JPH11508602A - 光学的に活性なカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 発明は、光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化することによって光学的に活性なカルボン酸を製造する光学的に活性なカルボン酸の製造方法に関する。かかるカルボン酸は、例えば医薬品としての実用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に活性なカルボン酸の製造方法 発明の簡単な要約 技術分野 本発明は、光学的に活性なアルデヒドを過酸でアミン及び／又はアミンＮ−オ キシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造する光学的 に活性なカルボン酸の製造方法に関する。発明の背景 不斉合成は、例えば医薬品産業において、一方の光学的に活性な異性体（鏡像 体）だけが治療上活性であることがよくあるので、重要である。そのような医薬 品製品の例は、非ステロイド系抗炎症薬ナプロキセンである。Ｓ鏡像体は、良く 効く抗関節炎剤であり、他方、Ｒ鏡像体は、肝臓毒素である。従って、一方の特 定の鏡像体を、その鏡像に勝って選択的に製造するのが望ましいことがしばしば ある。 光学的に不活性なラセミ混合物、すなわち各々の鏡像対掌体であって、それの 反対の光学的活性は、互いを相殺するものを等量、或は一部光学的に活性な混合 物、すなわち光学的に不活性なラセミ混合物及び過剰の光学的レーショ鏡像体の 混合物とみなし得る等量の各々の鏡像体と異なる混合物を生成する傾向の故に、 所望の鏡像体を確実に製造するためには、特別の注意が払われなければならない ことは知られている。このようなラセミ混合物から所望の鏡像体（又は鏡像立体 異性体）を得るためには、ラセミ混合物は分離されてその光学的に活性な成分に されなければならない。この分離は、光学分割として知られており、ラセミ混合 物の事実上の物理的選別、直接の結晶化、又は当分野において知られているその 他の方法（例えば、米国特許第４，２４２，１９３号を参照）によって行なわれ ることができる。そのような光学分割は、骨が折れかつ費用がかかり、並びに所 望の鏡像体に対して有害になるのがしばしばである。これらの困難性により、鏡 像体の一方が他方の鏡像体よりも有意に多い量で得られる不斉合成にますます注 意が向けられるようになった。効率的な不斉合成は、立体選択性及び望ましくは 適用可能な場合には位置選択性、例えばアルファ−オレフィンヒドロホルミル化 における枝分れ／ノルマル異性体比において高度の調節をもたらす。発明の開示 本発明は、光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアル キルアミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オ キシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物から なる群より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化し て光学的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の 製造方法に関し、ここでアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に 活性なアルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性 度を有する。 本発明は、また、（１）プロキラル又はキラル化合物と一酸化炭素及び水素と を光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて光学的に活 性なアルデヒドを製造し；及び（２）光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換 された又は未置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミ ン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド 及びこれらの混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触 媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学 的に活性なカルボン酸の製造方法に関し、ここで該アミン及び／又はアミンＮ− オキシド触媒は、光学的に活性なアルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該 酸化を触媒する程の塩基性度を有する。 本発明は、更に、（１）プロキラル又はキラルオレフィン性不飽和有機化合物 と一酸化炭素及び水素とを光学的に活性なロジウム−リガンド錯体触媒の存在に おいて反応させて光学的に活性なアルデヒドを製造し；及び（２）光学的に活性 なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルアミン、アルキルアミ ンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、 複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群より選ぶアミン及び ／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン 酸を製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の製造方法に関し、ここで該 アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なアルデヒドの光学 的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有する。 詳細な記述 エナンショマー性アルデヒド混合物を形成する 本発明は、初めに適したエナンショマー性アルデヒド混合物を提供することを 包含する。