CN1134256C - 取代的氨基甲基色原烷应用于预防神经元变性和促进神经元再生 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的氨基甲基色原烷应用于在大脑损伤和神经系统的慢性病中，神经元变性的处理和神经元再生的促进作用。
Description
本发明涉及取代的氨基甲基色原烷(苯并二氢吡喃，chroman)，用于预防神经细胞变性(神经变性作用)和神经元再生(神经再生作用)的促进作用的医药的生产，该医药用于一定的大脑损伤或神经系统的慢性病。
哺乳动物神经系统基本上由两类不同的细胞组成：(a)神经细胞(神经元)和(b)神经胶质细胞，它的各部分再被划分为少突神经胶质细胞、Schwann氏细胞、微神经胶质细胞和星形胶质细胞。
在神经系统的整体的每一次失常之后，星形胶质细胞以一种立体形的方式反应，它被称为反应的星形神经胶质瘤。这种神经胶质响应可能被一系列不同的损伤或病变触发，例如手术的干涉，外伤性的、免疫的、化学的或缺血性的损伤或神经病，如Alzheimer氏疾病或帕金森氏病。反应的神经胶质瘤的特征是细胞体的增生和肥大和星形神经胶质的胞质的病变。星形胶质细胞的反应增加了细胞的骨架的星形神经胶质细胞专一的成分，神经胶质纤维酸蛋白(GFAP)的表达。在晚期，GFAP是神经胶质瘤痕组织的主要的成分，它由神经胶质反应产生。目前，GFAP的表达增加是反应的神经胶质瘤的仅有的一致性的特征。
神经胶质痕组织的生成和存在表现对神经细胞的再生似乎是一种主要障碍，因为在活体外或内它都抑制神经过程的生成和长大(Reierand Houle，神经学进展，47卷，神经病功能恢复，Raven Press，NewYork(1988)，87-138页。对于各种神经变性和神经疾病的医疗处理来说，神经胶质痕的生成作用的抑制可能是一种新的治疗学原则。
令人惊奇的是，氨基甲基色原烷可能降低GFAP的表达。实验是在动物中进行，那些动物的大脑中动脉(MCA)被堵塞，并且那些动物被用作为一种患中风的动物模型。这些试验表明氨基甲基色原烷可以预防活体内神经胶质痕组织的生成，并且可能是神经变性的疾病医疗的重要药物，那些疾病的特征在于生成神经胶质痕组织或反应的神经胶质瘤，如帕金森氏疾病，肌萎缩的晚期硬化或骨髓疾病和/或损伤。
EP-A-0352613，EP-A-0540914和EP-A-0749970叙述了氨基甲基色原烷衍生物，它适用于预防，神经保护和治疗大脑梗塞(大脑中风)的发生，如中风和大脑缺血病。
但是，在这些有关的文献中，对这种化合物的疗效作的描述只涉及对疾病的急性期中的神经保护作用。大脑缺血症的急性后遗症，例如，发生中风之后，在使用神经保护药物可以减轻，该药物包含所说的氨基甲基色原烷作为药理活性成分。
然而，与此相反，本发明的目的在于制备有再生能力的、有效的化合物，它适用于大脑的损伤的急性期后的处理或神经系统的各种慢性病的处理。
依据本发明，用下式(1)的取代的氨基甲基色原烷及其光学异构件和药理可接受的盐，生产用于处理帕金森氏病的药剂，该目的达到了，
在上式中，
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或基团-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2C(CH3)2-Cl，或
R1和R2一起组成如下的基团
R3代表环戊基，环己基-，环庚基-，或如下基团，指定为邻-苯磺酰亚胺基
和n选自1、2、3、4或5。
按照本发明，所用的氨基甲基色原烷的制备原理在EP-A-0352613，EP-A-0540914或EP-A-0 749 970等专利申请中公开。在本发明的范围内，化合物可以各种立体异构体存在，即以它们的(+)或(-)对映体或作为这些对映异构体的混合物(外消旋物)存在。为了拆分外消旋物为对映体形式，可参阅有关的、已知的专业文献。一种优选的化合物是分子式(I)化合物的(-)对映体，式(I)中R1和R2为氢，R3为邻苯磺酰亚胺基和n＝4。
在本发明的范围内，生理可接受盐也被使用。按照本发明，生理可接受的、取代的2-氨基甲基色原烷可能是化合物的适当的有机酸或无机酸的盐，特别是矿物酸、羧酸或磺酸。特别优选的盐是与盐酸、溴化氢、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸所成的那些盐。
