TW438759B - Process for preparing optically active carboxylic acids - Google Patents

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4387 59 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（t ) 發明簡述 相關申請案 以下爲同一天提出申請之相關且讓與同一人之申請案： 美國專利申請案第（D-17378)及(D-17379)號（併述於此以供 參考）。 技術領域 本發明係關於一種光學活性羧酸之製法，係經由於胺及/ 或胺N·氧化物催化劑存在下以過酸氧化光學活性醛而生產 光學活性羧酸。 發明背景 非對稱合成例如對藥業相當重要，原因爲經常僅有一種 光學活性，異構物（對映異構物）具有治療活性。此種藥品之 範例有非類固醇抗炎藥納普若辛（naproxen)。S對映異構物 爲強力抗關節炎劑，而R異構物具有肝毒性。因此經常需 要選擇性生產一種特殊對映異構物而非其鏡像異每物。 已知須特別小心俾確保生產所需對映異構物，原因爲傾 向於生產無光學活性之外消旋混合物，亦即含等量各種鏡 像對映異構物而其光學活性相反彼此抵消；或部分光學活 性混合物，亦即各種對映異構物並非等量，可視爲無活性 外消旋混合物與過量光學活性對映異構物之混合物。欲由 外消旋混合物獲得所需對映異構物（或鏡像立體異構物）， 外消旋混合物必須分離成其光學活性成分。此種分離稱爲 光學分割可積眞正物理分選，外消旋混合物直接結晶或其 它業界已知方法進行（例如參見美國專利4,242，193)。光學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX”7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再>寫本頁) 裝 -T. J3 4387 5 9 A7 __;________ B7 五、發明説明（2 ) 分割程序經常煩瑣且成本高，以及對所需對映異構物具有 破壞性。由於此等困難故逐漸注意非對稱合成，其中對晚 異構物之一獲得量比較另一種對映異構物顯著更大量。有 效非對稱合成可高度控制立體選擇性，較佳控制區域選擇 (適用時）’例如婦烴加氫甲酿化反應之分支/直鍵異構 物比。 發明揭示 本發明係關於一種生產光學活性羧酸之方法，該方法包 括使用過酸於胺及/或胺N-氧化物催化劑，其係選自取代 或無取代烷基胺，坑基胺N-氧化物，芳族胺，芳族胺N-氧 化物，雜環系胺，雜環系胺N -氧化物及其混合物存在下氧 化光學活性醛而生產光學活性幾酸，其中該胺及/或胺N _ 氧化物催化劑具有足夠催化光學活性醛氧化成光學活性羧 酸之充分鹼度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦係關於一種生產光學活性幾酸之方法，該方法 包括：（1)前光學活性或光學活性化合物與一氧化碳及氫於 光學活性金屬-配合基錯合物催化劑存在下反應生產光學活 性醛；及（2)使用過酸於胺及/或胺N-氧化物催化劑，其係 選自取代或無取代烷基胺，烷基胺N -氧化物，芳族胺，芳 族胺N -氧化物，雜環系胺，雜環系胺N -氧化物及其混合物 存在下氧化光學活性醛而生產光學活性羧酸，其中該胺及/ 或胺N-氧化物催化劑具有足夠催化光學活性醛氧化成光學 活性羧酸之充分鹼度。 本發明又係關於一種生產光學活性羧酸之方法，該方法 -5- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ' 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 43 87 5 9 A7 B7 五、發明説明（3 ) 包括：（1)前光學活性或光學活性烯屬未飽和有機化合物與 —氧化碳及氫於光學活性鍺-配合基錯合物催化劑存在下反 應生產光學活性醛；及（2)使用過酸於胺及/或胺N -氧化物 催化劑’其係選自取代或無取代烷基胺，烷基胺N_氧化 物，芳族胺’芳族胺N-氧化物，雜環系胺，雜環系胺N-氧 化物及其混合物存在下氧化光學活性醛而生產光學活性羧 酸’其中該胺及/或胺N-氧化物催化劑具有足夠催化光學 活性趁氧化成光學活性幾酸之充分驗度。 詳細説明 形成對映異構物酪混厶物 本發明包括首先提供適當對映異構物醛混合物。此種混 合物可由已知方法提供例如非-非對稱方法（例如非·非對稱 加氫甲醯化’非-非對稱烯烴異構化或非-非對稱醛醇縮合） 接著爲習知光學分割方法（例如光學活性層析，動力學光學 分割或其它已知光學分割方法）。然而對映異構物醛混合物 較佳經由以非對稱方式進行醛混合物之任一種已知習知非_ 非對稱合成提供。此種較佳方法中，習知非-非對稱合成之 催化劑由光學活性金屬-配合基錯合物催化劑替代，及該方 法可生產適當光學活性醛混合物。此種非對稱方法之範例 包含非對稱加氫甲醯化，非對稱烯烴異構化及非對稱醛醇 縮合。 較佳本發明方法之第一步驟包括接非對稱加氫甲醯化反 應形成對映異構越；昆合物。此種非對稱加氫甲酿化方法包 括使用光學活性金屬-磷配合基錯合物催化劑，及選擇性自 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X25*7公釐） I - - ! n I - I n n I ^ I n I» n n ^ --< (請先閱讀背面之注^tfm-項再贫寫本頁) A7 B7 438759 五、發明説明（4 ) 由配合基，經由前光學活性或光學活性締屬化合物與一氧 化竣及氫反應而生產光學活性搭。本發明方法之較佳第一 步驟生產的光學活性醛係由甲醯基加成至起始物料之烯屬 未飽和唉原子同時飽和締鍵獲得。本發明方法較佳第一步 驟之製程技術對應於先前用於習知非對稱合成反應的已知 製程技術’包含非對稱加氫甲醯化反應。例如非對稱方法 可以連續、半連續或分批方式進行，若有所需可包括液體 周期操作。非對稱加氫甲醯化製程步驟較佳以分批方式進 行。同理反應成分、催化劑及溶劑之添加方式或順序並無 特殊限制，而可以任一種習知方式完成。 另外’至於本發明方法之第一步驟，非對稱烯烴異構化 可根據業.界習知程序進行俾生產本發明使用之對映異構物 齡混合物^例如烯丙醇可於此處所述光學活性金屬·配合基 錯合物催化劑存在下於異構化條件下異構化而生產光學活 性醛。 又另外，至於本發明方法之第一步驟，非對稱醛醇縮合 反應可根據業界習知程序而生產本發明使用之對映異構物 毯混合物。例如光學活性醛可經由前光學活性醛及矽烷基 烯醇醚於醛醇縮合條件下，於此處所述光學活性·配合基錯 合物催化劑存在下反應製備。 通常前述非對稱合成法係於液體反應介質進行，該介質 含有光學活性催化劑溶劑，較佳反戒成分（含催化劑）大體 可溶的溶劑。此外希望非對稱方法可於自由配合基存在下 及於光學活性錯合物催化劑存在下進行。"自由配合基，，表 本紙張尺度適用中國國家標承（CNS > A4現格（210X297公釐） ----------^------1T------^ 一 _ (請先Μ讀背面之注意事項再r寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 43 87 5 9 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印朿 B7 五、發明説明（5 ) 示未與光學活性錯合物催化劑中之金屬原子錯合的配合 基。 - 可用於本發明方法使用之對映異構物醛混合物製法之前 光學活性及光學活性起始物料係依據所用特殊非對稱合成 法選擇。此等起始物料爲業界眾所周知，可以根據習知方 法之習知用量使用。起始物料反應物範例包含例如取代及 無取代醛（供醛醇縮合法），前光學活性烯烴（供加氫甲酿化 法）及酮（供醛醇縮合法）等。 可用於某些非對稱合成法佯生產本發明使用之對映異構 物醛混合物（例如非對稱加氫甲醯化）之烯烴起始物料反應 物範例包含末端及/或内部未飽和者具有直鏈、分支鍵或環 狀結構。烯烴含有2至40個碳原子或以上，及含有1或多個 烯屬未飽和基0此外烯烴含有大體不會對非對稱合成法產 生不良干擾的基或取代基例如羧基，羰氧基，氧基，經 基’氧幾基’南原子，貌氧基，芳基，卤燒基等。缔烴未 飽和化合物之範例包含取代及無取代α _烯烴，内部烯烴， 烷基晞酸酯，烯基烷酸酯，烯基烷基醚，烯醇等，例如卜 丁烯，1-戊晞，1-己烯，卜辛烯，卜癸烯，卜十二烯，^ 十八烯，2-丁烯，異戊烯，2·戊烯，2-己烯，3_己烯，2_ 庚晞，環已烯，丙烯二元體，丙烯三元體，丙烯四元體， 2 -乙基己缔’ 3 -苯基-1-丙烯，ι，4-己二烯，辛二 烯，3-環己基-1-丁烯，晞丙醇，己烯醇，辛·卜烯 -4-醇，乙烯基乙酸酯，烯丙基乙酸酯，3_ 丁烯基乙酸 酯，乙烯基丙酸酯，烯丙基丙酸酯，埽丙基丁酸酯，甲基 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱 {請先閲讀背面之注意事項再i/.^本頁) •裝· 訂 經濟部申央標準局員工消費合作社印裝 4387 59 Α7 _—________Β7 五、發明説明（6 ) 甲代丙烯酸酯，3·丁烯基乙酸酯：乙烯基己基醚，烯丙基 乙基醚，正丙基-7_辛烯酸酯，3_丁稀腈，5_己烯醯胺， 苯乙烯，原冰片晞，甲基苯乙埽等。較佳缔烴未飽和化 合物範例包含例如對·異丁基苯乙烯，2_乙烯基_6-甲氧 ：!：，3 -乙埽基苯基苯基甲酮，4_乙烯基苯基_2 —嘍吩基甲 嗣’ 4-乙烯基-2-氟聯苯’ 4-(1，3-二氫-1·氧基-2Η-異叫 哚-2-基）苯乙埽，2-乙烯基-5-苯甲醯基嘍吩，3_乙烯基 苯基苯基醚，丙烯基苯，異丁基_4_丙埽基苯，苯基乙烯基 醚，乙烯基氣等。可用於本章明之某些非對稱合成法之適 當烯烴未飽和化合物包含美國專利4,329,507所述取代芳基 乙烯（併述於此以供參考）。若有所需，可使用不同稀烴起 始物料混.合物用於作爲本發明方法之第一步骤的非對稱合 成法。更佳第一步驟包含加氫甲酿化含4至40個碳原子或 以上之or-缔烴，及含4至40個碳原子或以上之内部缔煙， 或or -烯烴與内部烯烴之混合物》 可用於生產本發明使用之對映異樓物醛混合物之方法的 前光學活性及光學活性烯烴範例包含下式表示者：

其中R!、r2、尺3和114爲相同或栌異（但R1與R2相異或r3 -9- 本纸張尺度適用中囡國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公t ) ---------裝------訂-----.—線 (請先W讀背面之注意事項再驂寫本頁) 438759 A7 M濟部中央榇芈局員工消費合作社印繁 B7 五、發明説明（7 ) 與R4相異）係選自氫；烷基；取代烷基，取代基係選自二 烷胺基例如苄胺基及二苄胺基，烷氧基例基甲氧基及乙氧 基，醯氧基例如乙醯氧基，齒原子，硝基，腈基，硫基， 羰基，羧醯胺基，羧醛，羧基，羧酸酯基；芳基包含笨 基；取代芳基包含苯基，取代基係選自烷基，胺基包含烷 胺基及二烷胺基例如苄胺基，二苄胺基，羥基，烷氧基例 如甲氧基及乙氧基，醯氧基例如乙醯氧基，齒原子，腈 基，硝基，羧基，羧酸基，羧酸酯基，羰基及硫基；醯氧 基例如乙醯氧基；烷氧基例如甲氧基及乙氧基，胺基包含 烷胺基及二烷胺基例如苄胺基及二苄胺基；醯胺基及二醯 胺基例如乙醯基苄胺基及二乙醯胺基；硝基；羰基；腈 基；羧基；羧醯胺基；羧醛基；羧酸酯基；及烷基硫醇基 例如甲基硫醇基，需了解此種定義之前光學活性及光學活 性烯烴也包含上述分子，其中R基連接而形成環化合物者 例如3 -甲基-1 -環己烯等。 可用於生產本發明使用之醛混合物之光學活性催化劑包 含光學活性金屬-配合基錯合物催化劑，其中該配合基具有 光學活性，較佳光學純質。可製造光學活性金屬-配合基錯 合物之容許金屬包含VIII族金屬選自鍺（Rh)，鈷（Co)，銥 (Ir) ’ 釕(Ru) ’ 鐵(Fe) ’ 鎳(Ni)，鈀(Pd)，鉑(Pt)，锇(〇s)及其混 合物’較佳金屬爲铑’鈷，銥及釕，更佳爲鍺及釕，特佳 爲釘。其它容許金屬包含IB族金屬選自銅（Cu)，銀(Ag)，金 (Au)及其混合物，及VIB族金屬選自鉻（Cr),鉬（M〇)，鎢(w) 及其；昆合物’及VA族金屬選自砷（As)及銻（Sb)及其混合 10 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2l0x297公釐） ------_-----^------1T------& C請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 438759 B7 五、發明説明（8 ) 物。得自VIII，IB，VIB及V A族金屬混合物可用於本發 明。需注意成功地實施本發明並非依賴光學活性金屬·配合 基錯合物物種的正確結構式，因此也無法預測，錯合物可 呈單核、雙核及更多核形式存在，但配合基需具有光學活 性。確實，正確光學活性結構式未知。但此處並非預期受 限於任何理論或機轉，顯然光學活性催化劑物種可呈最簡 單形式與光學活性配合基構成錯合物組合中之金屬而用於 —氧化碳，氫及#烴之加氫甲醯化反應。 此處及申請專利範圍使用之"錯合物，，一詞表示經由一種 或多種電予豐富分子或原子（可獨立存在）與一種或多種電 子缺乏分子或原子（也可獨立存在）組合形成的配位化合 物。例如.此處使用之較佳光學活性配合基亦即磷配合基可 具有一或多個磷給予者原子，各自具有一對可用或非共用 電予對其各自獨立或配合金屬（例如經由螫合反應）形成配 位共價鍵。由前文討論可歸結也可存在有一氧化碳（也可適 當歸類爲配合基）及與金屬錯合物。光學活性錯合物催化劑 之最終组成物也可含有額外配合基，例如氫或滿足金屬配 位位置或核電荷之陰離子。額外配合基範例包含齒原子 (Cl、Br、I)，烷基，芳基，取代芳基，醯基，cf3， C2F5 ’ CN ’ H2p0&rp(0)(0h)0(其中各個r爲烷基或芳 基）’乙酸根’乙醯基丙酮酸根，〇S4，PIr4，ΡΙ?6，N〇2， N〇3，CH3〇，CH2 = CHCH2 , C6H5CN , CH3CN，NO， NH3 ’峨淀’（c 2 hs)3n，一烯烴，二烯烴及三烯烴，四氫呋 喃等°當然需了解光學活性錯合物種較佳不含額外可能使 -11 - ^------1Τ------^ V f * 〈請先"讀背面之注意事項再縝寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 3 8 *7 5 9 A7 B7 五、發明説明（9 ) 催化劑中毒的有機配合基或陰離·子，而對催化劑性能產生 不良的影響。較佳本發明之鍺催化非對稱加氫甲醯化反應 中，活性催化劑不含_原子及硫直接鍵結至姥，但非絕對 必要。 此種金屬上可用配位位置數爲業界眾所周知。如此光學 活性物種包括錯合物催化劑混合物呈單體、二元體或更多 核形式，較佳特徵爲每一分子铑錯合至少一個含磷分子。 如前述，考慮本發明使用之較佳铑催化劑之光學活性物種 於非對稱加氫曱醯化反應中除光學活性磷配合基外，可與 —氧化碳及氫錯合，非對稱加氫曱醯化方法使用一氧化碳 及氨氣.。 此外，無論光學活性錯合物催化劑係於引進反應區段之 前形成或活性催化劑於反應過程中原地形成，若有所需， 非對稱合成法（特別非對稱加氫曱醯化法）可於自由配合基 存在下進行。