そのような化合物は、非不斉プロセス（例えば、非不斉ヒドロホルミ ル化、非不斉オレフィン異性化又は非不斉アルドール縮合）のような既知のプロ セスに、次いで慣用の分割プロセス（例えば、キラルクロマトグラフィー、カイ ネティック分割又はその他の既知の分割方法）によって供することができる。し かし、エナンショマー性アルデヒド混合物は、任意の既知の慣用のアルデヒド混 合物の非不斉合成を不斉様式で行うことによって供するのが好ましい。そのよう な好適なプロセスでは、慣用の非不斉合成の触媒を活性な金属−リガンド錯体触 媒に代えかつ適した光学的に活性なアルデヒド混合物を製造するためのプロセス を行う。そのような不斉プロセスの例は、例えば不斉ヒドロホルミル化、不斉オ レフィン異性化や不斉アルドール縮合を含む。 本発明のプロセスの第一工程は、不斉ヒドロホルミル化によってエナンショマ ー性アルデヒド混合物を形成することを含む。そのような不斉ヒドロホルミル化 プロセスは、光学的に活性な金属−リンリガンド錯体触媒及び随意に遊離リガン ドを使用してプロキラル又はキラルオレフィン性化合物と一酸化炭素及び水素と を反応させることによって光学的に活性なアルデヒドを製造することを伴う。本 発明のプロセスのこの好適な第一工程において製造される光学的に活性なアルデ ヒドは、ホルミル基を出発原料中のオレフィン性不飽和炭素原子に付加し、同時 にオレフィン性結合を飽和することによって得られる化合物である。本発明のプ ロセスのこの好適な第一工程の加工技術は、不斉ヒドロホルミル化反応を含む慣 用の不斉合成プロセスにおいて従来採用された既知の加工技術の内のいずれかに 一致してよい。例えば、不斉プロセスは、連続、半連続又はバッチ様式で実施す ることができかつ所望ならば液体循環作業を伴うことができる。この不斉ヒドロ ホルミル化プロセスは、バッチ様式で実施するのが好ましい。同様に、反応成分 、触媒及び溶媒を加えるし方又は順序もまた臨界的なものではなく、任意の慣用 の様式で実行してよい。 別法として、本発明のプロセスにおける第一工程として、不斉オレフィン異性 化を、当分野において知られている慣用の手順に従って実施して本発明において 用いるエナンショマー性アルデヒド混合物を製造することができる。例えば、ア リル系アルコールを、本明細書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体 触媒の存在において異性化条件下で異性化させて光学的に活性なアルデヒドを製 造することができる。 また、別法として、本発明のプロセスにおける第一工程として、不斉アルドー ル縮合を、当分野において知られている慣用の手順に従って実施して本発明にお いて用いるエナンショマー性アルデヒド混合物を製造することができる。例えば 、光学的に活性なアルデヒドは、プロキラルアルデヒドとシリルエノールエーテ ルとを本明細書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在にお いてアルドール縮合条件下で反応させることによって調製することができる。 上述した不斉合成プロセスは、大概、光学的に活性な触媒用溶媒、好ましくは 触媒を含む反応成分が実質的に可溶性の溶媒を含有する液体反応媒体中で行う。 加えて、不斉プロセスを、遊離リガンドの存在において、並びに光学的に活性な 錯体触媒の存在において行うことが所望されるかもしれない。「遊離リガンド」 とは、光学的に活性な錯体触媒中の金属原子と錯形成されないリガンドを意味す る。 本発明のプロセスにおいて用いるエナンショマー性アルデヒド混合物を製造す るプロセスにおいて有用なプロキラル及びキラル出発原料は、用いる特定の不斉 合成プロセスに応じて選ぶ。そのような出発原料は、当業者に良く知られており かつ慣用の方法に従って慣用の量で用いることができる。出発原料反応体の例は 、例えば、置換された及び未置換のアルデヒド（アルドール縮合プロセス用）、 プロキラルオレフィン（ヒドロホルミル化プロセス用）、ケトン（アルドール縮 合プロセス用）、等を含む。 本発明において採用するエナンショマー性アルデヒド混合物を製造する不斉合 成プロセスの内のいくつか（例えば、非不斉ヒドロホルミル化）において有用な オレフィン出発原料反応体の例は、末端又は内部不飽和にすることができる及び 直鎖、枝分れ鎖又は環状構造にすることができるものを含む。そのようなオレフ ィンは、炭素原子２〜４０又はそれ以上を含有することができかつエチレン性不 飽和基を１個又はそれ以上含有してよい。その上に、かかるオレフィンは、カル ボニル、カルボニルオキシ、オキシ、ヒドロキシ、オキシカルボニル、ハロゲン 、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、等のような不斉合成プロセスを本質的 に悪く妨げない基又は置換基を含有してよい。オレフィン性不飽和化合物の例は 、下記を含む：置換された及び未置換のアルファ−オレフィン、内部オレフィン 、アルキルアルケノエート、アルケニルアルカノエート、アルケニルアルキルエ ーテル、アルケノール、等、例えば１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、 １−オクテン、１−デセン、１−ドデセン、１−オクタデセン、２−ブテン、イ ソアミレン、２−ペンテン、２−ヘキセン、３−ヘキサン、２−ヘプテン、シク ロヘキセン、プロピレン二量体、プロピレン三量体、プロピレン四量体、２−エ チルヘキセン、３−フェニル−１−プロペン、１，４−ヘキジエン、１，７−オ クタジエン、３−シクロヘキシル−１−ブテン、アリルアルコール、ヘキサ−１ −エン−４−オール、オクタ−１−エン−４−オール、ビニルアセテートアリル アセテート３−ブテニルアセテート、ビニルプロピオネートアリルプロピオネー ト、アリルブチレート、メチルメタクリレート、３−ブテニルアセテート、ビニ ルエチルエーテル、アリルエチルエーテル、ｎ−プロピル−７−オクテノエート ３−ブテンニトリル、５−ヘキセンアミド、スチレン、ノルボルネン、アルフ ァ−メチルスチレン、等。