通式(I)的化合物和由这些化合物衍生的生理可接受的组合物可以被用于各种神经病症的急性期后的治疗处理，在其中，神经系统的各种细胞发生病变，和/或已经被损伤，这是由于神经元变性症或损伤或暴露引起的神经系统病。特殊地，通式(I)的化合物可以用于所产生的症状的处理，在其中，对神经系统的细胞的损伤已经发生，其原因是手术的干扰、感染，接触有毒物质、肿瘤、营养缺乏或代谢失调。此外，通式(I)的化合物可以用于神经元变性的后遗症的处理，如帕金森氏病、多重硬化、肌萎缩晚期硬化，癫痫，药物错用或药物瘾(醇、可卡因、海洛英、苯丙氨或似类物)，骨髓病和/或损伤，营养障碍，或神经视网膜(视网膜病)和末稍神经病如糖尿病的神经病和/或由毒物引起的末梢神经病。还有，通式(I)的化合物可以用于与组织和/或假体的手术植入相结合，以便用于治疗神经疾病和/或需要进行植入手术治疗的机能失灵。
在本发明的范围内，优选的化合物是通式(1)的如下化合物，其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或基团-OCH3，-OH(CH3)2，或-OCH2C(CH3)2-Cl，或
R1和R2一起生成下式的基团
R3代表邻-苯磺酰亚胺基
n＝3或4；
和通式(I)的氨基甲基色原烷，其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或基团-OCH3或-OCH(CH3)2，或R1和R2一起生成下式的基团n＝1并且R3代表环己基或环庚基。
特别优选的化合物是通式(I)的那些化合物，其中，
R1代表氢，
R2代表氢或基团-OCH3，-OCH(CH3)2，或-OCH2C(CH3)2-Cl，或R1和R2一起生成下式的基团
R3代表邻-苯磺酰亚胺基，和n＝4；以及通式(I)的氨基甲基色原烷，其中
R1代表氢，
R2代表氢或OCH3，
n＝1，和
R3代表环戊基。
如果R3＝邻-苯磺酰亚胺基，n＝3、4或5，是一般优选的，特别优选的n＝3或4。
活性化合物可以按已知的方式被转化为传统的制剂，如药片、包被药片、丸剂、粒剂、气雾剂、浆剂、乳液、悬浮液和溶液，使用惰性的、无毒的、药理可接受的赋形剂或溶剂。与这相联系，治疗用的活性化合物在每种剂型中的浓度大约为0.1-95％，按重量计算，优选的浓度按混合物总重的百分比为0.5-90％，即为达到按说明剂量范围的足够的量。
制剂是这样制备的，例如通过扩展活性化合物使用溶剂和/或赋形剂，如果适当，使用乳化剂和/或分散剂，其中例如使用的稀释剂是水，有机溶剂可能被任选用作为辅助溶剂。
辅助剂可以从一组溶剂中选择，例如包括水、无毒的有机溶剂，如石蜡油(例如石油的馏份)，植物油(例如花生油、芝麻油)、醇(例如乙醇、甘油)，赋形剂如粉碎的天然矿物(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)，粉碎的合成矿物(例如高分散度的硅酸、硅酸盐)，糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚)，分散剂(例如木质素亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和滑润剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和硫酸钠)。
给药是用传统的方式进行，优选的给药方式是口服或皮下给药，特别是肌肉内给药或静脉给药。在口报给药的情况下，除了上述片剂的赋形剂，当然可能也包含添加物如柠檬酸钠、碳酸钙或磷酸氢二钙，和各种添加剂一起如淀粉，优选土豆淀粉，动物胶和类似物。还有，滑润剂如硬脂酸镁，月桂基磺酸钠和滑石粉可以添加在片剂中。在水悬浮液的情况，除了上述的辅助物之外，活性化合物可能与各种香味增强剂或着色剂一起被处理。
一般，在静脉给药的情况下，对给药者的剂量大约为0.001-1毫克/千克已被证明是有益的，优选剂量为大约0.01-0.5毫克/千克体重，每24小时给药的量，可达到有效的结果。在口服给药的情况下，剂量大约为0.01-20毫克/千克，优选的剂量为0.1-10毫克/千克体重，每24小时的给药量。在每一种给药情况下，给药可以按个别剂量的方式实施。
尽管如此，如果适当，偏离上述的剂量可能是必要的，即按照体重或给药途径的类型，按个体对药剂的行为，制剂形式和给药进行的时间或时间间隔来改变剂量。因此，在一些情况下，可能采取控制小于上述最小的剂量；在另一些情况下，上述的上限有必要被超过。在相对大量的给药情况下，可以建议在一天当中把总给药量分为几个小剂量。