I 可用於生產本發明有用之對映異構物趑混合物之配合基 包含具如下通式之光學活性配合基： — 裝 ill II 廉 * - (请先閲讀背面之注意事項再垆寫本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝

本.式張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 438759 A7 - __-__B7 五、發明説明（10 .) 其中各個W爲相同或相異’且爲磷，砷或綈，各個X爲相 同或相異且爲氧、氮或連結w及Y之共價鍵；¥爲瓜價取代 或無取代烴殘基，各個Z爲相同或相異且爲取代或無取代 烴殘基，較佳含至少一個雜原子鍵結至评之烴殘基，或z 取代基键結至W之烴取代基可共同橋接形成取代或無取代 環系烴殘基，較佳含至少2個雜原子其各別鍵結至识之環 系烴殘基，及m爲等於Y之自由價數之値，較佳1至6，但 Y及Z中之至少一、者爲旋光性。 參ft*、上式，了解當ηι爲2或2以上時，配合基包含可容許 環系烴殘基及/或無環系烴殘基其滿足γ價數的組合。亦需 了解Ζ表示之烴殘基包含一或多個雜原子，而雜原子直接 鍵結至W。如上結構式包含之旋光性配合基容易由業界人 士確定。

可用於本發明方法之第一步驟之旋光性配合基範例包含 下式： D

-13- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------$------11------,^ t ' {請先閲婧背面之注項再蜂寫本頁) 43.87 5 9 Α7 Β7 五、發明説明（Ή )

I i I i n I ! » 訂 Ϊ1 線 m' (請先閱讀背面之注意事項再矿寫本頁) ^ i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W、Y、Z及m定義如上，及Y·”爲相同或相異且爲氫 或取代或無取代烴殘基。上式包含之較佳旋光性配合基範 例有（多）亞磷酸酯，（多）亞膦酸酯，（多）膦酸酯等。 ^ - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（2Ι0Χ297公釐.） 438759 第86104618號專利申請案 中文說明書修正頁(89年10月） 五、發明说明（12 )1修也本|^年卜 卜補充/ A7 B7 η 可用於本發明之較佳旋光性配合基範例包含下列 (i) 旋光性多亞鱗酸酯具有下式：

ο Υ ηJ, 其中各個Ar基為相同或相異且為取代或無取代芳基；γ，為 m價取代或無取代烴基選自伸烷基，伸烷基-氧-伸烷基，伸 芳基及伸芳基-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-伸芳基；各個y為相 同或相異且為0或1之值；各個η為相同或相異且為〇或1之 值；各個Q為相同或相異且為取代或無取代二價橋接基選 自-CRjR2-，’ -s-，-NR3-，SiR4R5-及-C0-，其中 R1及R2為相同或相異且為氩或取代或無取代基困選自1至 12個碳原子之烷基，笨基，甲苯基及茴香醚基，及r3 及R5為相同或相異且為選自氫或甲基；及!!!’為2至6之值： (H)旋光性二有機亞磷酸酯具下式： ---------Λ------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夹樣隼局貝工消费合作社印«.

-15- 本紙張尺度ϋ財ag^縣（CNS)从胁{2|{)χ297公# ) 13 8759 a? B7 五、發明説明（13 ) I 其中γ"爲取代或無取代一價烴基及Ar，Q ’η及y定義如 上；及 (iii)旋光性末端打開之貳亞磷酸酯具下式： -Y" (Ar) (CH2)y(丫)n (CH2)y

P Ο——Y1——Ο——Ρ (Ar) Ο ο- -ΥΜ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中Ar，Q，η，y，Υ1及Υ”定義如上，及Υ"爲相同或相 異。 · 上述Ar及Υ1基之芳基範例包含含6至18個碳原子之芳基 部分例如伸苯基，伸莕基，伸蒽基等。上述中，較佳m爲2 至4及各個y及各個η具有0之値。但當η爲1時，Q較佳爲 -CWR2-橋接基’定義如上，更佳爲亞甲基（-CH2-)或亞烷 基（-CHR2-)，其中R2爲含1至1 2個碳原子之坑基（例如曱 基，乙基，丙基’異丙基’丁基，十二基等），特別爲甲基。 上式多亞磷酸酯配合基中，Y1表示之m價烴基爲•含2至 30個碳原予之烴，且係選自伸烷基，伸烷基-氧伸燒基， 伸芳基’及伸芳基- (-CH2-)y-(Q)n-(-CH2_)y_伸芳基，其中 Q ’ η及y定義如上。較佳此等基團之伸烷基部分含有2至 18個碳原子，及更佳2至12個碳原子，而此等基團之伸芳 16- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） ---------¾------1T------.^ J- (諳先閱讀背面之注意事項再>/寫本頁} 43 87 5 9 A7 __________B7五、發明説明（14 ) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 基部分較佳含6至18個碳原子。 上式末端開放贰亞磷酸酯配合基中，γ,表示之二價橋接 基爲含2至30個碳原子之二價烴基，且係選自伸烷基，伸 烷基-氧-伸烷基，伸芳基，及伸芳基_(_CH2_)yuCH2)y_ 伸芳基，其中Q，n&y定義如上。較佳此等基團之伸烷基 部分含有2至18個碳原子，及更佳2至12個碳原子，而此 等基團之伸芳基部分較佳含6至18個碳原子。 上式亞磷酸酯配合基中，γ"表示之烴基包含含i至3〇個 碳原子之一價烴基，且係選自烷基包含直鏈或分支第一、 第二或第二燒基，例如曱基，乙基，正-丙基，異丙基，戊 基，第二戊基，第三戌基，2 -乙基己基等；芳基例如苯 基’莕基等；芳貌基例如苄基，苯乙基，三苯甲基乙烷 等；烷芳基例如甲苯基，二甲苯基等；及環烷基例如環戊 基’環己基，環己基乙基等。較佳γ "係選自含約1至3 〇個 碳原子之烷基及芳基《較佳烷基含1至1.8個碳原予，最佳1 至10個碳原子，而芳基，芳烷基，烷芳基及環烷基較佳含 ό至18個碳原子《又雖然上式末端開放貳亞磷酸酯配合基 中之各個Υ"基彼此不同，但較佳彼此相同。 上式之芳基也可以任一種不會對本發明方法產生不良影 響之取代基取代。取代基範例包含含1至18個碳原子之基 困例如燒基，芳基，芳院基，燒芳基及環燒基；垸氧基； 矽烷基如-Si(R9)3及-Si(OR9)3 ;胺i如-N(R9)2 ;醯基如-C(0)R9 ;醯氧基如-0C(0)R9 ;羰氧基如-COOR9 ;醯胺基 如-C(0)N(R9)2及-N(R9)COR9 ;磺醯基如-S02R9 ;亞磺醢 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS } A4規格（210·〆297公釐） ------^---—^------ir------.^ (請先閱讀背面之注意事項苒寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 438759 A7 __ _B7 五、發明说明（15 ) 基如-SOR9 ;低磺醯基如_sr9 ;膦醯基如_p(〇)(R9)2 ;及卤原 子，硝基，氰基，三氟曱基及羥基等，其中各個r9可爲一 價煙基例如烷基，芳基，烷芳基，芳烷基及環烷基，但胺 基取代基如-：Nf(R9)2中，R9可共同包括二價橋接基形成於醯 胺取代基含氮原子之雜環基，例如_c(〇)N(R9)2及 _N(R9)COR^，各個鍵結至N<R9亦可爲氫，及磺醯基取代 基例如-P(0)(R9)2中一個R9可爲氫。需了解特定取代基 中’各個R9基可相同或相異。烴取代基又可以例如前述取 代基取代，但任一取代基不會對本發明方法產生不良影 響。至少一個選自羧酸鹽及磺酸鹽之離子部分可取代於上 式之芳基部分。 可用於本發明方法之第一步驟之更佳亞磷酸酯配合基中 包括下迷配合基，其中由上式之_(CH2)y_(Q)n_(CH2)y_表示 之橋接基連結的兩個Ar基經由其鄰位键結（鄰位係相對於 連結Ar基至磷原子之氧原子而言）。也較佳存在於Ar基上 之任何取代基係呈對位及/或鄰位鍵結至芳基（係就鍵結取 代Ar基至磷原子之氧原子而言）。 上式中，Z、γ、γ"及基表示之—價經殘基範例包含 含1至30個碳原子之取代或無取代一價烴基，其係選自取 代或無取代烷基，芳基，烷芳基，芳烷基及環脂族基，雖 然特定式中’各個Z及γ"基可相同或相異，但較佳皆相 同。Z、Y、γ”及γ，"表示之一價烴殘基之更特定範例包含 第、第二及第三鏈燒基，例如甲基，乙基，丙基，異丙 基，第二·丁基，第三·丁基，新-戊基，第二-戍基，第三_ __ -18- 本..氏張尺度適用中ϋ國家標準（CNS) M規格（2Ι0Χ297公 (請先閲讀背面之注意事項再欢寫本頁) -裝· 訂 4387 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明（16 ) 戊基，異-辛基，2 -乙基己基，異壬基，異癸基，十八基 等；芳基例如苯基’茶基，蔥基等；芳烷基例如苄基，苯 乙基等；烷芳基例如甲苯基，二甲苯基，對-烷基苯基等； 及環脂族基例如環戊基，環己基，環辛基，環己基乙基， 1-甲基環己基等。較佳無取代烷基含1至18個碳原子，更 佳1至10個碳原子’而無取代芳基’芳烷基，烷芳基及環 脂族基較佳含6至18個竣原子。更佳z、Y、Y”及γ'_，殘基 包含苯基及取代苯基。 上式中Ζ、Υ及Υ ’表示之二價烴殘基範例包含取代及無取 代基團選自伸烷基，-伸烷基-氧-伸烷基-，伸芳基，仲芳 基-氧-伸芳基_，環脂族基，伸苯基，伸萘基，_伸芳基 -(CH2)y(Q)n(CH2)y-伸芳基例如·伸苯基 _ (CH2y Q)n(CH2)y4 苯基-及-伸萘基-(CH2)y(Q)n(CH2)y•伸莕基，其中Q、y及n 定義如上。Ζ、Υ及Υ ’表示之二價基之更特定範例包含例 如1，2 -伸乙基，1，3 -伸丙基，1，6 -伸己基，1,8 -伸辛基， 1，12-辛伸十二基，i，4-伸苯基，ΐ，8·伸蓁基，Μ，_聯苯 -2,2’-二基’1，1’_聯莕_2,2，-二基’2,2'-聯莕-1，1，-二基 等。伸烷基含有2至12個碳原子，而伸芳基含有6至18個 碳原子。較佳Ζ爲伸芳基，γ爲伸烷基，而γ，爲伸烷基。 此外，上式中Ζ、Y、Ar、Υ·及Υ"表示之基又可以任一 種不會對本發明之期望結果產生不良影響之取代基取代β 取代基範例有例如含1至約1 8個碳原子之一價烴基，如娱； 基’芳基’烷芳基，芳烷基，環烷基及其它如上定義之基 图。此外可存在有多種其它取代基包含例如鹵原子較佳氣-19- I^.1τ線 - . (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4-33759 A7 _____B7_五、發明説明（17 ) 或氟，-N〇2，-CN，-CF3，-OH，-Si(CH3)3， -Si(〇CH3)3，-Si(C3H7)3，-C(0)CH3，-C(0)C2H5， -oc(o)c6h5，-C(0)0CH3，-N(CH3)2，-NH2，-NHCH3， -NH(C2H5)，-CONH2，-CON(CH3)2，-S(0)2C2H5，-OCH3， OC2H5，-OC6H5，-C(0)C6H5，-0(t-C4H9)，-SC2H5， -OCH2CH2OCH3，-(OCH2CH2)2OCH3，-(0CH2CH2)30CH3， -SCH3，-s(o)ch3，-SC6H5，-p(o)(c6H5)2，-p(o)(ch3)2， -p(o)(c2H5)2 ’ -p(o)(c3H7)2，-P(0)(C4H9)2，-P(0)(C6HI3)2， -P(0)CH3(C6H5)，-P(〇)(H)(C6H5)，-nhc(o)ch3等。此外各 個Z、Y、Ar、及Y"基可含有一或多個此等取代基，於 任何特定配合基分子内也可相同或相異β較隹取代基包含 含1至18個碳原子，更佳含1至10個碳原子之烷基及烷氧 基，特佳第三丁基及曱氧基。 可用於本發明方法之第一步裸之錯合物催化劑中，使用 之旋光性配合基爲獨特配合使用於非對稱合成法者，特別 鍺催化非對稱加氫甲醯化反應。例如旋光性構配合基除了 對各型可容許烯烴之非對稱加氫甲醯化反應提供良好催化 活性外，也可提供極爲良好之铑錯合物安定性。又其獨特 化學結構可對配合基提供對抗副反應之極爲良好的安定 性，例如於非對稱加氫甲醯化過程中以及儲存中水解。 可用於本發明方法之第一步驟之旋光性配合基大類可藉 業界已知方法製備。例如可用於本#明之旋光性磷配合基 可經由一系列習知磷鹵化物··醇或胺縮合反應製備，其中醇 或胺成分中之至少一者爲光學活性或光學純質。此型墙合 -20- 本紙張尺度適用中ΐ國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------ ----------^------ΤΓ------^ ί* (請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 4 3 87 59 A7 ____B7 五、發明説明（18 ) 反應及其進行方式爲業界眾所周知。此外，此處使用之嘴 配合基易藉習知分析方法鑑別及特徵化，例如若有所需可 藉磷-3 1核磁共振光譜術及快速原予撞擊質譜術鑑定。 如前述，旋光性配合基可用作前述旋光性金屬-配合基錯 合物催化劑之配合基，以及存在於本發明方法之反應介質 之自由配合基。此外，雖然金屬_配合基錯合物催化劑之旋 光性配合基與較佳存在於本發明之特定方法之過量自由配 合基通常爲相同配合基，但對特定製程之各別目的也可使 用不同旋光性配合基及兩種年多種不同旋光性配合基之混 合物。 本發明之旋光性金屬-配合基錯合物催化劑可藉業界已知 方法形成。例如參見美國專利4,769,498，4,717,775， 4,774,361 » 4,737,588 » 4,885,401 > 4,748,261 > 4,599,206 > 4,668,651 ’ 5,059,710及5，113,022(併述於此以供參考）。例 如預先形成的金屬氫陰離子-羰基催化劑可經製備及引進非 對稱合成法之反應介質。更佳本發明之金屬-配合基錯合物 催化劑可衍生自金屬催化劑前驅物，其可引進反應介質供 原地形成活性催化劑。例如铑催化劑前驅物如铑二談基乙 酿基丙 _ 酸鹽，Rh203，Rh3(C〇)12，Rh6(CO)16，Rh(N〇3)3 等可連同配合基引進反應介質供原地形成活性催化劑O較 佳具體例中，铑二羰基乙醢基丙酮酸鹽用作鍺前驅物及於 溶劑存在下與磷配合基化合物反應形成催化劑铑·磷錯合物 前驅物，其引進反應器内，選擇性連同過量自由鱗配合基 引進供原地形成活性催化劑。總而言之供本發明之用，需 -21 - I- I I 111 I I I 裝—— I I __ 訂 I |展 * {請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） ~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 438759 Α7 — __— Β7 五、發明説明（19 ) 充分了解於非對稱合成條件下更佳非對稱加氫甲醯化製程 條件下有旋光性金屬-配合基錯合物催化劑存在於反應介 質。 此外’反應介質内之旋光性錯合物催化劑存在量僅需爲 提供特定金屬濃度所需最小量，而提供至少催化所需特殊 非對稱合方法需要的催化用量金屬。通常以自由態金屬計 算，金屬濃度係於約1 ppm至約10,000 ppm之範園，而催化 劑中配合基對金屬之莫耳比由約〇· 5 : 1至約2〇〇 : 1，對大部 分非對稱合成方法而言應足夠。此外，本發明之铑催化非 對稱加氫甲酿化方法中，通常較佳使用約1 〇至約〗,〇〇〇 ppm 鍺’更佳2 5至75〇 ppm鍺（呈自由態金屬計算）。 本發明方法之第一步驟之另一態樣包括使用一種催化劑 前驅物组成物，主要係由溶解的金屬-配合基錯合物前驅物 催化劑’有機溶劑及自由配合基組成。前驅物組成物可經 由形成金屬起始物料溶液製備，例如金屬氧化物，氫化 物’羰基或鹽如硝酸鹽其可與或可未與旋光性配合基、有 機溶劑及自由態配合基（定義如文）錯合組合。可使用任— 種適當金屬起始物料，例如錢二叛基乙酿基丙闕酸鹽， Rh2〇3，Rh4(CO)12，Rh6(CO)16，Rh(N03)3，多亞鱗酸根姥 羰基氫化物’銥羰基，多亞磷酸根銥羰基氫化物，餓鹵化 物’氣餓酸’餓羰基，把氫化物，亞把鹵化物，銘酸，亞 始鹵化物，釕羰基及其它金屬鹽與C2-C16酸之羧酸鹽，例 如氯化鈷，硝酸鈷，乙酸鈷，辛酸鈷，乙酸鐵，硝酸鐵， 氟化鎳’硫酸鎳’乙酸叙，辛酸餓，硫酸佐，硝酸决等Λ -22- 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) Μ規格（21〇)<297公釐 ----------^------iT------^ * (請先閏讀背面之注意事項再杖寫本頁) 4387 59 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 ---------- -B7 五、發明説明（2〇 ) 田、 種適當溶劑皆可使用，例如非對稱合成法使用 者。所需非對稱合成法當然也需不等量金屬、溶劑及旋光 »基存在於則驅物溶液。旋光性配合基若最初未與金 屬錯合’則可於非對稱合作過程之前或過程中原地與金屬 錯合。 本發明之方法之第—步驟使用的旋光性催化劑可選擇性 經支載。經支載的催化劑優點包含易於分離催化劑及回收 配合基。載劑之範例包含氧化鋁，矽膠，離予交換樹脂， 聚合物载劑等。 本發明方法之第一步驟使用的非對稱製程條件可依據特 殊非對稱合成法選用。此等製程條件爲業界眾所周知。全 部可用於本發明之非對稱合成法皆可根據業界習知程序進 行。進行本發明之非對稱合成法之反應條件例如述於 Bosnich B., Asymmetric Catalysis, Martinus Nijhoff