好適なオレフィン性不飽和化合物の例は、例えば下記 を含む：ｐ−イソブチルスチレン、２−ビニル−６−メトキシナフチレン、３− エテニルフェニルケトン、４−エテニルフェニル−２−チエニルケトン、４−エ テニル−２−フルオロビフェニル、４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ −イソインドール−２−イル）スチレン、２−エテニル−５−ベンゾイルチオフ ェン、３−エテニルフェニルフェニルエーテル、プロペニルベンセン、イ ソブチル−４−プロペニルベンセン、フェニルビニルエーテル、塩化ビニル、等 。本発明の所定の不斉合成プロセスにおいて有用な適したオレフィン性不飽和化 合物は、米国特許第４，３２９，５０７号に記載されている置換されたアリール エチレンを含み、同米国特許の開示を本明細書中に援用する。所望ならば、異な るオレフィン性出発原料の混合物を、本発明のプロセスにおける第一工程として 用いる不斉合成プロセスにおいて採用することができる。第一工程は、炭素原子 ４〜４０又はそれ以上を含有するアルファ−オレフィン及び炭素原子４〜４０又 はそれ以上を含有する内部オレフィン又はかかるアルファ−オレフィンと内部オ レフィンとの混合物をヒドロホルミル化することを伴うのが一層好ましい。 本発明において採用することができるエナンショマー性アルデヒド混合物を製 造するのに採用することができるプロセスにおいて有用なプロキラル及びキラル オレフィンの例は、下記の式によって表わされるものを含む： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、同じであり或は異なり（但し、Ｒ₁はＲ₂と異な り又はＲ₃はＲ₄と異なる）、下記から選ぶ：水素；アルキル；置換されたアルキ ル、該置換は、下記から選ぶ：ベンジルアミノ及びジベンジルアミノのようなア ルキルアミノ及びジアルキルアミノを含むアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びエ トキシのようなアルコキシ、アセトキシのようなアシルオキシ、ハロ、ニトロ、 ニトリル、カルボニル、カルボキシアミド、カルボキシアルデヒド、カルボキシ ル、カルボン酸エステル；フェニルを含むアリール；フェニルを含む置換された アリール、該置換は、下記から選ぶ：ベンジルアミノ及びジベンジルアミノのよ うなアルキルアミノ及びジアルキルアミノを含むアミノ、ヒドロキシ、メトキシ 及びエトキシのようなアルコキシ、アセトキシのようなアシルオキシ、ハロ、ニ トロ、ニトリル、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボ ン酸エステル、カルボニル、及びチオ；アセトキシのようなアシルオキ シ；メトキシ及びエトキシのようなアルコキシ；ベンジルアミノ及びジベンジル アミノのようなアルキルアミノ及びジアルキルアミノを含むアミノ；アセチルベ ンジルアミノ及びジアセチルアミノのようなアシルアミノ及びジアシルアミノ； ニトロ；カルボニル；ニトリル；カルボキシル；カルボキシアミド；カルボキア ルデヒド；カルボン酸エステル；及びメチルメルカプトのようなアルキルメルカ プト。この定義のプロキラル及びキラルオレフィンが、また、上記の一般式にお いて、Ｒ基が接続されて環化合物、例えば３−メチル−１−シクロヘキセン、等 を形成する分子も含むことは理解される。 本発明において用いるアルデヒド混合物を製造する際に有用な光学的に活性な 触媒は、リガンドが光学的に活性な、好ましくは光学的に純である光学的に活性 な金属−リガンド錯体触媒を含む。光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒を構 成する許容し得る金属は、ロジウム（Ｒｈ）、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（ Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐ ｄ）、白金（Ｐｔ）、オスミウム（Ｏｓ）及びこれらの混合物から選ぶＶＩＩＩ 族金属を含み、好適な金属は、ロジウム、コバルトイリジウム及びルテニウム、 一層好ましくはロジウム及びルテニウム、特にロジウムである。その他の許容し 得る金属は、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）及びこれらの混合物から選ぶ ＩＢ族金属、並びにまたクロム（Ｃｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、タングステン（ Ｗ）及びこれらの混合物から選ぶＶＩＢ族金属、並びにまたヒ素（Ａｓ）、アン チモン（Ｓｂ）及びこれらの混合物から選ぶＶＡ族金属を含む。ＶＩＩＩ族、Ｉ Ｂ族、ＶＩＢ族及びＶＡ族からの金属の混合物を本発明において用いてよい。本 発明の良好な結果を得る実施は、光学的に活性な金属−リガンド錯体種の正確な 構造に依存せずかつそれに予測されず、かかる金属−リガンド錯体種は、リガン ドが光学的に活性でありさえすれば、それらの一核、二核及び／又はそれよりも 多い多核の形態で存在してよいことに留意すべきである。実際、正確な光学的に 活性な構造は、知られていない。本発明では、理論又は機構上の分析に何ら束縛 されるつもりはないが、光学的に活性な触媒種は、その最も簡単な形態で、金属 が本質的に光学的に活性なリガンドと並びにヒドロホルミル化においては、一酸 化炭素、水素及びオレフィンと錯体結合してなるようである。 本明細書中及び請求の範囲において用いる通りの「錯体」なる用語は、独立に 存在することができる１つ又はそれ以上の電子的に富む分子又は原子と１つ又は それ以上の電子的に貧の分子又は原子であって、それらの各々もまた独立に存在 することができるものとを結び付けることによって形成される配位化合物を意味 する。例えば本発明において採用することができる好適な光学的に活性なリガン ド、すなわちリンリガンドは、１つ又はそれ以上のリンドナー原子であって、各 々は、各々独立に又はおそらく金属と共同して（例えば、キレートにより）配位 共有結合を形成することができる１つの利用可能な又は未共有の電子対を有する ものを保持してよい。上記の検討から推測し得る通りに、一酸化炭素（また、適 宜にリガンドと分類される）もまた存在しかつ金属と錯形成されることができる 。