TW438799B

TW438799B - HIV protease inhibitor

Info

Publication number: TW438799B
Application number: TW087107834A
Authority: TW
Inventors: David Askin; R Scott Hoerrner; Robert M Purick; Paul Reider; Richard J Varsolona
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 2001-06-07
Also published as: KR20010013042A; AU730245B2; IL132779A0; TR199902816T2; BR9809498A; EE9900543A; ID23858A; HUP0004621A3; NO995822D0; JP3267632B2; PL336847A1; BG103923A; JP2000513747A; HRP980283A2; NO995822L; PE75099A1; WO1998054178A1; CA2291086A1; HUP0004621A2; AU7595998A

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（1 ) 發明範疇本發明提供一種HIV蛋白酶抑制劑之醫藥上可接受之鹽類，及其製造方法。更特別地，本發明提供mv蛋白酶抑制劑（化合物Α)之硫酸鹽，其具有實質上經改良之可溶於稀HC1 (胃酸）溶液中的可溶性，其促使於動物模式中產生更大口服吸收作用與生物可利用性。發明背景

經命名為人類免疫缺陷病毒（HIV)之反轉錄病毒，為誘發免疫漸進毁壞之複徵疾病（後天免疫缺陷症候群； AIDS)，且造成中樞與周邊神經系統退化的致病劑a最近’許多mv蛋白酶抑制劑化合物業經揭示，可用於治療由HIV引起之感染症及治療AIDS。此等HIV蛋白酶抑制劑化合物及其於治療HIV與AIDS之用途，係經敘逑於pCT 國際申請公開案WO 95/16688，公開於1995年6月22曰。更特別地’揭示於恥0 95/16688之實施例3中的1(2(民）-輕基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基曱基-4-(S)-5-(1-(4-(2-苯并 [b]^喃甲基）-2(S)-N_-(第三-丁数酿胺基）-六氫p比„井基））_ 戊醯胺，於本文引述為“化合物A” ，係一種有效之HIV 蛋白酶抑制劑，且可用於治療由mv引起之感染症及治療 AIDS或ARC (AIDS相關複徵），而無顯著副作用或毒性。

本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 n I I 裝！ I ^—訂 n n f ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 睢43 87 9 9 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) -

化合物A 化合物A係根據\^〇 95/1 6688中實施例3之程序，或根據本文所詳細揭示之方法製備得。化合物A經鑑定為可用於治療AIDS之HIV蛋白酶抑制劑，係根據描述於w〇 95/1 6688中之分析而確立。欲製備得適用於醫藥發展之化合物A的可接受鹽類’經證實有其問題。許多企圖自化合物A分離出結晶鹽類形式失敗了，纟°果，該項對於filV蛋白酶抑制劑（化合物A)之經濟部中央標準局員工消費合作社印装 s —i U— -- - I - —^― - 1 .衣- f 111 -It- —- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫实上可接叉鹽類的問題，係藉由合成丨（二水合物）鹽而獲解決。然而，HC1 (二水合物）鹽於稀HCi (胃酸）中具有低可，谷性，而導致於動物模式中產生差的口服吸收作用。此外，1 (二水合物）鹽具有非常厭水之性質，於凋配期間需要添加溼潤劑，以達成增加固體劑型大小之可接受分散作用，或欲達到所希望劑量所需之粒劑數量’而且造成該配劑之複雜性與成本，以上皆為不希望的。此等問題係藉由鑑定得本發明之化合物A的醫藥上較優越硫酸鹽類而獲解決。更特別地，本發明之硫酸鹽具有貫質上經改良之可溶於稀HC1 (胃酸）溶液中的可溶技其促使於動物模式中產生更大口服吸收作用與生物可利用性。又，化合物A之硫酸鹽由於其親水性質，而較 HC1鹽更容易進行調配。發明概述本發明提供一種具下式化合物 -5- :紙張尺度· （CNS ) M規格（ Τπ)Χ297 公釐） i4 3 Β 7 9 9 五、發明説明（3