Publishers, 1986及Morrison, James D·，Asymmetric Synthesis, V〇l· 5，Chiral Catalysis, Academic Press，Inc.，1985(併述於 此以供參考）。依據特定方法而定，操作溫度係於-8〇。(：或 以下至約500°C或以上之範圍，操作壓力係於約1 psk或以 下至約10,000 psig或以上之範圍。 可用於本發明方法之第一步驟進行較佳非對稱加氫甲醯 化製程之反應條件爲習用者，包括反應溫度約-25 eC或以 下至約200T：，及壓力於約1至10,000 psia。雖然較佳非對 稱合成法爲使用一氧化碳及氫加氫甲醯化烯屬未飽和化合 物而生產旋光性醛，但需了解旋光性金屬-配合基錯合物可 -23- ----------餐------1Τ------^ -· <請先閱讀背面之注意事項再J1.寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > 格（210X297公瘦） 438759 A7 B7 經濟部中央標芈局另Η消費合作杜印製 五、發明説明（21 ) 用於其它類型非對稱合成法中作爲催化劑獲得良好結果。 如所述，本發明之較佳方法之第一步驟包括經由使用— 氧化碳及氫於旋光性金屬-磷配合基錯合物催化劑存在下， 及選擇性於自由磷配合基特別旋光性鍺-磷配合基錯合物催 化劑存在下，對前光學活性或光學活性烯屬未飽和化合物 進行非對稱加氫甲醯化反應而生產旋光性醛。 雖然反應條件最適化調整爲獲得最佳結果及最高效率所 需係依經驗而定，但需要某些實驗測量來確定特定情況之 最佳條件，此等實驗測量皆屬業界人士之技巧範圍内且易 遵照此處説明之本發明之更佳態樣及/或簡單例行實驗獲 得。例如本發明之較佳非對稱加氫甲醯化方法之氫、一氧 化碳及烯屬未飽和起始化合物之總氣體壓力係於约1至約 10,000 psia之範圍。但更佳於前光學活性烯烴生產旋光性 醛之非對稱加氫曱醯化反應中，較佳製程係於氫、一氧化 碳及烯屬未飽和起始化合物之總氣體壓力低於約15〇〇 psia，更佳低於約1〇〇〇 Psia操作。反應物之最低總恩力並無 特殊限制’主要僅受獲得所需反應速率之反應物數量所 限。特別本發明之非對稱加氫甲醯化方法之一氧化碳分壓 較佳約1至約360 psia ’更佳約3至約270 psia，而氫分壓較 佳約1 5至約480 psia，更佳約3 〇至約300 psia。通常氣態氫 對一氧化碳之莫耳比係於約1 : 1 〇至約1〇〇 : 1或以上之範 圍，更佳氫對一氧化碳之莫耳比係於約1 : 1至約1 : 1 〇之 範園。一氧化碳對氣態氫之莫耳比更高，通常有利於獲得 較高分支鏈/直鏈異構物比。 _ _ _ 24 - β張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格- ----------^------ΐτ------^ -考 (請先W讀背面之注意事項再垓寫本頁) Α7 Β7 438759 五、發明説明（22 ) 又如前述，可用於本發明方法之第一步驟之較佳非對稱 加氫曱醯化方法可於約-2 5 °C或以下至約200°C之反應溫度 進行。特定方法使用之較佳反應溫度當然依所用特殊烯屬 起始物料及旋光性金屬配合基錯合物催化劑以及所需效率 而定。反應溫度較低通常有利於較高對映異構物過量（ee) 及分支鏈/直鏈比。通常對各型烯屬起始物料而言，以於約 0 °C至約120°C之反應溫度進行非對稱加氫甲醯化爲佳。更 佳α -烯烴可於約0 °C至約9 0 °C之溫度有效加氫甲醯化，甚 至比較習知線性α -晞烴及内部烯烴及α -烯烴與内部烯烴 之混合物更少量的反應性烯烴也有效，較佳於約2 5 °C至約 120°C之反應溫度加氩甲醯化。確實本發明之铑催化非對稱 加氫甲醯化方法中於遠高於12〇eC之溫度操作未見實質利 益，故考慮屬於較不佳》 本發明方法之第一步驟使用之製程可進行足夠生產非對 映異構物趁混合物之時間。採用正確反應時間部分依據溫 度、起始物料之性質與比例等因素而定。反應時間通常由 約0.5至約200小時或以上，較佳少於約】至約丨〇小時。 可用於本發明方法之第一步驟之非對稱合成法，較佳非 對稱加氫甲醯化可於液態或氣態進行。包括分批、連續液 體或氣體周期系統或此等系統的組合。進行此種方法以分 批系統爲佳D較佳非對稱加氫甲醯化包括分批均質催化製 程，其中加氫甲醯化係於自由態磷配合基及任何適當習知 溶劑存在下進行（容後詳述）。 可用作本發明方法之第一步驟之非對稱合成法及較佳非 本紙張尺度適用中國國家桎拄 ----------&------iT------^ - * (請先閲讀背面之注意^項再：^本頁) 鲮濟_中夬樣準局貝工消費合作社印製 25- 438759 A7 B7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 -26- 五、發明説明（23 ) 對稱加氫合成法可於旋光性金屬-配合基錯合物催化劑之有 機溶劑存在下進行。依據使用的特定催化劑及反應物而 定’適當有機溶劑包含例如醇類，烷類，烯類，炔類，醚 類，醛類，酮類，酯類，酸類，醯胺類，胺類，芳族化合 物等。任一種不會對預期非對稱合成法產生不當不良影響 的適當溶劑皆可使用，此溶劑包含過去常用於已知金屬催 化方法者。提高溶劑之介電常數或極性通常有利於增高反 應速率及選擇性。一種或多種不同溶劑之混合物若有所需 也可使用。溶劑用量對本發明而言並無特殊限制，僅需爲 足夠提供特定製程所需特殊金屬、基質及反應濃度的反應 介質。通常溶劑用量基於反應介質總量於約5%至約95%重 量比或以上之範圍。 如則述，可用於本發明方法之第—步驟之金屬-配合基催 化非對稱合成法（特別非對稱加氫甲醯化法）可於自由態配 合基存在下進行，亦即配合基未與所用旋光性金屬配合基 錯合物催化劑之金屬錯合。雖然較佳使用與金屬配合基錯 合物催化劑之配合基相同的自由態配合基，但若有所需此 等配合基無需相同而可相異。雖然非對稱合成及較佳非對 稱加氫曱醯化方法可於過量所需自由態配合基存在下進 行’但非絕對需要使用自由態配合基。因此—般而言，配 合基數量約2 S 1 〇 〇或以上（若有所需）莫耳/莫耳金屬（例如 錢）存在於反應介質及適合大部分目的，特別適合錢催化加 氫甲醯化；配合基用量爲與金屬結合（錯合）之配合基數量 加自由態(未錯合)配合基數量之和。當然若有所需於随時 私紙張尺涵 —,---；-----批衣------1Τ------Λ (請先«讀背面之注意事項再镇寫本頁) 4387 b 9 at _______B7 五、發明説明（24 ) 及以任一種適當方式，補充配合基可供應至非對稱加氫甲 酷化方法之反應介Λ，俾維持反應介質中預定自由態配合 f請先閲讀背面之注^|^項再填寫本頁) 基濃度。 於自由態配合基存在下進行可用作本發明方法之第一步 驟之製程乃本發明之有利態樣，如此可去除使用極低正確 濃度配合基的關係影響’某些錯合物催化劑之活性於製程 中即使存在極小量自由態配合基也可能被延遲時則有嚴重 影響’特別當大規模商業操作時尤爲如此〇如此可對操作 員提供更大操作自由度。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 如前述，本發明之醛形成反應可以分批或連續方式，若 有所需可循環使用未消耗的起始物料進行。反應可於單反 應區段或_多個反應區段串聯或並聯進行，或者可於細長管 形區段或一系列區段分批或連續進行。所用材料必須於反 應中對起始物料呈惰性，而設備的製造必須可忍受反應溫 度及壓力。反應過程中，引進及/或調整分批或連續引進反 應區段的起始物料或各成分數量可方便地用於製程，特別 維持起始物料之所需莫耳比。反應步驟受到起始物料中之 一者對其它者之添加數量增加所影響。又反應步驟可經由 同時添加起始物料至旋光性金屬-配合基錯合物催化劑組 合。當不需要或無法達成完成全轉化時，起始物料可與產 物分開並循環回反應區段。製程可於玻璃内側、不鏽鋼或 類似反應設備進行。反應區段可配備有_或多個内部及/或 外部熱交換器，俾控制不當的溫度起伏波動或防止任何可 能的"脱序反應溫度。 -27- 本纸涑尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印袈 4387 59 at ____B7 五、發明説明Ϊ25 ) 可用於本發明方法之第-步银之越形成法可用來製備取 代旋光性接混合物。可用於本發明之酸形成方法可以立體 選擇性產生-個光學活性中心。藉本發明方法製備之旋光 性趁範例包含取代齡。藉本發明之非對稱加氮甲酿化方法 製備之較佳旋光性醛化合物範例包含s _ 2 _(對_異丁基苯基） 丙醛，S-2-(6·甲氧·2_莕基）丙醛，s_2(3_苯甲醯基苯 基）-丙醛，S-2·(對-嘍吩醯基苯基）丙醛，$_2_(3_氟_4_ 苯基）苯基两醛，S-2[4-(1，3·二氬氧基·2H•異啕哚_2· 基）苯基]丙趑，S-2-(2-甲基乙醛）_5_苯甲醯基嘧吩等。 適當旋光性醛（含旋光性醛衍生物）及前光學活性及光學活 性起始物料化合物範例包含許可的旋光性醛及前光學活性 及光學活性起始物料化合物述於Kirk_〇thmer，化學技術百 科第二版，1984年（相關部分併述於此以供參考），及Merck Index，化學品、藥物生物品百科，第十一版，”朽年（相 關部分併述於此以供參考）。 可用作本發明方法之第一步驟之醛形成法可提供具有極 高對映異構物選擇性及幾何選擇性之旋光性醛。藉此種方 法可獲得對映異構物過量’較佳大於5〇%，更佳大於75%及 最佳大於90% ^藉此等方法可獲得分支鏈/直鏈莫耳比較佳 大於5 : 1 ’更佳大於1〇 : 1及最佳大於25 : 1。 本發明方法中，醛混合物可由粗反應產物之其它成分分 離’其中醛混合物可藉任一種適當方法生產。適當分離方 法包含例如溶劑萃取，結晶，蒸餾，蒸發，拭膜蒸發，垂 膜蒸發等。當粗反應混合物係使用捕捉劑形成時，需要由 __ _ ___ - 28 * 本紙張尺度適用中關家縣（CNS)如規格（21()><297公楚） I ^^-訂------^ (請先聞讀背面之注意事項再碌寫本頁) 經濟郜中央標準局貝工消費合作杜印製 4387 59 Α7 ___ Β7 五、發明説明（26 ) 粗反應混合物中去除旋光性產物，如已公告的專利協會條 款專利申請案WO 8S/08835所述。由粗反應混合物之其它 成分分離非對映異構物醛混合物之較佳方法爲膜分離法。 膜分離可如美國專利5,430,194及審查中之美國專利案 08/430,790(申請曰1995年5月5日，二案皆併述於此以供參 考）所述達成。 本發明方法中，旋光性醛異構物混合物之非對映異構物 純度可如美國專利5,430,194所述藉結晶改良。 本發明之一般範圍包含旋光性羧酸之製法，係經由以過 酸於胺及/或胺N-氧化物催化劑存在下氧化旋光性醛而生 產旋光性羧酸。本發明之概略範圍並非由形成非對映異構 兹混合物之任何特定反應所限。 氧化 —旦提供所需非對映異構物醛混合物，本發明方法之次 一步驟包括使用過酸與胺及/或胺N-氧化物催化劑存在下 氧化旋光性醛而生產旋光性羧酸。適當溶液可由使用液態 搭或溶化固體搭提供。但適當溶液通常係由路溶解於適當 溶劑（例如於本發明方法之第—步驟進行的溶劑）組成。任 何可溶解搭混合物對過酸無反應性之溶劑皆可使用。適 當溶劑範例有晒類（如丙闕），酯類（如乙酸乙酯），煙類（如 甲苯），硝基烴類（如硝基苯），醚類（如四氫呋喃（THF)及 1，2 -二甲氧乙烷）及水。可使用兩種或多種溶劑混合物來維 持所需趁之純度及產率。使用的溶液也含有搭形成反應之 粗反應產物（例如催化劑配合基及重質物料）6但較佳溶液 -29 ----------^------ΐτ------.^—— - {請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 本，紙張尺度適用中國國家樣傘f CNS ΐ ^，ιη·ν〇〇7八=& 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 3 87 5 9 a? B7 五、發明説明（27 ) 主要僅由醛及溶劑组成。醛於溶劑溶液之濃度受到醛於溶 劑之溶解度所限。 本發明方法使用的氧化劑爲過酸。過酸範例包含過乙 酸，過甲酸，過丙酸，過苯甲酸等。較佳氧化物爲無水過 乙酸。過酸氧化劑爲業界眾所周知，可以下述用量根據習 知方法使用。 氧化劑用量係足夠使旋光性醛完全氧化之數量。較佳氧 化劑之化學計算量相對於旋光性搭係於約1至約1 〇莫耳當 量之範園，較佳約1至約2莫开當量，及最佳由1至約1.3莫 耳當量之範圍。 本發明方法之氧化步驟有用的催化劑包含第一、第二及 第三胺及胺N-氧化物及其混合物。催化劑具有足夠鹼度可 催化旋光性醛氧化成旋光性羧酸。催化劑合所需，原因爲 旋光性搭極少發生或未發生外消旋。第一、第二及第三胺 及胺N-氧化物催化劑之範例包含脂族胺類，脂族胺氧化 物’芳族胺類，芳族胺N -氧化物，雜環系胺類，雜環系胺 N-氧化物，經支載聚合物胺類，經支載聚合物胺N-氧化物 等，包含其混合物。脂族胺類之範例包含取代及無取代烷 基胺類，如丁胺’二乙胺，三乙胺等包含其N-氧化物。芳 族胺類（其中氮直接附接於芳香環者）之範例包含取代及無 取代苯胺類及其N -氧化物例如苯胺，甲苯胺，二苯胺，n_ 乙基-N-甲基苯胺，2,4,6-三醯胺等乂雜環系胺類（其中氮 構成芳香環或非芳香環之一部分）之範例包含取代及無取代 吡啶類，嘧啶類，吡咯啶類，六氫吡啶類，吡咯類，嘌呤 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公楚 ----------$------if------界 (請先閲讀背面之注意事項存妓寫本育) 433759 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裳 五、發明説明（28 ) 類等包含其N_氧化物。較佳氧化催化劑包含例如2,6_二甲 基吡啶N-氧化物，4-甲氧吡啶N-氧化物及2,5 —二曱基吡 啶N-氧化物。以胺N-氧化物催化劑爲較佳氧化催化劑，可 影響例如減少本發明之氧化方法形成的甲酸鹽副產物量。 胺及/或胺N -氧化物催化劑較佳具有高沸點而可減少或消 除產物中來自催化劑之胺雜質β 如前述，催化劑具有充分鹼度可催化旋光性醛氧化成旋 光性羧酸》此種鹼度來自於催化劑作爲路易士鹼或布朗司 德-勞利驗的結果。催化劑必須足夠驗性可促進越_過酸加 合物的分解，但對被過酸氧化相當不具反應性。催化劑的 限度也須足夠有利於氧化反應成旋光性羧酸，而較無利於 競爭性兹外消旋反應。 本發明之具體例中，若胺及/或胺Ν-氧化物催化劑之鹼度 過高，引起旋光性醛外消旋作用，則旋光性醛外消旋作用 可藉添加弱有機酸至反應混合物壓制。多種弱有機酸例如 脂族及芳族羧酸可用於本發明方法。弱有機酸足調整催化 劑之鹼度而壓制外消旋。較佳弱有機酸具有pKa 3-6包含例 如乙酸。若有機酸之用量足夠調節催化劑鹼度而壓制外消 旋，較佳相對於催化劑爲1當量。 胺及/或胺N-氧化物催化劑係使用催化有效量，亦即足夠 催化氧化反應之數量。較佳胺及/或胺N-氧化物之化學計 算量相對於旋光性醛於約〇. 1至約1 〇襄耳當量之範圍，較佳 約0.5至約2，及最佳約〇·7至約1.2莫耳當量之範圍。胺及/ 或胺Ν-氧化物之化學計算量可影響本發明方法形成的甲酸 -31 - --* (請先閲讀背面之注意事項再械寫本瓦) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 4387 59 A7 B7 五、發明説明（29 ) 鹽副產物量。 本發明方法之氧化步驟使用催化劑可選擇性經支載。經 支载催化劑之優點包含易於分離催化劑。載劑之範例包含 氧化鋁，矽膠，離子交換樹脂，聚合物載劑等。 可用於本發明方法之氧化步驟之製程條件係選擇可得最 少醛之外消旋及減少甲酸鹽副產物之條件。 本發明之方法之氧化步驟中，反應成分之添加模式並無 狹窄特殊限制。添加模式需可獲得旋光性羧酸。舉例説 明，若過酸添加至旋光性醛#胺及/或胺Ν-氧化物催化劑 之混合物，則氧化須於發生鹼-催化外消旋反應之前進行9 本發明方法之氧化步驟可於-25 °C或以下至約60。(：之反 應溫度進行。反應溫度較低通常易於減少甲酸鹽副產物的 形成。欲減少醛之外消旋，使用胺作爲觸媒之放熱過酸添 加過程中’溫度不可超過約1(rc。使用胺N-氧化物作爲催 化劑時溫度不可超過約2 5。(：，俾於氧化α _甲基取代苯甲 酸時減少甲基甲酮之生成。通常以於約_10。〇至約25 X：之 反應溫度氧化爲佳。 本發明方法之氧化步驟係進行足夠生產對映異構物豐富 幾酸混合物之時間。所用確切反應時間部分依溫度 '起始 物料性質及比例等因素而定。反應時間通常於约0.5至約 200小時或以上，較佳少於約1至約10小時之範圍。 本發明方法之氧化步驟可於液態進行，可使用分批或連 續液體循環系統。進行此種製程以分批系統爲佳β較佳氧 化反應包括分批均質催化组成，其中氧化係於任何適當習 -------- - 32 _ 本紙張尺度適- ----------€------ίτ------,^ -* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4387 59 Α7 Β7 五、發明説明（so ) 知溶劑存在下進行（容後詳述）= 本發明方法之氧化步骤可於有機溶劑存在下進行。依據 使用特殊催化劑及反應物而定，適當有機溶劑包含例如醇 類，烷類，醚類’路類’酯類，酸類，醯胺類，胺類，芳 族化合物等。任一種不會不當地干擾預期氧化製程之適當 溶劑皆可使用’此等溶劑包含過去常用於已知製程者。若 有所需可使用一種或多種不同溶劑之混合物。部分或完全 溶解醛且不會與過酸反應之溶劑可使用。以有機酯爲較佳 溶劑。 水及水/乙醇混合物亦爲有用溶劑。溶劑用量對本發明而 言並無特殊限制，僅需足夠對特定製程提供具有特定基質 及產物濃度之反應介質。通常溶劑（使用時）用量基於反應 介質總重係於約5 °/。至約95%重量比或以上之範圍。 如前述，本發明之羧酸形成反應可以分批或連續方式， 若有所需可循環使用未消耗的起始物料進行。反應可於單 反應區段或多個反應區段争聯或並聯進行，或者可於細長 管形區段或一系列區段分批或連績進行。所用建材必須於 反應中對起始物料呈惰性，而設備的製造必須可忍受反應 溫度及壓力。反應過程中，引進及/或調整分批或連績引進 反應區段的起始物料或各成分數量可方便地用於製程，特 別維持起始物料之所需莫耳比。反應步驟受到起始物料中 之一者爲對其它者之添加數量增加所影響。又反應步驟可 經由同時添加起始物料至旋光性金屬-配合基錯合物催化劑 組合。當不需要或無法達成完全轉化時，起始物料可與產 _ -33- ---；—-；-----1------.η------Λ (請先閱讀背面之ii意事項再磺弯本|00 平 ^ J / ? Μ 公 7 9 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 43 87 b 9 A7 ------------B7___ 五、發明説明（31 ) 物分開並循環回反應區段。製程可於玻璃内側，不鏽鋼或 類似反應設備進行。反應區段可配備有一或多個内部及/或 外郅熱交換器，俾控制不當的溫度起伏波動或防止任何可 能的”脱序”反應溫度。 本發明之效酸形成方法可用於製備取代旋光性羧酸混合 物。藉本發明方法製備之旋光性羧酸之範例包含取代羧 酸。藉本發明之氧化方法製備之較佳旋光性羧酸化合物範 例包含例如S-2-(對-異丁基苯基）丙酸，s_2(6_甲氧_2_茬 基）丙酸，S-2-(3 -苯甲醯基斧基）丙酸，S-2-(對-嘍吩醯 基苯基）丙酸，S-2-(3-氟-4-苯基）苯基丙酸’ S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧基-2H-異》?丨哚-2_基）苯基]丙酸等。可藉 本發明方法製備之適當旋光性叛酸範例包含許可旋光性羧 酸述於Kirk-Othmer，化學技術百科第三版，1984年（相關 部分併述於此以供參考），及Merck Index，化學品、藥物 生物品百科，第十一版，1989年（相關部分併述於此以供參 考）。 本發明之羧酸形成法可提供具有極高對映異構選擇性及 幾何選擇性之旋光性羧酸。藉此等方法可獲得對映異構物 過量，較佳大於50%，更佳大於85%，最佳大於95%。多種 主要醫藥化合物可藉氧化方法製備，包含但非僅限於S_ naproxen > S-ibuprofen » S-ketoprofen » S-suprofen » S-flurbiprofen，S-indoprofen，S-tiaprofenic acid等。 幾酸形成反應及許可衍生反應之範例包含設計下列反應 物/路中間物/產物组合之反應： -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ---------夢------tr------^ t - (請先閲讀背面之注^|^項再螇寫本頁) 438759 A7 B7 五、發明説明 反應物 醛中間物 產物 2-乙烯基-6-甲氧莕 S-2-(6-甲氧-2-葚基)-丙醛 S-naproxen 2-乙烯基-6-甲氧葚 S-2-(6-曱氧-2-莕基)-丙醛 S-naproxen 鈉 對-異丁基苯乙蝉 S-2-(對-異丁基苯基)-丙醛 S-ibuprofen 對-異丁基苯乙締 S-2-(對-異丁基苯基)丙醛 S-ibuprofen-L 離胺酸鹽 4-乙晞基苯基-2-嘧吩基甲酮 S-2-(對— 塞吩酿基苯基)-丙路S-suprofen 4-乙烯基-2-氟-聯苯 S-2-(3-氣-4·苯基)-苯基丙酸 S-flurbiprofen 4-(1，3·二氫-1-氣基-2H-異叼h朵 S-2-[4-(l，3-二氫小氧基-2H- S-indoprofen 異卜朵_2_基)-本基]丙越· 經濟部中央標準局員工消費合作枉印製 -2-基)-苯乙缔 2- 乙烯基-5-苯甲醯基嘧吩 3- 乙烯基苯基苯基醚 丙晞基苯 苯基乙烯基酸 乙晞基氣 S-2-(5-苯甲酿基-2 魂吩基)-S-tiaprofenic 丙醛 S冬(3-苯氧)丙醛 S-2-苯基丁醛 S-2-苯氧丙醛 S-2-氯丙醛 acid S-fenoprofen S-phenetamid, S-butetamate pheneticillin S-2-氣丙酸 5-(4-經)苯甲醯基-3H-吡咯畊5-(4-輕)苯甲醯基-1-甲醯基-ketorolac或 2,3-二氫吡咯畊· 衍生物 3- 乙烯基苯基苯基甲酮 4- 乙缔基-2-氣-聯苯 R-2-(3 -苯甲酿基苯基)-丙搭R-ketoprofen R-2-(3-氟-4-苯基)-苯基丙路 R-flurbiprofen 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2tOX297公釐） -n Μ I 装 11 i 訂------.,^---一---q. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 438759 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（33 本發明方法之產物之旋光性衍生物具有業界人士眾所周 知且於先前技街有明確記載的廣泛用途，例如特別可用作 醫藥，香料，香水，農用化學品等。治療用途範例包含例 如非類固醇抗炎藥，ACE抑制劑，々_阻斷劑，止痛劑，支 氣管擴張劑，解痙劑，抗組織胺劑，抗生素，抗腫瘤劑 等。 如此處使用下列術語具有指示的定義： 為學活性-具有無法疊置之鏡像之化合物。 _非光學活性-不具有無法疊摹之鏡像冬化合物。 學活性_-於特殊製程中可能可轉成光學活性化合物之 化合物。 -光％埤彳1中心-化合物之任何結構特性屬於非對稱位置。 夕卜遏夂-光學活性化合物之兩種對映異構物之5 0 / 5 0混合 物0 立獐異構物-具有相同化學組成，但原子或基團之空問排 列不同之化合物。 對映異構物-彼此爲非可巷置鏡愎夕☆體巧楕物β 立體選擇性-比較它者，可產生某一種特定立體異構物之 製程。 對映異構物過量（ee)-產物中存在的兩種對映異構物相對 量之測量値。ee可由式[主要對映異構物量-次要對映異構 物量]/[主要對映異構物量+次要對映異構物量]求出並轉成 百分率。 旋光度-特定產物内立鱧異構物相對存在量之間接測量 -36- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 2】0X297公釐） ----------1------ΐτ------,i 4 * c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ38^59 α7 __Β7_ 五、發明説明（34 ) 値。光學活性化合物有能力旋轉平面極化光。當一種對映 異構物存在量超過另一種時，混’合物爲旋光性。 旋光性混合物-由於立體異構物中之一者比另一者過量而 可旋轉平面極化光之立體異構物混合物。 光學純質化合物-可旋轉平面極化光之單一對映異構物。 幾何異構物-具有相同分子式但原子聯結不同之化合物。 幾何選擇性-比較所有其它幾何異構物更有利於生產某一 種特定幾何異構物之製程。

