TW486359B - Method of making a tablet, tablet made therefrom and use of such tablet - Google Patents

Description

486359 — t \ \ . Λ.卜 .....条號15647 年[I月 曰 修1 , _

； ________ ~ AO (( V 五、發明w 了 IT .! 本發明與劑量形式有關。本發明也關於製'成給藥設備的 方法，以及關於處理物件或處所的方法。 根據本發明第一方面，提供一種製造給藥設備的方法， 此法包括 將含至少一種活性成分而其於2 5 t是固體的且其平均微 粒大小小於1 0微米的活性成分於活性成分不溶於或很少溶 於其内的載劑液體内與載劑液體的乾燥劑混合，使乾燥劑 溶於至少部分懸浮液濃縮物内以使至少部分活性成分乾 燥，製得含活性成分及乾燥劑的混合物；及 將此混合物壓入至少一個單元劑量形式内。 此法可包括藉將活性成分與載劑液體混合製成懸浮液濃 縮物。此法可包括將活性成分碎成固體形式的粉末，使其 平均微粒大小小於1 0微米。活性成分可充分磨細，使其平 均微粒大小小於5微米，甚至小於3微米，例如小於1微 米。磨細可藉濕磨懸浮液濃縮物完成，例如於珠磨内磨細 以製得縮需大小的活性成分微粒。 雖則可用任何活性成分不溶於其内或很少溶於其内的載 劑液體，但載劑液體較佳是水。 乾燥劑可以是至少部分無水的物質。此至少部分無水的 物質可以是無水的鹽，吸收載劑水為水合水。此無水的鹽 可選自無水硫酸鎂，無水硫酸納，無水醋酸鈉，及無水氯 化妈。可用懸浮液濃縮物内超過載劑水莫耳量的無水鹽。 例如，無水鹽與載劑水的莫耳比可為約2 : 1至2 . 5 : 1。但 是，在某些情形下，所用無水鹽的比例並不必需是載劑水

第5頁 48635^ 五、發明說明（2) 的莫耳超量的 水合水。 此法可包括 與懸浮液内存 成分。此另外 形成氫氧化物 妈。是以氧化 質。例如，在 用的無水物質 此法可包括 殿劑在磨細之 是以，懸浮 劑，抗沈澱劑 懸浮液濃縮物 成分 活性成分 分散劑 抗起泡劑 抗沈澱劑 水 。例如，有些無水鹽可吸收抄果等莫耳量的 於懸浮液濃縮物及/或混合物内加另外的能 在的部分水起反應的物質，也用以乾燥活性 的物質可以是氧化物，此氧化物可與水反應 。，此另外的物質可以是氧化鎂及/或氧化 鎮及/或氧化鈣可代替部分所用的無水物 使用時，一般可代替約25%至50%重量比的所 〇 將/舌性劑的分散劑及/或抗起泡劑及/或抗沈 月ίι及/或之後加於懸浮液濃縮物内。 液濃縮物可含活性成分，分散劑，抗起泡 ’及作為其他成分的載劑的水。更佳是，此 可包括 %(質量/質量) 約40至50 約7 <1 <1 其餘 分放劑可以疋界面活性劑，如一般於可濕的散或懸浮液 濃縮物調配物内所用的界面活性劑，例如木素磺酸鹽如木 素磺酸鈉，^是由Borregaard以商品名稱B〇rresperse CA 購得者’納奈磺酸/甲醛縮合物；烷基芳壹磺酸鈉；壬基