'h2so4 及其溶劑合物。於本發明一具體實施例中，係指呈結#

>Γί

之具下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) rn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製合物。於-次類本發明中，係指其特徵為⑼ /。鐘下’於開放式杯中於流動氮氣下之；、率10 C /分法（DSC)曲線，呈現外插設定溫度約丨9〇[,二熱I ’則定為193°C ,且缔合熱約為120 "克。㈤锋溫度約本發明之說明例為其特徵在於其χ_射線粉末繞射圖式具有 d-間隔為 U.72、5,56、5.20、5.0〇、4.6〇、4 %、4 4〇、 4.26、4.17、4.08、3.90、3.81、3.69、3.24 與 3.33 人之化本發明之一說明例為，包含任一上述化合物及醫藥上可接受載體之醫藥組合物。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0·〆297公釐） A7 B7 五、發明説明（包投需防用本發明之範例為，藉由將任一上述化合物與醫藥上可接觉載體組合而製得之醫藥組合物。本發明之—實例為製造醫藥組合物之方法，其包含將任一上述化合物與醫藥上可接受載體組合。本發明之說明例為抑制HIV蛋白酶，治療且/或預防由 HIV引起之感染症，及治療且/或預防AIDS之方法，其 ό將m療上有效量之任一上述化合物，或任一組合物藥予需要此項治療的個體。本發明另一說明例為任一上述化合物用於製備供於要下列治療的個體中：a)抑制HIv蛋白酶；b)治療或預由HIV引起之感染症；或勾治療或預防aIDS之醫藥品的途。本發明之其他範例為製造具下式化合物 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印策

H2so4 及其溶劑合物之方法’其包含下列步帮： (a)將具下式之自由態鹼化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） IB43 87 9 9 五、發明説明（5 A7 B7

溶解於溶劑中，而形成一溶液；及 (b)將得自步驟（a)之溶液以，疏酸處理，而形成具下式化合物

〇

H2so4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "1· 經濟部中央標準局—工消費合作社印取

本發明之其他範例為其中該具下式化合物 H2so4 係呈結晶形之方法。本發明之另一實例為其中該溶劑係選自乙醇、乙酸乙酯或乙酸異丙酯之方法。 -8 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 本發明之更特別範例為製造具下式化合物的方法

h2s〇4 其包含下列步驟：(a)將具下式之自由態脸化合物

〇

n«l ^^^^1 m mV I e»e tine n l 穿 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋溶解於乙醇中，而形成一溶液；及 (b)將得自步驟（a)之溶液以硫酸處理，而形成具下式化合物

h2so, -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製粒佳地’該化合物A之硫酸鹽係呈結晶形。化更：刚例為其中’於步，中嘯^ 係A约1 5至约25。(：之溫度下分離得。本發明之更特別說明例為其中，於醇溶洁技*沐 ^ % (b)中足硫酸乙在添加期間，保持於低於約+5 t 、本發明之另-說明例為-種，藉由恤度下。〇)將具下式之自由態鹼化合物

落解於乙醇中，而形成一溶液；及 (b)將得自步驟（a)之溶液以存於乙醇之硫酸處理，以形成該化合物而製得的化合物。較佳地，該化合物係於約土为25 C之溫度下分離得，jl於步驟（b)中之硫酸乙醇溶液係在添加期間，保持於低於约+5 °C的溫度下。發明詳述本發明提供HIV蛋白酶抑制劑（化合物Α)之醫藥上更優越鹽類，含有彼等之醫藥组合物，及製造與利用該化合物Α之醫藥上更優越鹽類的方法。本發明之化合物a硫酸鹽及醫藥組合物，可用於成人、兒童或嬰兒中，抑制hiv 蛋白酶’預防且/或治療由人類免疫缺陷病毒（HIV)引起之 -10- 本紙張:尺度適用中國國家樣準（CMS > A4規格（2丨0 X 297公釐） .^1^1 I I - - t^l m ^^^1 Λ mf ^^^1 n^i ^^1— 1^1 ^1* ^T -T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（8 ) 2症二預防且'或治療後續所成之病理病況，例如 .、AiDS或者預防或治療由HIV引起之感染症，經定義包括（但不限定女庠. 〜疋万；）廣疋HIV感染狀態：AIDS、 ARC (AIDS相關複徵），浐症外 ’扣病徵性與非病徵性者，及急性或可能暴露於請。例如，本發明之酸鹽及醫藥組合物，可用於治繚由於（例如）輸血、體液交換、咬傷、偶發性針刺、或於手術期間暴露於病患血液，而發生可疑暴露於HIV後之由Ηίνκπ起的感染症。 ^^^1 _t^n I I -- m n·. 1 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本灵} 術語“化合物Α”用於本文意指，如下所示之自由態鹼：

