KR19990064294A - 광학 활성 카복실산의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 카복실산의 제조방법 Download PDF

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브루스 아민 바너
죠나단 죠슈아 커랜드
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조셉 에스. 바이크
유니온 카바이드 케미칼즈 앤드 플라스틱스 테크날러지 코포레이션
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Abstract

본 발명은, 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시켜 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 광학 활성 카복실산은, 예를들면 약제로서의 유용성을 갖는다.

Description

광학 활성 카복실산의 제조방법
발명의 개요
관련 출원
본 원과 동일자로 출원되고 공동 양도된 미국 특허원 제(D-17378)호 및 미국 특허원 제(D-17379)호와 관련되며, 이들 둘다 본 원에서 참조로 인용된다.
예를들면 약제 산업에서는 종종 광학 활성 이성체(에난티오머) 하나만이 치료학적으로 활성이므로 비대칭 합성이 중요하다. 이러한 약제 생성물의 예는 비-스테로이드성 소염성 약물 나프록센이다. S 에난티오머는 효능있는 항-관절염제인 반면, R 에난티오머는 간 독소이다. 그러므로 이의 거울상에 대한 특정 에난티오머 하나만을 선택적으로 제조하는 것이 종종 바람직하다.
각 거울상 에난티오머가 등량으로 존재하여 각각에 상반하는 광학 활성을 서로 상쇄하는 광학적으로 불활성인 라세미 혼합물을 제조하거나, 각 에난티오머가 등량 이상으로 존재하여 광학적으로 불활성인 라세미 혼합물과 과잉으로 존재하는 광학적 에난티오머 비율의 에난티오머 혼합물로 보일 수 있는 광학적으로 부분적 활성인 화합물을 제조하려는 경향이 있기 때문에 목적하는 에난티오머 생성물을 확인하기 위한 특별한 조치를 취해야 하는 것이 공지되어 있다. 상기 라세미 혼합물로부터 목적하는 에난티오머(또는 거울상 입체 이성체)를 수득하기 위해 라세미 혼합물은 이의 광학 활성 성분으로 분리되어야 한다. 광학적 분해로써 공지된 이 분리는 라세미 혼합물의 실질적인 물리적 소팅, 라세미 혼합물의 직접 결정화 또는 당해 기술 분야의 공지된 기타 방법에 의해 수행될 수 있다(참고 문헌: 미국 특허 제4,242,193). 이러한 광학적 분해 방법은 목적하는 에난티오머에 대해 파괴적일 뿐 아니라 어렵고 비용면에서 비싸다. 이러한 단점 때문에 광학적 분해 방법을, 하나의 에난티오머를 다른 에난티오머보다 현저히 많은 양으로 수득하는 비대칭 합성법으로 대치하는데 많은 관심을 가져왔다. 효율적인 비대칭 합성은 적용되는 입체선택성(stereoselectivity), 바람직하게는 레지오선택성(regioselectivity), 예를들면 알파-올레핀 하이드로포르밀화에서 측쇄/직쇄 이성체 비율을 고도로 조절함으로써 가능하다.
본 발명은, 광학 활성 알데히드를 아민 및/또는 아민 N-산화물 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴으로써 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-산화물, 방향족 아민, 방향족 아민 N-산화물, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-산화물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-산화물 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것다.
또한, 본 발명은 (1) 프로키랄 또는 키랄 화합물을 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매 존재하에 일산화탄소 및 수소와 반응시켜 광학 활성 알데히드를 수득하고, (2) 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-산화물, 방향족 아민, 방향족 아민 N-산화물, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-산화물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-산화물 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
에난티오머성 알데히드 혼합물의 제조
본 발명은, 먼저 적합한 에난티오머성 알데히드 혼합물의 제공을 포함한다. 이 혼합물은 비-비대칭 방법(예: 비-비대칭 하이드로포르밀화, 비-비대칭 올레핀 이성체화 또는 비-비대칭 알돌 축합)과 같은 공지된 방법, 후속적으로 통상적 분해 방법(예: 키랄 크로마토그래피, 동역학 분해 또는 기타 공지된 분해 방법)에 의해 제공될 수 있다. 그러나 에난티오머성 알데히드 혼합물은 바람직하게는, 비대칭 방법으로 알데히드 혼합물의 모든 공지된 통상의 비-비대칭 합성을 수행함으로써 제공된다. 상기 바람직한 제법에서, 통상의 비-비대칭 합성 촉매는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매로 치환되어 광학적으로 활성인 적합한 알데히드 혼합물을 제조하기 위해 수행된다. 비대칭 방법의 예는 비대칭 하이드로포르밀화, 비대칭 올리핀 이성체화 및 비대칭 알돌 축합을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법의 첫 단계는 비대칭 하이드로포르밀화에 의해 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조함을 포함한다. 이 비대칭 하이드로포르밀화 방법은 광학 활성 금속-인 리간드 착물 촉매, 임의로 유리 리간드를 사용하고, 프로키랄 또는 키랄 올레핀 화합물을 일산화탄소 및 수소와 반응시킴으로써 광학 활성 알데히드를 제조함을 포함한다. 본 발명의 방법의 바람직한 첫 단계에서 제조되는 광학 활성 알데히드는, 포화 올레핀 결합을 동시에 갖는 개시 물질의 올레핀계 불포화 탄소 원자에 포르밀 그룹을 부가함으로써 수득한 화합물이다. 본 발명의 방법의 바람직한 이 첫 단계의 제조 기술은, 비대칭 하이드로포르밀화 반응을 포함하는 통상적인 비대칭 합성 반응에서 사용되는 모든 공지된 제조 기술과 상응할 수 있다. 예를 들면 비대칭 방법은 연속적, 반-연속 또는 뱃치 방식으로 수행될 수 있고, 경우에 따라 용액 순환 방법을 포함할 수 있다. 이 비대칭 하이드로포르밀화 방법 단계는 바람직하게 뱃치 방식으로 수행된다. 마찬가지로 반응 성분, 촉매 및 용매의 부가 방법 또는 순서는 중요하지 않고 통상적 방식으로 수행될 수 있다.
또는, 본 발명의 방법에서 첫 단계로서, 비대칭 올리핀 이성체화는 당해 기술분야의 통상의 공지된 방법에 따라 수행하여 본 발명에서 사용되는 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 알릴계 알콜은 본 원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 존재시 이성체화 조건하에서 이성체화되어 광학 활성 알데히드를 제조할 수 있다.
또는, 본 발명의 방법에서 첫 단계로서, 비대칭 알돌 축합은 당해 기술분야에서 통상의 공지된 방법에 따라 수행되어 본 발명에서 사용된 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 광학 활성 알데히드는 본 원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 알돌 축합 조건하에 프로키랄 알데히드 및 실릴 엔올 에테르를 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 상기 언급한 비대칭 합성 방법은 광학 활성 촉매에 대한 용매, 바람직하게는 촉매를 포함하는 반응 성분이 실질적으로 가용성인 용매를 함유하는 액체 반응 매질에서 수행된다. 또한 비대칭 방법은 유리 리간드 및 광학 활성 착물 촉매의 존재하에 수행되는 것이 바람직할 수 있다. "유리 리간드"는 광학 활성 착물 촉매에서 금속 원자와 착물을 형성하지 않는 리간드를 의미한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조하는 방법에서 유용한 프로키랄 및 키랄 개시 물질은 사용되는 특별한 비대칭 합성 방법에 따라 선택된다. 이러한 개시 물질은 당해 기술 분야에서 공지되어 있고, 통상적인 방법에 따르는 통상적 양으로 사용될 수 있다. 개시 물질 반응물은, 예를 들면 치환 및 비치환 알데히드(알돌 축합 방법), 프로키랄 올레핀(하이드로포르밀화 방법) 및 케톤(알돌 축합 방법) 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조하기 위한 특정 비대칭 합성 방법(예: 비대칭 하이드로포르밀화)에서, 유용한 올레핀 개시 물질 반응물은 말단 또는 내부 포화되고 직쇄, 측쇄 또는 환구조일 수 있는 반응물을 포함한다. 이러한 올레핀은 2 내지 40 또는 그 이상의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 하나 이상의 에틸렌계 불포화 그룹을 함유할 수 있다. 또한 이 올레핀은 비대칭 합성 방법에서 실질적으로 역으로 방해하지 않는 그룹 또는 치환체, 예를 들면 카보닐, 카보닐옥시, 옥시, 하이드록시, 옥시카보닐, 할로겐, 알콕시, 아릴, 할로알킬 등을 함유할 수 있다. 올레핀계 불포화 화합물은 치환 및 비치환 알파 올레핀, 내부 올레핀, 알킬 알케노에이트, 알케닐 알카노에이트, 알케닐 알킬 에테르, 알케놀 등(예: 1-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 1-옥텐, 1-데센, 1-도데센, 1-옥타데센, 2-부텐, 이소아밀렌, 2-펜텐, 2-헥센, 3-헥센, 2-헵텐, 사이클로헥센, 프로필렌 2량체, 프로필렌 3량체, 프로필렌 4량체, 2-에틸헥센, 3-페닐-1-프로펜, 1,4-헥사디엔, 1,7-옥타디엔, 3-사이클로헥실-1-부텐, 아릴 알콜, 헥스-1-엔-4-올, 옥트-1-엔-4-올, 비닐 아세테이트, 알릴 아세테이트, 3-부테닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 알릴 프로피오네이트, 알릴 부티레이트, 메틸 메타크릴레이트, 3-부테닐 아세테이트, 비닐 에틸 에테르, 알릴 에틸 에테르, n-프로필-7-옥테노에이트, 3-부텐니트릴, 5-헥센아미드, 스티렌, 노르보르넨, 알파-메틸스티렌 등)을 포함한다. 바람직한 올레핀계 불포화 화합물은, 예를 들면 p-이소부틸스티렌 , 2-비닐-6-메톡시나프틸렌, 3-에테닐페닐 페닐 케톤, 4-에틸렌페닐-2-티에닐케톤, 4-에테닐-2-플르오로비페닐, 4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)스티렌, 2-에테닐-5-벤조일티오펜, 3-에테닐페닐 페닐 에테르, 프로페닐벤젠, 이소부틸-4-프로페닐벤젠, 페닐 비닐 에테르, 비닐 클로라이드 등을 포함한다. 본 발명의 특정 비대칭 합성 방법에서 유용한 적합한 올레핀계 불포화 화합물은, 본 원에서 참조로 인용한 미국 특허 제4,329,507호에서 기술한 치환된 아릴 에틸렌을 포함한다. 경우에 따라, 상이한 올레핀계 개시 물질의 혼합물은 본 발명의 방법에서 첫 단계로서 사용되는 비대칭 합성 방법에서 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 첫 단계가 탄소수 4 내지 40 또는 그 이상을 함유하는 하이드로포르밀화 알파 올레핀 및 탄소수 4 내지 40 또는 그 이상을 함유하는 내부 올레핀 또는 알파 올레핀 및 내부 올레핀의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조하는데 사용할 수 있는 본 방법에서 유용한 프로키랄 및 키랄 올레핀의 예는 화학식를 포함하고, 여기서 R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고(R1이 R2와 상이하거나 R3이 R4와 상이한 경우), 수소; 알킬; 치환 알킬, 이 치환체는 디알킬아미노(예: 벤질아미노 및 디벤질아미노), 알콕시(예: 메톡시 및 에톡시), 아실옥시(예: 아세톡시), 할로, 니트로, 니트릴, 티오, 카보닐, 카복스아미드, 카복스알데히드, 카복실, 카복실산 에스테르, 페닐을 포함하는 아릴로부터 선택되고; 페닐을 포함하는 치환 아릴, 이 치환체는 알킬, 알킬아미노 및 디알킬아미노(예: 벤질아미노 및 디벤질아미노)를 포함하는 아미노, 하이드록시, 알콕시(예: 메톡시 및 에톡시), 아실옥시(예: 아세톡시), 할로, 니트릴, 니트로, 카복실, 카복스알데히드, 카복실산 에스테르, 카보닐 및 티오로부터 선택되고; 아실옥시(예: 아세톡시); 알콕시(예: 메톡시 및 에톡시); 알킬아미노 및 디알킬아미노(예: 벤질아미노 및 디벤질아미노)를 포함하는 아미노; 아실아미노 및 디아실아미노(예: 아세틸벤질아미노 및 디아세틸아미노); 니트로; 카보닐; 니트릴; 카복실; 카복스아미드; 카복스알데히드; 카복실산 에스테르; 및 알킬머캅토(예: 메틸머캅토)로부터 선택된다. 이러한 정의의 프로키랄 및 키랄 올레핀은 또한 R-그룹이 연결되어 고리 화합물을 형성하는 상기 화학식의 분자(예: 3-메틸-1-사이클로헥센 등)를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 알데히드 혼합물을 제조하는데 유용한 광학 활성 촉매는 리간드가 광학 활성이고, 바람직하게는 광학적으로 순수한, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매를 포함한다. 광학 활성 금속-리간드 착물을 구성하는데 허용되는 금속은 로듐(Rh), 코발트(Co), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 철(Fe), 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 플라티늄(Pt), 오스뮴(Os) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 Ⅷ족 금속을 포함하고, 바람직하게는 로듐, 코발트, 이리듐 및 루테늄인 금속, 더욱 바람직하게는 로듐 및 루테늄, 특히 루테늄을 포함한다. 다른 허용되는 금속은 구리(Cu), 은(Ag), 금(Au) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 ⅠB족 금속, 크로뮴(Cr), 몰리브데늄(Mo), 텅스텐(W) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 ⅥB족 금속 및 비소(As), 안티몬(Sb) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 ⅤA족 금속을 포함한다. Ⅷ족, ⅠB족, ⅥB족 및 ⅤA족 금속의 혼합물을 본 발명에서 사용할 수있다. 본 발명의 성공적인 실행은 리간드가 광학 활성 경우, 단핵, 이핵 또는 고도의 원자핵 형으로 존재할 수 있는 광학 활성 금속-리간드 착물류의 정확한 구조에 의존하지 않고, 이에 의해 예견되지도 않는다고 알려져 있다. 또한 광학 활성 정확한 구조는 공지되어 있지 않다. 본 원은 이론 또는 메카니즘적 설명에 제한되지 않지만, 광학 활성 촉매류는 이의 가장 단순한 형태에서, 광학 활성 리간드를 갖는 착물 복합물에서의 금속, 하이드로포르밀화에서의 일산화탄소, 수소 및 올레핀으로 이루어질 수 있다.