IsoBHA chloridite-1-im3'-二-第三-丁基-5,5'·二甲 氧-2,2'-二基氣亞磷酸酯。 fIsoBHA-P)，-2R，4R-戊二醇具下式之配合基: (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 後述配合基可藉前述PCT專利申請案93/03839實例1所述 方法由Iso BHA chloridite生產。配合基之完整化學名爲 (2R，4R)-二[2,2，-(3,3，·二-第三丁基-5,5，-二甲氧-l,l_-聯苯)]-2,4-戊基二亞磷酸酯。 供本發明之用，化學元素係根據化學物理學手册CAS版 -37 - 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4現格（2! 0 X 297公釐） A7 4387 59 五、發明説明（35 ) 本第67版，1986-87年封面裡元素周期表^又供本發明之 用，”烴"一詞涵蓋所有含有至少一個氫和至少—個碳原子 之化合物。廣義態樣而言，烴包含無環系及環系，分支及 未分支，破環及雜環，芳族及非芳族有機化合物其可經取 代或無取代。 如用於此處，"取代"一詞包含全部許可的有機化合物取 代基。廣義而言，許可的取代基包含有機化合物之無環系 及環系、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代 基。取代基範例包含前文所述者。許可之取代基可爲一種 或多種相同或相異且對有機化合物爲適合者。供本發明之 用，雜原子例如氮可含氫取代基及/或可滿足雜原子價數之 此處所述.有機化合物之任一種許可取代基。本發明絕亦受 有機化合物之許可取代基所限。 如此處使用’下列符號具有指示的定義： L 升 mL 毫升 wt% 重量百分率 mL/min 毫升/分鐘 ppm 每百萬份之份數 S 克 mg 毫克 psi 碎/平方吋 °C 攝氏度數 b/n 分支對直鏈異構物比 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐> ------_-----參------tr------泉. {请先閲讀背面之注意事項再>/ί寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作，杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 43 87 5 9 A? ^_____B7_五、發明説明（36 ) CC 立方厘米 DSC 示差掃描卡計 GC 氣相層析 HPLC 高效液相層析 mm 毫米 mmol 毫莫耳 TLC 薄層層析 下列實例係供舉例説明本發明之方法。實例1 經由於丙酮結晶改良醛之對映異構純度 由6-甲氧-2-乙烯基萘（395克），異（BHA-P)2-2R，4R-戊二 醇（6.041克），Rh4(CO)12(0.862克）及丙酮（ 1500毫升）組成 之溶液餵進1加侖反應器，反應器以1 : 1水/一氧化碳加壓 至2 5 0 psi。反應混合物於周溫授拌4日進行加氫甲醯化反 應。如此生成的粗反應產物由反應器移出，取出一份測定 產物組成。 該份粗反應產物之G C分析指示98.8%烯烴起始物料已經 轉成醛及獲得2-(6 -甲氧_2-荅基）丙醛對3-(6 -甲氧-2-莕 基）丙醛爲95 : 1之比。氧化該份之醛，接著進行光學活性 高效液相層析（HPLC)分析所得羧酸指示生產81% ee所需S-醛[亦即S-2-(6 -甲氧-2-苯基）-丙醛]。 前述氧化及HPLC分析係如下進行：3毫升粗反應產物稀 釋於50毫升丙嗣》及與0.3克過较酸If及0.32克疏酸緩混 合。如此形成的混合物於室溫攪拌3 0分鐘，將粗反應產物 > -39- I---------裝------訂------克 I r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 438759 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ________Β7五、發明説明（π ) 中之趁轉成對應羧酸。然後於減壓下移出丙酮。如此生成 的殘餘物以50毫升熱水萃取3次，如此所得3份水溶液經合 併’過濾及以5 0毫升氣仿洗滌。然後水層以HC1酸化至 pH2 ’此時生成白色固體沉澱。沉澱經過濾，以水洗滌及 脱水分離羧酸。羧酸於開洛塞（CHIRACELTM)OD-H柱藉光學 活性HPLC分析’分離所得2_(6·甲氧-2-莕基）丙酸之兩種 對映異構物。 其餘粗反應產物儲存於_22°C隔夜，其間形成結晶。結晶 經過濾’以冷丙酮洗滌及眞空脱水獲得1 1 1克灰白色結晶 及第一濾液。分析結晶指示b/η異構比增至>250 : 1。醛氧 化成羧酸’所得羧酸之光學活性HPLC指示獲得93% eeS-對 映異構物。 第一濾液於-22eC儲存隔夜生成額外結晶。此等結晶經過 濾’以冷丙酮洗滌及眞空脱水獲得第二濾液及70克白色結 晶具b/n異構物比250 · 1及93°/。ee S-對映異構物。 第二濾液於-22°C儲存隔夜，再度生成結晶。過滤、洗滌 及眞空脱水此等結晶，分離5 〇克結晶醛產物具有b/n異構 物比200 : 1及ee爲92% S-對映異構物。 實例2 經由於乙酸乙酯結晶改自醛之對映異構物純度 由6-甲氧-2-乙締基蓁（60克），異（BHA_P)；r2R，4R-戊二 醇（1.25克），Rh4(CO)丨2(〇.131克）及乙酸乙酯（180克）組成 之溶液餵進300毫升反應器，反應器以1 : 1水/ 一氧化碳加 壓至250 psi。反應混合物於周溫攪拌4曰進行加氫甲醯化 -40 - ---;--^-----^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再极寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（ 210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 438759 A7 _____ B7 五、發明説明（38 ) 反應。如此生成的粗反應產物由反應器移出，取出一份測 定產物組成。 該份之GC分析指示99%烯烴起始物料轉成醛及獲得2_ (6 -甲氧-2-莕基）丙醛對3-(6 -甲氧-2-萘基）丙醛之比59: 1。醛產物氧化，接著光學活性HPLC分析所得羧酸指示生 產80% ee所需S-醛[亦即S-2-(6 -甲氧-2-莕基）丙醛]。 然後其餘粗反應產物儲存於-2 2。(：隔夜，其間結晶於容器 内生成。結晶經過濾，以冷丙酮洗滌及眞空脱水獲得3 2克 灰白色結晶。隨後分析結晶指示b/η異構物比已經增至 >129 ·‘ 1。氧化結晶醛及光學活性HPLC分析所得羧酸指示 獲得92% ee S-對映異構物。 實例3 由丙酮溶液進行醛之膜分離 A. 類似如上實例1生產之粗反應產物之粗加氫甲醯化 反應產物通過膜加工處理去除鍺及配合基。粗反應產物含 有2-(6 -甲氧-2 -葚基）丙醛（30 wt%)溶解於丙酮（70 wt%)。 粗反應產物也含有姥（263.3 ppm)及配合基0 膜之設置及使用如下：由膜產品Kiryat Weizmann公司出 售之MPF-50膜（批號021192，代碼5107，相信屬於歐洲專利 申請案0 532,199 A1之範圍）之8吋xll吋薄片切下兩個2吋 圓圈。圓圈放置於3個Osmonics膜固定座上。粗反應產物 (進料）置於2升Hoke汽缸内，且置於氮氣氛下。進料以約 380毫升/分鐘流速唧送至5〇〇 psi ^進料流經60微米濾膜， 然後分成三股流進入膜内。使用流量計來確保流同等分裂 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） -----^-----^------ΐτ------I (諳先閲讀背面之注意事項#.填寫本頁) 4 3 87 59 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（39 ) 於固定重。來自膜之滲出液於氮氣氛下组合及收集β餾餘 物流至反壓調節器然後回到Hoke汽缸。 約滲透1500克粗反應產物，所得第一滲出液之铑含量約 爲69.4 ppm。膜及設備以丙酮洗滕·，抛棄丙網。 對15〇0克第一滲出液（含69.4 ppm铑）重複前述膜分離，獲 得1000克溶液（含19.2 ppm鍺）作爲第二滲出液。第二滲出 液之組成爲80%丙酮及20%固體。固體之b/n異構物比爲 64 : 1，含有1.4%正異構物，9.9% R-異構物，及88.7% S-異構物[亦即S - 2 - (6 -甲氧-2 -莕基）·丙醛]◊結晶固體之對 映異構物過量（ee)爲80.7%。如此所得第二滲出液隨後經 濃縮及結晶如下。 如前述生產之部分第二滲出液經由於18 °C及25吋汞柱壓 力蒸發濃縮，獲得含70%丙酮及30%固體之濃縮溶液。如此 所得的濃縮物餵進下述結晶器。結晶器係由有夾套的250 cc垂直汽缸（A)配備有攪拌器（B)及内部過濾器（C)组成。 結晶係經由將失套冷卻至 1 4 °C，如此將汽缸内容物冷卻 至接近-1 4 C引發。欲溶解形成於汽缸内面的小結晶並加 大結晶大小’結晶器再度加熱至3 °C，及再度使用冷卻器 (D)冷卻至-14 °C。此種過程重複3次。由於内部過濾器（C) 阻塞，於汽缸内形成的固體結晶及液體由結晶器内移出， 及於實驗室眞空過濾器分離。所得濾餅以相對於每兩份（重 量比）濕固體（濾餅）爲一份重量比冷丙酮（〇eC)洗滌。所得 結晶濾餅含有13%丙酮及87%結晶固體，及具有b/n異構物 比386 : 1 »固體含有〇.3正異構物，2.4% R-異構物及97.3% -42- ----------t------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再从寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 43B7 59 A7 _____ B7 五、發明説明（40 ) s-異構物。固趙之對映異構物過量爲95 2%ο掃描電子顯微 鏡（SEM)相片指示固體顆粒均勾大小約ι〇〇微米。 Β.以前述膜分離所得第二滲出物之另一份重複前述A 之濃縮及結晶程序，生成的結晶具有b/n異構物比446 : 1， 及含0.2%正異構物，2.7% R-異構物，及97.1% S-異構物。 結晶之ee爲94.6%。 C -如上A及B之程序生產的濕濾餅經合併及溶解於二份 重量比丙嗣/每份重量比合併濕濾餅。如此所得溶液使用如 上A之結晶程序結晶，遵照a之程序分離及洗滌。所得結晶 具有b/n異構物比921 : 1，及含有〇.1正異構物，13% R-異 構物，及98.6% S-異構物。結晶之ee爲97.4%。 D.藉如上C之程序生產的濕結晶濾餅溶解於二份（重量 比）丙酮/每份合併濕饼及使用如上A之結晶程序結晶，遵 照A之程序分離及洗滌。如此所得終結晶具有b/n異構物比 1836 : 1。結晶含有〇,〇5%正異構物，0.6% R-異構物， 99.35% S-異構物及4 ppm鍺。結晶之ee爲98.8%。結晶熔點 於示差掃描卡計（DSC)測得爲72.5°C。 實例4 由乙酸乙酯溶液精練醛 A. 使用粗加氫甲醯化反應產物，其類似如上實例2生 產之粗反應產物組成爲62.9%乙酸乙酯及37.1%固體含2-(6 -甲氧~2_萘基）丙醛。固體有具有b/n比42 : 1 ,包含 2.3%正異構物，11.7% R-異構物及86% S-異構物[亦即S-2-(6 -甲氧-2-蓁基）-丙搭]及具有ee 76%。粗反應產物結晶如 -43- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ----------$— * ► t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -旅._ 4387 B 9 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 B. 7份連續進料25〇毫升粗反應產物於如上實例3使用 的結晶器内冷至-7 C。結晶所得晶趙及液體於外部眞空過 濾器分離，結晶以0.5份乙酸乙酯/每份濕餅洗滌β 7次結晶 所得複合餅含有24%乙酸乙酯及76%結晶固體。結晶固趙之 b/n異構物比爲123 1，及固體含有0.8%正異構物，6 0〇/〇 R-異構物及93·2% S-異構物。結晶固體之ee爲87,9%。 C. 如上步驟B所得濕濾餅溶解於二份重量比乙酸乙醋/ 每份（重量比）濕濾餅。溶液於如上實例3使用之實驗室結晶 器冷卻至-13°C。然後結晶器内容物再度加熱至31及再度 冷卻至-1 3 °C »冷卻-再加熱周期重複兩次俾増加結晶大 + 6如此生成的固體-液體混合物於外部眞空過遽器分離， 生成的濕遽餅5 0以0.5份冷（-1 〇 °C )乙酸乙酯/每份濕濾餅洗 滌。所得濾餅含有25%乙酸乙酯及75%結晶固體。結晶固體 具有b/n異構物比483 : 1，及正異構物含量0.2%，R-異構物 含量1.6%，及S-異構物含量98,2%。結晶固體之ee爲96.8%。 實例5 於垂膜結晶器内由丙酮溶液精製醛 粗加氫甲醯化反應產物類似如上實例1生產之粗反應產 物，含有70%丙酮及30%固體，於實驗室垂膜結晶器精製。 粗反應產物之固體具有b/n異構物比69 : 1，及固體组成爲 1.4%正異構物’ 8.9% R-異構物及89.7% S-異構物[亦即S-2-(6-甲氧-2-莕基）丙醛]。固體之對映異構物過量爲81.9%。 粗反應產物藉蒸發去除30%重量比溶液濃縮。所得濃縮 -44- n u I I— I n n n ^ I I I I . n ^ » -. (請先閲讀背面之注意事項再试寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4387 b 9 a? ________B7 五、發明说明（¢2 ) 產物含有57%丙酮及43%固體。此產物於實驗室垂膜結晶器 藉下述程序結晶。 結晶器的组成爲一鍋（A)，一個有夹套柱柱爲長1米 的有夾套直立管，内部開口直徑1吋}，及（D)將液體由鍋 唧送（亦即循環）至垂膜結晶器頂部的薄膜裝置（c)之裝 置。結晶器之夹套固定於冷卻劑（£；)之供應處，冷卻劑與 垂膜同流成動。亦即垂膜及夹套内之冷卻劑以同流方式向 下流。結晶器操作原理類似前述美國專利3,621，664。 2000毫升如上生废的濃縮物銀進本實例5所用垂膜結晶器 之鍋（A)。鍋濃縮物簡短向下循環通過柱（B)而濕潤内壁然 後終止循環。由於柱壁循環冷卻劑維持於_ 2 〇 »C，故於柱 内壁上決速形成固體的薄霜。通過垂膜結晶器之流於柱壁 内側上沉澱出結晶。鍋溫降至_ ] 6。(：後，中止循環流。冷 卻過程中，藉加熱軍斗（F)對鍋微量加熱以防鍋内結晶。 欲彌補此種加熱’藉循環冷卻劑由浴（G)至冷卻器（η)使循 環液體略爲冷卻。結晶芫成後，鋼内殘餘液體排空，結晶 器壁内側固體以50 cc洗滌液洗滌，洗滌液係由柱頂加熱並 抛棄洗務液。鋼殘餘物組成爲61%两嗣及39%固體β銷内固 體具有b/n異構物比60 ·· 1，及含1.6%正異構物，12.8% R-異構物及85.6% S·異構物。鍋固體之ee爲74.0%。 600 cc試藥級丙酮加至鍋内及循環至2〇。匚之垂膜裝置， 然後向下循環至柱内壁而溶解黏著#柱内壁的固體。此乃 極爲快速有效的回收黏著固體技術，且爲由垂膜結晶器回 收固體的獨特方法。 _____- 45 - 本紙法尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公羞） (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁} 裝