11T 經濟部中央標隼局員工消費合作.杜印製化合物Α及其用於抑制HIV蛋白酶，與治療且/或預防 AIDS之用途’業經詳盡描述於w〇 95/1 6688中。化合物a 係容易地根據WO 95/166 8 8中實施例3之程序，或根據本文所詳細揭示之方法，從倒數第二之中間化合物I製備得。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---- 把 438799 A7 B7五、發明説明（9 )

化6物係根據已知程序，例如，揭示於美國專利 5,618，.937中所揭示之方法（參見，例如，其中之實施例 1-27)製備得。經濟部中央橾準局員工消費合作社印策本叙明涉及ΗIV蛋白酶抑制劑（化合物A)之醫藥上更優越硫酸鹽的形成，其係藉由將溶於溶劑中之自由態鹼以石a酸處理。更特別地，係將化合物a之自由態鹼溶於溶劑中，並於約、〇至約4〇°C之溫度下，以約1〇至約M當量之硫酸處理，而得化合物A之硫酸鹽。較佳地，將約1 〇當量之硫酸於約1〇至約30°C之溫度下，添加至化合物A自由態鹼溶於溶劑之溶液中，理想地，將該化合物八硫酸鹽於約1 5至約2 5 °C之溫度下分離出。可使用各種溶劑，只要化合物A自由態鹼可溶於該溶劑中即可因此，適宜之溶劑包括（但不限定於）水或酯類、醯胺類、醚類、醇類與含水之烴類。較佳地，使用醚類、醇類與含水之烴類作為該溶劑；最佳地’使用乙醇乙自父乙_或乙酸異丙酿作為該溶劑。因此，本發明之一方面涉及HIV蛋白酶抑制劑（化合物 Α)之醫藥上更優越硫酸鹽的形成，其係藉由將溶於乙醇中之自由態鹼，於約0至約25 t (較佳地，於約宣溫τ )之 -12- n n I — m m i 1 i^i· nn I— n ^^^1 ^^^1 .¾ 、vs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中圉國家榡準 (CNS > A4規格（210'乂 297公H ) ^43 B7 9 9 A7 B7 五、發明説明（1〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫度下，以料相.5X；至约+5t下的硫酸乙醇溶液處理，隨後進行結晶化作用。所成之硫酸鹽係呈結晶形之石气 ⑽匕^物A :有利地’係將該化合物A之晶形硫酸鹽，於：:=約2 5 C (溫度下分離出。硫酸鹽之其他溶劑合物 :可經由此程序，藉由使用先前所述之溶劑替代乙醇而獲传1硫酸鹽具有可希望之醫藥性質，且較現存之阳、 H B Γ與甲績酸鹽更快被吸收。 —術語“個體”用於本文意指，業經作為受治療、觀察或貫驗之對象的動物’較佳圍捕乳動物，最佳為人類。 t術語“治療上有效量”用於本文意指，由研究者、獸醫、醫師或其他臨床人員所尋得’可於组織、動物或人類中誘發’生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，其包括緩和受治療疾病徵狀之量。術語“組合物”用於本文欲涵蓋，包含特定量特定成分之產物，及任何直接或間接經由將特定成分以特定量組合而得之產物。經濟部中央標準局員工消费合作社印製本發明於其範園中’尚包括本發明化合物之前藥。通常，此類前藥將係本發明化合物之’可於活體中容易轉化成所需要化合物的功能性衍生物。因此，於本發明之治療分法中，術語“投藥，，應涵蓋以所特別揭示之化合物’或以可能未經特別揭示但，其於投藥予患者後於活體中經轉化成該特定化合物之化合物，治療各種上述病沉。用於篩選及製備適宜前藥衍生物之習用程序，經敘述於，例如，“前藥之設計” ，Η•邦加得（Bundgaard)編 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 -----------B7 五、發明説明（η ) 者，人思維爾（Elsevier) ’ 1 985。此等化合物之代謝物包括支將本發明化合物導入生物環境内時，所產生之活性物種。、義而„，本發明化合物包含呈硫酸鹽之化合物A。於員車又佳具體實施例中’該化合物包含化合物A之結晶形硫酸鹽。本發明化合物可用於抑制mv蛋白酶，預防或治療由人類免疫缺陷病毒（HIV)引起之感染症，及治療後績所成之病里病；兄’例如AIDS。治療AIDS或者預防或治療由HIV 引=之感染症，經定義包括（但不限定於）廣泛HIV感染 ^ AIDS ' ARC (AIDS相關複徵），指病徵性與非病徵性者，及急性或可能暴露於mv。