TW467913B - Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt and its preparation - Google Patents
Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt and its preparation Download PDFInfo
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 9 13 ___ 1 °_____B7 五、發明説明（1 ) 本發明相關於一種新穎醫藥品、其製法及其做為 醫藥品之用途。 國際專利應用’公告編號為W094/05659者，揭示 包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯 甲基]噻唑咻啶-2, 4-二酮，順丁蝉二酸鹽[後面稱之為》 化合物（I)"]之某種嗔峻啉咬二嗣衍生物類，其具有降 血糖與降血脂的活性。 所揭示的化合物（I)僅有呈無水型式者，目前新發 現特別適於進行大量製備與處理之水合物型化合杨 U) ’可以更有效率 '更符合經濟效益及更具再現性地 大量製備。 此新穎的水合物也具有有用的醫療特性且已證明 特別有效於供治療及/或預防糖尿病、糖尿病有關的症 狀及其併發症。 因此，本發明係提供一種水合的5-[4-[2-(N-甲基 N~(2-α比咬基）胺基）乙氧基]苯甲基]嘆I»坐咐咬_2, 4-二 嗣，順丁烯二酸鹽（水合物），此水合物的特徵為： (i) 包含介於0. 2至1.1% w/w之水；且 (ii) 其紅外線光譜含有位於764與579cnfl之項 及/或 (iii) 其X-射線粉末繞射（XRPD)圖譜實際如圖II 所繪； 水合物較適宜的含水量係介於0.4至0.9¾ w/w， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（2]0X29?公釐） S7522B(9SMITH) (請先閲讀背而之注>$項再填寫本頁) 訂 線一 A7 B7 4 6 7 9 13 五、發明説明（2 ) 特別是 0.5 至 0.6% w/w，例如 0.54% w/w 或 0.6% w/w 〇 舉較佳例而言，此水合物呈現的紅外線光譜如圖I 所示。 此水合物可呈現某一程度的脫水狀態，其於與液 態或氣態的水接觸後能可逆地回復成其水合物態，本 發明包含所有這類水合物之能可逆的再水合物。 本發明包含單離得的純態水合物或其他材料，例 如前述具可逆成水合物型態之已知之脫水型化合物I 或其他材料。 故可以說係提供呈單離態的水合物。 另一觀點係提供呈純態的水合物。 再就是提供呈結晶態的水合物。 本發明也提供製備水合物的方法，特點係令5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯甲基]噻唑啉 啶-2, 4-二酮之順丁烯二酸鹽置於含水的烷醇類溶劑中 析出結晶，宜使用含2.0至2. 5%體積比，更好為2.0 至2. 3%體積比，例如2. 1%體積比之水量。 適當的含水的烷醇類溶劑包括含水的乙醇，典型 的含水變性乙醇，及含水的異丙醇，或其混合物。 進行結晶或再結晶過程通常係於低溫至室溫（例如 介於0與30°C間，如25°C)下進行；或者，結晶作用 先於較高溫（例如30至60°C間，如35°C)下進行，再 -4- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 4 6 7 9 13 五、發明説明（3 ) 令溶劑的溫度冷卻至室溫或更低溫（例如介於0至30 t，例如25°C)下使結晶完成。 進行再結晶操作時，可利用水合物的晶體做種晶 引發，但非必要。 化合物I係依已知製法（例如揭示於WO94/05659者) 製取，本文亦引用W094/05659之揭示做為參考資料。 本文件中所稱"預防因糖尿病所起病症"一語， 包括治療像是胰島素抗性、葡萄糠耐力不足、高胰島 素症及扭娠性糖尿病等症狀。 所稱糖尿病宜指第II型糖尿病。 糖尿病所伴隨的症狀包括高血糖症及胰島素抗 性，特別是後天發生的胰島素抗性及肥胖症，其他與 糖展病有關的症狀包括高也壓，心血管疾病，特別是 動脈硬化症，某些吃食上之疾病，特別是食慾之調節 與攝取發生困擾者，有攝食不足（例如神經性厭食症） 與過度攝食（例如肥胖與神經性易餓症）之狀況，其他 與糖尿病有關的症狀包括多囊性卵巢的症候群及固醇 誘發的胰島素抗性。 與糖尿病有關的併發症包括腎臟病，特別是因第 Π型糖展病的衍進所生者，包括糖尿病的腎臟病變、 腎絲球體炎症、球體的硬化症、腎臟病症候群、高血 壓性腎硬化症及末期腎臟病。 本文件中所稱"含水的”一詞係指相關溶劑或溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂1 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 4 6 7 9 13 五、發明説明（4 ) 劍混合液，其内含有足夠的水以形成含有Q.2至1找 w/w的水之水合物。 