光学的に活性な錯体触媒の終局の組成は、また、更なるリガンド、例えば水素 又は金属の配位座又は核電荷を満たすアニオンも含有してよい。更なるリガンド の例は、例えば下記を含む：ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、アリール 、置換されたアリール、アシル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＣＮ、Ｒ₂ＰＯ及びＲＰ（Ｏ） （ＯＨ）Ｏ（ここで、各々のＲはアルキル又はアリールである）、アセテート、 アセチルアセトネートＳＯ₄、ＰＦ₄、ＰＦ₆、ＮＯ₂、ＮＯ₃、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₂＝ ＣＨＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＣＮ、ＣＨ₃ＣＮ、ＮＯ、ＮＨ₃、ピリジン、（Ｃ₂Ｆ₅）₃Ｎ、 モノ−オレフィン、ジオレフィン及びトリオレフィン、テトラヒドロフラン、等 。光学的に活性な錯体種には、触媒を被毒しかつ触媒性能に対して過度の悪影響 を及ぼすことになり得る更なる有機リガンド又はアニオンが存在しないのが好ま しいことが理解されるべきであるのはもちろんである。本発明のロジウム触媒に よる不斉ヒドロホルミル化反応では、活性な触媒には、ロジウムに直接結合され るハロゲン及びイオウが存在しないことが好適であるが、そのようなことは、絶 対に必要というわけではない。 そのような金属上の利用可能な配位座の数は、当分野において良く知られてい る。これより、光学的に活性な種は、錯体触媒混合物を、それらのモノマー、二 量体又はそれよりも多い多核の形態で含んでよく、かかる形態は、ロジウム１分 子当り少なくとも１個のリン含有分子が錯化されていることを特徴とするのが好 ましい。上述した通りに、本発明において不斉ヒドロホルミル化する間に用いる 好適なロジウム触媒の光学的に活性な種は、一酸化炭素及び水素ガスが不斉ヒド ロホルミル化プロセスによって用いられることに鑑みて、光学的に活性なリンリ ガンドに加えて、一酸化炭素及び水素と錯形成され得ることが考えられる。 その上に、光学的に活性な錯体種を形成した後に反応域に導入するかどうか或 は活性な触媒を反応中に現場で調製するかどうかに関係なく、不斉合成プロセス （及び特に不斉ヒドロホルミル化プロセス）を、所望ならば、有利リガンドの存 在において行ってもよい。 本発明において有用なエナンショマー性アルデヒト混合物を製造する際に採用 することができるリガンドは、下記の一般式を有する光学的に活性なリガンドを 含む： 式中、各々のＷは、同じであり或は異なり、リン、ヒ素又はアンチモンであり、 各々のＸは、同じであり或は異なり、酸素、窒素又はＷとＹとを結ぶ共有結合で あり、Ｙは、ｍ価の置換された又は未置換の炭化水素残基であり、各々のＺは、 同じであり或は異なり、置換された又は未置換の炭化水素残基、好ましくはＷに 結合されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する炭化水素残基であり、Ｗに結合 される置換基Ｚを、一緒にブリッジして置換された又は未置換の環状炭化水素残 基、好ましくは各々Ｗに結合されるヘテロ原子を少なくとも２個含有する環状炭 化水素残基を形成してもよく、ｍは、Ｙの自由原子価に等しい値、好ましくは１ 〜６の値であり、但し、Ｙ及びＺの内の少なくとも１つは、光学的に活性である 。 上記の一般式に言及すると、ｍが２又はそれ以上の値である時に、リガンドは 、Ｙの原子価を満足する許容し得る環状炭化水素残基及び／又は非環式炭化水素 残基の任意の組合せを含んでよいことが認められる。また、Ｚによって表わされ る炭化水素残基が、１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでよくかつかかるヘテ ロ原子を直接Ｗに結合させてよいことも認められる。上記の一般式中に含まれる 光学的に活性なリガンドは、当業者が容易に確認し得るべきである。 本発明のプロセスの第一工程において採用し得る光学的に活性なリガンドの例 は、下記式のものを含む： 式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｍは、本明細書中上に定義した通りであり、Ｙ’”は、同 じであり或は異なり、水素もしくは置換された又は未置換の炭化水素残基である 。上記の式によって包含される好適な光学的に活性なリガンドの例は、例えば（ ポリ）ホスフィト、（ポリ）ホスフィニット、（ポリ）ホスホニット等を含む。 本発明において採用し得る好適な光学的に活性なリガンドの例は、下記を含む ： （ｉ）下記の式を有する光学的に活性なポリホスフィット： 式中、各々のＡｒ基は、同じであり或は異なり、置換された又は未置換のアリー ルラジカルであり；Ｙ’は、アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、ア リーレン及びアリーレン−（ＣＨ₂）_y−（Ｑ）_n−（ＣＨ₂）_y−アリーレンから 選ぶｍ価の置換された又は未置換の炭化水素ラジカルであり；各々のｙは、同じ であり或は異なり、０又は１の値であり；各々のｎは、同じであり或は異なり、 ０又は１の値であり；各々のＱは、同じであり或は異なり、−ＣＲ¹Ｒ²−、−Ｏ −、−Ｓ−、−ＮＲ³−、−ＳｉＲ⁴Ｒ⁵−及び−ＣＯ−から選ぶ置換さ れた又は未置換の二価のブリッジング基であり、ここでＲ¹及びＲ²は、同じであ り或は異なり、水素もしくは炭素原子１〜１２のアルキル、フェニル、トリル及 びアニシルから選ぶ置換された又は未置換のラジカルであり、並びにＲ³、Ｒ⁴、 及びＲ⁵は、同じであり或は異なり、水素又はメチルから選ぶラジカルであり； かつｍ’は、２〜６の値である； （ｉｉ）下記式を有する光学的に活性なジオルガノホスフィット： 式中、Ｙ”は、置換された又は未置換の一価炭化水素ラジカルであり、並びにＡ ｒ、Ｑ、ｎ及びｙは上に規定した通りであり；及び （ｉｉｉ）下記式を有する光学的に活性な開放端のビス−ホスフィット： 式中、Ａｒ、Ｑ、ｎ、ｙ、Ｙ’及びＹ”は、上に規定した通りでありかつＹ”は 、同じになり或は異なることができる。 