例如，本發明之酸鹽及醫藥組合物，可用於治療由於（例如）輸血 '體液交換、咬傷、偶發性針刺、或於手術期間暴露於病患血液，而發生可疑暴露於HIV後之由HIV所引起的感染症。為達此等目的，可將本發明化合物經口服、非經腸道（包括皮下/主射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或灌流技術）、藉由及入貪霧、或經直腸，以含有習用無毒性醫藥上可接受載體、佐劑與賦形劑之劑量單位配劑投藥。因此，根據本發明進一步提供一種治療方法，及用以治療H1V感染與AIDS之醫藥組合物。該項治療涉及將包含醫藥載體，及治療上有效量之根據本發明化合物，或其醫藥上可接受鹽類之組合物，投藥予需要此項治療的病患。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} i^i In ^ϋ. - == I I n^i I -.- - nn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夬樣準局貝工消費合作社印製 A7 ----------B7 五、發明説明（12 ) ' '''' — 此等醫藥組合物可呈可經口服之懸浮液或片劑；鼻用噴霧劑，減菌注射製劑，例如呈滅菌水性或油性懸浮液或栓劑的形式。一當呈懸浮液經口服投藥時，此等組合物係根據醫藥調配技藝中已知之技術製備得，且可含有供组裝成形之微晶纖维素、作為懸浮劑之藻酸或藻酸鈉、作為黏性增強= 之曱基纖維素、及該項技藝中已知之甜味劑/香味劑。呈立即釋放片劑時，此等組合物可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂與乳糖及/或該項技藝中巳知之其他賦形劑、黏著劑、增效劑、崩解劑、稀釋劑與潤滑劑。' 當藉由鼻部噴霧劑或吸入投藥時’此等組合物係根據醫藥調配技藝中已知之技術製備得，且可利用苯甲醇或其他適宜防腐劑、增加生物可利用性之吸收促進劑、氟化碳類 '及/或該項技藝中已知之其他助溶劑或分散劑而經製備呈食鹽水溶液。 j 可注射溶液或懸浮液可根據已知技藝’使用適宜無毒性非經％道上可接受之稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、 i，3 - 丁二醇、水、林格氏溶液或等張氯化鈉溶液、或適宜分散或溼潤劑及懸浮劑’例如滅菌、溫和之固定油類，包括合成單-或二甘油醋類，與脂肪酸，包括油酸而調製得。當經直膳以栓劑之形式投藥時，此等組合物可藉由將藥劑與，其於常溫下為固紅，但於直腸腔中液化且/溶解於直腸腔中，以釋出該藥劑之適宜非刺激性賦形劑，例如 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公赛） ^^^^1 *ιϋ— fn^ b Λ"、言 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^43 87 9 9 A7 B7 五、發明说明（13 可可脂、合成甘油醋類或聚乙二醇而製備得。為0.02至5.0或1〇.‘〇克-每-天之劑| γ圓〜W重ia圍 > 可用於以口服劑量二-至-五次更高，而治療咬 ^ ‘、X預防或預防上述病況。例如，藉由每天一至四次投藥梁U至50¾克母公斤體重之化合物’而有效地治療由HI V引起之咸也点/+ . . ^ 感染症。於較佳又療程中’係於每六小時將100_400毫克之劑量以口服投藥予各病患'然而’將瞭解，對每位特別病患劑量之特定劑量範圍’與施用頻數可能有所變化，且將視各種因素包括所使用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性與作用長久度、年齡、體重、一般健康情形、性别、飲食、投藥型式與時間、排出速率、藥劑組合、特別病況之嚴重度、及宿主所正進行之療法而定。用於本案說明書，特別是流程圖與實施例，中之縮語如下： A q =水性 Ac =乙醯基 EtOH =乙醇 IPAc =乙異丙醋 t-Bu =第三丁基經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列實施例係為提供進一步定義本發明，然而並非將本發明限定於此等特定實施例。 -16 本紙法尺度適财關家縣（CNS ) M規格 (210X297公釐 14 3 87 9 9 A7 B7 五、發明説明（14 實施例1