본원 및 청구의 범위에서 사용한 "착물"이란 용어는 전자적으로 부족한 하나 이상의 분자 또는 원자와, 이와 무관하게 존재할 수 있는 전자적으로 풍부한 하나 이상의 분자 또는 원자의 결합에 의해 형성된 배위 화합물을 의미하고, 또한 이들 분자 또는 원자는 각각 독립적으로 존재할 수 있다. 예를 들면 본 원에서 사용할 수 있는 광학 활성인 바람직한 리간드(예: 인 리간드)는 하나 이상의 인 공여체 원자를 함유할 수 있고, 이들은 각각 금속과의 결합시(예: 킬레이트화) 독립적이거나 가능하게 배위 공유 결합을 형성할 수 있는 유용한 하나의 비공유 전자쌍을 갖는다. 상기 설명으로부터 추측할 수 있는 바대로 일산화탄소(적당하게는 리간드로 분류)는 또한 존재하고 금속과 착물화될 수 있다. 또한 광학 활성 착물 촉매의 최종 조성은 추가의 리간드, 예를 들면 수소 또는 금속의 배위 영역 또는 핵 전하를 만족시키는 음이온을 함유할 수 있다. 추가의 리간드는, 예를 들면 할로겐(Cl, Br, I), 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, CF3, C2F5, CN, R2PO 및 RP(O)(OH)O(여기서, 각각의 R은 알킬 또는 아릴이다), 아세테이트, 아세틸아세토네이트, SO4, PF4, PF6, NO2, NO3, CH3O, CH2=CHCH2, C6H5CN, CH3CN, NO, NH3, 피리딘, (C2H5)3N, 모노-올레핀, 디올레핀 및 트리올레핀, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 또한, 바람직하게는 광학 활성 착물류가 촉매를 약화시키고 촉매 기능에 대해 부적절한 역효과를 가질 수 있는 추가의 모든 유기 리간드 또는 음이온을 유리한다고 사료된다. 활성 촉매는 본 발명의 로듐-촉매 비대칭 하이드로포르밀화 반응에서 절대적으로 필요하진 않지만, 활성 촉매는 로듐에 직접 결합한 할로겐 및 황을 유리하는 것이 바람직하다.
상기 금속의 유용한 배위 영역 수는 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 따라서 광학 활성인 종류는 바람직하게는 로듐 한 분자당 착화되는 하나 이상의 인-함유 분자에 의해 특징화되는 단량체, 이량체 또는 고도의 핵 형태인 착물 촉매 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 언급한 바대로 비대칭 하이드로포르밀화 동안에 본 발명에서 사용되는 광학 활성 종류인 바람직한 로듐 촉매는 일산화탄소 및 수소와 착물을 형성할 수 있고, 또한 비대칭 하이드로포르밀화 방법에서 사용되는 일산화탄소 및 수소 기체에 대해 광학 활성 인 리간드와도 착물을 형성할 수 있다.
또한, 광학 활성 착물 촉매가 반응 영역으로 도입되기 전에 형성되거나 활성 촉매가 반응 동안 동일 반응계내에서 제조되는 것과는 무관하게 비대칭 합성 방법(및 특히, 비대칭 하이드로포르밀화 방법)은, 경우에 따라 유리 리간드 존재시 수행될 수 있다.
본 발명에서 유용한 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조하는데 사용할 수 있는 리간드는 화학식(여기서 W는 동일하거나 상이하고, 인, 비소 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하고, 산소, 질소, 또는 W 및 Y와 결합한 공유 결합이고, Y는 m가 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이고, 각각의 Z는 동일하거나 상이하고, 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이고, 바람직하게는 W에 결합되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소 잔기이거나, W에 결합되는 Z 치환체가 함께 결합하여 치환되거나 비치환되는 탄화수소환 잔기, 바람직하게는 W에 각각 결합되는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소환 잔기를 형성할 수 있고, m은 Y의 유리 원자가와 등가이고, 바람직하게는 1 내지 6가이고, 단, Y 및 Z중 하나 이상은 광학 활성이다)의 광학 활성 리간드를 포함한다.
상기 화학식에서, m이 2가 이상인 경우 리간드는 Y의 원자가를 만족시키는 허용되는 모든 탄화수소환 잔기 및/또는 비 탄화수소환 잔기의 어떠한 혼합도 포함할 수 있다고 공지되어 있다. 또한 Z의 탄화수소 잔기는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 이 헤테로원자는 W와 직접 결합할 수 있다고 공지되어 있다. 상기 화학식에 포함되는 광학 활성 리간드는 당해 기술분야의 숙련인에 의해 쉽게 확인된다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용할 수 있는 광학 활성 리간드는 화학식
(여기서, W, Y, Z 및 m은 상기 정의된 바와 같고, Y"'은 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이다)를 포함한다. 상기 화학식에 포함되는 광학 활성 바람직한 리간드는, 예를 들면 (폴리)포스파이트, (폴리)포스피나이트, (폴리)포스포나이트 등을 포함한다.
본 발명에서 사용가능한 광학 활성 바람직한 리간드는,
(ⅰ) 화학식
(여기서, 각각의 Ar 그룹은 동일하거나 상이하고, 치환되거나 비치환되는 아릴 라디칼이고, Y'는 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 아릴렌 및 아릴렌-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-아릴렌으로부터 선택되는 m-가 치환되거나 비치환되는 탄화수소 라디칼이고, y는 각각 동일하거나 상이하고, 0 또는 1가이고, n은 각각 동일하거나 상이하고, 0 또는 1가이고, Q는 각각 동일하거나 상이하고, CR1R2-, -O-, -S-, -NR3-, -SiR4R5- 및 -CO-로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 이가 결합 그룹이고, 여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬, 페닐, 톨릴 및 아니실로부터 선택되는 치환되거나 비치환되는된 라디칼이고, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 메틸로부터 선택되는 라디칼이고, m'은 2 내지 6가 이다)의 광학 활성 폴리포스파이트,
(ⅱ) 화학식
(여기서, Y"는 치환되거나 비치환되는 일가 탄화수소 라디칼이고, Ar, Q 및 y는 상기 정의한 바와 같다)의 광학 활성 디올가노포스파이트, 및
(ⅲ) 화학식
(여기서, Ar, Q, n, y, Y' 및 Y"'는 상기 정의한 바와 같고, Y"은 동일하거나 상이할 수 있다)의 광학 활성 개방-말단 비스포스파이트를 포함한다.
상기 화학식의 Ar 및 Y' 그룹의 아릴 라디칼은 탄소수 6 내지 18을 함유할 수 있는 아릴 부분, 예를 들면 페닐렌, 나프틸렌, 아트라실렌 등을 포함한다. 상기 화학식에서, 바람직하게는 m이 2 내지 4이고, y 및 n 각각이 0가 이다. 그러나 n이 1인 경우, Q는 바람직하게 상기 정의된 바와 같은 CR1R2-결합 그룹이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌(-CH2-) 또는 알킬이덴(-CHR2-)이고, 여기서 R2는 탄소수 1 내지 12의 아킬 라디칼(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 도데실 등)이고, 특히 메틸이다.
상기 폴리포스파이트 리간드 화학식에서 Y'로 나타내는 m-가 탄화수소 라디칼은 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 아릴렌 및 아릴렌-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-아릴렌 라디칼로부터 선택되는 탄소수 2 내지 30을 함유하는 탄화수소이고, Q, n 및 y는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는 상기 라디칼의 알킬렌 부분이 탄소수 2 내지 18을, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 12를 함유하고, 반면 바람직하게는 상기 라디칼의 아릴렌 부분이 탄소수 6 내지 18을 함유한다.
상기 개방-말단 비스포스파이트 리간드 화학식에서 Y'로 나타내는 2가 결합 그룹은 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 아릴렌 및 아릴렌-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-아릴렌 라디칼로부터 선택되는 탄소수 2 내지 30을 함유하는 2가 탄화수소이고, Q, n 및 y는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는 상기 라디칼의 알킬렌 부분이 탄소수 2 내지 18을, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 12를 함유하고, 반면 바람직하게는 상기 라디칼 아릴렌 부분이 탄소수 6 내지 18을 함유한다.
상기 포스파이트 리간드 화학식에서 Y"으로 나타내는 탄화수소 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 1급, 2급 또는 3급 알킬 라디칼을 포함하는 알킬 라디칼(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 아밀, 2급-아밀, 3급-아밀, 2-에틸헥실 등), 아릴 라디칼(예: 페닐, 나프틸 등), 아르알킬 라디칼(예: 벤질, 페닐에틸, 트리-페닐메틸에탄 등), 알크아릴 라디칼(예: 톨릴, 크실릴 등), 사이클로알킬 라디칼(예: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실에틸 등)으로부터 선택된 탄소수 1 내지 30을 함유하는 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 바람직하게는 Y"가 탄소수 약 1 내지 30을 함유하는 알킬 및 아릴 라디칼로부터 선택된다. 바람직하게는 알킬 라디칼이 탄소수 1 내지 18, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 10을 함유하는 반면, 바람직하게는 아릴, 아르알킬, 알크아릴 및 사이클로알킬 라디칼이 탄소수 6 내지 18을 함유한다. 추가로 상기 개방-말단 비스포스파이트 리간드 화학식에서 Y" 그룹은 각각 다른 Y"그룹과 상이할 수 있으나, 바람직하게는 동일하다.
상기 화학식에서 아릴 라디칼은 또한 본 발명의 방법에서 부적절하게 역 효과를 미치지 않는 어떠한 치환체로도 치환될 수 있다. 치환체의 예는 탄소수 1 내지 18을 함유하는 라디칼(예: 알킬, 아릴, 아르알킬, 알크아릴 및 사이클로알킬 라디칼), 알콕시 라디칼, 실릴 라디칼[예: -Si(R9)3및 -Si(OR9)3], 아미노 라디칼[예: -N(R9)2], 아실 라디칼[예: -C(O)R9], 아실옥시 라디칼[예: -OC(O)R9], 카보닐옥시 라디칼(예: -COOR9), 아미도 라디칼[예: -C(O)N(R9)2및 -N(R9)COR9], 설포닐 라디칼(예: SO2R9), 설피닐 라디칼(예: -SOR9), 설페닐 라디칼(예: -SR9), 포스포닐 라디칼[예: -P(O)(R9)2] 및 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 하이드록시 라디칼 등을 포함하고, 여기서 R9는 각각 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬 및 사이클로알킬 라디칼 등의 일가 탄화수소 라디칼일 수 있고, 단, -N(R9)2와 같은 아미노 치환체에서 또한, 각각의 R9는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 2가 결합 그룹을 포함할 수 있고, C(O)N(R9)2및 -N(R9)COR9와 같은 아미도 치환체에서 N에 결합한 각각의 R9는 또한 수소일 수 있고, -P(O)(R9)2와 같은 포스포닐 치환체에서 하나의 R9는 수소일 수 있다. 특정 치환체에서 각각의 R9그룹은 동일하거나 상이할 수 있다고 사료된다. 상기 발생이 본 발명의 방법에서 부적절하게 역으로 수행되지 않는 경우, 상기 탄화수소 치환체 라디칼은 본 원에서 이미 정의한 치환체로 가능하게 차례로 치환될 수 있다. 카복실산 및 설폰산 염으로부터 선택되는 하나 이상의 이온성 부분은 상기 화학식의 아릴 부분에서 치환될 수 있다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 더욱 바람직한 포스파이트 리간드는 상기 화학식에서 -(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-인 결합 그룹에 의해 결합된 2개의 Ar 그룹이 Ar 그룹을 인 원자에 연결시키는 산소 원자와 이의 오르토 위치에서 결합하는 리간드이다. 또한 상기 Ar 그룹이 존재할 경우, 모든 치환체 라디칼은 치환 Ar 그룹을 인 원자에 결합시키는 산소 원자와 아릴상의 파라 및/또는 오르토 위치에서 결합하는 것이 바람직하다.
상기 화학식에서 Z, Y, Y" 및 Y"' 그룹인 일가 탄화수소 잔기는 치환되거나 비치환되는 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬 및 알리사이클릭 라디칼로부터 선택되는, 탄소수 1 내지 30을 함유하는 치환되거나 비치환되는 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 반면 상기 화학식에서 각각의 Z 및 Y" 그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 이들 모두가 동일하다. Z, Y, Y" 및 Y"'인 일가 탄화수소 잔기의 더욱 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오-펜틸, 2급-아밀, 3급-아밀, 이소-옥틸, 2-에틸헥실, 이소-노닐, 이소-데실, 옥타데실 등의 1급, 2급 및 3급 알킬쇄 라디칼, 페닐, 나프틸, 안트라실 등의 아릴 라디칼, 벤질, 페닐에틸 등의 아르알킬 라디칼, 톨릴, 크실릴, p-알킬페닐 등의 알크아릴 라디칼 및 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로헥실에틸, 1-메틸사이클로헥실 등의 알리사이클릭 라디칼을 포함한다. 바람직하게는 비치환 알킬 라디칼이 탄소수 1 내지 18을, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10을 함유할 수 있고, 반면 바람직하게는 비치환 아릴, 아르알킬, 알크아릴 및 알리사이클릭 라디칼이 탄소수 6 내지 18을 함유한다. 더욱 바람직한 Z, Y, Y" 및 y"' 잔기는 페닐 및 치환 페닐 라디칼이다.
상기 화학식에서 Z, Y 및 Y'인 2가 탄화수소 잔기는 알킬렌, -알킬렌-옥시-알킬렌, 아릴렌, -아릴렌-옥시-아릴렌-, 알리사이클릭 라디칼, 페닐렌, 나프틸렌, -아릴렌-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-아릴렌-(예: -페닐렌-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-페닐렌- 및 -나프틸렌-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-니프틸렌-라디칼)로부터 선택되는 치환 및 비치환 라디칼을 포함하고, 여기서 Q, y 및 n은 상기 정의한 바와 같다. Z, Y 및 Y'인 2가 라디칼의 더욱 구체적인 예는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,6-헥실렌, 1,8-옥틸렌, 1,12-도데실렌, 1,4-페닐렌, 1,8-나프틸렌, 1,1'-비페닐-2,2'-디일, 1,1'-비나프틸릴-2,2'-디일, 2,2'-비나프틸-1,1'-디일 등을 포함한다. 알킬렌 라디칼은 탄소수 2 내지 12를 함유할 수 있고, 반면 아릴렌 라디칼은 탄소수 6 내지 18을 함유할 수 있다. 바람직하게는 Z가 아릴렌 라디칼이고, Y가 알킬렌 라디칼이고, Y'가 알킬렌 라디칼이다.