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In I I I 111 I m - I— -. 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 t 43 87 〇 9 A7 B7 五、發明説明（43 ) 由柱壁回收的丙酮溶液含有78%丙酮及22%結晶固體。結 晶固體具有b/n異構物比1 1 1 : 1，及含有0.9%正異構物， 6.9% R-異構物及92.2% S-異構物。結晶固體之ee爲 86_1°/〇。 實例6 利用冷卻結晶由丙酮溶液精製醛 由8.5吋xll吋MPF-50薄膜（批號021192，代碼爲5102)獲 得3個2付圓圈〇放置於3個Osmonic膜固定抽上。進料置於 2升Hoke汽缸於氮下。進料q約380毫升/分鐘之流速唧送 至500 psi。進料流過60微米濾膜，然後分成3股流通至 膜。使用流量計來確保流之分裂均等。來自膜之滲出液經 合併及於氮下收集。餾餘物流至反壓調節器，然後回到 Hoke汽缸。― 進料爲4升粗加氫曱醯化反應產物含2-(6 -甲氧·2·莕基） 丙駿（30 wt%)於丙酮（70 wt%)。混合物亦含鍺（389.3 ppm) 及異（BHA-P；h-2R，4R-戊二醇。約3325克溶液滲透通過膜， 所得滲出溶液具有铑含量約36.3 ppm。系統排空，以丙輞 清潔及抛棄廢料。 332S克含36.3 ppm铑之滲出溶液置回H〇ke汽缸，約1439 克溶液再度滲透通膜。所得參出溶液含約56冲^鍺。 1439克含5·6 ppm铑之溶液置回Hoke汽缸，及第三次通過 膜。約935克溶液滲透通過膜，所得渗出液含約1 2 ppm 铑。然後此種滲出液作爲下述結晶方法之進料。 由前述所得滲出液回收及精製S-2-(6 -甲氧-2-葚基）丙醛 [_-46- 本紙張尺度適用中€國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_~~~~*--- ----------裝------訂------Λ t ¥ {請先閏讀背面之注意事項再贫寫本頁) 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 納 4387 59 a? B7 五、發明説明（44 ) 係藉下述操作順序完成。要言之，滲出液進料溶液藉冷卻 至-1 0 °c分批結晶。如此所得漿液經過濾去除晶體，晶體 以0.5克丙酮/每克濕固體洗滌。濾液與洗液合併，藉蒸發 去除丙酮將溶液濃縮至40%固體。於濃縮溶液重複結晶、 過濾及洗滌。由第二階段所得晶體與第一結晶所得晶體合 併溶解於1.5份重量比丙酮/每份濕固體。溶液以原先滲出 液進料溶液之相同方式加工處理。由兩個結晶階段經回收 及洗滌之固體再度合併及溶解於丙酮。最終再結晶係以本 例前述方式進行。由最末階段所得精製結晶固體表示終產 物[亦即S-2-(6-甲氧-2-莕基）丙醛]。终ee爲96.80/t^S-2-(6 -甲氧-2-荅基）丙醛之產率基於進料爲26.8%。 實例7 A. 納普若辛（Naproxen)路炫點圖 實驗性熔點資料係使用如上實例3之結晶器獲得。樣品係 於丙輞溶液結晶試驗中獲得。固體樣品藉過濾由漿液中移 出。然後樣品於Perlcin/Elmer DSC7緩慢加熱獲得溶點。資 料列表於表1。 辨別純S -對映異構物（S-2-(6 -甲氧-2-¾:基）丙趑）之熔 點。由於多種原因難以出現完全液化曲線。固體樣品熔點 決定時的問題爲N異構物之存在濃度足以壓制混合物熔 點。 表1 普若辛醛熔點资料 樣品組成 -47 私紙张纽ii财關縣（CNS ) Α4· ( 21Qx297公兹 炫點，6c I ! -II 11 ~~1![ —ϋ ~~11 n. 11~ H I . - I —. .^1 ' (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) A7 4387 b 9 ___ _______B7 五、發明説明（*5 ) % S m. %N 98.2 1.7 0.1 73.5 94.3 5.0 0.7 66.1 98.2 1.6 0.2 72.7 94.8 4.7 0.5 69.4 87.4 1 0.8 1.8 63.7 95.5 4.0 0.5 72.5 88.1 8.7 3.2 57.2 92.3 7.0 0.7 66.9 B. 固體於.两酮 溶劑之溶解度資料係藉將具有已知組成之溶 液緩慢冷卻溶液目測觀察獲得"濁"點獲得 。獲得••濁"點 後，溶液緩慢加熱至獲得|，澄清"點。"澄清"點表示溶液之 飽和溫度，而濁點表示出現大量自動凝核反應溫度。資料 示於表2 a 納普若辛趁[亦即R -及S-2-(6 -曱氧_2_莕基）丙醛]極可 溶於丙酮。納普若辛醛之溶解度對溫度極敏感，需要高度 冷卻溫度才能使溶液凝核。 _表2 納普若辛兹於丙網之泣解度資料 固體（wt°/〇) 固體/液體比澄清點，°C 濁點， 29.0 0.41 6 .1 7 35.3 0.55 15 -9 -48- 適用中國國家標準（CNS ) A4規格f 210χί97公釐） " -- ----------裝------訂^------在 Λ 考 ' (請先閏讀背面之注意事項再杖寫本炅) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 娌濟部中夬標準局員工消費合作社印聚 43 87 b 9 A7 _____B7 五、發明説明<46 ) 30, .0 0. .43 11 -6 22. .0 0. ,28 1 -15 47. .0 0. 89 25 5 實例8 由丙酮溶液回收S -納普若辛醛 非對稱加氫甲醯化反應之粗反應產物以低ee(62%)生 產’俾實驗性‘研究S-納普若辛醛[亦即S-2-(6 -甲氧-2-莕 基）丙醛]之品質，S-醛可由含高濃度對映異構物R-及N-醛 之溶液中回收。使用如上實例3所述冷卻結晶程序（亦即溶 液冷卻至- 〗5°C，再度加熱至〇°C，此種過程重複3次，接 著最後冷卻至-1 5 eC )，加工處理進料溶液含有77.6% S-異 構物，18.2% R·異構物及4.2% N-異構物及具有對映異構物 過量（ee)62%。所得結晶於眞空過濾器回收，及以冷丙酮 洗條。結晶组成爲95.5% S-異構物，4.0% R-異構物及0.5% N-異構物’獲得對映異構物過量爲92。/(^由前述結晶程序 回收的濾液具有固體濃度65.5% S-異構物，26.8% R-異構物 及7.7% N-異構物，濾液藉眞空蒸發去除丙酮濃縮至53%固 體°如此所得濃縮產物使用前述結晶程序結晶。後述結晶 所得結晶固體组成爲92.3% S-異構物，7.0% R-異構物及 0.7% N-異構物。對映異構物過量爲85 9%。最終濾液之固體 組成爲54.1% S-異構物，37.6% R-異構物及8.3% N-異構 物0 、 實例9 本紙張I度適财咖家(CNS} A4“（ 21GX297公潑） —1 n n . I . I 1 ~ fl n n n ~1 n . 泉 』*' (請先M讀背面之注意事項再填寫本貰) 438759 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 五、發明説明（47 ) 由熔體結晶改良2-(對-異丁基苯基）丙酸之 對映異構物純度 準備由對·異丁基苯乙烯（100.2克），異（BHA-P)2· 2R，4R-戊二醇（0.85克），及Rh4(CO)12(0.091 克）組成的溶 液。100毫升如此形成的混合物餵進300毫升反應器内’反 應器以1 : 1氩/ 一氧化碳加壓。混合物於2 5 °C於130 psi攪 拌4 6小時進行加氫甲醯化。由反應器移出粗反應產物，及 取出一份測定產物組成。 於召-環糊精光學活性毛細柱（Cyclodex-BTM)進行GC分 析，指示99.4%烯烴起始物料轉化成醛，及獲得2-(對-異丁 基苯基）丙醛對3-(對-異丁基苯基）丙醛之比爲42 : 1。氧 化醛產物，接著光學活性氣相層析所得羧酸，指示生產85 ±5% ee之所需S-趁[亦即S-2-(對-異丁基苯基）丙酸]。 一份（25毫升，23.54克）粗產物經急速蒸餾而由催化劑分 離產物。第一餾分（12.4克）係於89-92°C頂溫於1 mm Hg壓 力獲得。第二餾分（9.4克）係於83-4°C，0.6 mm Hg獲得，小 量呈殘餘物。第二餾分部分冷凍取出部分液體27克）， 首先使用適量管取出，然後磨砂玻璃過濾器沾黏_12至-17 °C之液體。 以次氣酸鈉氧化部分液體及結晶，接著對所得羧酸進行 光學活性氣相層析指示結晶及液體内之S -醛分別具有9 2 土 1及75土2% ee。其它雜質於液體之濃度對其餘晶體之濃度 比平均爲2_2，及晶體之b/n比爲54 : 1。 前文所述以次氣酸鈉氧化進行如下： i紙張尺度適财關家鄉（CNS ) A4規格（2)QX297公疫） ' 裝------、1T------京-- ** (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4387 5 9 A7 j________B7 五、發明説明“-- 0 28克醛及2 0毫升蒸餾水混合物冷卻至or及攪拌。加入 胺基磺酸鈉水液（3毫升1M，以磷酸調整至pH 5)及次氣酸 鈉洛液（0.61毫升，20%p 1 5分鐘後，移開冷卻浴，溶液又 攪拌15分鐘，同時任其溫熱至室溫。5毫升ιΝ氫氧 化鈉調整至9.5，物料以水清洗入分液漏斗。溶液添加二氯 甲烷（10毫升）一起振搖萃取中性化合物。水層經分離及以 根鹽敗酸化至p Η < 2。生成之混濁混合物以2 〇毫升二氣甲 烷萃取，加入甲苯作爲内部標準品，取出小樣品藉氣相層 析測定分支酸及直鏈酸產率。其餘溶液以無水硫酸鎂脱水 及過濾。於眞空（約150 mm Hg)以60 °C浴使用旋轉蒸發器 蒸發去除一氣曱燒。殘餘物（〇.〇2克）溶解於甲苯及藉光學 活性氣相層析分析。 實例1 0 利用冷卻結晶及添加非溶劑而由丙酮溶液精製搭 粗加氫甲醯化反應產物（4 7克）類似如上實例1之所得粗 反應產物’含70.5克丙酮，以類實例6之方式於實驗室結晶 器内部分精製。部分精製反應產物内中之固體含97.65% S-異構物[亦即S-2-(6-甲氧-2-莕基）丙醛]。部分精製產物又 於最終結晶器條件下添加非溶劑（水）沉澱。水之添加量爲 0.5 cc/cc漿液。眞空過;慮及以150 cc水洗務後，回收的S -異 構物量爲97.87%。回收物料量爲40克。重複此種程序4次， 產物品質增至99.10%(98.2% ee)，回收2 8克。 實例11 利用眞空冷卻由丙酮溶液精製醛 _ -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#現格（2丨0X297公釐） ------------裝------、玎------Λ t (請先閲讀背面之注意事項再續窝本頁} 438759 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 _____B7五、發明説明（49 ) 粗加氫甲盛化反應產物（666克）類似如上實例1所得之粗 反應產物，及含40%丙酮及60%固體加至結晶裝置，該裝置 設計用來提供眞空冷卻（容後詳述）。固體具有b/n比（2-(6_甲氧-2·莕基）丙醛· 3-(6 -甲氧-2-莕基）-丙醛）82.76: 1 ’及76% ee之S-異構物[亦即S-2-(6-甲氧-2-茬基）丙醛]。 裝置包括有夹套之一升鍋配備有攪拌器、冷凝器及眞空唧 筒。溶液冷卻至5X，此時形成結晶，然後藉著緩慢降低 眞空至最終讀値爲50 mm絕對壓力，而冷卻至〇°C。鍋内容 物維持於0°C歷15分鐘，然埤藉加壓系統壓力至150 mm， 及溫熱鍋夹套至10 °C加熱内容物而加熱至8。(：。鍋内條件 於8 °C維持10分鐘，眞空再度降至50 mm，及鍋溫降至0 T。此種反覆加熱技術用來溶解細，j、晶體及將超飽和再度 沉積於現有晶體上，因而增加晶體大小。鍋溫於〇 °C維持 10分鐘後，内容物於實驗室離心過濾器上分離及以冷丙酮 洗滌》回收約60克乾固體，具有b/n比440 : 1，及ee 92.3%。 實例1 2 使用二甲基吡啶/乙酸作爲催化劑氧化（SV2-(6-甲氧-2-萁基）丙醛成S-纳普若辛 於16.67克（77.8毫莫耳）（8)-2-(6-曱氧-2-茬基）丙醛（納 普若辛醛）於乙酸乙酯（7 8毫升）冷卻於濕冰浴（约2 °C )之攪 妥溶液内’同時加入4.67克（77.8毫莫耳）冰醋酸及8.33克 (77.8毫莫耳）2,6 -二曱基吡啶。然後溶液内緩慢逐滴加入 8.87克（116,7毫莫耳）23.7 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液， ___-52-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------^------^------Λ « * (請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 4387 b 9 A7 --------B7 _ 五、發明説明心） 添加速率夠慢使反應溫度不超過1 〇 ec (約1小時）。初步放 熱後，溫度回到2 °C及反應於此溫度又維持3.5小時。此時 藉GC(DB-1柱）測得醛轉化率約99%。然後冷反應溶液移 入分液漏斗，以乙酸乙酯（300毫升）稀釋，及以5 %硫代硫 酸鈉（Na2S203，100毫升）水溶液洗滌。乙酸乙酯層又以兩 份水（各110毫升）洗滌，合併水洗液以乙酸乙酯（100毫升） 回萃取β合併乙酸乙酯層以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（NaOH 各110毫升）萃取。合併納普若辛鈉之氫氧化鈉溶液以10% 鹽酸水溶液酸化至p Η = 1，沉澱納普若辛酸《溶液於濕冰 浴中冷卻，然後通過4號瓦特曼濾紙過濾。如此所得白色 固體於45 °C (25 mm Hg)眞空烘箱脱水隔夜，獲得15.85克 (88.5%)納普若辛。11?1^分析（開洛塞00-11柱）指示'5|酸 含量爲99.2%，同起始醛於錳酸鉀氧化後之測量値》 實例1 3 使用二甲基吡啶/乙酸作催化劑氧化（S)-2-(4-異丁基苯基）丙趁成（SV伊普洛芬（Ibuprofen) 於109克（573毫莫耳）2-(4-異丁基苯基）-丙醛（伊普洛芬醛） 於乙酸乙酯（512毫升）於濕冰浴（約2 X：)冷卻之攪妥溶液 内，同時加入34.4克（573毫莫耳）冰醋酸及61.4克（573毫莫 耳）2,6 -二曱基吡啶。然後溶液内緩慢逐滴加入276毫升 (859毫莫耳）23.7 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率 夠慢使反應溫度不超過7°C(約1時40分）。初步初熱後溫度 回到2 °C，反應於此溫度又維持2小時。此時醛之轉化率約 99%，利用GC(DB-1柱）監測。然後冷反應溶液移入分液 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） .--i,-----^------1T------Λ (請先閲讀背面之注意事項再#寫本頁) 4387 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明h ) 漏斗’以乙酸乙酯（650毫升）稀釋，以7 %硫代硫酸鈉水溶 液（Naj2。3，500毫升）洗滌。乙酸乙酯層又以兩份水（各 750毫升）洗滌，合併水洗液以乙酸乙酯（3〇〇毫升）回萃取。 合併乙酸乙酯層以三份5 %氩氧化鈉水溶液（NaOH 750毫升 兩次’然後500毫升）萃取》合併氫氧化鈉溶液以1〇%鹽酸 水溶液酸化至pH= 1。所得溶液以三份二氣甲烷（兩次5〇〇 毫升’然後300毫升）萃取，萃出物以無水硫酸納脱水。萃 出物經過濾及眞空濃縮獲得109克（92.2%)伊普洛芬呈灰白 色固體。物料之HPLC分析指示，S，酸含量83 %，同起始酪 於錳酸鉀氧化後之測量値。 實例1 4 使用二甲基吡啶N-氧化物作爲催化劑氧化（S)-2-' (6 -甲氧-2-莕基）丙醛成S-納普若辛 於3.32克（15.5毫莫耳）（S)-2-(6-甲氧-2-葚基）丙醛（藉 GC測得98.8%純度）於乙酸正丁酯（15.5毫升）冷卻於濕冰浴 (約2Ό)之攪妥溶液内，加入1.91克（15.5毫莫耳）2,6-二甲 基吡啶N-氧化物。然後溶液内緩慢逐滴加入1.77克(23.2毫 莫耳）20_4 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢使 反應溫度不超過1 0 °C (約3 0分鐘）。初步放熱後溫度回到2 °c，及反應於此溫度又維持2小時。此時藉GC(DB-1柱） 測得醛轉化率約99%。然後冷反應溶液移入分液漏斗，以 乙酸正丁酯（70毫升）稀釋及以5%硫代硫酸鈉（Na2S203，15 毫升）水溶液洗滌。乙酸丁酯層又以兩份水（50毫升）洗滌， 合併水洗液以乙酸正-丁酯（30毫升）回萃取。合併乙酸丁酯 -54- ----------^------.玎------泉. V (請先閲讀背面之注意事項再填客本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210'〆297公釐> 4387 5 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明h ) 層以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（NaOH各6 5毫升）萃取。合併 納普若辛納之氫氧化納溶液以5 %鹽酸水容液酸化至 p Η = 1，沉澱納普若辛酸《溶液於濕冰浴中冷卻，然後通 過1號瓦特曼濾紙過濾。濾餅以冷水（5 0毫升）洗滌，及如 此所得白色固體於5 5 °C (25 mm Hg)眞空烘箱脱水6 0小時， 獲得3.51克（98,4%)纳普若辛。 .實例1 5 使用吡啶Ν-氧化物/乙酸作催化劑氣化（S)-2-(6 -甲氧-2-¾:基）丙醛成S-纳普若辛 於2.00克（9.3毫莫耳）（S)-2-(6 -甲氧-2-茬基）丙醛（納普 若辛醛）於乙酸乙酯（10毫升）冷卻於濕冰浴（約2°C)之攪妥 溶液内，同時加入0.89克（9·3毫莫耳）吡啶N-氧化物及0.56 克（9.3毫莫耳）乙酸。然後溶液内緩慢逐滴加入5.8毫升（14.0 毫莫耳）20.4 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢 使反應溫度不超過10°C(約1 5分鐘）^初步放熱後，溫度回 到2 C及反應於此溫度又維持4小時。然後冷反應溶液移入 分液漏斗，以乙酸乙酯（1 5毫升）稀釋及以〇. 1Ν硫代硫酸鈉 (NazSsO3，25毫升）水溶液洗滌。乙酸乙酯又以水（1〇毫升） 洗滌’合併水洗液以乙酸乙酯（10毫升）回萃取。合併乙酸 乙酯層以兩份5%氫氧化鉀水溶液（KOH 65毫升，然後25 毫升）萃取。合併納普若辛鉀之氫氧化鉀溶液以5 %鹽酸水 溶液酸化至pH=l，沉澱納普若辛鲮。混合物於濕冰浴中 冷卻，然後通過1號瓦特曼濾紙過濾。濾餅以冷水（2 0毫升） 洗滌，如此所得白色固體於5 5 °C (25 mm Hg)眞空烘箱脱水 -55- ----^-----^-- <請先閲讀背面之注意事項再本页)