上述的本發明之化合物具有用的治療特性，本發 明的水合物可做為一種活性治療物質。 更明確地說，本發明提供此種水合物用於治療及/ 或預防糖尿病、糖尿病所伴隨的症狀及其某些併發 症。 此水合物可被單獨使用或，更適宜地使用其與藥 學可接受的載劑配製成的醫藥組成物，水合物的配製 及其劑量通常以揭示於國際專利應用，編號為 WO94/05659中的化合物（I)為準β 因此，本發明也提供一種醫藥組成物，其係包含 此水合物及藥學可接受的載劑。 水合物通常以單位劑量型被施用。 活性化合物可藉任何適當的方式施用，但通常係 經由口服或非經胃腸的方式投藥，採闬這樣的方式 時，化合物通常會被配合藥學載劑、稀釋劑及/或賦形 劑等做成醫藥組成物’其正確劑型則要視施用模式而 定。 組成物的製備係摻合入適於製成供口服、非經胃 腸施用或供局部施用的材質而得，例如使之做成錠 劑、膠囊劑、口服液態製劑、粉劑、顆粒 '菱形錠 劑、調味鍵劑、可重組粉劑、可注射的及可滲訪透的 _________ -6- ^尺度適用?準(CNS) Λ4·(“心 .- I --- ...... I · (請先閲讀背面之泣意事項存填寫本買) '!--i,ί '-----订------線、^--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 6 7 9 13 、發明説明（ 用η’ι劑’检劑類及經皮設計類’以可經口服施 、特別是做成具定型的口服組成物）為較 佳’因其更衫便性。 ⑽ 供口服施用的健劑與膠囊劑通常被做成單位劑量 型’並含有習用的_劑，例如招結劑、填料、稀釋 劑、成錠劑、潤滑劑、崩散劑、著色劑、橋味劑與可 漏劑’這類㈣可利用本技藝中已熟知的方法加以塗 層。 適用的填料包括纖維素、甘露糖醇、乳糖與其他 類似試劑，適用的崩散劑包括殿粉、聚乙.比略咬酮 與殿粉衍生物類’例如澱粉㈣糖_，適當的潤滑 劑包括，例如硬脂酸鎂，適當的藥學可接受的可濕劑 包括月桂醯硫酸鈉。 固態口服組成物可利用習用方法製備，例如使用 混合、充填、製成錠劑等方法，反復拌合之操作方式 可將活性試劑充分分配於使用大量填料之組成物，這 種作業法即為傳統方法。 口服的液態製劑可呈’例如含水的或含油的乳濁 劑、溶液、乳液、濃漿液或酏劑，或可先配成乾物態 產品’於使用前再加入水或其他適當的載劑配成重組 物使用’這類液態製劑可含有習用的添加劑，例如懸 浮試劑’例如山梨糖醇、濃漿、甲基纖維素、明膠、 羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠體或氫化 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -----L---1-------訂-------線-
J 4 6 7 9 13 A7 B7 五、發明説明（6 ) ' 的食用油脂、乳化劑（例如卵磷脂）、山梨糖醇單油酸 酯或刺槐膠；非含水的載劑（其包含食用油類）有如杏 仁油、經分劃過的可可脂、油質酯類，例如甘油、丙 二醇、或乙醇；防腐劑類，例如甲基或丙基對羥基苯 甲酸酯或抗壞血酸，且有必要時，可加入習用的端味 劑或著色齊J。 供非經胃腸施用時，液態單位劑量劑型之配製係 由本發明的化合物與滅過菌的載劑製成，視载劑的性 質與配製濃度，化合物可為懸濁劑或溶解物態，非:經 胃腸施用的溶液通常係將活性化合物溶解於載劑内， 經過濾除菌後充填入適當的容器或安瓿瓶中，密封 之0 方便上，也會將辅佐試剤，例如局部麻醉劑、防 腐劑及緩衝試劑也溶解入載劑中。為增加安定性，於 充填入容器中並於真空下抽除水分後，可將組成物冷 凍。 非經胃腸施用的懸濁劑之製備方式實質上採用相 同方式，除了其中的活性化合物係懸濁而非溶解態且 在懸浮於滅過菌的載劑之前係使曝露於氧化乙缔中的 方式滅菌。方便上，組成物中也包含表面活性劑或可 濕劑以使活性化合物均勻分佈。 此外，這類組成物可包含另種活性化合物，例如 抗高企壓試劑與利尿劑。 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS > Α4既格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 #—» 率''^--------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 9 13 A7 B7 五、發明説明（7 ) 做為常用藥，此组成物通常會附有寫好或經印刷 的用藥指示供治療相關疾病的用途。 本文件中所稱"藥學可接受的"涵蓋可供使用於 人類及家畜之化合物、組成物及成分，例如所稱”藥 學可接受的鹽"即包括獸醫學可接受的鹽。 本發明也提供一種具治療及/或預防人類或非人類 的哺乳動物之糖果病、糖尿病所伴隨的症狀及其某些 併發症之方法，係包括對有需要的患者施用有效的、 不具毒性的適量此種水合物。 方便地，此活性成分可呈前述定義的藥學組成物 被使用，這種型式也是本發明的較佳用法。 治療及/或預防糖屎病、糖尿病所伴隨的症狀及其 某些併發症時，可取用如上述被配成單位劑量型的水 合物。 類似的劑量攝取法也適於用於治療及/或預防非人 類的哺乳動物。 本發明之另一目的為提供使用水合物製備供治療 及/或預防糖尿病、糖尿病所伴隨的症狀及其某些併發 症之醫藥品。 