또한, 상기 화학식에서 Z, Y, Ar, Y' 및 Y"인 상기 언급한 라디칼은 본 발명의 목적하는 결과에 부적절하게 역으로 수행하지 않는 어떠한 치환체로도 추가로 치환될 수 있다. 치환체는, 예를 들면 탄소수 1 내지 약 18의 일가 탄화수소 라디칼(예: 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 및 상기 정의한 기타 라디칼)이다. 또한 존재할 수 있는 다양한 기타 치환체는, 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, -NO2, -CN, -CF3, -OH, Si(CH3)3, Si(OCH3)3, -Si(C3H7)3, -C(O)CH3, -C(O)C2H5, -OC(O)C6H5, -C(O)OCH3, -N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -NH(C2H5), -CONH2, -CON(CH3)2, -S(O)2C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC6H5, -C(O)C6H5, -O(3급-C4H9), -SC2H5, -OCH2CH2OCH3, -(OCH2CH2)2OCH3, -(OCH2CH2)3OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, -SC6H5, -P(O)(C6H5)2, -P(O)(CH3)2, -P(O)(C2H5)2, -P(O)(C3H7)2, -P(O)(C4H9)2, -P(O)(C6H13)2, -P(O)CH3(C6H5), -P(O)(H)(C6H5), -NHC(O)CH3등을 포함한다. 또한, 각각의 Z, Y, Ar, Y' 및 Y" 그룹은 상기 어떠한 리간드 분자에서도 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 상기 치환체 그룹을 함유할 수 있다. 바람직한 치환체 라디칼은 탄소수 1 내지 18을 함유하는 알킬 및 알콕시 라디칼을, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 특히 3급-부틸 및 메톡시를 포함한다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 착물 촉매에서 사용되는 광학 활성 리간드는 비대칭 합성 방법, 특히 로듐-촉매화 비대칭 하이드로포르밀화에 특유하게 적용가능하고 적합하다. 예를 들면 광학 활성 인 리간드는 허용되는 모든 종류의 올레핀의 비대칭 하이드로포르밀화에 대한 우수한 촉매 활성 및 매우 우수한 로듐 착물 안정성을 제공할 수 있다. 또한, 이들의 특유한 화학 구조는 비대칭 하이드로포르밀화 동안 및 저장시 가수분해되는 부반응에 대해 매우 우수한 안정성을 갖는 리간드를 제공한다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용가능한 포괄적 부류의 광학 활성 리간드의 종류는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면 본 발명에서 사용가능한 광학 활성 인 리간드는 하나 이상의 알콜 또는 아민 성분이 광학 활성이거나 광학적으로 순수한 통상적인 일련의 인 할라이드-알콜 또는 아민 축합 반응을 통해 제조될 수 있다. 수행될 수 있는 이러한 종류의 축합 반응 및방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 또한, 본 원에서 사용가능한 인 리간드는 통상의 분석 기술, 예를 들면 경우에 따라 인-31 핵 자기 공명 분광기(nuclear magnetic resonance spectroscopy) 및 신속 전자 충격 질량 분광기(Fast Atom Bombarment Mass Spectroscopy)에 의해 즉시 분리되고 특성화할 수 있다.
상기 언급한 바대로 광학 활성 리간드는 본 발명의 방법의 반응 매질에서 존재할 수 있는 유리 리간드 및 상기 언급한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 리간드를 사용할 수 있다. 또한, 금속-리간드 착물 촉매의 광학 활성 리간드 및 본 발명의 방법에서 바람직하게 존재하는 과잉의 모든 유리 리간드는 일반적으로 동일한 리간드인 반면, 상이한 광학 활성 리간드 및 두 개 이상의 상이한 광학 활성 리간드의 혼합물은 상기 방법에서 각각의 목적을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매는 당해 기술 분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 문헌(참조: 미국 특허 제4,769,498호 제4,717,775호, 제4,774,361호, 제4,737,588호, 제4,885,401호, 제4,748,261호, 제4,599,206호, 4,668,651호, 제5,059,710호, 제5,113,022호)은 본 원에서 참조로 인용된다. 예를 들면 예비 금속 하이드리도-카보닐 촉매는 가능하게 제조되어 비대칭 합성 방법의 반응 매질로 도입될 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 금속-리간드 착물 촉매는, 동일 반응계에서 활성 촉매를 제조하기 위해 반응 매질로 도입될 수 있는 금속 촉매 전구체로부터 유도될 수 있다. 예를 들면 로듐 촉매 전구체, 예를 들면 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트, Rh2O3, Rh4(CO)12, Rh6(CO)16, Rh(NO3)3등은 동일 반응계에서 활성 촉매를 제조하기 위해 리간드와 함께 반응 매질로 도입될 수 있다. 바람직한 양태에서 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트는 로듐 전구체로서 사용될 수 있고, 용매 존재시 인 리간드 화합물과 반응하여, 동일 반응계에서 활성 촉매를 제조하기 위해 과잉의 유리 인 리간드와 함께 임의로 반응기에 도입될 수 있는 촉매적 로듐-인 착물 전구체를 제조한다. 또한, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매는 비대칭 합성 조건, 더욱 바람직하게는 비대칭 하이드로포르밀화 방법하에 반응 매질에서 존재한다.
또한, 반응 매질에 존재하는 광학 활성 촉매의 양은 사용될 목적 금속 농도에 필요한 최소량만이 필요하고, 목적하는 특정 비대칭 합성 방법을 촉매하기에 필요한 금속의 촉매양 이상의 기준을 제공한다. 일반적으로 대부분의 합성 반응에서, 유리 금속으로 계산되는 금속 농도는 약 1 ppm 내지 약 10,000 ppm 범위가, 촉매에서 리간드 대 금속의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 200:1이 충분하다. 또한 본 발명의 로듐 촉매 비대칭 하이드로포르밀화 방법에서, 일반적으로 유리 금속으로 계산되는 로듐은 약 10 내지 1000 ppm을, 더욱 바람직하게는 로듐 25 내지 750 ppm을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법의 첫 단계의 추가의 측면은 실질적으로 가용성 금속-리간드 착물 전구체 촉매, 유기 용매 및 유리 리간드로 이루어진 촉매 전구체 조성물의 용도를 포함한다. 상기 전구체 조성물은, 본 원에서 정의한 바대로 광학 활성 리간드, 유기 용매 및 유리 리간드와 함께 착물 복합물로 존재하거나 존재할 수 없는 금속 개시 물질, 예를 들면 금속 옥사이드, 수소화물, 카보닐 또는 염(예: 질산염) 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트, Rh2O3, Rh4(CO)12, Rh6(CO)16, Rh(NO3)3, 폴리포스파이트 로듐 카보닐 수소화물, 이리듐 카보닐, 폴리-포스파이트 이리듐 카보닐 수소화물, 오스뮴 할로겐화물, 클로로스민산, 오스뮴 카보닐, 팔라듐 수소화물, 제1팔라듐 할로겐화물, 플라티닌산, 제1플라티늄 할로겐화물, 루테늄 카보닐 및 기타 금속의 기타 염 및 C2-C16산의 카복실레이트(예: 염화코발트, 질산코발트, 아세트산코발트, 옥토산코발트, 아세트산철, 질산철, 불소화니켈, 황산니켈, 아세트산팔라듐, 옥토산오스뮴, 황산이리듐, 질산루테늄 등), 및 어떠한 적합한 개시 물질이라도 사용할 수 있다. 물론, 수행되는 목적하는 비대칭 합성 방법에서 유용한 어떠한 적합한 용매라도 사용할 수 있다. 또한 목적하는 비대칭 합성 방법에서는 물론, 전구체 용액에 존재하는 다양한 양의 금속, 용매 및 광학 활성 리간드를 필요로할 수 있다. 초기 금속과 즉시 착물을 형성하지 경우, 광학 활성 리간드는 비대칭 합성 방법 동안 또는 동일 반응계에서 금속과 착물을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용되는 광학 활성 촉매는 임의로 지지될 수 있다. 지지 촉매의 잇점은 촉매의 용이한 분리 및 리간드 회수를 포함한다. 지지체는, 예를 들면 알루미나, 실리카 겔, 이온-교환 수지, 중합성 지지체 등을 포함한다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용할 수 있는 비대칭 방법에서 유용한 방법 조건은 특정 비대칭 합성 방법에 따라 선택된다. 상기 방법 조건은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 본 발명에서 유용한 모든 비대칭 합성 방법은 당해 기술분야에서 공지된 통상적 방법에 따라 수행된다. 본 발명의 합성 방법을 수행하는 반응 조건은, 예를 들면 본 원에서 참조로 인용된 문헌(참조: Bosnich, B., Asymmetric Catalysis, Martinus Nijhoff Publishers, 1986 및 Morrison, James D., Asymmetric Synthesis, Vol. 5, Chiral Catalysis, Academic Press, Inc., 1985)에 기술되어 있다. 특정 방법에 따라 실행 온도는 약 -80℃ 이하 내지 약 500℃ 이상일 수 있고, 실행 압력은 약 1 psig 이하 내지 약 10,000 psig 이상일 수 있다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용할 수 있는 바람직한 비대칭 하이드로포르밀화 방법을 수행하는 반응 조건은 통상적으로 사용되는 하기의 조건일 수 있고, 약 -25℃ 이하 내지 약 200℃의 반응온도 및 약 1 내지 10,000 psia의 압력을 포함할 수 있다. 바람직한 비대칭 합성 방법은 광학 활성 알데히드를 제조하기 위한 올레핀계 불포화 화합물과 일산화탄소 및 수소의 하이드로포르밀화이나, 광학 활성 금속-리간드 착물은 다른 종류의 비대칭 합성 방법에서 촉매로서 사용하여 우수한 결과를 수득할 수 있다고 사료된다.
언급한 바대로 본 발명의 바람직한 방법의 첫 단계는 광학 활성 금속-인 리간드 착물 촉매, 임의로 유리 인 리간드, 특히 광학 활성 로듐-인 리간드 착물 촉매의 존재하에 프로키랄 또는 키랄 올레핀계 불포화 화합물을 일산화탄소 및 수소를 사용하여 비대칭 하이드로포르밀화함으로써 광학 활성 알데히드를 제조함을 포함한다.
반면, 최선의 결과 및 목적하는 효율을 달성하기 위해 필요한 반응 조건의 최적화는 본 발명의 유용성 실험에 따라 다르고, 실험의 특정 조치만이 상기 상태에 대해 최적인 조건을 확인하는데 필요하고, 상기 조건은 당해 기술분야의 숙련인의 지식내에서 있고, 후속적으로 본 원에서 설명한 바대로 본 발명의 더욱 바람직한 측면을 수행함으로써 쉽게 수득하고/거나 단순한 일상적 실험이다. 예를 들면 본 발명의 바람직한 비대칭 하이드로포르밀화 방법의 수소, 일산화탄소 및 올레핀계 불포화 출발 화합물의 총 기압은 약 1 내지 약 10,000 psia일 수 있다. 그러나, 광학 활성 알데히드를 제조하기 위한 프로키랄 올레핀의 비대칭 하이드로포르밀화에서, 더욱 바람직하게는 방법이 수소, 일산화탄소 및 불포화 출발 화합물의 총 기압 약 1500 psia 이하, 더욱 바람직하게는 약 1000 psia 이하에서 실행되는 것이 바람직하다. 반응물의 최소 총압은 특히 중요하지 않고, 주로 목적하는 반응 속도를 수득하는데 필요한 반응물의 양으로만 제한된다. 더욱 구체적으로 바람직하게는 본 발명의 비대칭 하이드로포르밀화 방법의 일산화탄소 부분압이 약 1 내지 약 360 psia이고, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 270 psia인 반면, 수소의 부분압이 바람직하게는 약 15 내지 약 480 psia이고, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 300 psia이다. 일반적으로 일산화탄소에 대한 수소 기체의 몰비는 약 1:10 내지 100:1 이상일 수 있고, 일산화탄소에 대한 수소의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이 바람직하다. 일반적으로 수소 기체에 대한 일산화탄소의 몰비가 높을수록, 측쇄/직쇄 이성체 비가 높아지려는 경향이 있다.
추가로 상기 언급한 바대로, 본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 비대칭 하이드로포르밀화 방법은 바람직하게 약 25℃ 이하 내지 약 200℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 상기 방법에서 사용되는 바람직한 반응 온도는 목적하는 효율 및 사용되는 특정 올레핀계 개시 물질 및 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매에 따라 다르다. 일반적으로 반응 온도가 낮을수록, 과잉의 에난티오머(ee) 및 측쇄/직쇄 비가 높아지려는 경향이 있다. 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 반응 온도에서 비대칭 하이드로포르밀화는 모든 종류의 올레핀계 개시 물질에 대해 바람직하다. 더욱 바람직하게 알파-올레핀은 약 0℃ 내지 약 90℃의 온도에서 효과적으로 하이드로포르밀화될 수 있고, 통상적인 직쇄 알파-올레핀 및 내부 올레핀, 및 알파-올레핀과 내부 올레핀의 혼합물보다 반응성이 훨씬 낮은 올레핀일지라도 효과적이고, 약 25℃ 내지 약 120℃ 온도에서 바람직하게 하이드로포르밀화될 수 있다. 사실상 본 발명의 로듐-촉매 비대칭 하이드로포르밀화 방법에서, 120℃ 이상의 반응 온도에서 수행하는 것은 어떤 실질적 잇점도 없고, 바람직하지 않다고 생각된다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 사용되는 방법은 충분한 시간동안 수행하여 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조한다. 사용되는 정확한 반응 온도는 부분적으로 온도, 성질 및 개시 물질의 비율 등과 같은 요인에 따라 다르다. 반응 시간은 일반적으로 약 90분 내지 약 200시간 이상내이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 10시간 이하이다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 비대칭 합성 방법, 바람직하게는 비대칭 하이드로포르밀화 방법은 용액 또는 기체 상태에서, 뱃치, 연속 액체 또는 기체 순환 시스템 또는 이러한 시스템의 혼합으로 수행될 수 있다. 뱃치 시스템은 이러한 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 이러한 비대칭 하이드로포르밀화는 뱃치 균질 촉매화 방법을 포함하고, 하이드로포르밀화는 추가로 상기 기술한 바대로 유리 인 리간드 및 모든 적합한 통상적 용매 존재시 수행된다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 비대칭 합성 방법 및 바람직하게는 비대칭 하이드로포르밀화 방법은 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매에 대한 유기 용매 존재시 수행될 수 있다. 사용되는 특정 촉매 및 반응물에 따라, 적합한 유기 용매는, 예를 들면 알콜, 알칸, 알켄, 알킨, 에테르, 알데히드, 케톤, 에스테르, 산, 아미드, 아민, 방향족 등을 포함한다. 목적하는 비대칭 합성 방법을 부적절하게 역으로 방해하지 않는 어떠한 적합한 용매라도 사용할 수 있고, 이러한 용매는 공지된 금속 촉매 방법에서 일반적으로 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 용매의 유전 상수 또는 극성도가 증가할수록 반응 속도 및 선택성이 증가하려는 경향이 있다. 경우에 따라 하나 이상의 상이한 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 사용되는 용매양은 본 발명에서 중요하지 않고, 반응 매질에 특정 금속, 기질 및 상기 방법에서의 목적하는 생성물의 농도를 제공하는 충분한 양이 필요할 뿐 이다. 일반적으로 사용되는 용매양은 반응 매질의 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 약 95중량% 미만 또는 그 이상일 수 있다.
상기 언급한 바대로, 본 발명의 방법의 첫 단계로서 유용한 금속-리간드 촉매 비대칭 합성 방법(특히, 비대칭 하이드로포르밀화 방법)은 유리 리간드 즉, 사용되는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 금속과 착물을 형성하지 않는 리간드 존재시 수행될 수 있다. 반면 금속-리간드-착물 촉매의 리간드와 동일한 유리 리간드를 사용하는 것이 바람직하나, 상기 리간드가 상기 방법에서 동일할 필요는 없고, 경우에 따라 다를 수 있다. 반면 비대칭 합성 및 바람직하게는 비대칭 하이드로포르밀화 방법은 목적하는 과잉의 유리 리간드에서 수행될 수 있으나, 유리 리간드를 사용해야만 하는 것은 아니다. 따라서 일반적으로 반응 매질에 존재하는 금속몰당 약 2 내지 약 100, 또는 경우에 따라 그 이상 몰의 리간드양이 대부분의 목적, 로듐 촉매화 하이드로포르밀화에서 특히 적합하고, 상기 사용되는 리간드양은 존재하는 금속에 결합하는(착화되는) 리간드양 및 존재하는 유리(착물을 형성하지 않는) 리간드양의 합이다. 물론 경우에 따라, 반응 매질에서 유리 리간드의 예측된 수치를 유지하기 위해, 추가의 리간드를 언제나 적합한 방법으로 비대칭 하이드로포르밀화 방법의 반응 매질에 공급할 수 있다.