C:\Program Files\Patent\54701. ptd 第6頁 486359

盼伸烧基氧化物裒氧乙烷縮合物或壬基酚伸乙 基/伸丙基氧化物如SYNPERONIC ΝΡΕ1800(商品名），可從 I C I購得；醇伸乙基/伸丙基氧化物縮合物；月桂基硫酸 納，此也有濕潤劑作用，如以商品名EMPICOL LZ從Lankro 購得者；績酸二異丙基萘鈉，此也有濕潤劑作用， AEROSOL 0S由Cyanamid購得者；萘磺酸鈉鹽曱醛縮合物， 如以商品名TAMOL NN0獲TAMOL DN由BASF購得者；氧乙基 化的聚芳基酚磷酸鹽，此在水性介質内為分散劑，其例可 以商品名S0PR0PH0R FL由Rhone-Poulenc賭得；等等。 雖則活性成分可以是任何適宜的活性成分，例如治療 劑，驅蟲劑，色素或染料，等等，申請人相信，但並不排 除，次方法特別適於製造給藥設備，其中活性成分為殺害 劑，例如殺昆蟲劑，除草劑，殺真菌劑，殺蟎劑，等等。 是以，活性成分可以是不易溶於水的殺害劑，以水作為 載劑液體用以製造如前所述的懸浮液濃縮物。此殺蟲劑於 2 5 °C時其水溶度小於1 0 0 0毫克/公升，較佳是於2 5 °C時其 水溶度小於5 0毫克/公升。較佳是此農藥之熔點超過7 0 °C。 此殺害劑可以是殺蟲劑，如斯特拉今（a t r a z i n e )，西麻 淨（simazine)，氰奈淨（cyanazine)，拖布拉淨 (terbuthylazine)，達有龍（diuron)，氣福龍 (chlorsulphuron)，美福龍（metsulfuron)，特拉可定 (tralkoxydin)，或2-（2 -氯-4-甲磺醯基苯甲醯基）環己烷 - 1 , 3 -二嗣；殺蟲劑如得它美倫（d e 1 t a m e t h r i η )，林丹 (1 i ndane )，加保利，安殺番，或加保扶；殺真菌劑如甲

O:\54\54701.ptc 第7頁 2000.03.17.007 486359 年（I月 修正 5647 公翁sin ψ[\ 基多保淨，貝芬替，福露特福（f 1 u t r i a f ο 1 )，六康°坐 (hexaconazo 1 e )，氣氧化銅，蓋普單或得恩地；或殺蟎劑 如六噻嗤（hexythiazox)，錫蟎丹，三亞觸或亞克那儉 (acrinathrin) 〇 此法可包括在將混合物壓入單位給藥設備前將崩散劑加 於混合物中。 崩散劑可以是能在與水接觸時產氣或膨脹而崩潰的。在 其與水接觸而膨脹時，此崩散劑可以是也有結合作用的交 聯的聚乙稀吼洛咬酮。例如，此交聯的聚乙稀D比洛咬酮可 以是以商品名由GAF Corp.購得的POLYPLASDONE XL，或是 以商品名由GASF購得的KOLLIDON CL。但也可用與水接觸< 時會膨脹的適宜的崩散劑代替，如改進的纖維素膠，例如 由FMC Corporaion以商品名購得的AC-DI-SOL，甘醇酸殿 粉納女口由Pro tea Chemical Services以商品購得的 EXPLOTAB ;或微結晶纖微素結合劑，如由F M C C o r p .以商 品購得的Αν i ce 1 P Η 1 0 1。在與水接觸時會起泡的崩散劑方 面，可以是酸鹼混合物，如酒石酸及鹼金屬碳酸鹽或碳酸 氫鹽，例如碳酸氫納。 此法可包括在與無水鹽混合前將下述一或多種物質加於 混合物内或加在懸浮液濃縮物内： - 另外的界面活性劑，如前述的界面活性劑以抑制活性成 分再結合； -吸附性載劑，如膠性二氧化矽，例如AERO SOL 2 0 0 (商品 名），矽藻土 ，或泥土，如活性白土；