、1T 本紙張尺度適用中囷国家榡準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局MB：工消費合作社印製 438759 A7 B7 五、發明説明(b ) 18小時，獲得1.72克（80.0%)納普若辛。 實例1 6 使用二甲基吡啶N-氧化物作催化劑氧化（S ) - 2 -(4· -異丁基苯基）丙兹成S-伊普洛芬（Ibuprofen) 於10.0克（52·6毫莫耳）2-(4-異丁基苯基）丙醛（伊普洛芬 醛）於乙酸正丁酯（53毫升）於濕冰浴（約2 °C)冷卻之攪妥溶 液内加入6·5克（52.6毫莫耳）2,6-二曱基吡啶N-氧化物。 然後溶液内緩慢逐滴加入2 9毫升（78.8毫莫耳）20.0 wt%過乙 酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢使反應溫度不超過1〇 °C (約2 5分）。初步放熱後溫度回到2 °C，反應於此溫度又 維持4小時。然後冷反應溶液移入分液漏斗，以乙酸正-丁 酯（1 0 0毫升）稀釋，以1 %硫代硫酸鈉水溶液（Na2S2〇3，100 毫升）洗滌β乙酸丁酯層又以兩份水（各100毫升）洗滌，合 併水洗液以乙酸正-丁酯（100毫升）回萃取。合併乙酸丁醋 層以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（NaOH各1 0 0毫升）萃取。合 併氫氧化鈉溶液以1 0 %鹽酸水溶液酸化至pH= 1。所得容 液以兩份二氣曱烷（各100毫升）萃取，萃出物以無水硫酸鈉 脱水。萃出物經過濾及眞空濃縮獲得1〇·3克（94·6%)伊普洛 芬呈灰白色固體。 實例1 7 盘_用4 -甲基嗎啉Ν -氧化物（1.0當量）作爲催化劑以過乙龄 '—****

