を増量することにより製剤を調製し、その場合、
例えば、用いる希釈剤が水である場合、場合により有機溶媒を補助溶媒として用
いてもよい。
分散助剤を用いて、活性化合物を増量することにより製剤を調製し、その場合、
例えば、用いる希釈剤が水である場合、場合により有機溶媒を補助溶媒として用
いてもよい。
【００３０】 例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生／ゴ
マ油）、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセロール）のような無毒
の有機溶媒、例えば粉砕した（ｇｒｏｕｎｄ）天然鉱物（例えば、カオリン、粘
土質の土（ａｒｇｉｌｌａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈｓ）、タルク、チョーク）、
粉砕した合成鉱物（例えば、非常に分散したケイ酸、ケイ酸塩）、糖（例えば、
ショ糖、ラクトース及びデキストロース）のような賦形剤、乳化剤（例えば、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル
）、分散助剤（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリ
ビニルピロリドン）並びに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸及び硫酸ナトリウム）を含んでなる群から助剤を選択することがで
きる。
マ油）、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセロール）のような無毒
の有機溶媒、例えば粉砕した（ｇｒｏｕｎｄ）天然鉱物（例えば、カオリン、粘
土質の土（ａｒｇｉｌｌａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈｓ）、タルク、チョーク）、
粉砕した合成鉱物（例えば、非常に分散したケイ酸、ケイ酸塩）、糖（例えば、
ショ糖、ラクトース及びデキストロース）のような賦形剤、乳化剤（例えば、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル
）、分散助剤（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリ
ビニルピロリドン）並びに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸及び硫酸ナトリウム）を含んでなる群から助剤を選択することがで
きる。
【００３１】 投与を常法で、好ましくは経口的または皮下に、特に筋肉内または静脈内に実
施する。経口投与の場合、挙げた賦形剤の他に錠剤は、もちろん、澱粉、好まし
くはジャガイモ澱粉、ゼラチン等のような様々な添加剤と一緒にクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムのような添加物を含有してもよ
い。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような滑剤を錠剤成形のために付加的に用いることができる。水性の懸濁剤の場
合、上記の助剤の他に、様々な化学調味料または着色剤で活性化合物を処理する
ことができる。
施する。経口投与の場合、挙げた賦形剤の他に錠剤は、もちろん、澱粉、好まし
くはジャガイモ澱粉、ゼラチン等のような様々な添加剤と一緒にクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムのような添加物を含有してもよ
い。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような滑剤を錠剤成形のために付加的に用いることができる。水性の懸濁剤の場
合、上記の助剤の他に、様々な化学調味料または着色剤で活性化合物を処理する
ことができる。
【００３２】 一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を得るためには２４時間毎に約０．０
０１から１ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／ｋｇ
体重の量を投与することが有益であると分かっている。経口投与の場合、投与量
は２４時間毎に約０．０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１ないし
１０ｍｇ／ｋｇ体重である。投与を各場合で一回量の形態で実施することができ
る。
０１から１ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／ｋｇ
体重の量を投与することが有益であると分かっている。経口投与の場合、投与量
は２４時間毎に約０．０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１ないし
１０ｍｇ／ｋｇ体重である。投与を各場合で一回量の形態で実施することができ
る。
【００３３】 これにもかかわらず、必要な場合、すなわち、体重または投与経路の種類、薬
剤に対する個々の反応、その調合方法及び投与が行われる時間または間隔により
、挙げた量からそれることが必要である可能性がある。従って、ある場合には上
記の最小量未満で間に合わせることが適切である可能性があり、一方、ある場合
には挙げた上限を越えなければならない。比較的多量の投与の場合、これらを１
日の間にわたっていくつかの個々の投与量に分けることが望ましい可能性がある
。
剤に対する個々の反応、その調合方法及び投与が行われる時間または間隔により
、挙げた量からそれることが必要である可能性がある。従って、ある場合には上
記の最小量未満で間に合わせることが適切である可能性があり、一方、ある場合
には挙げた上限を越えなければならない。比較的多量の投与の場合、これらを１
日の間にわたっていくつかの個々の投与量に分けることが望ましい可能性がある
。
【００３４】 本発明を以下の実施例によりさらに詳細に例示する。
【００３５】
【実施例】 本実施例では、最適作用を得るために損傷プロセスの急性期の間に試験物質を
投与した。しかしながら、結果が慢性損傷の処置のための試験物質の能力を明確
に示すように、疾病の経過の慢性期に対する物質作用を評価した。 中大脳動脈の閉塞（ＭＣＡ−Ｏ） トリブロモエタノールで麻酔をかけたマウスにおいて中大脳動脈（ＭＣＡ）の
永久的閉塞により一側性脳虚血を誘導した。既知の方法（Ｗｅｌｓｈ等、Ｊ．Ｎ ｅｕｒｏｃｈｅｍ ．４９、８４６−８５１頁［１９８７］）に従って手術を実施
し、それは左ＭＣＡにより供給される同側大脳半球の皮質及び皮質下領域の梗塞
を引き起こす。 ＧＦＡＰ免疫反応性の測定 手術の７日後、動物を断頭により屠殺し、脳を取り出し、タンパク質画分を調
製し、「可溶性」タンパク質画分におけるＧＦＡＰ免疫反応性を記述されたよう
に測定した（Ｆａｈｒｉｇ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６３、１７９６−１８０