유리 리간드 존재시, 본 발명의 방법의 첫 단계로서 유용한 방법의 수행은, 이 방법 동안 어떠한 양의 유리 리간드라도 존재할 경우, 특히 대량의 상업적인 조작이 수행되는 경우, 특정 착물 촉매가 필요할 수 있는 극소 농도 리간드를 사용하고 제거하여, 이 촉매의 활성을 늦추고, 따라서 조작자가 우수한 방법을 수행하도록 보조한다는 점에서 본 발명의 이로운 측면일 수 있다.
상기 언급한 바대로, 본 발명에서 유용한 알데히드 제조 방법은 경우에 따라 잔류 개시 물질을 재순환시키는 뱃치 또는 연속 방법으로 수행될 수 있다. 반응은 단독 반응 영역 또는 다수의 반응 영역, 일렬 또는 수평으로 수행될 수 있거나, 연장된 관 영역 또는 일련의 상기 영역에서 뱃치 또는 연속으로 수행될 수 있다. 사용되는 구조 물질은 반응 동안 개시 물질에 대해 불활성이어야 하고, 제작된 장치는 반응 온도 및 압력에서 견딜 수 있어야 한다. 반응 과정 동안 반응 영역내로 뱃치로 또는 연속으로 도입되는 개시 물질 또는 성분의 양을 도입하고/거나 조정하기 위한 수단은 특히, 개시물질의 목적하는 몰비를 유지하기 위한 방법으로 통상적으로 사용될 수 있다. 반응 단계는 하나의 개시 물질을 다른 개시물질에 증가적으로 가하여 수행될 수 있다. 또한 반응 단계는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매에 개시 물질을 부가함으로써 혼합될 수 있다. 완전한 전환이 비바람직하거나 수득될 수 없을 경우, 개시 물질은 생성물로부터 분리되고, 그 후 재순환되어 다시 반응 영역으로 되돌아올 수 있다. 방법은 유리관, 스테인레스 스틸 또는 유사한 종류의 반응 장치에서 수행할 수 있다. 반응 영역은 부적절한 온도 변동을 조절하거나 가능한 모든 "런어웨이" 반응 온도를 방지하기 위한 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열 교환기를 장착할 수 있다.
본 발명의 방법의 첫 단계로서 유용한 알데히드-제조 방법은 광학 활성 치환 알데히드의 혼합물을 제조하는데 유용하다. 본 발명에서 유용한 알데히드-제조 방법은 입체선택적으로 키랄 중심을 제조한다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 광학적 알데히드는, 예를 들면 치환 알데히드를 포함한다. 본 발명의 비대칭 하이드로포르밀화 방법에 의해 제조되는 바람직한 광학 활성 알데히드 화합물은, 예를 들면 S-2(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드, S-2(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로피온알데히드, S-2-(2-메틸아세트알데히드)-5-벤조일티오펜 등을 포함한다. 광학 활성 알데히드(광학 활성 알데히드 유도체를 포함) 및 프로키랄 및 키랄 개시 물질 화합물의 예는 본 원에서 참조로 인용된 문헌(참조: Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, 1984, The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Eleventh Edition, 1989)의 관련부에 기술되어 있는 허용되는 광학 활성 알데히드 및 프로키랄 및 키랄 개시 물질 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법의 첫 단계에서 유용한 알데히드-제조 방법은 매우 우수한 경상선택성 및 레지오선택성을 갖는 광학 활성 알데히드를 제공할 수 있다. 과잉의 에난티오머는 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이 상기 방법에 의해 수득될 수 있다. 측쇄/직쇄 몰비는 바람직하게는 5:1 이상, 더욱 바람직하게는 10:1 이상, 가장 바람직하게는 25:1 이상이 상기 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 어떤 적합한 방법에 의해 제조되는 알데히드 혼합물은 조 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리할 수 있다. 적합한 분리 방법은, 예를 들면 용매 추출, 결정화, 증류, 휘발, 와이프 필름 증발(wiped film evaporation), 폴링 필름 증발(falling film evaporation) 등을 포함한다. 출원된 PCT 특허원 제WO 88/08835호에 기술된 바대로 광학 활성 생성물은 포획제를 사용하여 형성되므로 조 반응 혼합물로부터 제거하는 것이 바람직하다. 조 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 에난티오머성 알데히드 혼합물을 분리하는 바람직한 방법은 막 분리에 의한 것이다. 이러한 막 분리는 본 원에서 참조로 인용한 미국 특허 제5,430,194호 및 현재 계류중인 1995년 5월 5일에 출원한 미국 특허원 제08/430,790호에서 확립된 바대로 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 광학 활성 이성체 혼합물중 에난티오머의 순도는 미국 특허 제5,430,194호에서 기술된 바대로 결정화에 의해 증명될 수 있다.
본 발명의 포괄적인 범위는 광학 활성 알데히드를 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴으로써 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명의 포괄적인 범위는 에난티오머성 알데히드 혼합물을 제조하기 위한 어떤 특정 반응에 의한 방법으로 제한되지 않는다.
산화
에난티오머 알데히드의 필수 혼합물이 일단 제공되면, 본 발명의 다음 단계는 광학 활성 카복실산을 제조하기 위해 광학 활성 알데히드를 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함한다. 적합한 용액은 액체 알데히드를 사용하거나 고체 알데히드를 용융시킴으로써 제공될 수 있다. 그러나 적합한 용액은 일반적으로 적합한 용매(예: 본 발명의 첫 단계가 수행되는 용매)에서 용해시킨 알데히드로 이루어진다. 알데히드 혼합물을 용해시고, 과산과 비반응성인 어떠한 용매도 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 케톤(예: 아세톤), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 탄화수소(예: 톨루엔), 니트로하이드로카본(예: 니트로벤젠), 에테르[예: 테트라하이드로푸란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄] 및 물이다. 두가지 이상의 용매의 혼합물은 사용하여 목적하는 알데히드의 순도와 수율을 최대화할 수 있다. 또한, 사용되는 용액은 알데히드-제조 반응의 조 반응 생성물에 존재하는 물질(예: 촉매, 리간드 및 중금속)을 함유할 수 있다. 그러나 바람직하게 용액은 실질적으로 알데히드 및 용매만으로 이루어진다. 용매 용액에서 알데히드의 농도는 용매중에 알데히드의 용해도에 의해 제한된다.
본 발명의 방법에서 유용한 산화제는 과산이다. 과산은, 예를 들면 과아세트산, 과포름산, 과프로피온산, 과벤조산 등을 포함한다. 바람직한 산화제는 무수 과아세트산이다. 상기 과산 산화제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 통상의 방법에 따라 하기 기술된 양으로 사용될 수 있다.
산화제는 광학 활성 알데히드의 산화가 완료 되도록하는 충분한 양으로 사용된다. 바람직하게는 화학양론적으로 산화제는 광학 활성 알데히드의 약 1 내지 약 10 몰당량, 바람직하게는 광학 활성 알데히드의 약 1 내지 약 2 몰당량, 가장 바람직하게는 광학 활성 알데히드의 약 1 내지 약 1.3 몰당량일 수 있다.
본 발명의 방법의 산화 단계에서 유용한 촉매는 1급, 2급 및 3급 아민 및 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물을 포함한다. 촉매는 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하는 충분한 염기도를 갖는다. 촉매는 광학 활성 알데히드의 라세미화를 거의 또는 전혀 발생시키지 않는다는 점에서 바람직하다. 1급, 2급 및 3급 아민 및 아민 N-옥사이드 촉매의 예는 지방족 아민, 지방족 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드, 지지 중합체 아민, 지지 중합체 아민 N-옥사이드 등과 이들의 혼합물을 포함한다. 지방족 아민의 예는 부틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 등의 치환 및 비치환 알킬 아민 및 이의 N-옥사이드을 포함한다. 방향족 아민(질소가 방향족 고리에 직접 연결되는 아민)의 예는 치환 및 비치환 아닐린 및 이들의 N-옥사이드, 예를 들면 아닐린, 톨루이딘, 디페닐아민, N-에틸-N-메틸아닐린, 2,4,6-트리브로모아닐린 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 아민(질소가 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부를 이루는 아민)의 예는 치환 및 비치환 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피롤, 푸린 및 이들의 N-옥사이드을 포함한다. 바람직한 산화 촉매는, 예를 들면 2,6-루티딘 N-옥사이드, 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 및 2,5-루티딘 N-옥사이드을 포함한다. 아민 N-옥사이드 촉매는 바람직한 산화 촉매이고, 본 발명의 산화 방법에서 형성되는 포르메이트 부산물의 양에 영향, 예를 들면 감소시킬 수 있다. 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매는 바람직하게는 생성물에서 촉매로부터 생기는 아민 불순물을 감소시키거나 제거되도록 하는 높은 비점을 갖는다.
상기 언급한 바대로, 촉매는 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하는 충분한 염기도를 갖는다. 이러한 염기도는 루이스 염기 및 브뢴스테드-로리 염기로서 촉매 작용으로부터 생길 수 있다. 촉매는 모든 알데히드-과산 부산물의 분해를 촉진시키기에 충분히 염기이나, 과산에 의한 산화에 대해 상대적으로 비반응성이어야 한다. 또한, 촉매의 염기도는 모든 경쟁적 알데히드 라세미화 반응보다 광학 활성 카복실산으로 산화 반응하기에 충분해야 한다.
본 발명의 양태에서, 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매가 광학 활성 알데히드 라세미화를 일으키는 과잉의 염기도를 갖는 경우, 반응 혼합물에 약 유기산을 가함으로써 광학 활성 알데히드 라세미화를 억제할 수 있다. 다양한 약 유기산, 예를 들면 지방족 또는 방향족 카복실산이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 약 유기산은 촉매의 염기도를 알맞게 하여 라세미화를 억제하는데 충분하다. 바람직한 약 유기산은 pKa 3 내지 6이고, 예를 들면 아세트산을 포함한다. 약 유기산은 촉매의 염기도를 알맞게 하기에 충분한 양, 바람직하게는 촉매의 1 당량을 사용하여 라세미화를 억제한다.
아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매는 촉매적 유효량, 즉 산화 반응을 촉매하기에 충분한 양으로 사용된다. 바람직하게는 아민 및/또는 아민 N-옥사이드의 화학양론적 양은 광학 활성 알데히드의 약 0.1 내지 약 10 몰당량, 광학 활성 알데히드의 약 0.5 내지 약 2 몰당량, 광학 활성 알데히드의 약 0.7 내지 약 1.2 몰당량일 수 있다. 화학양론적 아민 및/또는 아민 N-옥사이드은 본 발명의 방법에서 형성되는 포르메이트 부산물의 양에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 방법의 산화 단계에서 사용되는 촉매는 임의로 지지될 수 있다. 지지 촉매의 잇점은 용이한 촉매의 분리를 포함한다. 지지체의 예는 알루미나, 실리카 겔, 이온-교환 수지, 중합성 지지체 등을 포함한다.
본 발명의 방법의 산화 단계에서 유용한 반응 조건은 알데히드 라세미화를 최소화하고 포르메이트 부산물을 감소시키도록 선택된다.
본 발명의 방법의 산화 단계에서 반응 성분의 첨가 방법은 거의 중요하진 않다. 첨가 방법으로 광학 활성 카복실산을 수득할 수 있어야한다. 과산을 광학 활성 알데히드 및 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 혼합물에 첨가하는 경우, 예시한 바대로 산화는 염기-촉매 라세미화가 발생하기 전에 수행되어야 한다.
본 발명의 방법의 산화 단계는 약 -25℃ 이하 내지 약 60℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로 더 낮은 반응 온도는 포르메이트 부산물 형성을 최소화할 수 있다. 촉매로서 아민을 사용하는 경우, 알데히드 라세미화를 최소화하기 위해 발열적으로 과산을 첨가하는 동안 온도는 약 10℃를 초과하지 않는다. 촉매로서 아민 N-옥사이드을 사용하는 경우 약 25℃를 초과하지 않도록 하여, 알파-메틸 치환 벤질 알데히드를 산화시킬때 메틸 케톤 형성을 최소화한다. 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 25℃의 반응 온도에서의 산화가 바람직하다.
본 발명의 방법의 산화 단계는 에난티오머 풍부한 카복실산 혼합물을 제조하기에 충분한 시간동안 수행된다. 사용되는 정확한 반응 시간은 부분적으로 온도, 특성, 및 개시 물질의 비율 등의 요소에 따라 다르다. 반응 시간은 일반적으로 약 90분 내지 약 200시간 이상이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 10시간 이하이다.
본 발명의 방법에서 산화 단계는 액체 상태에서 수행될 수 있고, 뱃치 또는 연속 액체 재순환 시스템을 포함할 수 있다. 뱃치 시스템은 이 방법을 수행하는데 바람직하다. 바람직하게는 이러한 산화는, 산화가 본 원에서 추가로 기술된 바대로 적합한 통상의 모든 용매 존재시 수행되는 뱃치 균질성 촉매화 방법을 포함한다.
본 발명의 방법의 산화 단계는 유기 용매의 존재시 수행될 수 있다. 사용되는 특정 촉매 및 반응물에 따라 다르고, 적합한 유기 용매는, 예를 들면 알콜, 알칸, 에테르, 알데히드, 에스테르, 산, 아미드, 아민, 방향족 용매 등을 포함한다. 목적하는 산화 방법을 부적절하게 역으로 방해하지 않는 모든 적합한 용매가 사용될 수 있고, 이러한 용매는 공지된 방법에서 일반적으로 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 하나 이상의 상이한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 알데히드를 부분적이거나 전체적으로 용해시키고, 과산과 반응하지 않는 용매가 유용할 수 있다. 유기산 에스테르는 바람직한 용매이다. 물 및 물/에탄올 혼합물 또한 용매에 유용할 수 있다. 사용되는 용매의 양은 본 발명에서 중요하지 않고, 반응 매질을 특정 기질로 제공하여, 상기 방법에서 목적하는 농도를 제조하기에 충분한 양만이 필요하다. 일반적으로 사용되는 용매의 양은 반응 매질의 총중량 기준으로 약 5중량% 내지 약 95중량% 미만 또는 그 이상일 수 있다.