(1.5當量）氧化（S)-2-(6 -甲氧-2-葚基）丙醛成S -納普装辛 於3.0克（14.0毫莫耳）（S)-2-(6 -曱氧-2-笨基）丙醛（藉GC 測得純度約95%)於乙酸正-丁酯（14.0毫升）之於濕冰浴（约2 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 ^.11------^ t f (請先閱讀背面之注意事項畀ΐ寫本頁). 4387 59 A7 B7 五、發明説明（g4 ) (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) C)冷卻之攬妥溶液内加入1.64克（14,0毫莫耳）4 -甲基嗎啉 N _氧化物6然後溶液内緩慢逐滴加入7.7毫升（21.0毫莫 耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢故反 應溫度不超過5 (高度放熱約60分鐘）。過乙酸添加後10 分鐘反應混合物之TLC分析指示醛之轉化完全，及取出樣 品（0.5毫升）進行Gc分析。反應溶液借助於乙酸正-丁酯 (2 5毫升）移至分液漏斗，以1μ硫代硫酸鈉水溶液 (NazSsO3，5毫升）洗滌。乙酸乙酯層又以水（5〇毫升）洗 務°然後納普若辛酸之乙酸T酯溶液以兩份5 %氩氧化鈉水 溶液（NaOH各50毫升）萃取β納普若辛鈉之合併氫氧化鈉 溶液以攪拌以5%鹽酸水溶液（1〇5毫升）酸化至ρΗ=1，沉澱 納普若辛酸》混合物通過1號瓦特曼濾紙眞空過濾，团體 以冷水（5毫升）洗滌。如此所得白色固醴於55°C (25 mm Hg) 眞空烘箱脱水14小時，獲得2.52克（78.2%，不含取出的樣 品）納普若辛。光學活性相HPLC分析指示S : R納普若辛之 比爲50_1 : 49.9(外消旋）。 實例1 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使用4-甲氧吡啶N-氧化物（1.0當量）作爲催化劑以過乙酸 Π.5當量）氧化（S)-2-(6-甲氧-2-茬基）丙醛成S-纳普若 免 於3.0克（.14.0毫莫耳）（S)-2-(6-甲氧-2-茬基）丙醛（藉GC 測得純度約95%)於乙酸正丁酯（14.0毫升）之於濕冰浴（約2 eC)冷卻之攪妥溶液内加入1.75克（14.0毫莫耳）4 -甲氧吡啶 N-氧化物。然後溶液内緩慢逐滴加入7.7毫升（21.0毫莫 _-STj____ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~ 438759 A7 B7 經濟部中央榡準局負工消費合作社印褽 五、發明説明fc5 ) 耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢故反 應溫度不超過5 °C (高度放熱約60分鐘）^過乙酸添加後10 分鐘反應混合物之TLC分析指示越之轉化完全，及取出樣 品（0_ 5毫升）進行GC分析。反應溶液借助於乙酸正丁醋（25 毫升）移至分液漏斗，以1 Μ硫代硫酸鈉水溶液（Na2S2〇3，5 毫升）洗滌。乙酸乙酯層又以水（50毫升）洗滌。然後納普若 辛酸之乙酸丁酯溶液以兩份5 %氩氧化納水落液（NaOH各 50毫升）萃取。納普若辛鈉之合併氫氧化鈉溶液以攪拌以 5%鹽酸水溶液（105毫升）酸化至pH=l，沉澱納普若辛酸β 混合物通過1號瓦特曼濾紙眞空過濾，固體以冷水（5毫升） 洗務。如此所得白色固體於55 eC (25 mm Hg)眞空烘箱脱水 14小時獲得2.75克（85.4%，不含取出的樣品）納普若辛。 光學活性相HPLC分析指示S : R納普若辛之比爲88.5 : 11.4(77.1% ee) ’此比値與起始醛相等於實驗誤差範園内。 實例1 9 使用4 -甲氧吡啶N -氧化物（0· 5當量）作爲催化劑於 2-5aC以過乙酸（1.1當量）氣化 (S)-2_(6·甲氧-2-審基）丙酸成S -納普若辛 於5.0克（23.3毫莫耳）（S)-2-(6-甲氧-2-萘基）丙醛（藉GC 測得純度約9 5 %)於乙酸正·丁酯（2 4.0毫升）之於濕冰浴（約2 °C)冷卻之攪妥溶液内加入1.46克（11.67毫莫耳）4·甲氧吡 啶N-氧化物《然後溶液内緩慢逐滴加入ι·95克（25.67毫莫 耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加速率夠慢故反 應溫度不超過5°C (高度放熱約45分鐘）。過乙酸添加後30 -58- 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS) Α4規格（210χ297公楚） I— · (請先閱讀背面之注意事項再4Τ寫本頁) -裝_ 訂 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 43 87 5 9 A7 _____ B7五、發明説明（56 ) 分鐘反應混合物之TLC分析指示醛之轉化完全。反應溶液 借助於乙酸正·丁酯（50毫升）移至分液漏斗，以1M硫代硫 酸鈉水溶液（Nad2。3，1,3毫升）處理。取出樣品（〇 5毫升） 進行GC分析《乙酸丁酯層以水（5〇毫升，兩次）洗滌 ，及洗 液以乙酸正-丁酯（2〇毫升）回萃取。然後納普若辛酸之乙 酸丁酯溶液以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（；^&〇11各6 〇毫升）萃 取。納普若辛鈉之合併氳氧化鈉溶液以攪拌以5%鹽酸水溶 液（125毫升）酸化至pH = l，沉澱納普若辛酸。混合物通過】 號瓦特曼濾紙眞空過濾，固體以冷水（5毫升）洗滌。如此所 得白色固體於5 5 °C (25 mm Hg)眞空烘箱脱水1 4小時獲得 4.91克（91.4% ’不含取出的樣品）纳普若辛。光學活性相 HPLC分析指示S : R納普若辛之比爲88 6 :4(77.2% ee) ’此比値與起始醛相等於實驗誤差範圍内。 實例2 0 使用4 -甲氧吡啶N-氣化物f 〇.5當量）作爲催化劑於 -2 5 °C以過乙酸Π. 1當量）氬化 (S)-2-(6-曱氣-2-莕基）丙醛成S-納普若辛 於1，0克（4.67毫莫耳）（3)-2-(6-甲氧-2-葚基）丙醛（藉 G C測得純度約95%)於乙酸正-丁酯（5毫升）之於二氧化碳/ 四氣化碳浴（-25°C)冷卻之攪妥溶液内加入292毫克（2.3毫 莫耳）4 -甲氧吡啶氧化物。然後溶液内緩慢逐滴加入391 毫克（5.1毫莫耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙酯之溶液，添加 速率夠慢故反應溫度不超過-18 °C (高度放熱約20分鐘）。 過乙酸添加後10分鐘反應混合物之TLC分析指示醛之轉化 __ -59- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X2?7公釐〉 裝 訂------.Λ- .1---1 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 4387 5 9 at _______ B7五、發明説明（57 ) 元全。然後反應溶液0.1Μ碗代硫酸納水溶液（Na2s2Q3，11 尾升）處理。由有機層取出樣品（0,5毫升）進行GC分析。反 應器内容物使用乙酸正丁酯（20毫升）移入分液漏斗，及乙 酸丁酯層以水（50毫升）洗滌》然後納普若辛酸之乙酸丁酷 溶液以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（NaOH各3 0毫升）萃取。納 普若辛鈉之合併氫氧化鈉溶液以攪拌以5 %鹽酸水溶液（65 毫升）酸化至p Η = ί ’沉澱納普若辛酸。混合物通過1號瓦 特曼濾紙眞空過濾》如此所得白色固體於55°C (25 mm Hg) 眞空烘箱脱水1 4小時獲得0J04克（7 4 _ 7 %，不含取出的樣 品；85%校正取出的樣品）納普若辛。光學活性相jjpLC分 析指示S : R納普若辛之比爲88.7 : 11.3(77.4% ee)，此比値 與起始路相等於實驗誤差範圍内。 實例2 1 兔用4 -甲基嗎啉N-氧化物（1.0當量乙酸（1.0當量） 作爲催化劑以過乙酸（1.5當量）氧化 (S )-2-(6-甲氧-2-萁基）丙醛成S-納普若辛 於3.0克（14.0毫莫耳）（S)-2-(6-甲氧-2-莕基）丙醛（藉GC 測得純度約94%)於乙酸正-丁酯（14.0毫升）之於濕冰浴（約2 °C)冷卻之攪妥溶液内加入0 84克（14.0毫莫耳）冰醋酸，接 著1.64克（14_0毫莫耳）4-甲基嗎啉N-氧化物。然後溶液内 緩慢逐滴加入7.7毫升(21.0毫莫耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙 醋之溶液，添加速率夠慢故反應溫度不超過5 °C。反應混 合物於2°C攪拌4小時，然後過量過乙酸藉加入1.0M硫代硫 酸納水溶液（Na2S203，10毫升）中和。溶液借助於乙酸正- __ -60- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )戍4規_格（2]〇Χ297公釐） 裝 訂------線17 (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) A7 4387 5 9 五、發明説明<68 ) 丁酯（2 5毫升）移入分液漏斗’分離水層並抛棄。然後納普 若辛酸之乙酸丁酯溶液以兩份5 %氫氧化鈉水溶液（]SraOH各 5 〇毫升）萃取。納普若辛鈉之合併氫氧化鈉溶液以攪拌以 5%鹽酸水溶液（100毫升）酸化至pH = 2，沉殿納普若辛酸。 混合物於濕冰浴冷卻及通過2號瓦特曼濾紙眞空過遽。如 此所得白色固體於5 5 °C (25 mm Hg)眞空烘箱脱水1 4小時獲 得2.58克（8 0，0 %)納普若辛。光學活性相hplc分析指示 S : R納普若辛之比爲78_〇 : 22.0(部分外消旋；已知此批醛 可獲5:尺含量爲88.1:21，9之酸）。 實例2 2 使用三乙_醇胺（1.Q當量）/乙酸（1.0當量）作爲催化劑 以過乙酸（3_0當量）氧化（s)-2-(6-甲氧-2-¾:基）丙醛 成S-納普若辛 於1.0克（4.67毫莫耳）（S)-2-(6-甲氧-2-莕基）丙醛於絕 對乙醇（5,0毫升）於濕冰浴（約2。〇冷卻之攪妥溶液内加入 0.27毫升（0.28克，4.67毫莫耳）冰醋酸，接著加入0 62毫升 (0.70克，4.67毫莫耳）三乙醇胺。然後溶液内緩慢逐滴加入 2.25毫升（7.0毫莫耳）23.0 wt%過乙酸於乙酸乙酯溶液，添加 速率夠慢故反應溫度不超過l〇°C。反應混合物於2°C授拌2 小時’然後又加入2.25毫升（7.0毫莫耳）過量過乙酸溶液而 完成醛的轉化（共4小時）。溶液借助於乙醇（5毫升）移入較 大燒瓶内，加熱至5〇°C，及以水（40毫升）稀释。溶液於濕 /永浴中冷卻引發沉殿，通過2號瓦特曼濾紙眞空過滅。如 此所得淺紫色固體以20毫升水洗滌，及於55SC(25 mm Hg) ________-61 - 本紙張尺度適用巾ϋ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦) ^ ----------^------ir------.4——T 1 (請先閲讀背面之注意事項？寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 438759 五、發明説明（^59 ) 眞空烘箱脱水1 4小時獲得〇. ·79克（7 3 · 5 %)納普若辛。光學 活性相HPLC分析指示S : R納普若辛之比爲95 個別氧化法所得。 14.2同 雖然已經藉前述實例舉例説明本發明，但絶非限於此 反而本發明涵蓋此處揭示之同類領域。可未,障離其精髓及 範園作出多種修改及具體例。 ' ----------#------1T------,.^—q Η (請先閲讀背面之注意事項再*/寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 4 3 號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3月） 兴、、申是#利