[146] NaBH(OAc)3, CH3C〇OH 乙酸異丙酯 20°C

CHO

(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂超濟部中央榡準局貝工消費合作杜印^

化合物A 將含有倒數第二個中間物（70.7升，8.66莫耳，4.53公斤）之IP Ac/甲醇溶液（約20%甲醇存於乙酸異丙酯中），置於真空中（25-46°C，100 mm Hg)於約2〇升恆定體積下濃縮，同時添加新鮮IP Ac以將恆定體積之溶劑從甲醇/ip ac轉換成IPAc。獲得最終體積為44L，且對水之KF (卡耳.費雪）滴定為994毫克/升。NMR光譜指示無可偵測之〒醇存在。於22-23 C下將苯并吱喃2 -甲酿（1.49公斤，9.70莫耳）以一部分加入’並以500毫升IPAc洗務。將呈固體之三乙 17- 表紙張尺度適用中國國家標率（CNS > M規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（15 ) 醯氧基硼氫化鈉（2.90公斤，13.0莫耳）經10-15分鐘，以一部分於包圍溫度下進料，並隨後以500毫升ip Ac沖洗。於 2 7 - 2 8 C下將冰醋酸加入’並將該混合物於2 〇 - 21 °C下進行老化達2.5小時。將反應藉由添加8升1 3 .8%KHC〇3水溶液猝冷’觀察到有氣體（氫氣）釋出。將組合得之批份加至萃取器中，並將另外KHC03水溶液（16升）及IP Ac (15升）加入。將混合物攪動並靜置分層，將IPAc相以另外KHC03 水溶液（24升）萃洗，然後以3 X 24升去離子水萃洗。接著將經萃洗之粗化合物A自由驗溶液與，從相同大小批份之平行處理所形成的類似溶液組合，並於具有批份溫度為 55-62°C之15-18 in/Hg壓力下，進行恆體積蒸餾達最終KF 為3 3 0毫克/升。將所成之黏稠漿液經4小時，從6 0 °C冷卻至3 C，並將固體使用2 3央寸過遽器分離；將遽餅以冰1 〇 °C IP Ac (共1 〇升）洗滌，並將溼固體置於20 °C之真空烘箱中乾燥；以含氮之25-28 in/Hg壓力沖淨，而產生化合物A 自由龄。貫施例2 苯并呋喃2 -甲醇製備 ^^^^1 i n^i In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消黄合作社印製 A. Pd/C, Η2> ΜθΟΗ