5-L701 . 第8頁 486359 会虎音1156泰 年 ί月 臼 五、發明說明飞. - 結合劑如微細纖微素，例如由Degussa以1商品騰# ELCEMA P100，其也可用作填充劑及崩潰劑；或單水合乳 酸鹽，例如由BASF以商品購得的LUD I PRESS，此也可用作 打錠助劑； - 滑潤劑，如硬脂酸錤； - 流促進劑，如吸附性二氧化石夕，例如由D e g u s s a購得的 S I RERNAT 2 2S(商品名），此為喷乾的磨細的二氧化矽，也 有自由流動的抗成餅劑的作用；及 - 水溶性填充劑，如可溶的殿粉，脲，或氯化納。 是以，此混合物可含懸浮液濃縮物，另外的界面活性 劑，無水的鹽，及崩潰劑。更特定地說，此混合物可含 %(質量/質量） 25 至 40 約8 30 至 40 12 至 37 成分 懸浮液濃縮物 填充劑/界面活性劑/分散劑 無水鹽 結合劑/崩散劑 如有必要，可將混合物製成可壓的形式。可讓混合物靜 置一段時間直至鹽完全水合，即水吸附完全，並藉以使成 可壓的形式。水吸附或水合時間的長短決定於所用的無水 鹽，但一般是1 2至7 2小時。如有必要，在壓前可將混合物 磨細。然而此法底特點是並不需在壓前先將混合物高溫乾 燥。 本發明也及於在根據本發明方法第一方面製造時的劑量 形式。

第9頁 486359 _j · 案號 8Π15647 年丨 I 月 曰 修ί_:--..Hj , ______ I ^ '-" ...... 五、發明說明（βΤX — 根據本發明第二方面，提供一種壓成單位形式的劑量形 式，其包括於2 5 °C時為固體的平均微粒大小小於1 0微米的 活性成分及能成為無水形式的至少於劑量形式内為部分水 合的物質的混合物。此劑量形式可如前述。 根據本發明第三方面，提供一種處理物件或處所的方 法，此法包括 根據申請專利範圍第1 4項至2 0項任一項將劑量形式引入 預先決定容積的水内，此水的容積為這樣的容積：活性成 分在水内的濃度大於活性成分在水内溶度的極限； 任此劑量形式崩潰藉以形成活性成分在水内的懸浮液； 及 — 將此懸浮液用於藥處理的物件或處所。 現以下述非限制性實例說明本發明。 實例1 A ) 懸浮液濃縮物的製備 用下列化合物以其質量比於D y η 〇 (商品名）磨内混合成 5 0 % (質量/質量）d e 1 t a m e t h r i η的懸浮液濃縮物。此D y η 〇磨 為珠磨，包括一靜態殼（static casing)，其内有轉子轉 動，轉子轉動的週速為1 0 - 1 5米/秒。此磨内加1毫米的·玻 璃珠至約8 5 %的容積。

第10頁 486359 五、發明說明（7) Q/c(質量/質量) Del t amet hr i n t ech 98，5%， 作為活性成分 50.76 Synperonic NPE 1800(商名品）， 可從I Cl購得，作為分散劑 6. 60 Si I col apse 5000 A(商品名）， 抗起泡劑，可從Rhone-Poulenc 購得 0.10 Kel zan D(商名品），沈澱劑，可從 Kel co I nc.購得 0. 04 水 42· 50 B)根據本發明錠之製備 以下述方法調配成錠，其組成為： %(質量/質量) Deltamethrin 50%(質量/質量） 懸浮液濃縮物，由（A)製得 40. 00 Tamol DN(商名品），界面活性劑， 可由BASF購得 8.00 無水硫酸鎂 40. 00 Kollidon CL(商名品），可由 BASF 購得的崩潰劑 12.00