１頁［１９９４］）。反対側の大脳半球の測定されたＧＦＡＰ含有量を１００％
に等しいと設定し（コントロール）、同側大脳半球（すなわち、梗塞領域を含む
大脳半球）のＧＦＡＰ含有量をそれに対して計算した。 試験物質での処置 本実施例では、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジル、そし てｎ＝４の一般式（Ｉ）の化合物の（−）鏡像異性体を用いた。化合物をクエン
酸塩緩衝（クエン酸／クエン酸ナトリウム）生理食塩水溶液中に溶解し、手術後
すぐ、２及び４時間に複数のｉ．ｖ．注射により投与した。これらの条件下で、
化合物は、虚血により誘導されるＧＦＡＰ免疫反応性（従って、グリア性瘢痕形
成）を投与量に依存して減少した（表１）。
投与した。しかしながら、結果が慢性損傷の処置のための試験物質の能力を明確
に示すように、疾病の経過の慢性期に対する物質作用を評価した。 中大脳動脈の閉塞（ＭＣＡ−Ｏ） トリブロモエタノールで麻酔をかけたマウスにおいて中大脳動脈（ＭＣＡ）の
永久的閉塞により一側性脳虚血を誘導した。既知の方法（Ｗｅｌｓｈ等、Ｊ．Ｎ ｅｕｒｏｃｈｅｍ ．４９、８４６−８５１頁［１９８７］）に従って手術を実施
し、それは左ＭＣＡにより供給される同側大脳半球の皮質及び皮質下領域の梗塞
を引き起こす。 ＧＦＡＰ免疫反応性の測定 手術の７日後、動物を断頭により屠殺し、脳を取り出し、タンパク質画分を調
製し、「可溶性」タンパク質画分におけるＧＦＡＰ免疫反応性を記述されたよう
に測定した（Ｆａｈｒｉｇ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６３、１７９６−１８０
１頁［１９９４］）。反対側の大脳半球の測定されたＧＦＡＰ含有量を１００％
に等しいと設定し（コントロール）、同側大脳半球（すなわち、梗塞領域を含む
大脳半球）のＧＦＡＰ含有量をそれに対して計算した。 試験物質での処置 本実施例では、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジル、そし てｎ＝４の一般式（Ｉ）の化合物の（−）鏡像異性体を用いた。化合物をクエン
酸塩緩衝（クエン酸／クエン酸ナトリウム）生理食塩水溶液中に溶解し、手術後
すぐ、２及び４時間に複数のｉ．ｖ．注射により投与した。これらの条件下で、
化合物は、虚血により誘導されるＧＦＡＰ免疫反応性（従って、グリア性瘢痕形
成）を投与量に依存して減少した（表１）。
【００３６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ // Ｃ０７Ｄ 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホルフエト，エルフイン ドイツ連邦共和国デー−51373レーフエル クーゼン・テオドア−シユトルム−シユト ラーセ４ (72)発明者 イエルク，ラインハルト ドイツ連邦共和国デー−51491オフエラー ト・コルベルガーシユトラーセ13 Ｆターム(参考） 4C062 FF65 4C063 AA01 BB09 CC79 DD61 EE01 4C071 AA01 AA08 BB01 BB05 CC12 EE07 FF17 GG01 GG05 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 BA08 BC81 CA01 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ1は水素を表し、 Ｒ2は水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ 3 ）2もしくは−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になって式 【化２】 の残基を形成し、 Ｒ3はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまた はｏ−ベンゼンスルフィミジルを表し、そして ｎは１、２、３、４または５から選択される の置換されたアミノメチル−クロマン並びにそれらの光学異性体及び製薬学的に
許容しうる塩の神経変性疾患の処置及び神経再生の促進のための薬剤の製造のた
めの使用。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、ｎ＝３、４または５、そしてＲ3＝ｏ− ベンゼンスルフィミジルを特徴とする、請求項１に記載された使用。
- 【請求項３】 式（Ｉ）において、 Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素または式−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2もしくは−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3 ）2−Ｃｌの残基を表し、あるいは Ｒ1及びＲ2が一緒になって式 【化３】 の残基を形成し、 Ｒ3＝ｏ−ベンゼンスルフィミジル、そしてｎ＝４ を特徴とする、請求項１または２に記載された使用。
- 【請求項４】 式（Ｉ）において、 Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素、−ＯＣＨ3もしくは−ＯＣＨ（ＣＨ3）2を表し、または Ｒ1及びＲ2が一緒になって式 【化４】 の残基を形成し、 Ｒ3がシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、そして ｎ＝１ を特徴とする、請求項１に記載された使用。
- 【請求項５】 式（Ｉ）において、 Ｒ1が水素を表し、 Ｒ2が水素または−ＯＣＨ3を表し、 Ｒ3がシクロヘプチルを表し、そして ｎ＝１ を特徴とする、請求項４に記載された使用。
- 【請求項６】 式（Ｉ）において、 Ｒ1及びＲ2が水素を表し、 Ｒ3がｏ−ベンゼンスルフィミジルを表し、そして ｎが４を表す、 ことを特徴とする、請求項１に記載された使用。
- 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物が（−）鏡像異性体配置を有することを特
徴とする、請求項１ないし６のいずれかに記載された使用。 - 【請求項８】 外科処置、感染、移植、有毒因子にさらされること、腫瘍、
栄養欠損もしくは代謝疾患、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、てんかん、薬物乱用もしくは薬物中毒、骨髄疾患及び／もしくは損傷、神経
網膜のジストロフィーもしくは変性並びに末梢ニューロパシーによる損傷の後遺
症である神経学的疾患の再生処置のためまたは外科移植及び／もしくは人工器官
と組み合わせたアルツハイマー病の処置のための請求項１ないし７の１つまたは
それ以上に記載された使用。
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