5 C 至 22 C -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X297公釐）辟43 87 9 9 經濟.邓中夬標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（16 ) 方法A : 將苯并呋喃2-甲醛（10.0克，68毫莫耳）溶於甲醇（9〇毫升）中。進料5% Pd/C (0.500克）’並將反應於40 psi H2下進行氫化4‘5小時。將反應以tic (4:]己烷/EtOAc)判定為完整，並將溶液過濾以除去Pd/C，並於真空中濃縮而得呈油之苯并呋喃2-甲醇。方法B : 將苯并呋喃2-甲醛（10.0克’ 68毫莫耳）溶於曱醇（70毫升）中，並冷卻至5Ϊ：。於5°C下逐份進料硼氫化鈉（2.58克， 6 8毫莫耳）。將該批份於5 °C下進行老化達4 0分鐘，並使其加溫至室溫（22Ϊ )。將反應以tic (4:1己烷/EtOAc)判定為完整，並將反應混合物冷卻至5°C。進料DI水（20毫升），並將溶液於真空中濃縮。進料EtO Ac (80毫升），並將溶液以DI水（2 X 20亳升）萃洗。將EtOAc層於真空中濃縮，而得呈油之苯并呋喃2-甲醇。實施例3 苯并咭喃2-甲醇製備 OH, Pd(〇Ac)2

PPh3, Cul,n-BuNH2 l^jC^~CH2〇H 將2 -硪紛（500毫克，2.27毫莫耳）、块丙醇（265微升，4.54 毫莫耳）、Pd(OAc)2(5.1毫克，0.03毫莫耳）、三苯基膦（12 毫克，0.046毫莫耳）、正丁胺（45 0微升，4.5毫莫耳）、及 Cul (8.6毫克，0.045毫莫耳）組合於4.5毫升THF令，並將 -19- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐}

--------1¾衣------t------致 (諳先閑讀背面之注意事項再填寫本頁J 87 9 9 Α7 Β7 ___ 五、發明説明（17 ) 混合物於氮氣下於40°C下加熱36小時。將混合物冷卻至室溫，並將溶劑於真空中去除，且殘餘物藉由Si02管柱層析術，於100克矽石凝膠上，以20%存於己烷之乙酸乙酯溶析而進行純化。藉由將含有產物之流份濃縮而得到 2-(羥甲基）-苯并呋喃。[庫杜（Kudu)，N.G·;保羅（Pal)， Μ.;馬哈提（Mahanty)，J.S.;達雇托（Dasgupta)，F.K. JC5 C/zew. Co/w. 1992，41]。實施例4 苯并呋喃-2-氩甲基製備 aSOCI2, CH2CI2 八

Vch20H -^ fYV〇H2ci

〇 5 Ci-22 C 方法A : 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印袋 ^^^1 n^i 1 · ^ « «3. ^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將將苯并呋喃2-甲醇（10.3 8克，68.4毫莫耳）溶於二氣甲烷（1 0 0毫升）中，並冷卻至5 ac °歷時5分鐘進料硫醯氯（5.4 9 耄升，7 5.2毫莫耳），將反應混合物於5 °C下進行老化達3 〇分鐘’並使其加溫至22°C。將反應混合物於22 °C下進行老化達4小時。將二氯甲烷批份以DI水（4 X 60毫升）萃洗，並通過矽石凝膠過濾。將溶液於真空中濃縮，而於冷却時得固體。將粗製固體溶於己烷（120毫升）中，並以 G-60 (1.0克）處理。將該漿液過濾，並將溶液於真空中濃縮，而得呈固體之苯并呋喃-2-氯甲基。 -20- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS > A4規格（21 ο X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（18