상기 언급한 바대로 본 발명의 방법의 카복실산-제조 방법은 뱃치 또는 연속 방법으로, 경우에 따라 잔류 개시 물질의 재사용으로 수행될 수 있다. 반응은 단독 반응 영역 또는 다수의 반응 영역에서 일렬 또는 수평으로 수행될 수 있고, 연장된 관 영역 또는 일련의 상기 영역에서 뱃치 또는 연속으로 수행될 수 있다. 사용되는 물질의 구조는 반응동안 개시 물질에 대해 불활성이야 하고, 장착된 장치는 반응 온도 및 압력을 견딜 수 있어야 한다. 반응 과정 동안 반응 영역으로 뱃치 또는 연속으로 도입되는 개시 물질 또는 성분의 양을 도입하고/거나 조절하는 수단은 개시 물질의 목적하는 몰비를 특히 유지하기 위한 방법에서 통상적으로 사용될 수 있다. 반응 단계는 개시 물질을 다른 개시 물질에 증가적으로 첨가하여 수행할 수 있다. 또한, 반응 단계는 개시 물질에 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매를 가함으로써 결합될 수 있다. 방법은 유리관, 스테인레스 스틸 또는 유사한 종류의 반응 장치에서 수행될 수 있다. 반응 영역은 부적합한 온도 변동을 억제하거나 반응 온도의 가능한 모든 "런어웨이"를 방지하기 위한 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열 교환기를 장착할 수 있다.
본 발명의 카복실산-제조 방법은 광학 활성 치환 카복실산의 혼합물을 제조하는데 유용하다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 광학 활성 카복실산은, 예를 들면 치환 카복실산을 포함한다. 본 발명의 산화 방법에 의해 제조되는 바람직한 광학 활성 카복실산 화합물은, 예를 들면 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온산, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산, S-2-(3-벤조일페닐)-프로피온산, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온산, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온산, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2일)페닐]프로피온산 등을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 적합한 광학 활성 카복실산의 예는 본 원에서 참조로 인용된 문헌(참조: Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, 1984, The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Eleventh Edition, 1989)의 관련부에 기술되어 있는 허용되는 광학 활성 알데히드를 포함한다.
본 발명의 카복실산-제조 방법은 매우 우수한 경상선택성 및 레지오선택성을 갖는 광학 활성 카복실산을 제공할 수 있다. 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 과잉의 에난티오머를 상기 방법에 의해 수득할 수 있다. 약제학적으로 중요한 다수의 화합물은 S-나프록센, S-이부로펜, S-케토프로펜, S-수프로펜, S-플루르비프로펜, S-인도프로펜, S-티아프로펜산 등을 포함하고, 이들은 상기 산화 방법으로 제조할 수 있으나 이에 제한되진 않는다.
카복실산-제조 반응 및 허용되는 유도체화 반응은, 예를 들면 하기 반응물/알데히드 중간체/생성물의 복합물을 포함하는 반응을 포함한다:
반응물 알데히드 중간체 생성물
2-비닐-6-메톡시나프탈렌 S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드 S-나프록센
2-비닐-6-메톡시나프탈렌 S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드 S-나트록센나트륨
p-이소부틸스티렌 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드 S-이부로펜
p-이소부틸스티렌 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드 S-이부로펜-L-리시네이트
4-에테닐페닐-2-티에닐케톤 S-2-(p-티에노일페닐)프로피온알데히드 S-수프로펜
4-에테닐-2-플루오로비페닐 S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드 S-플루르비프로펜
4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)스티렌 S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-페닐]프로피온알데히드 S-인도프로펜
2-에테닐-5-벤조일티오펜 S-2-(5-벤조일-2-티에닐)프로피온알데히드 S-티아프로펜산
3-에테닐페닐페닐 에테르 S-2-(3-페녹시)프로피온알데히드 S-페노프로펜
프로페닐벤젠 S-2-페닐부티르알데히드 S-페네타미드,S-부테타메이트
페닐 비닐 에테르 S-2-페녹시프로피온알데히드 페네티실린
비닐 클로라이드 S-2-클로로프로피온알데히드 S-2-클로로-프로피온산
5-(4-하이드록시)벤조일-3H-피롤리진 5-(4-하이드록시)벤조일-1-포르밀-2,3-디하이드로-피롤리진 케토롤락 또는유도체
3-에테닐페닐페닐 케톤 R-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드 R-케토프로펜
4-에테닐-2-플루오로비페닐 R-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드 R-플루르비페논
본 발명의 방법의 생성물의 광학 활성 유도체는 당해 기술분야에서 공지되어 있는 광범위한 범위의 용도를 갖고, 예를 들면 이들은 약제, 향료, 향기제, 농화학제 등으로써 특히 유용하다. 치료학적 분야는, 예를 들면 비-스테로이드성 소염성 약물, ACE 억제제, 베타-차단제, 진통제, 기관지 확장제, 진경제, 항히스타민제, 항생제, 항암제 등을 포함한다.
본 원에서 사용된 바대로 용어는 하기 의미를 갖는다.
키랄- 비-적재성(superimposable) 거울상을 갖는 화합물
비키랄(achiral)- 비-적재성 거울상을 갖지 않는 화합물
프로키랄- 특정 방법에서 키랄 화합물로 전환될 수 있는 잠재력을 갖는 화합물
키랄중심- 비대칭 부위가 있는 화합물의 구조적 특징
라세미- 키랄 화합물의 두 에난티오머의 50/50 혼합물
입체이성체- 화학 조성이 동일하나 공간에서의 원자 또는 그룹의 배열이 상이한 화합물
에난티오머- 서로 비-적재성 거울상인 입체이성체
입체선택성- 다른 이성체에 우선하여 특정 입체이성체를 제조하는 방법
과잉(ee)의 에난티오머- 생성물에 존재하는 두 에난티오머 상대적 양의 측정, 과잉(ee)는 식 [주 에난티오머양-부 에난티오머양]/[주 에난티오머양+부 에난티오머양]으로 계산하고, %로 전환시킬 수 있다.
광학 활성- 상기 생성물에 존재하는 입체이성체 상대적 양의 간접적 측정, 키랄 화합물은 평면을 편광(polarized light)으로 회전시키는 능력을 갖는다. 한 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 과잉으로 존재할 경우 혼합물은 광학 활성이다.
광학 활성 혼합물- 다른 입체이성체에 비해 과잉인 하나의 입체이성체에 의해 평면을 편광으로 회전시키는 입체이성체의 혼합물
광학적으로 순수한 화합물- 평면을 편광으로 회전시키는 단독 에난티오머
레지오이성체- 동일한 분자식을 가지나 원자의 연결이 상이한 화합물
레지오선택성- 다른 레지오이성체에 비해 특정 레지오이성체의 생성이 우선되는 방법
이소BHA 클로리다이트- 1,1'-비페닐-3,3'-디-3급-부틸-5,5'-디메톡시-2,2'-디일클로로포스파이트
(이소BHA-P) 2 -2R,4R-펜탄디올- 화학식
의 리간드
후자의 리간드는 상기 언급한 PCT 특허원 제93/03839호의 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 이소 BHA 클로리다이트로부터 제조할 수 있다. 이 리간드의 완벽한 화학적 명칭은 (2R,4R)-디[2,2'-(3,3'-디-3급-부틸-5,5'-디메톡시-1,1'-비페닐)]-2,4-펜틸 디포스파이트이다.
본 발명의 목적에서, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS 판, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87)에 따라 분류된다. 또한 본 발명의 목적에서, "탄화수소"란 용어는 하나 이상의 수소 및 탄소 원자를 갖는 모든 화합물을 포함한다고 사료된다. 광범위한 측면에서, 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있는 비환 및 환, 측쇄 및 비측쇄, 탄소환 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다.
본 원에서 사용된 바대로 "치환"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함한다고 사료된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환 및 환, 측쇄 및 비측쇄, 탄소환 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 치환체는, 예를 들면 상기 기술된 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 동일하거나 상이한 하나 이상의 적합한 유기 화합물일 수 있다. 본 발명의 목적에서 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본 원에서 기술한 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의한 어떠한 방법으로도 제한되지 않는다.
본 원에서 사용된 바대로 부호는 하기 의미를 나타낸다.
L 리터
㎖ 밀리리터
wt% 중량%
㎖/분 분당 밀리리터
ppm 10-6중량부
g 그램
㎎ 밀리그램
psi 평방인치(inch2)당 파운드
℃ 섭씨 온도
b/n 직쇄에 대한 측쇄 이성체의 비
cc ㎤
DSC 시차 주사 열량계
GC 기체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
mm 밀리미터
mmol 밀리몰
TLC 박층 크로마토그래피
하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다.
실시예 1
아세톤에서의 결정화를 통한 알데히드의 에난티오머 순도 개선
6-메톡시-2-비닐나프탈렌(395g), 이소(BHA-P)2-2R,4R-펜탄디올(6.041g), Rh4(CO)12(0.862g) 및 아세톤(1500㎖)로 이루어진 용액을 H2/CO 1:1을 사용하여 250psi로 가압한 1갤론 반응조에 충전시킨다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4일 동안 교반하여 하이드로포르밀화를 수행한다. 이렇게 수득한 조 반응 생성물을 반응조로부터 제거하고, 일부액을 취하여 생성물의 조성을 측정한다.
조 반응 생성물의 일부액의 GC 분석에서는 올레핀 개시 물질의 98.8%가 알데히드로 전환되었고, 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드:3-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드가 95:1의 비율로 수득됨을 나타낸다. 일부액에서 알데히드를 산화시키고, 후속적으로 이로써 수득한 카복실산을 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석한 결과, 목적하는 과잉(ee) S-알데히드[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드] 81%가 제조됨을 나타낸다.
상기 언급된 산화 및 HPLC 분석은 하기와 같이 수행된다: 조 반응 생성물 3㎖을 아세톤 50㎖로 희석하고 과망간산칼륨 0.3g 및 황산마그네슘 0.32g과 혼합한다. 이렇게 형성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 조 반응 생성물에서 알데히드를 상응하는 카복실산으로 산화시킨다. 그후 아세톤을 감압하에서 제거한다. 이렇게 제조된 잔사를 열수 50㎖로 3회 추출하고 이렇게 수득한 3개의 수용액을 합하고 여과하여 클로로포름 50㎖로 세척한다. 그후 수성층을 HCl을 사용하여 pH 2가 되도록 산성화시키면, 이때 고체 침전이 형성된다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 카복실산을 분리한다. 카복실산을 CHIRACEL™ OD-H 칼럼상에서 키랄 HPLC에 의해 분석하면 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수 있다.
조 반응 생성물의 잔류물을 -22℃에서 밤새 저장하면 이 시간 동안 결정이 형성된다. 이 결정을 여과하고 냉 아세톤으로 세척하고 진공하에 건조시켜 미백색 결정 111g을 수득하고 1차 여과한다. 결정을 분석한 결과 b/n 이성체 비가 >250:1로 증가됨을 나타낸다. 알데히드를 카복실산으로 산화시키고, 이로써 수득한 카복실산을 키랄 HPLC한 결과 과잉(ee) S-에난티오머 93%가 수득됨을 나타낸다.
1차 여액을 -22℃에서 밤새 저장하면 추가의 결정이 형성된다. 이 결정을 여과하고, 냉 아세톤으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 2차 여액 및 b/n 이성체 비 250:1이고, 과잉(ee)의 S-에난티오머 93%의 백색 결정 70g을 수득한다.
2차 여액을 -22℃에서 밤새 저장하면 결정이 다시 형성된다. 이 결정을 여과하고, 세척하고, 진공 건조시켜 2차 여액 및 b/n 이성체 비 200:1이고, 과잉(ee)의 92%의 결정성 알데히드 생성물 50g을 분리한다.
실시예 2
에틸 아세테이트에서의 결정화를 통한 알데히드의 에난티오머 순도 개선
6-메톡시-2-비닐나프탈렌(60g), 이소(BHA-P)2-2R,4R-펜탄디올(1.25g), Rh4(CO)12(0.131g) 및 에틸 아세테이트(180g)로 이루어진 용액을 H2/CO 1:1을 사용하여 250psi로 가압한 300㎖ 반응조에 충전시킨다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 4일 동안 교반하여 하이드로포르밀화를 수행한다. 조 반응 생성물을 반응조로부터 제거하고, 일부액을 취하여 생성물의 조성을 측정한다.
일부액을 GC 분석한 결과 올레핀 개시 물질의 99%가 알데히드로 전환되었고, 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드:3-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드의 비가 59:1의 비율로 수득됨을 나타낸다. 알데히드 생성물을 산화시키고, 후속적으로 이로써 수득한 카복실산을 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석한 결과 목적하는 과잉(ee)의 S-알데히드[즉, S-2(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드] 80%가 수득됨을 나타낸다.
조 반응 생성물의 잔류물을 -22℃에서 밤새 저장하면 이 시간 동안 컨테이너에서 결정이 형성된다. 이 결정을 여과하고 냉 아세톤으로 세척하고 진공에서 건조시켜 미백색 결정 32g을 수득한다. 이 결정을 연속적으로 분석한 결과 b/n 이성체 비가 >129:1로 증가됨을 나타낸다. 결정성 알데히드를 산화시키고, 이로써 수득한 카복실산을 키랄 HPLC한 결과 과잉(ee)의 S-에난티오머 92%가 수득됨을 나타낸다.
실시예 3
아세톤 용액으로부터 알데히드의 막 분리
A. 상기 실시예 1에서 제조된 조 반응 생성물과 유사한 조 하이드로포르밀 반응 생성물은 막을 통해 처리하여 로듐 및 리간드를 제거한다. 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(30중량%)를 함유하는 조 반응 생성물을 아세톤(70중량%)에 용해시킨다. 또한, 조 반응 생성물은 로듐(263.3 ppm) 및 리간드를 함유한다.
막은 하기와 같이 배열되고 사용된다: 상기 언급한 유럽 특허원 제0 532,199 A1호의 범위내에 있는 시판되는 MPF-50 막 제품(제조사:Kiryat Weizmann Ltd. 롯트 번호 #021192, 코드 5107) 8인치×11인치로부터 2인치 원형막 3개를 자른다. 이러한 원형막을 오스모닉스(Osmonics) 막 홀더위에 놓는다. 조 반응 생성물(공급량)을 질소하에서 2ℓ 호크(Hoke) 실린더로 넣는다. 공급량을 500psi에서 약 380㎖/분의 속도로 펌핑한다. 공급량이 60 마이크론 필터를 통해 흐르고, 그후 막으로 가는 3개의 유선으로 나뉘어진다. 유선이 홀더로 동등하게 나뉘어짐을 유량계를 사용하여 확인한다. 막으로부터의 투과액은 질소하에서 합해지고 회수된다. 라피네이트(raffinate)는 뒷쪽의 압력 조절계로 흐르고, 그후 호크 실린더로 다시 되돌아 온다.
조 반응 생성물 약 1500g이 투과되고, 이로써 수득한 1차 투과액의 로듐 함량은 약 69.4ppm 이다. 막 및 장치를 아세톤으로 세척하고 아세톤을 제거한다.
상기 기술한 막 분리를 1차 투과액(로듐 69.4ppm) 1500g에 대해 반복하고, 용액(로듐 19.2ppm 함유) 1000g을 2차 투과액으로서 분리한다. 2차 투과액의 조성은 아세톤 80% 및 고체 20%이다. 고체의 b/n 이성체 비는 64:1이고, 정 이성체 1.4%, R-이성체 9.9% 및 S-이성체 88.7%[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드]를 함유한다. 결정성 고체의 과잉(ee)의 에난티오머는 80.7%이다. 그 후 이렇게 수득한 2차 투과액을 농축하고 하기 기술한 바대로 결정화시킨다.