C:\Program Files\Patent\54701.ptd 第11頁 486359 五、發明說明（8) 於行星式混合器内在攪拌下將Tamo 1 DN溶於懸浮液濃 縮物中。然後一次加無水硫酸鎂。將混合物攪拌至乾成 碎顆粒。關閉混合器，蓋好，靜置過夜代硫酸鎂水合完 全，即已吸附水。是以此水吸附時間約1 2小時。然後將 混合物短暫攪拌，使乾成餅狀的顆粒攪碎至可引入磨内 的大小。將此乾透的顆粒於錘形磨内磨，此錘形磨並裝 有1 -2毫米的篩。於此磨成粉的濃縮物内加Kol 1 idon C L，一起磨内混合。將所得均勻混合物引入打片機内， 以約5毫巴壓力壓成2克的錠。 這樣製成的鍵有如下的組成 成分 %(質量/質量） Deltamethrin活性成分 20.00 雜質 0.30 Synperonic NPE 1800 2. 64 Silcolapse 5000 A 0.04 Kelzan D 0.02 無水硫酸鎂 40.00 Tamol DN 8.00 Kol1idon CL 12.00 水 17.00 無水硫酸鎮可吸收水成為其水合 水，每1莫耳硫酸鎂 吸收7莫耳水。所以所無水硫酸鎂的量在理論上為超 的，以質量為基礎計算約為2 : 1 。這是確保所有懸浮 濃縮為内的水都被無水硫酸鎖吸收。無水硫酸鎮的用 在使懸浮液濃縮物乾到足可壓成 錠而不需進一步乾燥。

L:\EXT\54\5470LPTD 第12頁 486359 五、發明説明（9) 此疑在以一顆疑比5公升的水的比例引 以入水内時，此疑 可於1分鐘内溶解。顯微鏡檢查顯示大却八 π 粒為0· 5-2微米大小。 汁狀 下述實例2，3及4係以實例1相同方式製備，口成 分不同於實例1 ’而是如各實例所示。此外，於實例2及3 中，水吸收時間為72小時。 、 實例2

成分

Deltamethrin 50%(質量/質量） 40.00 8.00 40. 〇〇 12.00

懸浮液濃縮物 Tamol DN 無水硫酸鈉 Kollidon CL 以約5 t巴壓力壓成2 · 5克的録：。此錠較實例1所製的錠 硬得多，即此錠含硫酸美。在以一粒錠比5公升的水將錠 引入水内時，崩潰時間約為4· 5小時。顯微鏡檢查顯示大 部分懸浮液内的微粒為0 · 5- 2微米大小。 實例3 魅 %(質量/質量1

Deltamethrin 50%(質量/質量） 懸浮液濃縮物 40» 00

Tamol DN 8 00 無水醋酸鈉 ΰΰ

Kollidon CL 1200

C:\Program Files\Patent\54701. ptd 第13頁 486359 五、發明說明（ίο) 以約5毫巴壓力壓成2· 5克的錠。此錠較實例2所製的錠 軟，即此錠含硫酸鈉。在以一粒錠比5公升的水將錠引入 水内時’崩潰時間約為2分鐘。顯微鏡檢查顯示大部分懸 浮液内的微粒為0. 5 - 2微米大小。 實例4 以殺蟎劑為主製成2 · 0克的錠。 成分

Acrinathrin 40%(質量/質量) 懸浮液濃縮物，可由Hoechst Schering AgrEvo SA 購得， 25.0 30.0 5. 0 32.0 含50%(質量/質量）水