上記式のＡｒ及びＹ’基のアリールラジカルの例は、フェニレン、ナフチレン 、アントラシレン、等のような炭素原子を６〜１８含有し得るアリール成分を含 む。上記式において、ｍは２〜４であり、各々のｙ及び各々のｎは、０の値を有 するのが好ましい。しかし、ｎが１である時、Ｑは、上に規定した通りの−ＣＲ¹ Ｒ²−ブリッジング基であるのが好ましく、メチレン（−ＣＨ₂−）又はアル キリデン（−ＣＨＲ²−）であるのが一層好ましく、ここで、Ｒ²は、炭素原子１ 〜１２のアルキルラジカル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ドデシル、等）、特にメチルである。 上記のポリホスフィットリガンド式においてＹ’によって表わされるｍ価の炭 化水素ラジカルは、アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン 、及びアリーレン−（−ＣＨ₂−）_y−（Ｑ）_n−（−ＣＨ₂−）_y−アリーレンラ ジカルから選ぶ炭素原子２〜３０を含有する炭化水素であり、ここで、Ｑ、ｎ及 びｙは上に規定したのと同じである。該ラジカルのアルキレン部分は、炭素原子 を２〜１８含有するのが好ましく、炭素原子を２〜１２含有するのが一層好まし く、他方該ラジカルのアリーレン部分は炭素原子を６〜１８含有するのが好まし い。 上記の開放端のビスホスフィットリガンド式においてＹ’によって表わされる 二価のブリッジング基は、アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリ ーレン、及びアリーレン−（−ＣＨ₂−）_y−（Ｑ）_n−（−ＣＨ₂−）_y−アリー レンラジカル（Ｑ、ｎ及びｙは前に規定したのと同じである）ラジカルから選ぶ 炭素原子２〜３０を含有する二価の炭化水素である。該ラジカルのアルキレン部 分は炭素原子を２〜１８含有するのが好ましく、炭素原子を２〜１２含有するの が一層好ましく、他方該ラジカルのアリーレン部分は炭素原子を６〜１８含有す るのが好ましい。 上記のホスフィットリガンド式においてＹ”によって表わされる炭化水素ラジ カルは、下記から選ぶ炭素原子１〜３０を含有する一価の炭化水素ラジカルを含 む：線状或は枝分れの第一級、第二級或は第三級アルキルラジカルを含むアルキ ルラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミル、ｓ ｅｃ−アミル、ｔ−アミル、２−エチルヘキシル、等；アリールラジカル、例え ばフェニル、ナフチル、等；アラルキルラジカル、例えばベンジル、フェニルエ チル、トリ−フェニルメチルエタン、等；アルカリールラジカル、例えばトリル 、キシリル、等；及びシクロアルキルラジカル、例えばシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘキシルエチル、等。Ｙ”は、炭素原子約１〜３０を含有する アルキル及びアリールラジカルから選ぶのが好ましい。アルキルラジカルは、炭 素原子を１〜１８含有するのが好ましく、炭素原子を１〜１０含有するのが最も 好ましく、他方アリール、アラルキル、アルカリール及びシクロアルキルラジカ ルは、炭素原子を６〜１８含有するのが好ましい。更に、上記の開放端のビスホ スフィットリガンド式における各々のＹ”基は、他と異なってよいが、それらは 同一であるのが好ましい。 上記の式におけるアリールラジカルは、また、本発明のプロセスに過度に悪影 響を与えない任意の他の置換基ラジカルで置換されてもよい。置換基の例は下記 を含む：炭素原子１〜１８を含有するラジカル、例えばアルキル、アリール、ア ラルキル、アルカリール及びシクロアルキルラジカル；アルコキシラジカル；シ リルラジカル、例えば-Si(R⁹)₃及び-Si(OR⁹)₃；アミノラジカル、例えば-N(R⁹)₂ ；アシルラジカル、例えば-C(O)R₉；アシルオキシラジカル、例えば-OC(O)R⁹； カルボニルオキシラジカル、例えば-COOR⁹；アミドラジカル、例えば-C(O)N(R⁹)₂ 及び-N(R⁹)COR⁹；スルホニルラジカル、例えば-SO₂R⁹；スルフィニルラジカル 、例えば-SO(R⁹)₂；スルフェニルラジカル、例えば-SR⁹；ホスホニルラジカル、 例えば-P(O)(R⁹)₂；並びにハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及び ヒドロキシラジカル、等、ここで各々のＲ⁹は一価炭化水素ラジカル、例えばア ルキル、アリール、アルカリール、アラルキル及びシクロアルキルラジカルにす ることができる、但し、-N(R⁹)₂のようなアミノ置換基では、各々のＲ⁹は一緒に なってまた窒素原子と共に複素環式ラジカルを形成する二価のブリッジング基を 構成することもでき、-C(O)N(R⁹)₂及び-N(R⁹)COR⁹のようなアミド置換基では、 Ｎに結合した各々のＲ⁹はまた水素になることができ、-P(O)(R⁹)₂のようなホス ホニル置換基では、１個のＲ⁹は水素になることができることを条件とする。特 定の置換基における各々のＲ⁹基が同じでも或は異なってもよいことは了解され るべきである。かかる炭化水素置換基ラジカルを引き続いて本明細書中すでに上 で概略したような置換基でおそらく置換することはできようが、そのように行う ことは本発明のプロセスに過度に悪影響を与えないことを条件とする。カルボン 酸の塩及びスルホン酸の塩から選ぶ少なくとも１個のイオン性成分を、上記の式 におけるアリール成分上に置換してもよい。 本発明のプロセスにおける第一工程において有用な一層好適なホスフィットリ ガンドの中に、上記式において−（ＣＨ₂）_y−（Ｑ）_n−（ＣＨ₂）_y−で表わさ れるブリッジング基によって結合される２個のＡｒ基が、Ａｒ基をリン原子に接 続する酸素原子に対してオルト位により結合されるそれらのリガンドがある。ま た、いずれの置換基ラジカルも、かかるＡｒ基上に存在する場合、置換されたＡ ｒ基をそのリン原子に結合する酸素原子に対してアリール上のパラ位及び／又は オルト位に結合されるのが好適である。 上記式においてＺ、Ｙ、Ｙ’及びＹ”基によって表わされる一価の炭化水素残 基の例は、置換された又は未置換のアルキル、アリール、アルカリール、アラル キル及び脂環式ラジカルから選ぶ炭素原子１〜３０を含有する置換された又は未 置換の一価の炭化水素ラジカルを含む。