상기 기술된 바대로 제조된 2차 투과액의 일부를 18℃, 25인치 수은압에서 아세톤으로 증발시키고, 70% 아세톤 및 30% 고체를 함유하는 농축 용액을 제조한다. 이렇게 수득한 농축액을 하기 기술한 바대로 결정화기에 충전한다. 결정화기는 교반기(B) 및 내부 필터(C)가 장착된 재킷(jacketed)의 250cc 수직 실린더(A)로 이루어져 있다. 결정화는 재킷을 -14℃로 냉각시킴으로 시작되고, 이어서 실린더의 내용물을 거의 -14℃로 냉각시킨다. 실린더 내부의 내부 표면상에 형성된 소 결정을 용해시키고 결정 크기를 증가시키기 위해 결정화기를 3℃로 재가열하고 냉각기(D)를 사용하여 -14℃로 냉각시킨다. 이 방법을 3회 반복한다. 내부 필터(C)가 막히기 때문에 실린더에 형성된 고체 결정과 액체를 결정화기로부터 제거하고 실험실 진공 필터로 분리한다. 이로써 수득한 필터 케익을 습윤 고체(필터 케익) 2 중량부당 냉 아세톤(0℃) 1 중량부로 세척한다. 이로써 수득한 결정성 필터 케익은 13% 아세톤 및 87% 결정성 고체를 함유하고, b/n 이성체 비 386:1이다. 고체는 정 이성체 0.3%, R-이성체 2.4% 및 S-이성체 97.3%를 함유한다. 고체의 과잉 에난티오머는 95.2%이다. 검시 전자 현미경(SEM) 사진은 고체 입자가 균일하게 약 100마이크론의 크기임을 나타낸다.
B. 상기 A의 농축 및 결정화 방법을 상기 기술한 막 분리에서 수득한 2차 투과액의 다른부를 사용하여 반복하고, 제조된 결정은 b/n 이성체 비가 446:1이고, 정 이성체 0.2%, R-이성체 2.7% 및 S-이성체 97.1%를 함유한다. 과잉(ee)인 결정은 94.6%이다.
C. 상기 A 및 B의 방법을 통해 제조된 습윤 필터 케익을 합하고, 합한 습윤 필터 케익의 중량부당 아세톤 2 중량부에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액을 상기 A의 결정화 방법을 사용하여 결정화시키고, 분리 및 세척한다. 이로써 수득한 결정의 b/n 이성체 비가 921:1이고, 정 이성체 0.1%, R-이성체 1.3%, S-이성체 98.6%를 함유한다. 과잉(ee)인 결정은 97.4%이다.
D. 상기 C의 방법에 의해 제조된 습윤 결정성 필터 케익을 합한 습윤 케익부당 아세톤 2 중량부에 용해시키고, 상기 A의 결정화 방법을 사용하여 결정화시킨다. 이렇게 수득한 최종 생성물의 b/n 이성체 비는 1836:1이다. 결정은 정 이성체 0.05%, R-이성체 0.6%, S-이성체 99.35% 및 로듐 4ppm을 함유한다. 과잉(ee)인 결정은 98.8%이다. 열량차 분석기(DSC)에서 측정한 결정의 융점은 72.5℃이다.
실시예 4
에틸 아세테이트 용액으로부터 알데히드의 정제
A. 실시예 2에서 제조된 조 반응 생성물과 유사하게 에틸 아세테이트 62.9% 및 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드를 함유하는 37.1% 고체로 이루어진 조 하이드로포르밀 반응 생성물을 사용한다. 고체의 b/n 이성체 비는 42:1이고, 정 이성체 2.3%, R-이성체 11.7% 및 S-이성체 86%[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드]로 이루어져 있고, 과잉(ee) 76%를 갖는다. 조 반응 생성물을 하기와 같이 결정화시킨다.
B. 7개의 250㎖의 조 반응 생성물을 상기 실시예 3에서 사용된 결정화기에서 -7℃로 냉각시킨다. 결정화로부터 수득한 결정 및 액체를 외부 진공 필터상에서 분리하고 결정을 습윤 필터 케익부당 에틸 아세테이트 0.5부로 세척한다. 7개의 결정화물로부터 수득한 복합 케익은 에틸 아세테이트 24% 및 결정성 고체 76%를 함유한다. 결정성 고체의 b/n 이성체 비는 123:1이고, 고체는 정 이성체 0.8%, R-이성체 6.0% 및 S-이성체 93.2%를 함유한다. 과잉(ee)인 결정성 고체는 87.9%이다.
C. 상기 단계 B로부터의 습윤 케익을 습윤 필터 케익 중량부당 에틸 아세테이트 2 중량부에 용해시킨다. 용액을 상기 실시예 3에서 사용한 실험실 결정화기에서 -13℃로 냉각시킨다. 그후 결정화의 내용물을 3℃로 재가열하고 -13℃로 다시 냉각시킨다. 이 냉각-재가열 주기를 2회 반복하고 결정 크기를 강화시킨다. 이렇게 제조된 고체-액체 혼합물을 외부 진공 필터에서 분리하고, 제조된 습윤 필터 케익 50을 습윤 필터 케익당 냉(-10℃) 에틸 아세테이트 0.5부로 세척한다. 이로써 수득한 케익은 에틸 아세테이트 25% 및 결정성 고체 75%를 함유한다. 결정성 고체의 b/n 이성체 비는 483:1이고, 정 이성체 0.2%, R-이성체 1.6%, S-이성체 98.2%를 갖는다. 과잉(ee)인 결정성 고체는 96.8%이다.
실시예 5
낙하 필름 결정화기에서 아세톤으로부터 알데히드의 정제
상기 살시예 1에서 제조되는 조 반응 생성물과 유사하게 아세톤 70% 및 고체 30%를 함유하는 조 하이드로포르밀 반응 생성물를 실험실의 낙하 필름 결정화기에서 정제한다. 조 반응 생성물의 고체의 b/n 이성체 비가 는 69:1이고, 고체 조성물은 정 이성체 1.4%, R-이성체 8.9% 및 S-이성체 89.7%[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드]이다. 과잉인 고체 에난티오머는 81.9%이다.
조 반응 생성물은 증발시켜 용액의 30중량%로 농축시킨다. 이로써 수득한 농축물은 아세톤 57% 및 고체 43%로 이루어진다. 이를 하기 방법에 의해 실험실의 낙하 필름 결정화기에서 결정화시킨다.
케틀(A), 재킷 칼럼(B)(칼럼은 1인치 직경의 내부 개구부를 갖는 1미터 길이의 재킷이 징착된 수직 튜브이다) 및 낙하 필름 결정화기의 상단에서 케틀로부터 필름 장치(C)로 액체를 펌핑(즉, 순환)시키기 위한 수단(D)로 이루어져 있다. 결정화기의 재킷에는 낙하 필름과 병류(co-current)로 전류가 흐르는 냉각제 공급기(E)가 장착되어 있다. 즉, 재킷내의 낙하 필름 및 냉각제는 병류 방식으로 아래로 흐른다. 사용된 결정화기는 상기 언급한 미국 특허 제3,621,664호에서 기술한 작동 방법과 유사하다.
상기 기술한 바대로 제조된 2,000㎖의 농축물을 실시예 5에서 사용된 낙하 필름 결정화기의 케틀(A)에 충전시킨다. 케틀에서의 농축물은 내부 벽면을 적시기 위해 칼럼(B)를 통해 밑으로 간단히 순환한 후 순환을 멈춘다. 칼럼의 벽은 순환 냉각제에 의해 -20℃로 유지되고 얇은 플로스팅 고체가 칼럼의 내부 벽면에 형성된다. 낙하 필름 결정화기를 통한 흐름으로 칼럼의 내부 벽면에 결정의 침착이 시작된다. 케틀 온도는 -16℃로 낮아지고 재순환 흐름은 정지된다. 냉각 동안 가열 맨틀(F)을 사용하여 케틀에 미량의 열을 가하여 케틀에서의 결정화를 방지한다. 이 가열을 보정하기 위해 재순환 액체를 욕조(G)로부터 냉각기(H)로의 순환 냉각제에 의해 약간 냉각시킨다. 결정화가 완료된 후 케틀내의 잔류 액체를 제거하고 결정화기 벽면내의 고체를 세척액 50cc을 칼럼의 상단으로부터 가하여 세척하고 이 세척액을 제거한다. 케틀 잔사의 조성은 아세톤 61% 및 고체 39%이다. 케틀내의 고체는 60:1의 b/n 이성체 비를 갖고, 정 이성체 1.6%, R-이성체 12.8% 및 S-이성체 85.6%를 갖는다. 케틀 고체중 과잉(ee)은 74.0%이다.
시약급 아세톤 600cc를 케틀에 가하고 20℃에서 낙하 필름 장치를 순환시킨 후 칼럼의 내부 벽면 밑으로 칼럼 내부면에 고착된 고체를 용해시킨다. 이는 고착된 고체를 회수하기 위한 매우 신속하고 효율적인 기술이고, 낙하 필름 결정화기로부터 고체를 회수하기 위한 특유한 방법이다.
칼럼 벽으로부터 회수한 아세톤 용액은 아세톤 78% 및 결정성 고체 22%를 함유한다. 결정성 고체의 b/n 이성체 비는 111:1이고, 정 이성체 0.9%, R-이성체 6.9% 및 S-이성체 92.2%를 함유한다. 과잉(ee)인 결정성 고체는 86.1%이다.
실시예 6
냉각 결정화를 사용한 아세톤 용액으로부터 알데히드의 정제
MPF-50 막(롯트 번호 #021192, 코드 5102) 8.5인치×11인치 시트로부터 2인치 원형막 3개를 자른다. 이러한 원형막을 오스모닉스 막 홀더위에 놓는다. 조 반응 생성물(공급량)을 질소하에서 2ℓ 호크 실린더에 넣는다. 공급량을 500psi에서 약 380㎖/분의 속도로 펌핑한다. 공급량이 60 마이크론 필터를 통해 흐르고, 그후 막으로 가는 3개의 유선으로 나뉘어진다. 유량계를 사용하여 유선이 홀더로 동등하게 나뉘어짐을 확인한다. 막으로부터의 투과액을 질소하에서 합하고 회수한다. 라피네이트는 뒤쪽의 압력 조절계로 흐르고, 그후 호크 실린더로 다시 되돌아 온다.
공급량은 아세톤(70중량%)내의 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드(30중량%)를 함유하는 조 하이드로포르밀화 반응 생성물의 4ℓ 뱃치이다. 또한 혼합물은 로듐(389.3 ppm) 및 이소(BHA-P)2-2R,4R-펜탄디올을 함유한다. 이 용액의 약 3325g은 막을 통해 투과되고, 이로써 수득한 투과액을 약 36.3 ppm의 로듐 함량을 갖는다. 이 시스템을 완료한 후 아세톤으로 세척하고 폐기물을 제거한다.
로듐 36.3 ppm을 함유하는 투과 용액 3325g을 호크 실린더에 넣고 이 용액 약 1439g을 다시 막을 통해 투과시킨다. 이로써 수득한 용액은 로듐 약 5.6 ppm을 함유한다.
로듐 5.6 ppm을 함유하는 용액 1439g을 호크 실린더에 다시 넣고 3회 동안 막을 통해 지나가게 한다. 이 용액 약 935g을 막을 통해 투과시키고 이로써 수득한 투과액은 로듐 약 1.2 ppm을 갖는다. 그 후 하기 기술한 결정화 방법을 위한 공급양으로 이 투과액을 사용한다.
상기 기술한 바대로 수득한 투과액으로부터 S-2-(6-메톡시-2-니프틸)프로피온알데히드 알데히드의 회수 및 정제는 하기 기술한 일련의 작동에 의해 수행된다. 요약하면, 투과 공급 용액을 -10℃로 냉각시킴에 의해 뱃치 결정화시킨다. 이렇게 수득한 슬러리를 여과하여 결정을 제거하고, 결정을 습윤 고체 g당 아세톤 1.5g으로 세척한다. 여액을 합하고 아세톤을 증발시킴으로써 용액을 40%로 농축시킨다. 이 농도의 용액은 결정화, 여과 및 세척을 반복한다. 2차 단계로부터의 결정을 1차 결정화로부터의 결정과 합하고 습윤 고체부당 아세톤 1 및 1.5 중량부에 용해시킨다. 이 용액을 처음의 투과 공급 용액과 동일한 방법으로 처리한다. 고체를 다시 합한 결정화 단계 및 아세톤에 용해시키는 단계로부터 회수하고 세척한다. 또한, 이 실시예에서 상기 기술한 방법으로 최종 재결정화를 수행한다. 마지막 단계로부터 정제된 결정성 고체는 최종 생성물[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드]이다. 최종 과잉(ee)은 96.8%이다. 공급양에서 공급된 분획으로써의 S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드의 수율은 26.8%이다.
실시예 7
A. 나프록센 알데히드 융점 도표
실험적 융점 데이터는 상기 실시예 3에서 기술한 결정화기를 사용하여 수득한다. 시료는 아세톤 용액에서 결정화 시험하는 동안 수득한다. 고체 샘플을 여과에 의해 슬러리로부터 제거한다. 그 후 시료를 천천히 퍼킨/엘마(Perkin/Elmer) DSC7에서 천천히 가열하여 융점 데이터를 수득하고 표 1에 나타낸다.
순수 S 에난티오머[S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드]의 융점을 식별할 수 있다. 다양한 원인에 대한 완전 액체 곡선을 그리는 것은 어렵다. 이러한 고체 시료의 융점 측정의 문제점은 N 이성체가 충분한 농도로 존재하여 혼합물의 융점을 낮추는데 있다.
나프록센 알데히드 융점 데이터
시료 조성 융점 ℃
%S %R %N
98.2 1.7 0.1 73.5
94.3 5.0 0.7 66.1
98.2 1.6 0.2 72.7
94.8 4.7 0.5 69.4
87.4 10.8 1.8 63.7
95.5 4.0 0.5 72.5
88.1 8.7 3.2 57.2
92.3 7.0 0.7 66.9
B. 나프록센 알데히드의 용해도
아세톤 용매에서 고체에 대한 용해도 데이터는 느린 냉각 용액에 의한 공지된 조성물 용액에 대한 "혼탁"점을 실질적으로 수득함으로써 수득한다. 용액의 "혼탁"점을 수득한 후 "투명"점이 관찰될때까지 용액을 천천히 가열한다. "투명"점은 용액의 포화 온도이고, "혼탁"점은 자발적으로 핵이 형성되는 온도이다. 이 데이터를 표 2에 나타낸다.
나프록센 알데히드[즉, R- 및 S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드]는 사에톤에 매우 가용성이다. 이 알데히드의 용해도는 온도에 매우 민감하며 고도의 과냉각 용액은 용액을 핵형성화할 필요가 있다.