Borresperse CA，木素硫酸鹽分 散劑，可由Borregaard購得 無水硫酸鎂 Kollidon CL

Avicel PH 101，微結晶纖維素 結合劑，可由FMC Corp·購得

486359 案號15647 f〇 年（I月 臼 修主

Q.千'丨 ：:爷 平均 五、發明說明（11) \.以， ' ; 發明人發現真很小的殺害劑微粒， 大小小於5微米，甚至小於1微米的活性殺害劑以極低的使 用比，一般是約每畝數克，分散於前述載劑液體，通常是 水，内時，在使用上有高效果，並準確地平均分散殺害 劑。此外，微粒越小其表面積越大，在使用於處所或基質 時能有效地釋出殺害劑。但到現在為止，將殺害劑製成錠 的形式一直是一問題，如果微粒太小，錠在載劑液體内會 形成不令人滿意的分散速率。然而，現已令人驚奇地發 現，在本發明方法及劑量形式中，其中平均殺害劑微粒大 小小於5微米，一般是約1至2微米，或甚至小於1微米，可 達成快速崩潰及分散比。而且，所製成的錠具有適宜的凌 度，此硬度可容許在場内持拿，而此錠在分散時有極佳的 懸浮性質。 是以本發明給藥設備提供一種良好的此種殺害劑的載 劑，因為此類殺害劑是固結的，是易於運送及儲存的，並 且也是可安全持拿的。此外，也沒有必須丟棄大的用過的 殺害劑容器的問題。此類殺害劑並易於分散並有效地準確 地如上述方法使用，即只有極少的浪費。 、 此外，申請人也驚奇地發現，所製成的錠在分散於水内 後活性成分平均殺害劑微粒大小小於約3微米，儘管活性 成分在磨成小於5微米後與崩潰劑壓成錠後，會凝集成較 大的微粒。但如上述，現已驚奇地發現，生成的懸浮液中 活性成分微粒大小仍然在0 . 5 - 3微米之間。 申請人相信，此不需在單燥爐内乾燥調配物的本發明方 法較以此乾燥步驟調配成的錠為優，特別是在考慮及資本

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C:\Program Files\Patent\54701. ptd 第16頁 486359

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Claims (1)

1. 486359 公 申讀專利範骨 1 . 平均 浮液 載劑 濃縮 活性 2. 顆粒 液體 成分 3. 水， 4. 水的 鹽是 無水 5. 液濃 水反6 · 氧化 一種製 將含有 顆粒大 濃縮物 液體的 物的載 成分及 將此混 根據申 形式的 製成懸 微粒大 根據申 及其中 根據申 物質是 選自包 氯化 根據申 縮物及 應的物 根據申 物，能 根據申 造鍵 在載 小小 ，活 乾燥 劑液 乾燥 合物 請專 及平 浮液 小小 請專 乾燥 請專 無水 括無 5647 劑的方 劑液體 於1 0微 性成分 劑混合 體，藉 劑的混 壓成至 利範圍 均微粒 濃縮物 於1 0微 利範圍 劑至少 利範圍 鹽，此 水硫酸 Q 年Μ月 曰 法，此法包括 修正

   内之至少 米的為殺害劑 不溶解或難以 ，以使乾燥劑 以乾燥至少部 合物；及 種於2 5 °C為固體形式及 形式的活性成分的懸 溶解於載劑液體，與 吸收至少部分懸浮液 分活性成分而製得含 少一單位的錠劑 第1項之方法 大小小於1 0微 ，並將此懸浮 米。 第2項之方法 是部分無水的 第3項之方法 鹽吸收作為水 鎮，無水硫酸 ’其包括以混合固體 米的活性成分及載劑 液濃縮物磨細使活性 其中載劑液體是 物質。 其中此至少部分無 合水的載劑水，且此 納，無水醋酸納，及 請專利範圍第3或4項之方法，其包括於此懸浮 /或混合物内加另外的能與懸浮液濃縮物内的 質，也用以乾燥活性成分。 請專利範圍第5項之方法，其中另外的物質是 與水反應生成氫氧化物。 請專利範圍第6項之方法，其中此另外的物質