所定の式における各々のＺ及びＹ”基は 、個々に同じでも又は異なってよいが、それらは共に同じであるのが好ましい。 Ｚ、Ｙ、Ｙ’及びＹ”基によって表わされる一価の炭化水素残基の一層具体的な 例は、下記を含む：第一級、第二級及び第三級鎖アルキルラジカル、例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、neo −ペンチル、sec−アミル、ｔ−アミル、イソ−オクチル、２−エチルヘキシル 、イソ−ノニル、イソ−デシル、オクタデシル、等；アリールラジカル、例えば フェニル、ナフチル、アントラシル、等；アラルキルラジカル、例えばベンジル 、フェニルエチル、等；アルカリールラジカル、例えばトリル、キシリル、ｐ− アルキルフェニル、等；並びに脂環式ラジカル、例えばシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキシルエチル、１−メチルシクロヘキシル 、等。未置換のアルキルラジカルは、好ましくは炭素原子１〜１８、一層好まし くは炭素原子１〜１０を含有することができ、他方未置換のアリール、アラルキ ル、アルカリール及び脂環式ラジカルは、炭素原子を６〜１８含有するのが好ま しい。一層好適なＺ、Ｙ、Ｙ’及びＹ”残基の中に、フェニル及び置換されたフ ェニルラジカルがある。 上記式においてＺ、Ｙ及びＹ’によって表わされる二価の炭化水素ラジカルの 例は、アルキレン、−アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン、−アリー レン−オキシ−アリーレン−、脂環式ラジカル、フェニレン、ナフチレン、- フ ェニレン−（ＣＨ₂）_y（Ｑ）_n（ＣＨ₂）_y−フェニレン- 及び- ナフチレン −（ＣＨ₂）_y（Ｑ）_n（ＣＨ₂）_y−ナフチレン- ラジカルのような−アリーレン −（ＣＨ₂）_y（Ｑ）_n（ＣＨ₂）_y−アリーレン−（ここで、Ｑ、ｙ及びｎは、本 明細書中前に規定した通りである）から選ぶ置換された及び未置換の炭化水素ラ ジカルを含む。Ｚ、Ｙ及びＹ’によって表わされる二価のラジカルの一層具体的 な例は、例えば下記を含む：１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，６− ヘキシレン、１，８−オクチレン、１，１２−ドデシレン、１，４−フェニレン 、１，８−ナフチレン、１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル、１，１’− ビナフチル−２，２’−ジイル、２，２’−ビナフチル−１，１’−ジイル、等 。アルキレンラジカルは、炭素原子２〜１２を含有することができ、他方アリー レンラジカルは、炭素原子を６〜１８含有することができる。Ｚはアリーレンラ ジカルであり、Ｙはアルキレンラジカルであり、Ｙ’はアルキレンラジカルであ るのが好ましい。 その上、上記式のＺ、Ｙ、Ａｒ、Ｙ’及びＹ”によって表わされる上記したラ ジカルは、本発明の所望の結果に過度に悪影響を与えない任意の置換基で更に置 換されてもよい。置換基の例は、例えば、炭素原子１〜約１８を有する一価の炭 化水素ラジカル、例えばアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、シク ロアルキル及び上に規定した通りの他のラジカルである。加えて、存在すること ができる種々のその他の置換基は、例えば下記を含む：ハロゲン、好ましくは塩 素又はフッ素、-NO₂、-CN、-CF₃、-OH、-Si(CH₃)₃、-Si(OCH₃)₃、-Si(C₃H₇)₃、- C(O)CH₃、-C(O)C₂H₅、-OC(O)C₆H₅、-C(O)OCH₃、-N(CH₃)₂、-NH₂、-NHCH₃、-NH(C₂ H₅)、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-S(O)₂C₂H₅、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₆H₅、-C(O)C₆H₅、 -O(t-C₄H₉)、-SC₂H₅、-OCH₂CH₂OCH₃、-(OCH₂CH₂)₂OCH₃、−(OCH₂CH₂)₃OCH₃、-SCH₃ 、-S(O)CH₃、-SC₆H₅、-P(O)(C₆H₅)₂、-P(O)(CH₃)₂、-P(O)(C₂H₅)₂、-P(O)(C₃H₇ )₂、-P(O)(C₄H₉)₂、-P(O)(C₆H₁₃)₂、-P(O)CH₃(C₆H₅)、-P(O)(H)(C₆H₅)、-NHC(O) CH₃。等。その上、各々のＺ、Ｙ、Ａｒ、Ｙ’及びＹ”基は、また、任意の所定 の配位子分子中で同じであっても或は異なってもよいかかる置換基を１つ又はそ れ以上含有してもよい。好適な置換基ラジカルは、炭素原子を１〜１８、一層好 ましくは１〜１０含有するアルキル及びアルコキシラジカル、特にｔ−ブチル及 びメトキシを含む。 本発明のプロセスの第一工程において有用な錯体触媒において用いる光学的に 活性なリガンドは、不斉合成プロセス、特にロジウム触媒による不斉ヒドロホル ミル化用に特有に適用できかつ適している。例えば、光学的に活性なリンリガン ドは、すべてのタイプの許容し得るオレフィンを不斉ヒドロホルミル化するため の良好な触媒安定性をもたらすのに加えて、極めて良好なロジウム錯体安定性を もたらすことができる。更に、それらの特有の化学構造は、リガンドに、不斉ヒ ドロホルミル化する間に、並びに貯蔵する際に加水分解されるような副反応に対 する極めて良好な安定性を付与する。 本発明のプロセスの第一工程において用いることができる一般的なクラスのタ イプの光学的に活性なリガンドは、当分野において知られている方法によって調 製することができる。例えば、本発明において用いることができる光学的に活性 なリンリガンドは、アルコール又はアミン成分の内の少なくとも一種が光学的に 活性な又は光学的に純である一連の慣用のリンハライド−アルコール又はアミン 縮合反応によって調製することができる。それらを実施することができるそのよ うなタイプの縮合反応及びやり方は、当分野において良く知られている。