아세톤에서 나프록센 알데히드의 용해도
고체(중량%)_ 고체/액체 비 투명점 ℃ 혼탁점 ℃
29.0 0.41 6 -17
35.3 0.55 15 -9
30.0 0.43 11 -6
22.0 0.28 1 -15
47.0 0.89 25 5
실시예 8
아세톤 용액으로부터 S-나프록센 알데히드의 회수
S-나프록센 알데히드[즉, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알에히드]의 특성을 실험실적으로 연구하기 위해, 낮은 과잉(ee)(62%)의 비대칭성 하이드로포르밀화의 조 반응 생성물을 고농도의 상응하는 이성체 R- 및 N- 알데히드의 용액으로부터 회수하여 제조할 수 있다. 상기 실시예 3에서 기술한 냉각 결정화 방법[즉, 용액을 -15℃로 냉각시키고, 0℃로 재가열하고 이 기술을 3회 반복하여 최종적으로 -15℃로 냉각시킨다]을 사용하여 S-이성체 77.6%, R-이성체 18.2% 및 N-이성체 4.2%를 함유하고 과잉의 에난티오머(ee) 62%의 공급 용액을 처리한다. 이로써 수득한 결정을 진공 필터로 회수하고 냉 아세톤으로 세척한다. 결정의 조성은 S-이성체 95.5%, R-이성체 4.0% 및 N-이성체 0.5%이고, 과잉의 에난티오머 92%이다. 이 실시예에서 상기 기술한 결정화 방법으로 회수하고 고체 농도 S-이성체 65.5%, R-이성체 26.8% 및 N-이성체 7.7%인 여액을 진공하에서 아세톤을 증발시킴으로써 53% 고체로 농축시킨다. 이렇게 수득한 농축액을 이 실시예에서 상기 기술한 결정화 방법을 사용하여 결정화시킨다. 후자의 결정화에 의해 수득한 결정성 고체의 조성은 S-이성체 92.3%, R-이성체 7.0% 및 N-이성체 0.7%이다. 이러한 고체의 과잉의 에난티오머는 85.9%이다. 최종 여액에서 고체 조성물은 S-이성체 54.1%, R-이성체 37.6% 및 N-이성체 8.3%이다.
실시예 9
용융 결정화를 통한 2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드의 개선된 에난티오머 순도
p-이소부틸스티렌(100.2g), 이소(BHA-P)2-2R,4R-펜탄디올(0.85g) 및 Rh4(CO)12(0.091g)으로 용액을 제조한다. 이렇게 형성된 혼합물 100㎖을 H2/CO 1:1로 가압된 300㎖ 반응조에 충전시킨다. 혼합물을 25℃, 130psi에서 46시간동안 교반하고 하이드로포르밀화를 수행한다. 조 반응 생성물을 반응조로부터 제거하고 제거한 일부액으로 생성물의 조성을 측정한다.
베타-사이클로덱스트린 키랄 모세관 칼럼(Cyclodex-B™)상의 GC 분석에서 올레핀 개시물질의 99.4%가 알데히드로 전환되고, 2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드 : 3-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드가 42:1로 수득한다. 알데히드 생성물을 산화시키고 후속적으로 키랄 기체 크로마토그래피를 수행하여 수득한 카복실산은 과잉(ee)의 목적하는 S-알데히드[즉, S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드] 85±5%로 제조된다.
조 생성물부(25㎖, 23.54g)을 순간 증류시켜 촉매로부터 생성물을 분리한다. 1차 양(12.4g)을 초기 온도 89 내지 92℃, 1mmHg 압력에서 수득한다. 2차 양(9.4g)을 83 내지 4℃, 0.6mmHg에서 수득하고 소량의 잔사가 남는다. 2차 양을 부분적으로 동결하고 일부 액체(3.27g)를 먼저 피펫을 사용하여, 그후 액체에 꽂힌 플릿화한 유리 필터를 사용하여 -12 내지 -17℃에서 제거한다.
액체 및 결정부를 아염소산나트륨을 사용하여 산화시키고 후속적으로 키랄 기체 크로마토그래피하여 수득한 카복실산은 결정 및 액체에서 과잉(ee)인 S-알데히드가 각각 92±1 및 75±2%이다. 결정에서 이들의 농도에 대한 용액에서 다른 불순물의 농도의 비는 평균 2.2이고, 결정에서 b/n 비는 54:1이다.
상기 언급한 아염소산나트륨을 사용한 산화는 하기와 같이 수행된다:
알데히드 0.28g 및 증류수 2.0㎖의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 교반한다. 나트륨 설파산나트륨 수용액(1M, 인산을 사용하여 pH5로 조정한다) 및 아염소산나트륨(20%, 0.61㎖) 용액을 가한다. 15분 후 욕조를 제거하고 용액을 추가로 15분 동안 교반하고 가온하여 실온이 되게한다. 1N 수산화나트륨 0.5㎖를 사용하여 pH를 9로 조정하고 물질을 물로 세정하여 분액 깔대기로 보낸다. 용액에 디클로로메탄(10㎖)을 가하여 진탕하고 중성 화합물을 추출한다. 수성층을 분리하고 농축 염산을 사용하여 pH<2로 산성화한다. 형성된 혼탁 혼합물을 디클로로메탄을 20㎖을 사용하여 추출하고 내부적 표준으로 톨루엔을 가하고 소량의 시료를 취하여 기체 크로마토그래피함으로써 측쇄 및 직쇄 산의 수율을 측정한다. 잔류의 용액을 부수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 진공(-150mm Hg)하 60℃ 욕조의 회전식 증발기에서 디클로로메탄을 제거한다. 잔사(0.02g)을 톨루엔에 용해시키고 키랄 기체 크로마토그레피로 분석한다.
실시예 10
냉각 결정화를 사용하고 비-용매 첨가한 아세톤 용액으로부터 알데히드의 정제
상기 실시예 1에서 제조된 조 반응 생성물과 유사하고 아세톤 70.5g을 함유하는 조 하이드로포르밀화 반응 생성물(47g)을 실시예 6과 유사한 방법으로 실험실 결정화기에서 부분적으로 정제한다. 부분적으로 정제된 반응 생성물에서 고체는 S-이성체[즉, S-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드] 97.65%를 갖는다. 부분적으로 정제된 생성물을 최종 결정화기 조건에서 비-용매(물)을 가히여 추가로 침전시킨다. 가한 물의 양은 결정화된 슬러리 cc당 0.5cc이다. 진공 여과하고 물 150cc로 세척한 후 회수된 우수한 S-이성체는 97.87%이다. 회수된 물질의 양은 40g이다. 이 방법으로 4회 반복하여 우수한 생성물 회수량 28g의 99.10%(98.2%, ee)로 증가시킨다.
실시예 11
진공 냉각을 사용하여 아세톤 용액으로부터 알데히드의 정제
상기 실시예 1에서 제조된 조 반응 생성물과 유사하고 아세톤 40% 및 고체 60%를 함유하는 조 하이드로포르밀화 반응 생성물(666g)을 하기 기술한 바대로 진공 냉각하기 위해 고안된 결정화 기구에 가한다. 고체는 [2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드] : [3-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드]의 b/n 비 82.76:1이고, S-이성체[즉, S-2(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드]의 ee 76%이다. 기구는 교반기, 응축기 및 진공 펌프가 장착된 재킷의 1ℓ 케틀로 구성되어 있다. 용액을 5℃로 냉각시키면 결정이 형성되고, 그후 진공을 최종 절대 50mm로 천천히 낮추어 0℃로 냉각시킨다. 케틀의 내용물을 0℃로 15분 동안 유지한 후 시스템 압력을 150mm로 증가시키면서 8℃로 가열하고, 케틀 재킷을 10℃로 가온하면서 내용물을 가열한다. 케틀의 상태는 8℃에서 10분동안 유지하고 진공은 다시 50mm로 낮추고 케틀 온도를 0℃로 낮춘다. 미세 결정을 용해시키고 존재하는 결정상에 과포화로인해 결정 크기가 강화되어 재침전시키기 위해 후 가열(heat back) 기술을 사용한다. 케틀 온도를 0℃에서 10분 동안 유지시킨 후 내용물을 실험실 원심분리 필터에서 분리하고 냉 아세톤으로 세척한다. b/n 비 440:1 및 과잉(ee) 92.3%의 무수 고체 약 60g을 수득한다.
실시예 12
촉매로서 루티딘/아세트산을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 에틸 아세테이트(78㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(나프론센 알데히드) 16.67g(77.8mmol)의 교반 용액에 동시에 무수 아세트산 4.67g(77.8mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(2,6-루티딘) 8.33g(77.8mmol)을 가한다. 그 후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과산 23.7중량% 용액 8.87g(116.7mmol)을, 반응 온도가 10℃(약 1시간)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 초기 발열후 온도는 2℃로 되돌아오고, 반응은 추가의 3.5시간 동안 이 온도에서 유지된다. GC(DB-1 칼럼)에 의해 검시한 이 때에 알데히드의 전환은 약 99%이다. 그 후 냉 반응 용액을 분별 깔대기로 옮기고 에틸 아세테이트(300㎖)을 사용하여 희석하고 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3) 5% 수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 추가로 물 2부(각각 110㎖)로 세척하고 합한 물 세척액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 후-추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 2부의 수산화나트륨(NaOH, 각각 110㎖) 5% 수용액을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 10% 용액을 사용하여 pH=1로 산성화시켜 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 습윤-냉욕조에서 냉각시킨 후 와트만 여과지 #4를 통해 진공 여과한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 45℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 밤새 건조하여 나프록센 15.85g(88.5%)를 수득한다. 이 물질의 HPLC 분석(키라셀 OD-H 칼럼)은 'S'산 함량 99.2%를 나타내고, 측정된 후속적 KMnO4산화와 초기 알데히드와 동일하다.
실시예 13
촉매로서 루티딘/아세트산을 사용한 (S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온알데히드에서 (S)-이부프로펜으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 에틸 아세테이트(512㎖)중의 2-(4-이소부틸페닐)프로피온알데히드(이브로펜 알데히드) 109g(573mmol)의 교반 용액에 무수 아세트산 34.4g(573mmol) 및 2,6-디메틸 피리딘(2,6-루티딘) 61.4g(573mmol)을 동시에 가한다. 그 후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과산 23.7중량% 용액 276㎖(856mmol)을, 반응 온도가 7℃(약 1시간 40분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 초기 발열후 온도는 2℃로 되돌아오고, 반응은 추가의 2시간 동안 이 온도에서 유지된다. GC(DB-1 칼럼)에 의해 검시한 이 때의 알데히드의 전환은 약 99%이다. 그 후 냉 반응 용액을 분별 깔대기로 옮기고 에틸 아세테이트(650㎖)을 사용하여 희석하고, 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3, 500㎖) 7% 수용액으로 세척한다. 에틸 아세티이트 층을 추가로 물 2부(각각 750㎖)로 세척하고, 합한 물 세척액을 에틸 아세테이트(300㎖)로 후-추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 3부의 수산화나트륨(NaOH, 2회 750㎖, 그후 500㎖) 5% 수용액을 사용하여 추출한다. 합한 NaOH 용액을 염산 10% 수용액을 사용하여 pH=1로 산성화시킨다. 이로써 수득한 용액을 3부의 디클로로메탄(2회 500㎖, 그후 300㎖)을 사용하여 추출하고 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시킨다. 추출물을 여과하고 진공에서 농축시켜 미백색 고체 이브로펜 109g(92.2%)를 수득한다. 이 물질의 HPLC 분석은 'S'산 함량 83%를 나타내고, 측정된 후속적 KMnO4산화와 초기 알데히드와 동일하다.
실시예 14
촉매로서 루티딘 N-옥사이드을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(15.5㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 98.8% 순도) 3.32g(15.5mmol)의 교반 용액에 2,6-디메틸피리딘 N-옥사이드(2,6-루티딘 N-옥사이드) 1.91g(15.5mmol)을 가한다. 그 후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과산 20.4중량% 용액 1.77g(23.2mmol)을, 반응 온도가 10℃(약 30분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 초기 발열후 온도는 2℃로 되돌아오고, 반응은 추가의 2시간 동안 이 온도에서 유지된다. GC(DB-1 칼럼)를 사용하여 검시한 이 때에 알데히드의 전환은 약 99%이다. 그 후 냉 반응 용액을 분액 깔대기로 옮기고 n-부틸 아세테이트(70㎖)을 사용하여 희석하고 나트륨 티오설페이트 5% 수용액(Na2S2O3, 15㎖)으로 세척한다. 부틸 아세테이트 층을 물(50㎖)을 사용하여 추가로 세척하고, 합한 물 세척액을 n-부틸 아세테이트(30㎖)로 후-추출한다. 합한 부틸 아세테이트 층을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 65㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액을 사용하여 pH=1로 산성화시켜 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 습윤-냉욕조에서 냉각시킨 후 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과한다. 필터 케익을 냉수(50㎖)로 세척하고 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 60시간 건조하여 나프록센 3.51g(98.4%)을 수득한다.
실시예 15
촉매로서 피리딘 N-옥사이드/아세트산을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 에틸 아세테이트(10㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드 2.00g(9.3mmol)의 교반 용액에 피리딘 N-옥사이드 0.89g(9.3mmol) 및 아세트산 0.56g(9.3mmol)을 동시에 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과산 20.4중량% 용액 5.8g(14.0mmol)을, 반응 온도가 10℃(약 30분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 초기 발열후 온도는 2℃로 되돌아오고, 반응은 추가의 4시간 동안 이 온도에서 유지된다. 그후 반응 용액을 분액 깔대기로 옮기고 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 5% 수용액(Na2S2O3, 25㎖)으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 물(10㎖)을 사용하여 추가로 세척하고, 합한 물 세척액을 에틸 아세테이트(10㎖)로 후-추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 2부의 수산화칼륨 5% 수용액(KOH, 65㎖ 그후 25㎖)을 사용하여 추출한다. 칼륨 나프록세네이트의 합한 KOH 용액을 염산 5% 수용액을 사용하여 pH=1로 산성화시켜 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 습윤-냉욕조에서 냉각시킨 후 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과한다. 필터 케익을 냉수(20㎖)로 세척하고 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 18시간 건조하여 나프록센 1.72g(80.0%)을 수득한다.
실시예 16
촉매로서 루티딘 N-옥사이드을 사용한 (S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온알데히드에서 (S)-이브로펜으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각한 n-부틸 아세테이트(53㎖)중의 (S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온알데히드(이브로펜 알데히드) 10.0g(52.6mmol)의 교반 용액에 2,6-디메틸피리딘 N-옥사이드(2,6-루티딘 N-옥사이드) 6.5g(52.6mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과산 20.0중량% 용액 29㎖(78.8mmol)을, 반응 온도가 10℃(약 25분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 초기 발열후 온도는 2℃로 되돌아오고, 반응은 추가의 4시간 동안 이 온도에서 유지된다. 그후 냉 반응 용액을 분액 깔대기로 옮기고 n-부틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 1% 수용액(Na2S2O3, 100㎖)으로 세척한다. 부틸 아세테이트 층을 2부의 물(100㎖, 각각)로 추가로 세척하고, 합한 물 세척액을 n-부틸 아세테이트(100㎖)로 후-추출한다. 합한 부틸 아세테이트 층을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 100㎖)을 사용하여 추출한다. 합한 NaOH 용액을 염산 10% 수용액을 사용하여 pH=1로 산성화시킨다. 이로써 수득한 용액을 2부의 디클로로메탄(각각 100㎖)으로 추출하고, 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시킨다. 추출물을 여과하고 진공에서 농축하여 미백색 고체인 이브로펜 10.3g(94.6%)을 수득한다.