ch2ci Ό [166.5] Nal aq KHC03 巳u4NBr IPAc 60°C

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 — ’ 25¾ 莫耳）與 IPAc (60毫升）、水（20毫升）、KHC〇3 (4 25克’ 42 5毫莫耳）、蛾化納（1.88克，12.5毫莫耳）及溴化四丁㈣6〇〇毫克，i86 毫莫耳）組合，並將混合物於氮大氣下加熱至々VC。將 (氯甲基）苯并呋喃（4.6克，27.5毫莫耳）加入，並將所成混合物加熱至59-6 1。(：達5小時。將混合物冷卻至室溫並以IPAc (100¾升）稀釋，並將水層分離。將有機層I X 50毫升水，然後以50毫升鹽水溶液萃洗並乾 (MgS〇4)，且濾液於真空中濃縮’並以〗00毫升Ip Ac沖洗將2- 之以3 燥 -21 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

,Ν 巳 υ-Ν"^〇 Η 化合物Α自由態驗

A7 B7 五、發明説明（19) 且於大氣下濃縮至80毫升’冷卻至25 °C，接種並伴隨攪拌進行老化達2小時。將固體過濾並以冰IP Ac (2 X 1 5毫升）洗蘇，而得化合物A.自由態驗。實施例6 H2SO4

EIOH

將化合物A自由態鹼（25克’ 38.3毫莫耳）於22°C下溶於絕對乙醇（1 5 0毫升）中。將批份通過5微米過濾器過濾，並將濾器以絕對乙醇（50毫升）沖洗。於< 5°C下，藉由將濃硫酸（3.91克，38.3毫莫耳）以使溫度保持< 5°C之速率下，進料至經冷卻（< 5 t )絕對乙醇溶液（50毫升）中。將一部分酸溶液（1 〇毫升，20體積％)於22 °C下進料入化合物A批份溶液中。於此時化合物A批份可能或可能未於22°C下以化合物A 硫酸鹽‘乙醇合物（5 0 0毫克）接種。理想地，係將化合物A批份接種，而於結晶期間使晶種消除超飽 -22 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1 : - - ^—^1 ^^1· - - - - -mt i 1- . - - - :|·--- -I 1 ^^^1 *一flJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製把438799 A7 --__£Z____ 五、發明説明（20 ) 和。將該漿液於2 0-2 5 °C下進行老化達3 〇分鐘。將剩餘之酸溶液經由導管’歷時60分鐘進料至該批份中。使批份溫度於添加期間保持在20-25X：(注意：酸溶液係保持於< 5°C下）。將最終批份漿液於2〇_25«>c下進行老化達6〇分鐘，並過濾之。將濾餅以絕對乙醇（2 X 25毫升）洗滌，並於真空中（25”Hg，20°C )伴隨氮氣流進行乾燥18小時，而得化合物A硫酸鹽。該硫酸鹽之特徵為’於丨〇°c /分鐘之加熱速率下，於開放式杯中於流動氮氣下之插式掃描熱量測定法（DSC)曲線，呈現外插設定溫度約19〇，高峰溫度約為1 93 °C ’且缔合熱約為〗2〇 j/克之吸熱現象。基於TG與TG-FTIR之結果，該吸熱現象係由於結合乙醇流失與伴隨分解之融解而造成。χ-射線粉末繞射圖式之特徵在於’其 d-間隔為 1 1_72、5.56、5.20、5.00、4.60、4.50、 4.40、4.26' 4.17、4.08、3.90' 3.8 卜 3.69' 3.24 與 3·33 人。复_施例7 做為口服組合物之特別具體實施例，係將1〇〇毫克實施例6化合物與經足夠細分之乳糖調配，而得總量為58〇至 590毫克’將其充填入第〇號尺寸之硬明膠膠囊中。經濟部中央標準局員工消费合作社印製 n I - - ^—^1 ........ *n^i '*R, ml IK In ^^^1 '-t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然前述說明書以為說明目的而提供之實施例，教示本發明之原理，應了解本發明之實施包含對本文所述程序與方法提案之一般變異、適用調整、修飾、刪減或添加，且包含於下列申請專利範圍及其相等物之範圍中。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公着）