その上 、本発明において用いることができるリンリガンドは、所望ならばＰｈｏｓｐｈ ｏｒｕｓ−３１核磁気共鳴分光学やＦａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｍｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙのような慣用の分析技術によって容易に 識別及び特性表示することができる。 上述した通りに、光学的に活性なリガンドは、上記した光学的に活性な金属− リガンド錯体触媒のリガンド並びに本発明のプロセスの反応媒体中に存在させる ことができる遊離リガンドの両方として用いることができる。加えて、金属−リ ガンド錯体触媒の光学的に活性なリガンド及び好ましくは本発明の所定のプロセ スに存在する過剰の遊離リガンドは、通常同じ遊離リガンドであるが、異なる光 学的に活性なリガンド、並びに二種又はそれ以上の異なる光学的に活性なリガン ドを、任意の所定のプロセスにおいて各々の目的のために用いてよい。 本発明の光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒は、当分野において知られて いる方法によって形成され得る。例えば、米国特許第４，７６９，４９８号、同 第４，７１７，７７５号、同第４，７７４，３６１号、同第４，７３７，５８８ 号、同第４，８８５，４０１号、同第４，７４８，２６１号、同第４，５９９， ２０６号、同第４，６６８，６５１号、同第５，０５９，７１０号及び同第５， １１３，０２２号を参照。これらの米国特許をすべて本明細書中に援用する。例 えば、予備形成した金属ヒドリド−カルボニル触媒がおそらく調製されそして不 斉合成プロセスの反応媒体中に導入され得る。本発明の金属−リガンド錯体触媒 は、金属触媒先駆物質から誘導され、後者は活性触媒を現場形成するために反応 媒体中に導入され得るのが一層好ましい。例えば、ロジウムジカルボニルアセチ ルアセトネート、Rh₂O₃、Rh₄(CO)₁₂、Rh₆(CO)₁₆、Rh(NO₃)₃、等のようなロジウ ム触媒先駆物質を、反応媒体中にリガンドと共に活性触媒種を現場で形成するた めに導入してもよい。好適な実施態様では、ロジウムジカルボニルアセチルアセ トネートをロジウム先駆物質として用い、溶媒の存在においてリンリガンド化合 物と反応させて触媒のロジウム−リン錯体先駆物質を形成し、これを反応装置中 に、随意に過剰の遊離リンリガンドと共に導入して、活性触媒をその場で形成す る。何にしても、光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒を反応媒体に不斉合成 、一層好ましくは不斉ヒドロホルミル化プロセスの条件下で存在させると理解す ることが、本発明の目的に十分である。 その上に、反応媒体中に存在する光学的に活性な錯体触媒の量は、単に、用い るのを望む所定の金属濃度をもたらすのに必要でありかつ所望の特定の不斉合成 プロセスを触媒するのに必要な少なくとも触媒量の金属についてのベーシスを供 するその最少量にする必要があるだけである。一般に、遊離金属として計算して 、金属濃度約１ppm 〜１０，０００ppm の範囲、及び触媒中のリガンド対金属の モル比約０．５：１〜約２００：１の範囲が、ほとんどの不斉合成プロセスに十 分なはずである。その上に、本発明のロジウム触媒による不斉合成ヒドロホルミ ル化プロセスにおいては、遊離金属として計算して、約１０〜１０００ppm のロ ジウムを使用するのが通常好適であり、２５〜７５０ppm のロジウムを使用する のが一層好ましい。 本発明のプロセスの第一工程のそれ以上の態様は、本質的に可溶化された金属 −リガンド錯体先駆物質触媒、有機溶媒及び遊離リガンドからなる触媒先駆物質 組成物を使用することを伴う。そのような先駆物質組成物は、本明細書中で規定 した通りの光学的に活性なリガンド、有機溶媒及び遊離リガンドと錯体結合して いても或はしていなくてもよい、金属酸化物、水素化物、カルボニル又は塩、例 えば硝酸塩のような金属出発原料の溶液を形成することによって調製してもよい 。任意の適した金属出発原料、例えば下記を採用してよい：ロジウムジカルボニ ルアセチルアセトネート、Rh₂O₃、Rh₄(CO)₁₂、Rh₆(CO)₁₆、Rh(NO₃)₃、ポリホス フィットロジウムカルボニルヒドリド、イリジウムカルボニル、ポリホスフィッ トイリジウムカルボニルヒドリド、ハロゲン化オスミウム、クロロオスミウム酸 （ｃｈｌｏｒｏｓｍｉｃ ａｃｉｄ）、オスミウムカルボニル、パラジウムヒド リド、ハロゲン化第一パラジウム、白金酸、ハロゲン化第一白金、ルテニウムカ ルボニル、並びにその他の金属のその他の塩及びＣ₂〜Ｃ₁₆酸のカルボキシレー ト、例えば塩化コバルト、硝酸コバルト、酢酸コバルト、オクタン酸コバルト、 酢酸第一鉄、硝酸第一鉄、フッ化ニッケル、硫酸ニッケル、酢酸パラジウム、オ クタン酸オスミウム、硫酸イリジウム、硝酸ルテニウム、等。実施することを望 む不斉合成プロセスにおいて用いることができるような任意の適した溶媒を用い てよいのはもちろんである。所望の不斉合成プロセスが、先駆物質溶液中に存在 する金属、溶媒及び光学的に活性なリガンドの種々の量を指図し得るのはもちろ んである。光学的に活性なリガンドは、すでに初めの金属で錯形成されていない ならば、不斉合成プロセスの前か又は不斉合成プロセスの間に現場でのいずれか で金属と錯形成されてよい。 本発明のプロセスの第一工程で用いる光学的に活性な触媒は、必要に応じて担 持してもよい。担持された触媒の利点は、触媒分離及びリガンド回収が容易であ ることを含み得る。担体の具体例は、アルミナ、シリカゲル、イオン交換樹脂、 ポリマー担体、等を含む。 本発明のプロセスの第一工程で用いることができる不斉プロセスにおいて用い ることができるプロセス条件は、特定の不斉合成プロセスに応じて選ぶ。そのよ うなプロセス条件は、当分野において良く知られている。本発明において有用な 不斉合成プロセスのすべては、当分野において知られている慣用の手順に従って 実施することができる。