以下的实施例用于给本发明更详细的说明。
实施例：
在本实施例中，试验物质是在损伤病变的急性期给药，以便达到它的最优作用。然而，物质对于病人的病程的慢性期的效应被评价，以便使结果确定地指出试验物质对于慢性损害处理的能力。
大脑中动脉的梗阻(MCA-0)
单侧的大脑缺血病在三溴乙醇麻醉的小鼠身上通过大脑中动脉(MCA)的永久梗阻诱导发生。手术是按已知的方法(Welsh等人，J.Neurochem、49，846-851页(1987))被实施并且导致同侧大脑半球的皮质的和皮质下的区域的梗塞，该大脑半球是由左MCA供血。
GFAP免疫反应性的测定
在手术数天之后，动物被断头处死，脑被取出，蛋白质级分被制备并且GFAP的免疫反应性在“可溶的”蛋白质级分中被测定，其方法如文献所述(Fahrig，J.Neurochem.63，1796-1801页[1994])。对侧大脑半球的测定的GFAP的含量被设置等于100％(对照)，并且GFAP在同侧的大脑半球的含量(即包含梗塞区域的半球)以相对于对侧大脑的含量被计算。
用试验物质处理
在本实施例中，通式(I)的化合物的(一)对映体被使用，其中R1和R2代表氢，R3代表邻-苯磺酰亚胺基，和n＝4。化合物被溶于一种用柠檬酸盐缓冲的生理盐水溶液中(柠檬酸/柠檬酸钠)，并且在手术后2和4小时立即通过多次静脉注射给药。在这些条件下，化合物降低了缺血性诱导的GFAP的免疫反应性(并且因此神经胶质痕的形成)，取决于剂量(表1)。
表1：一种通式(I)的氨基甲基色原烷对GFAP的免疫反应性的降低作用，其中R1和R2代表氢，R3代表邻-苯磺酰亚胺基，n＝4
*表示均值的标准误差，μg/kg＝微克/千克
| 剂量 | 1μg/kg | 10μg/kg | 30μg/kg | 100μg/kg |
| GFAP免疫反应性[％对照] | 94.0 | 79.7 | 62.3 | 59.5 |
| S.E.M.*[％] | 3.2 | 9.2 | 8.5 | 3.4 |
| GFAP免疫反应性的降低作用[％] | -6.0 | -20.3 | -37.7 | -40.5 |
Claims (8)
1.下式(I)的取代的氨基甲基色原烷，以及它们的光学异构体和药理可接受的盐在制备药品中的用途，
其中R1代表氢，R2代表氢、羟基或基团-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2C(CH3)2-Cl，或R1和R2一起组成如下式的基团R3代表环戊基、环己基、环庚基、环辛基或邻-苯磺酰亚胺基和n选择自1、2、3、4或5，该药剂用于帕金森氏病的治疗。
2.按照权利要求1的应用，其特征在于通式(I)中n＝3，4或5和R3为邻-苯磺酰亚胺基。
3.按照权利要求1的应用，其特征在于通式(I)中R1代表氢，R2代表氢或一种基团-OCH3，-OCH(CH3)2或-OCH2C(CH3)2-Cl，或R1和R2一起形成如下式的基团
R3为邻-苯磺酰亚胺基和n＝4。
4.按照权利要求1的应用，其特征在于通式(I)中R1代表氢，R2代表氢，-OCH3或-OCH(CH3)2，或R1和R2一起形成一种如下式的基团
R3代表环己基或环庚基和n＝1。
5.按照权利要求4的应用，其特征在于通式(I)中
R1代表氢，
R2代表氢或-OCH3，
R3代表环庚基和n＝1。
6.按照权利要求1的应用，其特征在于通式(I)中
R1和R2代表氢，
R3代表邻-苯磺酰亚胺基和n代表4。
7.按照权利要求1的应用，其特征在于通式(I)的化合物具有(-)对映体的构型。
8.下式(I)的取代的氨基甲基色原烷，以及它们的光学异构体和药理可接受的盐在制备药品中的用途，
其中R1代表氢，R2代表氢、羟基或基团-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2C(CH3)2-Cl，或R1和R2一起组成如下式的基团R3代表环戊基、环己基、环庚基、环辛基或邻-苯磺酰亚胺基和n选择自1、2、3、4或5，
该药剂用于神经疾病症状的再生性治疗，它们是指由于手术干扰，感染，植入手术，接触毒剂、肿瘤、营养缺陷或代谢失调，多重硬化、肌萎缩后硬化、癫痫、药物错用或药物瘾、骨髓病和/或损伤、营养障碍或神经视网膜的病变或末梢神经病等损害的后遗症。
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