실시예 17
촉매로서 4-메틸몰포린 N-옥사이드(1.0 당량)을 사용하고, 과아세트산(1.5당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(14.0㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 약 95% 순도) 3.0g(14.0mmol)의 교반 용액에 4-메틸몰포린 N-옥사이드 1.64g(14.0mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 7.7㎖(21.0mmol)을, 반응 온도가 5℃(매우 발열적, 약 60분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 과산을 첨가한 10분 후 반응 혼합물의 TLC 분석은 알데히드의 전환이 완료됨을 나타내고, 시료(0.5㎖)을 GC용으로 취한다. 반응 용액을 n-부틸 아세테이트(5㎖)의 도움으로 분액 깔대기로 옮기고, 나트륨 티오설페이트 1M 수용액(Na2S2O3, 5㎖)으로 세척한다. 부틸 아세테이트 층을 물(50㎖)을 사용하여 추가로 세척하고, 그후 나프록센산의 부틸 아세테이트 용액을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 50㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액(105㎖)을 사용하여 교반하면서 pH=1로 산성화시키고, 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과하고, 고체를 냉수(5㎖)로 세척한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조하여 나프록센 2.52g(78.2%, 취한 시료는 제외)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 50.1:49.9(라세미)이다.
실시예 18
촉매로서 4-메톡시-피리딘 N-옥사이드(1.0 당량)을 사용하고, 과아세트산(1.5당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(14.0㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 약 95% 순도) 3.0g(14.0mmol)의 교반 용액에 4-메틸몰포린 N-옥사이드 1.75g(14.0mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 7.7㎖(21.0mmol)을, 반응 온도가 5℃(매우 발열적, 약 60분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 과산을 첨가한 10분 후 반응 혼합물의 TLC 분석은 알데히드의 전환이 완료됨을 나타내고, 시료(0.5㎖)을 GC용으로 취한다. 반응 용액을 n-부틸 아세테이트(25㎖)를 사용하여 분액 깔대기로 옮기고, 나트륨 티오설페이트 1M 수용액(Na2S2O3, 5㎖)으로 세척한다. 부틸 아세테이트 층을 물(50㎖)을 사용하여 추가로 세척한다. 그후 나프록센산의 부틸 아세테이트 용액을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 50㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액(105㎖)을 사용하여 교반하면서 pH=1로 산성화시키고, 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과하고, 고체를 냉수(5㎖)로 세척한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조시켜 나프록센 2.75g(85.4%, 취한 시료는 제외)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 88.5:11.4(ee 77.1%)이고, 초기 알데히드와 동일한 비는 실험적 에러이다.
실시예 19
2 내지 5℃에서 촉매로서 4-메톡시-피리딘 N-옥사이드(0.5 당량)을 사용하고, 과아세트산(1.1당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(24.0㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 약 95% 순도) 5.0g(23.3mmol)의 교반 용액에 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 1.46g(11.67mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 1.95g(25.67mmol)을, 반응 온도가 5℃(매우 발열적, 약 45분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 과아세트산을 첨가한 30분 후 반응 혼합물의 TLC 분석은 알데히드의 전환이 완료됨을 나타낸다. 반응 용액을 n-부틸 아세테이트(50㎖)를 사용하여 분액 깔대기로 옮기고, 나트륨 티오설페이트 1M 수용액(Na2S2O3, 1.3㎖)으로 세척한다. 시료(0.5㎖)을 GC용으로 취한다. 부틸 아세테이트 층을 물(50㎖, 2회)을 사용하여 추가로 세척하고, 세척액을 n-부틸 아세테이트(20㎖)을 사용하여 후-추출한다. 그후 나프록센산의 부틸 아세테이트 용액을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 60㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액(125㎖)을 사용하여 교반하면서 pH=1로 산성화시키고, 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과하고, 고체를 냉수(5㎖)로 세척한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조시켜 나프록센 4.91g(91.4%, 취한 시료는 제외)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 88.6:11.4(ee 77.2%)이고, 초기 알데히드와 동일한 비는 실험적 에러이다.
실시예 20
25℃에서 촉매로서 4-메톡시-피리딘 N-옥사이드(0.5 당량)을 사용하고, 과아세트산(1.1당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
CO2/CCl4욕조(-25℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(5㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 약 95% 순도) 1.0g(4.67mmol)의 교반 용액에 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 292g(2.3mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 391㎎(5.1mmol)을, 반응 온도가 -18℃(매우 발열적, 약 20분)를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 과아세트산을 첨가한 10분 후 반응 혼합물의 TLC 분석은 알데히드의 전환이 완료됨을 나타낸다. 그후 반응 용액을 나트륨 티오설페이트 0.1M 수용액(Na2S2O3, 11㎖)으로 처리한다. 유기층으로부터의 시료(0.5㎖)을 GC용으로 취한다. 반응조의 내용물을 n-부틸 아세테이트(20㎖)를 사용하여 분액 깔대기로 옮기고, 부틸 아세테이트층을 물(50㎖)로 세척한다. 나프록센산의 부틸 아세테이트 용액을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 30㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액(65㎖)을 사용하여 교반하면서 pH=1로 산성화시키고, 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 와트만 여과지 #1을 통해 진공 여과한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조시켜 나프록센 0.804g(74.7%, 취한 시료는 제외, 취한 시료에 대한 보정 85%)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 88.7:11.3(ee 77.4%)이고, 초기 알데히드와 동일한 비는 실험적 에러이다.
실시예 21
촉매로서 4-메틸몰폴린 N-옥사이드(1.0당량)/아세트산(1.0당량)을 사용하고, 과아세트산(1.5당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 n-부틸 아세테이트(14.0㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드(GC에 의한 약 94% 순도) 3.0g(14.0mmol)의 교반 용액에 무수 아세트산 0.84g(14.0mmol)을 가하고 후속적으로 4-메틸몰폴린 N-옥사이드 1.64g(14.0mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 7.7㎖(21.0mmol)을, 반응 온도가 5℃를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 2℃에서 4시간 동안 교반한 후 과량의 과아세트산에 나트륨 티오설페이트 1.0M 수용액(Na2S2O3, 10㎖)을 가함으로써 중화시킨다. 용액을 n-부틸 아세테이트(50㎖)를 사용하여 분액 깔대기로 옮기고, 수성층을 분리하여 제거한다. 그후 나프록센산의 부틸 아세테이트 용액을 2부의 수산화나트륨 5% 수용액(NaOH, 각각 50㎖)을 사용하여 추출한다. 나트륨 나프록세네이트의 합한 NaOH 용액을 염산 5% 수용액(100㎖)을 사용하여 교반하면서 pH=2로 산성화시키고, 나프록센산을 침전시킨다. 혼합물을 습윤-냉용조에서 냉각시키고, 와트만 여과지 #2를 통해 진공 여과한다. 이렇게 수득한 백색 고체를 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조시켜 나프록센 2.58g(80.0%)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 78.0:22.0(부분적 라세미화; 이 뱃치의 알데히드는 S:R 함량 88.1:21.9의 산을 수득한다고 공지되어 있다)이다.
실시예 22
촉매로서 트리에탄올아민(1.0당량)/아세트산(1.0당량)을 사용하고, 과아세트산(3.0당량)을 사용한 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드에서 S-나프록센으로의 산화
습윤-빙욕조(약 2℃)에서 냉각된 무수 에탄올(5.0㎖)중의 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드 1.0g(4.67mmol)의 교반 용액에 무수 아세트산 0.27g(0.28g, 4.67mmol)을 가하고 후속적으로 트리에탄올아민 0.62㎖(0.70g, 4.67mmol)을 가한다. 그후 이 용액에 에틸 아세테이트중의 과아세트산 23.0중량% 용액 2.25㎖(7.0mmol)을, 반응 온도가 10℃를 초과하지 않도록하는 충분히 느린 속도로 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 2℃에서 2시간 동안 교반한 후 추가의 과아세트산 용액 2.25㎖(7.0mmol)을 가해 알데히드의 전환을 완료시킨다(총 4시간). 용액을 에탄올(5㎖)을 사용하여 큰 플라스크로 옮기고, 50℃로 가열하고, 물(40㎖)로 희석한다. 침전을 형성하도록 용액을 습윤-냉욕조에서 냉각시키고, 와트만 여과지 #2를 통해 진공 여과한다. 이렇게 수득한 밝은 자주색 고체를 물 20㎖로 세척하고, 55℃(25mm Hg) 진공 오븐에서 14시간 건조시켜 나프록센 0.79g(73.5%)을 수득한다. 키랄상 HPLC 분석한 결과 S:R 나프록센 비는 95.8:4.2이고, 독립적 산화 방법으로 동일하게 수득한다.
본 발명은 상기 특정 실시예로 예시하나 이에 제한되지 않고, 오히려 본 발명은 이전에 기술한 포괄적 분야를 포함한다. 다양한 변형 및 양태는 이의 취지 및 범주로부터 분리되지 않고 구현될 수 있다.

Claims (20)

  1. 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 약 유기산의 존재하에 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 광학 활성 알데히드가 S-2-(p-이소부틸-페닐)프로피온알데히드, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로피온알데히드, S-2-(3-페녹시)프로피온알데히드, S-2-페닐부티르알데히드, S-2-(4-이소부틸페닐)부티르알데히드, S-2-페녹시프로피온알데히드, S-2-클로로프로피온알데히드, R-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드 및 R-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 과산이 과아세트산, 과포름산, 과프로피온산 및 과벤조산으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매가 2,6-루티딘 N-옥사이드, 5-에틸-2-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 N-옥사이드, 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 및 2,5-루티딘 N-옥사이드로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 광학 활성 카복실산이 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온산, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온산, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온산, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온산, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로피온산, S-2-(3-페녹시)프로피온산, S-2-페닐부티르산, S-2-(4-이소부틸페닐)부티르산, S-2-페녹시프로피온산, S-2-클로로프로피온산, R-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 및 R-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온산으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 광학 활성 알데히드가 비대칭 하이드로포르밀화, 비대칭 올레핀 이성체화 또는 비대칭 알돌 축합에 의해 제조되는 방법.
  8. 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법에서 알데히드 라세미화를 최소화하고, 포르메이트 부산물 형성을 감소시키는 방법.
  9. (1) 프로키랄 또는 키랄 화합물을 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 수소와 반응시켜 광학 활성 알데히드를 수득하고, (2) 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 하기 화학식의 광학 활성 리간드와 착화된 Ⅷ족, ⅠB족, ⅥB족 및 ⅤA족 금속으로 부터 선택되는 금속을 포함하는 방법.
    상기식에서,
    W는 각각 동일하거나 상이하고, 인, 비소 또는 안티몬이고,
    X는 각각 동일하거나 상이하고, 산소, 질소, 또는 W 및 Y와 결합한 공유 결합이고,
    Y는 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이고,
    Z는 각각 동일하거나 상이하고, 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이거나, W에 결합되는 Z 치환체가 함께 결합하여 치환되거나 비치환되는 탄화수소환 잔기를 형성할 수 있고,
    m은 Y의 유리 원자가와 등가이고, 단, Y 및 Z중 하나 이상이 광학 활성이다.
  11. 제9항에 있어서, 프로키랄 또는 키랄 화합물이 p-이소부틸스티렌, 2-비닐-6-메톡시나프틸렌, 3-에테닐페닐 페닐 케톤, 4-에테닐페닐-2-티에닐 케톤, 4-에테닐-2-플루오로비페닐, 4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)스티렌, 2-에테닐-5-벤졸일티오펜, 3-에테닐페닐 페닐 에테르, 프로페닐벤젠, 이소부틸-4-프로페닐벤젠, 페닐 비닐 에테르 및 비닐 클로라이드로부터 선택되는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 광학 활성 알데히드가 S-2-(p-이소부틸-페닐)프로피온알데히드, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로피온알데히드, S-2-(3-페녹시)프로피온알데히드, S-2-페닐부티르알데히드, S-2-(4-이소부틸페닐)부티르알데히드, S-2-페녹시프로피온알데히드, S-2-클로로프로피온알데히드, R-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드 및 R-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드로부터 선택되는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 과산이 과아세트산, 과포름산, 과프로피온산 및 과벤조산으로부터 선택되는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매가 2,6-루티딘 N-옥사이드, 5-에틸-2-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 N-옥사이드, 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 및 2,5-루티딘 N-옥사이드로부터 선택되는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 광학 활성 카복실산이 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온산, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온산, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온산, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온산, S-2-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로피온산, S-2-(3-페녹시)프로피온산, S-2-페닐부티르산, S-2-(4-이소부틸페닐)부티르산, S-2-페녹시프로피온산, S-2-클로로프로피온산, R-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 또는 R-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온산으로부터 선택되는 방법.
  16. (1) 프로키랄 또는 키랄 올레핀계 불포화 유기 화합물을 광학 활성 로듐-리간드 착물 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 수소와 반응시켜 광학 활성 알데히드를 수득하고, (2) 광학 활성 알데히드를 치환되거나 비치환되는 알킬 아민, 알킬 아민 N-옥사이드, 방향족 아민, 방향족 아민 N-옥사이드, 헤테로사이클릭 아민, 헤테로사이클릭 아민 N-옥사이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 광학 활성 알데히드에서 광학 활성 카복실산으로의 산화를 촉매하기에 충분한 염기도를 갖는 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매의 존재하에 과산을 사용하여 산화시킴을 포함하여, 광학 활성 카복실산을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 광학 활성 로듐-리간드 착물 촉매가 하기 화학식의 광학 활성 리간드와 착화된 로듐을 포함하는 방법.
    상기식에서,
    W는 동일하거나 상이하고, 인, 비소 또는 안티몬이고,
    X는 각각 동일하거나 상이하고, 산소, 질소, 또는 W 및 Y와 결합한 공유 결합이고,
    Y는 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이고,
    Z는 각각 동일하거나 상이하고, 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이거나, W에 결합되는 Z 치환체가 함께 결합하여 치환되거나 비치환되는 탄화수소 환 잔기를 형성할 수 있고,
    m은 Y의 유리 원자가와 동일가이고, 단, Y 및 Z중 하나 이상이 광학 활성이다.
  18. 제17항에 있어서, 광학 활성 리간드가 (2R, 4R)-디[2,2'-(3,3'-디-3급-부틸-5,5'-디메톡시-1,1-비페닐)-2,4-펜틸 디포스파이트인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 광학 활성 로듐-리간드 착물 촉매가 하기로부터 선택되는 화학식의 광학 활성 리간드와 착화된 로듐을 포함하는 방법.
    상기식에서,
    W, Y, Z 및 m은 제16항에서 정의한 바와 같고,
    Y"'는 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 치환되거나 비치환되는 탄화수소 잔기이다.
  20. 제16항에 있어서, 아민 및/또는 아민 N-옥사이드 촉매가 2,6-루티딘 N-옥사이드, 5-에틸-2-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 N-옥사이드, 4-메톡시피리딘 N-옥사이드 및 2,5-루티딘 N-옥사이드로부터 선택되는 방법.
KR1019980702788A 1995-10-19 1996-10-18 광학 활성 카복실산의 제조방법 KR19990064294A (ko)

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