   ___ 第18頁 486359 _案號87115647 年I丨月 曰_修正 _ 六、申請專利範圍 氧化鎂及/或氧化鈣。 8 .根據申請專利範圍第3或4項之方法，其包括在將懸浮 液濃縮物磨細之前及/或之後加活性成分的分散劑及/或抗 起泡劑及/或抗沈澱劑於懸浮液濃縮物内。 9 .根據申請專利範圍第3或4項之方法，其中活性成分是 水溶解度於2 5 °C小於1 0 0 0毫克/公升及熔點超過7 CTC的農 藥。 1 0 .根據申請專利範圍第3或4項之方法，其包括必時將 混合物製成壓縮的形式，及其包括在將混合物壓成單位錠 劑之前加於混合物内加崩散劑。 1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中此混合物含- %(質量/質量) 懸浮液濃縮物 25至40 填充劑/界面活性劑/分散劑 約8 無水物質 30至40 崩散劑 12至37 1 2 .根據申請專利範圍第1 0項之方法，其包括在混合物 靜置足夠的時間至鹽以完全水合，以便其可被壓，及必要 時在壓之前將混合物磨細。 - 1 3 . —種以申請專利範圍第1至4項中任一項之方法所製 之鍵劑。 1 4. 一種壓成單位形式的錠劑，其含於2 5 °C為固體的及 平均顆粒大小小於3微米的為殺害劑形式的活性成分及能 成為水合物形式的及至少於錠劑中為部分水合的物質的混

   54701.ptc 第19頁 486359 _案號 87Π5647 年 L (月 曰__ 六、申請專利範圍 合物。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之錠劑，其中此物質為無 水的鹽且係選自包括無水硫酸鎮，無水硫酸納，無水醋酸 納，及無水氯化勞。 1 6 .根據申請專利範圍第1 4或1 5項之錠劑，其包括能與 水反應生成氫氧化物的氧化物。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之錠劑，其中此氧化物是 氧化鎂及/或氧化鈣。 1 8 .根據申請專利範圍第1 4或1 5項之錠劑，其包括活性 成分的分散劑及/或抗起泡劑及/或抗沈澱劑及/或崩散 劑。 一 1 9 .根據申請專利範圍第1 4或1 5項之錠劑，其中此活性 成分是水溶解度於2 5 °C小於1 0 0 0毫克/公升及熔點超過7 0 V的農藥。 2 0 . —種處理物件或處所的方法，其包括 將根據申請專利範圍第1 4至1 5項任一項之錠劑引入預 先決定容積的水内，水的容積為活性成分於水内的濃度大 於活性成分於水内的溶解度極限； 任此鍵劑崩散以形成活性成分於水内的懸浮液；及 將此懸浮液使用於要處理的物件或處所。 2 1 . —種殺蟲劑錠劑或片劑，其分散於水中形成殺蟲劑 懸浮液，該殺蟲劑鍵劑或片劑包括： 至少一種殺蟲劑，其在2 5 °C為固體形式，平均微粒大 小小於1 0微米，水溶解度於2 5 °C小於1 0 0 0毫克/公升；及

   54701,Ptc 第20頁 486359 _案號 87Π5647_年 W 月 曰__ 六、申請專利範圍 至少一種乾燥劑，其能夠為無水形式且其至少為部份 水合，其中殺蟲劑錠劑或片劑係藉使殺蟲劑於水中形成懸 浮液，將乾燥劑添加至懸浮液，藉吸收至少一份部份水使 乾燥劑成為至少部份水合，及將所得混合物壓成殺蟲劑錠 劑或片劑而形成。 2 2 . —種以殺蟲劑處理物件或處所之方法，該方法包 括：使殺蟲劑錠劑或片劑於水中崩散而形成殺蟲劑於水中 之懸浮液，水之容積為使殺蟲劑在水中濃度大於殺蟲劑在 水中溶解度極限；及 將懸浮液施用於物件或處所，其中該殺蟲劑錠劑或片 劑包括至少一種殺蟲劑，其在2 5 °C為固體形式，平均微粒 大小小於1 0微米，水溶解度於2 5 °C小於1 0 0 0毫克/公升， 及至少一種乾燥劑，其能夠為無水形式且其至少為部份水 合，其中殺蟲劑錠劑或片劑係藉使殺蟲劑於水中形成懸浮 液，將乾燥劑添加至懸浮液，藉吸收至少一份部份水使乾 燥劑成為至少部份水合，及將所得混合物壓成殺蟲劑錠劑 或片劑而形成。

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