   h多正. 1. -種生產光學活性羧酸之方法/ϋϋ择相關於 光學活性醛1至1 〇莫耳當量之過酸於相關於光學活性醛 0.1至10莫耳當量之胺及/或胺Ν -氧化物催化劑存在下氧 化光學活性醛，氧化溫度自· 2 5 °C至6 0 °C及氧化反應時 間自30分鐘至200小時，而生產光學活性羧酸，該光學 活性醛係選自S - 2 -(對-異丁基苯基）丙醛，S - 2 - ( 6 -甲 氧-2_茬基）丙醛，S-2_(3 -苯甲醢基苯基）丙醛，S-2-(3-氟-4-苯基）苯基丙醛，s-2-(3-苯氧）丙醛，S-2-苯 基丁醛，S-2-(4 -異丁基苯基）丁醛，S-2-苯氧丙醛，S-2-氣丙醛’ R-2-(3-苯甲醯基苯基）丙醛及R-2-(3-氟-4 -苯基）苯基丙跋，該過酸係選自過乙酸，過甲酸，過丙 酸及過苯甲酸，該胺及/或胺N -氧化物催化劑係選自 2，6-二甲基吡啶N-氧化物，5 -乙基-2-甲基吡啶，5 -乙 基-2 ·甲基p比咬N -氧化物’ 4 -甲氧p比唆N -氧化物，2，5 -二甲基峨咬N -氧化物及其混合物，其中該胺及/或胺n -氧化物催化劑具有足夠催化光學活性醛氧化成光學活性 叛酸之充分驗度。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係於弱有機酸存在 下進行。 3. 根據申請專利範園第1項之方法，其中該光學活性羧酸 係選自S-2-(對-異丁基苯基）丙酸，S_2_(6·甲氧—2-莕 基）丙酸’ S-2-(3-苯甲醯基苯基）丙酸，S-2-(3-氟-4-苯基）苯基丙酸，S，2-(3-苯氧）丙酸，S-2-苯基丁酸， S-2-(4 -異丁基苯基）丁酸’ S-2 -苯氧丙酸，s_2_氯丙 本紙張尺度速用中國國家梯準（CNS )八4胁（2〗0Χ297公釐） I I I I f ^ n n-^, (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消費合作社印装 438759 A8 B8 C8 D8 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 六、申請專利範圍 ，R-2(3 -苯甲酿基苯基）丙酸及r_2-(3 -亂-4 -苯基）- 苯基丙酸。 4.根據申請專利範圍第〗項之方法，其中該光學活性醛係 經由非對稱加氫甲醯化反應，非對稱烯烴異構化反應， 或非對稱醛醇縮合反應生產。 5，一種於光學活性羧酸製法中減少醛外消旋及減少甲酸鹽 副產物之生成之方法，該方法包括使用相關於光學活性 醛1至10莫耳當量之過酸於相關於光學活性醛〇.1至10 莫耳當量之胺及/或胺N -氧化物催化劑存在下氧化光學 活性醛，在氧化溫度自-’2 5。(：至6 0°C及氧化反應時間自 3 0分鐘至2 0 0小時，而以較少醛外消旋及降低甲酸鹽副 產物生產光學活性羧酸，該光學活性醛係選自S · 2 -(對-異丁基卑'基）丙路，S-2-(6 -甲氧-2-菩基）丙越，S-2-(3 -苯甲醯基苯基）丙醛，S-2-(3 -氟_4_苯基）苯基丙 酸，S-2-(3-苯氧）丙醛，S-2-苯基丁醛，S-2-(4-異丁 基苯基）丁醛，S-2-苯氧丙醛，S·2·氯丙醛，R-2-(3·苯 甲酸基笨基）丙酸:及R-2-(3 -氣-4-苯基）苯基丙碟，該過 酸係選自過乙酸，過甲酸，過丙酸及過苯甲酸，該胺及/ 或胺N -氧化物催化劑係選自2，6 -二甲基吡啶N -氧化物， 5 -乙基-2 -甲基吡啶，5 -乙基-2-甲基吡啶N -氧化物，4-甲氧吡啶N -氧化物，2，5 -二甲基吡啶N -氧化物及其混合 物，其中該胺及/或胺N -氧化物催化劑具有足夠催化光 學活性醛氧化成光學活性羧酸之充分鹼度。 6. —種生產光學活性羧酸之方法，該方法包括：（1 )前光學 -2- 本紙浪尺度適用t國β家揉率（CNS ) A4規格（2丨0X207公釐） --------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4387 59 、申請專利範圍 ABCD

   活性或光學活性化合物與一氧化碳及氫於光學活性金屬· 配位基錯合物催化劑存在下在溫度自_ 2 5 至2 〇 〇 t及氣 態壓力自1至10, 〇〇〇 psia下反應30分鐘至200小時，以 生產光學活性酿’該光學活性金屬-配位基錯合物催化劑 包括姥與下式光學活性配合基錯合物：

   z m n i n^i ^^^1 ^^^44 1^1 - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 其中各個W為磷，各個X為氧，γ為取代或無取代烴殘 基’各個Z為相同或相異且為取代或無取代烴殘基，或 鍵結至W之Z取代基可共同橋接而形成取代關係烴殘 基，m為等於Y自由價之值，但Y及z中之至少一者為光 學活性’該前光學活性或光學活性化合物係選自對-異丁 基苯乙烯，2 -乙烯基-6 -甲氧蓁，3 -乙烯基苯基苯基甲 嗣’ 4 -乙稀基-2-氣聯苯’ 3 -乙稀基苯基苯基醜，丙締 基冬，異丁基-4-丙缔基本’苯基乙缔基酸，及乙稀基 氣；及（2)使用相關於光學活性醛1至1〇莫耳當量之過酸 於相關於光學活性醛0.1至10莫耳當量之胺及/或胺N -氧 化物催化劑存在下氧化光學活性醛，氧化溫度自-2 5 °C 至6 0 °C及氧化反應時間自3 0分鐘至2 0 0小時，而生產光 •3· 本紙張尺度遘用十國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂 4387 59 as B8 C8 -------- DS #、申請專利範圍 (請先B讀背面之注意事項再填寫本百) 學活性羧酸，該光學活性醛係選自S · 2 -(對-吳丁基苯基） 丙搭’ S-2-(6-甲氧-2-笨基）丙醛，S-2-(3-苯甲醯基苯) 丙醒’ S-2-(3-氟-4-苯基）笨基丙醛，S-2-(3-苯氧）丙 駿’ S-2 -苯基丁醛’ S-2-(4 -異丁基苯基）丁醛，S-2 -苯 氧丙醛，S-2 -氯丙醛，R-2-(3 -苯甲醯基苯基）丙醛及 R-2_(3 -氟-4-苯基）苯基丙醛，過酸係選自過乙酸，過 甲酸’過丙酸及過苯曱酸，該胺及/或胺N-氧化物催化 劑係選自2,6-二甲基吡啶N-氧化物，5 -乙基-2 -甲基吡 唆’ 5 -乙基-2 -甲基ρ比淀N -氧化物，4 -甲氧17比歧N -氧化 物’ 2,5 -二甲基吡啶N -氧化物及其混合物，其中該胺及 /或胺N -氧化物催化劑具有足夠催化光學活性醛氧化成 光學活性幾酸之充分鹼度。 7.根據申請專利範圍第6項之方法，其中該光學活性羧酸 係選自S·2-(對-異丁基苯基）丙酸，S-2-(6 -甲氧_2_莕 基）丙酸，S-2-(3-苯甲醯基苯）丙酸，S-2-(.3-氟-4-苯 基）苯基丙酸，S-2-(3 -苯氧）丙酸，S-2-苯基丁酸，S-2-(4-異丁基苯基）丁酸，S-2-苯氧丙酸，S-2-氯丙酸， R-2-(3 -苯甲醯基苯基）丙酸及R-2-(3 -氟-4-苯基）苯基 丙酸。 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印裝 8·—種生產光學活性羧酸之方法，該方法包括：（1 )前光學 活性或光學活性烯屬未飽和有機化合物與一氧化碳及氫 於光學活性鍺-配位基錯合物催化劑存在下在溫度自-2 5 °C至2 0 0 °C及氣態壓力自）車1 〇，〇 〇 〇 p s i a下反應3 0分鐘 至2 0 0小時，以生產光學活性醛，該光學活性铑-配位基 -4- 本紙佚尺度逍用f困國家標準（CNS ) A4说格（210X29?公釐） 4387 b9 六、申請專利範圍

   本紙張尺度速用中8®家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印装 4387 b9

   、中W、γ、z及m定義如申請專利範圍第6項，及γ，"為 相同或相異且為氫或取代或無取代烴殘基；及（2 )使用相 關於光學活性經1至1〇莫耳當量之過酸於3〇分鐘至2〇〇 小時之胺及/或胺Ν -氧化物催化劑存在下氧化光學活性 酸’氧化溫度自-2 5。(：至6 0。(：及氧化反應時間自3 0分鐘 至2 0 0小時而生產光學活性羧酸，該光學活性醛係選自 S-2·(對，異丁基苯基）丙醛，s-2-(6 -甲氧-2-茶基）丙 酸’ S-2-(3-苯甲醯基苯）丙醛，s_2-(3-氟-4-苯基）苯 基丙醛’ S-2-(3-苯氧）丙醛，S-2-苯基丁醛，S-2-(4-異丁基苯基）丁醛，S-2-苯氧丙醛，S-2 -氣丙醛，R-2-(3 -苯甲醯基苯基）丙醛及r_2-(3 -氟-4-苯基）苯基丙 搭，過酸係選自過乙酸，過甲酸，過丙酸及過苯甲酸， 該胺及/或胺N -氧化物催化劑係選自2，6 -二甲基吡啶N -氧化物，5 -乙基-2-甲基吡啶，5 -乙基-2-甲基吡啶N-氧 化物，4 -甲氧吡啶N -氧化物，2，5 -二甲基吡啶N -氧化 -6 - 本紙張尺度逋用中®國家#準（CNS)Α4規格（210x297公着） ^^^1 nn 11^1 ^^^1 1 ^ilt n^i m ml >^^^1 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 438759 C8 —--- 六、申請專利範圍 物及其混合物，其中該胺及/或胺N -氧化物催化劑具有 足夠催化光學活性醛氧化成光學活性羧酸之充分鹼度。 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該光學活性配合 基為（2R，4R) -二[2,2,-(3,3、二-第三丁基-5,5、二甲 氧-1 , 1 -聯苯）]-2,4 -戊基二亞磷酸酯。 --------裝-- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁j ,ιτ 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家梂率（CNS ) Α4現格（2〖〇Χ297公釐） 438759 第86104618號專利申請案 中文說明書修正頁(89年10月） 五、發明说明（12 )1修也本|^年卜 卜補充/ A7 B7 η 可用於本發明之較佳旋光性配合基範例包含下列 (i) 旋光性多亞鱗酸酯具有下式：

   ο Υ ηJ, 其中各個Ar基為相同或相異且為取代或無取代芳基；γ，為 m價取代或無取代烴基選自伸烷基，伸烷基-氧-伸烷基，伸 芳基及伸芳基-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-伸芳基；各個y為相 同或相異且為0或1之值；各個η為相同或相異且為〇或1之 值；各個Q為相同或相異且為取代或無取代二價橋接基選 自-CRjR2-，’ -s-，-NR3-，SiR4R5-及-C0-，其中 R1及R2為相同或相異且為氩或取代或無取代基困選自1至 12個碳原子之烷基，笨基，甲苯基及茴香醚基，及r3 及R5為相同或相異且為選自氫或甲基；及!!!’為2至6之值： (H)旋光性二有機亞磷酸酯具下式： ---------Λ------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夹樣隼局貝工消费合作社印«.

   -15- 本紙張尺度ϋ財ag^縣（CNS)从胁{2|{)χ297公# ) A8 B8 C8 D8 4 3 號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年3月） 兴、、申是#利

   h多正. 1. -種生產光學活性羧酸之方法/ϋϋ择相關於 光學活性醛1至1 〇莫耳當量之過酸於相關於光學活性醛 0.1至10莫耳當量之胺及/或胺Ν -氧化物催化劑存在下氧 化光學活性醛，氧化溫度自· 2 5 °C至6 0 °C及氧化反應時 間自30分鐘至200小時，而生產光學活性羧酸，該光學 活性醛係選自S - 2 -(對-異丁基苯基）丙醛，S - 2 - ( 6 -甲 氧-2_茬基）丙醛，S-2_(3 -苯甲醢基苯基）丙醛，S-2-(3-氟-4-苯基）苯基丙醛，s-2-(3-苯氧）丙醛，S-2-苯 基丁醛，S-2-(4 -異丁基苯基）丁醛，S-2-苯氧丙醛，S-2-氣丙醛’ R-2-(3-苯甲醯基苯基）丙醛及R-2-(3-氟-4 -苯基）苯基丙跋，該過酸係選自過乙酸，過甲酸，過丙 酸及過苯甲酸，該胺及/或胺N -氧化物催化劑係選自 2，6-二甲基吡啶N-氧化物，5 -乙基-2-甲基吡啶，5 -乙 基-2 ·甲基p比咬N -氧化物’ 4 -甲氧p比唆N -氧化物，2，5 -二甲基峨咬N -氧化物及其混合物，其中該胺及/或胺n -氧化物催化劑具有足夠催化光學活性醛氧化成光學活性 叛酸之充分驗度。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係於弱有機酸存在 下進行。 3. 根據申請專利範園第1項之方法，其中該光學活性羧酸 係選自S-2-(對-異丁基苯基）丙酸，S_2_(6·甲氧—2-莕 基）丙酸’ S-2-(3-苯甲醯基苯基）丙酸，S-2-(3-氟-4-苯基）苯基丙酸，S，2-(3-苯氧）丙酸，S-2-苯基丁酸， S-2-(4 -異丁基苯基）丁酸’ S-2 -苯氧丙酸，s_2_氯丙 本紙張尺度速用中國國家梯準（CNS )八4胁（2〗0Χ297公釐） I I I I f ^ n n-^, (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消費合作社印装