以本發明化合物進行上述治療時，未見有不利的 毒性影響。 下述實例係用於更詳細說明，非指本發明僅限於 此。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） I----^---N-------訂------線、V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 467913 A7 B7 五、發明説明（8 ) 製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-呲啶基）胺基] 乙氧基]苯甲基]嚎唑咁啶-2, 4-二酮，順丁烯 二酸里的水合物 將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基]乙氧基] 苯甲基]噻唑啉啶-2, 4-二明之游離態鹽基物（4.0克）與 順丁烯二酸（1.40克，1.05莫耳當量）一同置於另加入 0.51克水的變性乙醇（40毫升）（使其總水含量為約 2. 1%(ν/ν)) ’加熱至60°C並於此溫度下攪拌30分鐘使 完全溶解成溶液，將其過濾後，再加熱至5〇°C，邊攪 拌邊以每分鐘攝氏一度的速率冷卻至35°c，將所得懸 浮液冷卻至25°C並予以攪拌2小時，濾下產品，以 99¾變性酒精（8毫升）洗過，於50°C下的真空烘箱中乾 燥24小時，製得所要產品（138克，82%)，產品之含 水量為0. 54% w/w。 特徵數據：就所得水合物測其特徵數據如下： A 紅外光譜 使用解析度為2 cnf1的Nicolet 710 FT-IR光譜 計’將水合物分散於礦物油中測其紅外線吸收光譜， 數據以1 cm1的間隔記錄，所測得光譜示於圈I，各頂 點位置為：3129，2776， 1756， 1747, 1706, 1641, 1617, 1586, 1542, 1512, 1413, 1351, 1331, 1290, 1264, 1246, 1210, 1182, 1163, 1108, 1078, 1064, -10- 本纸張尺度適用中囷困家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） M l V ^------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «濟部中央棣丰局貝工消费合作社印笨 4 b 7 9 l 3 A7 B7 五、發明説明（9 ) 1031， 1005，975，955，926，865，764，738, 719, 662，619，579，557，532，525 與 508 cm-1。 B X-射線粉末繞射（XRPD) 水合物的XRPD圖譜被示於圖II，XRPD角度及計算 的水合物之晶格間隔被示於表I。 使用PW1710之X-射線粉末繞射儀（Cu X-射線源) 產生光譜，使用的條件如下： 陽極管： Cu 發射源強度： 40kV 發射源電流： 30mV 結束角度： 3.5。 2Θ 開始角度： 35.0。 2Θ 每階大小： 0.020 每階時間： 4. 550 秒 表 I X-射線粉末繞射角度及經計算的晶格大小特徵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 繞射角度（° 2Θ) 晶格空間（埃） 7.6 11.65 8.9 9. 90 9.7 9.09 15. 1 5. 85 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公嫠） (，ο 9 13 A7 B7 五、發明說明（（0 ) 15. 6 5.68 17. 0 5. 22 17.5 5.08 17. 9 4. 96 19.2 4.62 20. 1 4.41 20. 6 4. 30 22. 2 4. 00 23. 8 3. 73 24.4 3. 64 25.2 3. 54 25. 9 3.44 26. 7 3.34 27. 5 3. 25 28. 0 3. 19 29. 9 2. 99 31.5 2.84 .^1 n n n n n n I n n It n 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖式簡要說明： 第1圖：由實例1製得水合物之红外線光譜圖， 第2圖：由實例1製得水合物之XRPD圖譜。 12- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)
Claims (1)