Claims

8tl〇7834 '號專利申請案令文申請正本(88年7月）六

1. 一種下式之結晶形化合物

其中該結晶形化合物之特徵係⑴於1<rc/分鐘速率下’於開放式杯巾於顧氮氣下之插式掃測定法（DSC)曲線，呈現外插設定溫度約19〇t 溫度約為193 C，且缔合熱約為12〇 "克之吸熱及（li)x-射線粉末繞射圖式具有扣間隔為u.72、 H2s〇, 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5.20、5·0〇、4,60、4.50、4.4〇、4·26、4,17、4 〇8、 3,8 卜 3.69、3.24與 3.33人。 2. —種用於抑制HIV蛋白酶、治療AIDS或被HIV感藥組合物，其包含根據申請專利範園第丨項之結合物及醫藥上可接受之載體。 3 根據申請專利範圍第1項之結晶形化合物，其係療HIV感染。 4. 根據申請專利範圍第丨項之結晶形化合物，其係療AIDS 。 5. 根據申請專利範圍第1項之結晶形化合物，其係制HIV蛋白酶。 6，根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其係用插熱量 ’ 馬峰現象。 5.56、 3.90、染之醫晶形化用於治用於治用於抑於治療 ---------— f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4说格（210X297公嫠） •广’ ^ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HIV感染。 7.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其係用於治療 AIDS。 8 .根據申請專利範圍第2項之醫藥组合物，其係用於抑制 ΗIV蛋白酶。 ^^^1 ^^^^1 n^i S^I ^^^^1 ^^^^1 n .^1 -Ί .¾-=¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）申請曰期 9 h 案號 87107834 類别 Gj.C> ; i I1 %* 以上各櫊由本局填註） A4 C4 438799 中文說明書修正本(88年7月）專利説明書中文發明新型名稱英文姓名國籍 HIV蛋白酶抑制劑 HIV PROTEASE INHIBITOR 1. 大衛亞斯金 2. R.史考特厚爾納 3. 羅伯特M.皮瑞克均美國 4. 保羅瑞德 5. 理查J.維索羅納 6. 羅夫P.佛儉提裝發明創作人住、居所美國新澤西州雷維市東林肯大道126號美國新澤西州雷維市東林肯大道126號美國新澤西州雷維市東林肯大道126號美國新澤西州雷維市東林肯大道126號美國新澤西州雷維市東林肯大道126號美國新澤西州雷維市東林肯大道126號姓名 (名稱）美國默克大藥废線經濟部智这^^^^工消赀合作社印製申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名美國美國新澤西州雷維市東林肯大道126號約瑟.夫·迪普瑞碼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A衫見格（210X 297公釐） 8tl〇7834 '號專利申請案令文申請正本(88年7月）六

1. 一種下式之結晶形化合物

其中該結晶形化合物之特徵係⑴於1<rc/分鐘速率下’於開放式杯巾於顧氮氣下之插式掃測定法（DSC)曲線，呈現外插設定溫度約19〇t 溫度約為193 C，且缔合熱約為12〇 "克之吸熱及（li)x-射線粉末繞射圖式具有扣間隔為u.72、 H2s〇, 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5.20、5·0〇、4,60、4.50、4.4〇、4·26、4,17、4 〇8、 3,8 卜 3.69、3.24與 3.33人。 2. —種用於抑制HIV蛋白酶、治療AIDS或被HIV感藥組合物，其包含根據申請專利範園第丨項之結合物及醫藥上可接受之載體。 3 根據申請專利範圍第1項之結晶形化合物，其係療HIV感染。 4. 根據申請專利範圍第丨項之結晶形化合物，其係療AIDS 。 5. 根據申請專利範圍第1項之結晶形化合物，其係制HIV蛋白酶。 6，根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其係用插熱量 ’ 馬峰現象。 5.56、 3.90、染之醫晶形化用於治用於治用於抑於治療 ---------— f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4说格（210X297公嫠）