- 6 7 9 13 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 公告衣 修一 補充々、"/。年皮月v s 專利申請案第8712112^—------ ROC Patent Appln. No. 87121122 修正之申請專$範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Encl.(I) (民國90年8月2日送呈） (Submitted on August t , 2001) 種1備5-[4~[2-(N-甲基-N-(2-«*比咬基）胺基）乙 氧基]苯曱基]η塞唑咁咬_2, 4-二酮·順丁蝉二酸鹽之 水合物的方法，該水合物係具有以下之特徵： (i) 介於〇·2至1.1% w/w之水含量；且 (11)含有位於764與579 cm-1之吸收峯的紅外線 光譜；及/或 (iii)具有.實f上如下列所述包含繞射角度與晶格 空間之X-射線粉末繞射（XRPD)圖譜： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繞射角度（° 2Θ ) 晶格空間（埃） 7. 6 11. 65 8. 9 9. 90 9. 7 "9. 09 15. 1 - 5.85 15. 6 5. 68 17. 0 5. 22 17.5 5. 08 17. 9 4· 96 -13 - ^ WT3\ASCPCH$\menu\Pending^87\87522-claim.doc 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 4 6 7 9 13 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D819.2 20. 1 20.622.2 23.8 24.4 25.2 25.9 26.7 27.5 28.0 29.9 31.5 4. 62 4.41 4.30 4.00 3.73 3. 64 3. 54 3.44 3.34 3.25 3. 19 2.99 2.84 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該方法之特徵係在於自含水乙醇中將5_[4_m 曱基定基）胺基）乙氧基]苯甲基]嗟唾啡咬— 2, 4-二網，順丁婦二酸鹽結晶出來。 2. 根據申請專利_第丨項的方法；其中含水乙醇係 含有2%至2· 5%體積比的水。 * 3. —種5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-咄啶基）胺基）乙氧基] 苯甲基]噻唑啉啶-2, 4-二酮.順丁烯二酸鹽之水合 物，其特徵為： (0 包含介於0_2至1.1% w/w之水；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公爱） 線' 4 6 7 3 13 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (ii) 其紅外線光譜含有頂峰位於764與579 cnT1 之頂峰；及/或 (iii) 其包含繞射角度與晶格空間之X-射線粉末繞 ‘射（XRPD)圖譜實際如下列所述： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繞射角度（° 2Θ) 晶格空間（埃） 7. 6 11. 65 8. 9 9. 90 9. 7 9. 09 15. 1 5. 85 15. 6 5. 68 17. 0 5. 22 17. 5 5. 08 17. 9 4. 96 19. 2 4. 62 20. 1 4. 41 20.6 4. 30 22.2 ''4. 00 23. 8 3. 73 24.4 3. 64 25.2 3. 54 25.9 3. 44 26. 7 3. 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^67913 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 27. 5 3.25 28.0 3. 19 29. 9 2. 99 31.5 2.84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第3項的水合物，其中的水含量 係介於0. 5至〇. 6% w/w。 5·根據申請專利範圍第3項的水合物，其紅外光譜之 峯位置實質為：3L29，2776，1756，Π47，1706, 1641， 1617， 1586， 1542， 1512， 1413， 1351， 1331 1290， 1264， 1246， 1210， 1182， 1163， 1108， 1078 1064，1031，1〇〇5，975，955，926，865，764，738 719，662，619，579，557，532，525 與 508 (^1。 6. 根據申請專利範圍第3項的水合物，其係呈被單離 態。 7. 根據申請專利範圍第3項的水合物，其係呈純物 態。 8. 根據申請專利範圍第3項的水合物，其係呈結晶 態。 口日日 -16- 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS>A4規格（210 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注ti項再填寫本頁) I I I I β— ϋ I I 線·
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