本発明の不斉合成プロセスを実施するための反応条件の 例は、例えばＢｏｓｎｉｃｈ，Ｂ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｃａｔａｌｙｓｉ ｓ，Ｍａｒｔｉｎｕｓ Ｎｉｊｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８６及び Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｄ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ，５巻、Ｃｈｉｒａｌ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ，Ｉｎｃ．，１９８５に記載されており、これらの両方を本明細書中に援用す る。特定のプロセスに応じて、作業温度は約−８０℃又はそれ以下〜約５００℃ 又はそれ以上の範囲にすることができ、作業圧力は約１ｐｓｉｇ（０．０７kg/c m²Ｇ）又はそれ以下〜約１０，０００ｐｓｉｇ（７００kg/cm²Ｇ）又はそれ以上 の範囲にすることができる。 本発明のプロセスの第一工程で用いることができる好適な不斉ヒドロホルミル 化プロセスを実施するための反応条件は、従来慣用的に用いられたものでよく、 約−２５℃又はそれ以下〜約２００℃の反応温度及び約１〜１０，０００ｐｓｉ ａ（０．０７〜７００kg/cm²Ａ）の範囲の圧力を含むことができる。好適な不斉 合成プロセスは、オレフィン性不飽和化合物一酸化炭素及び水素でヒドロホルミ ル化して光学的に活性なアルデヒドを製造することであるが、光学的に活性な金 属−リガンド錯体をその他のタイプの不斉合成プロセスにおいて触媒として用い て良好な結果を得てよいことは理解されるべきである。 上述した通りに、本発明の好適なプロセスの第一工程は、プロキラル又はキラ ルオレフィン性不飽和化合物を一酸化炭素及び水素で光学的に活性な金属−リン リガンド錯体触媒、必要に応じて遊離のリンリガンド、特に光学的に活性なロジ ウム−リンリガンド錯体触媒の存在において不斉ヒドロホルミル化することによ り光学的に活性なアルデヒドを製造することを含む。 最良の結果及び所望の効率を達成するのに必要な反応条件の最適化は、本発明 の利用における経験に依存するが、ある尺度の実験だけが、所定の状態について 最適なそれらの条件を確かめるために必要であるにすぎないはずであるが、その ようなことは、当業者の知識の十分範囲内であるはずでありかつ本明細書中で説 明する通りの本発明の一層好適な態様及び／又は簡単な日常の実験をたどること によって容易に得るのが可能なはずである。例えば、本発明の好適な不斉ヒドロ ホルミル化プロセスの水素、一酸化炭素及びオレフィン系不飽和出発化合物の全 ガス圧は、約１〜約１０，０００ｐｓｉａ（０．０７〜７００kg/cm²Ａ）の範囲 にすることができる。しかし、一層好ましくは、プロキラルオレフィンを不斉ヒ ドロホルミル化して光学的に活性なアルデヒドを製造する場合では、水素、一酸 化炭素及びオレフィン系不飽和出発化合物の全ガス圧を約１５００ｐｓｉａ（１ ０５kg/cm²Ａ）よりも低くして、一層好ましくは約１０００ｐｓｉａ（７０kg/c m²Ａ）よりも低くしてプロセスを操業するのが好適である。反応体の最小の全圧 は、特に臨界的なものでなく、主に所望の反応速度を得るのに必要な反応体の量 によってのみ制限される。より詳しくは、本発明の不斉ヒドロホルミル化プロセ スの一酸化炭素分圧は、約１〜約３６０ｐｓｉａ（０．０７〜２５kg/cm²Ａ）が 好ましく、約３〜約２７０ｐｓｉａ（０．２１〜１９kg/cm²Ａ）が一層好ましく 、他方水素分圧は、約１５〜約４８０ｐｓｉａ（１．１〜３４kg/cm²Ａ）が好ま しく、約３０〜約３００ｐｓｉａ（２．１〜２１kg/cm²Ａ）が一層好ましい。ガ ス状水素対一酸化炭素のモル比は、一般に約１：１０〜１００：１又はそれ以上 の範囲にすることができ、一層好適な水素対一酸化炭素のモル比は、約１：１〜 約１：１０である。一酸化炭素対ガス状水素のモル比を大きくすると、一般に枝 分れ／ノルマル異性体比を大きくするのに有利になる傾向になり得る。 更に上述した通りに、本発明のプロセスの第一工程において有用な好適な不斉 ヒドロホルミル化プロセスは、反応温度約−２５℃又はそれ以下〜約２００℃で 行うことができる。所定のプロセスにおいて用いる好適な反応温度が、用いる特 定のオレフィン系出発原料及び光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒並びに所 望する効率に依存することになるのはもちろんである。一層低い反応温度は、一 般にエナンショマー性過剰率（ｅｅ）及び枝分れ／ノルマル比を大きくするのに 有利になる傾向になり得る。反応温度約０℃〜約１２０℃における不斉ヒドロホ ルミル化が、大概すべてのタイプのオレフィン系不飽和出発原料について好適で ある。一層好ましくは、アルファ−オレフィンを温度約０℃〜約９０℃において 有効にヒドロホルミル化することができ、他方慣用の線状アルファ−オレフィン 及び内部オレフィン並びにアルファ−オレフィンと内部オレフィンとの混合物よ りも更に反応性の低いオレフィンを温度約２５℃〜約１２０℃において有効にか つ好ましくヒドロホルミル化させる。実際、本発明のロジウム触媒による不斉ヒ ドロホルミル化プロセスでは、１２０℃をずっと越える反応温度において操業す る際に実質的な利点は見られず、そのようなことは、それ程望ましいとは考えら れない。 本発明のプロセスの第一工程において用いるプロセスは、エナンショマー性ア ルデヒド混合物を生成する程の期間行う。採用する正確な反応時間は、一部温度 、出発原料の性質及び割合、等のような要因に依存する。反応時間は、大概約３ ０分〜約２００時間又はそれ以上の範囲内にし、約１時間よりも短い〜約１０時 間の範囲内にするのが好ましい。 本発明のプロセスにおける第一工程において有用な不斉合成プロセス、好まし くは不斉ヒドロホルミル化プロセスは、液状か又はガス状のいずれかの状態で実 施することができ、バッチ、連続の液又はガス循環システム又はそのようなシス テムの組合せを含むことができる。そのようなプロセスを実施するために、バッ チシステムが好適である。そのような不斉ヒドロホルミル化は、ヒドロホルミル 化を遊離のリンリガンド及び本明細書中に更に記載する通りの任意の適した慣用 の溶媒の両方の存在において行うバッチの均一触媒作用プロセスを含むのが好ま しい。 本発明のプロセスにおける第一工程として有用な不斉合成プロセス、好ましく は不斉ヒドロホルミル化プロセスは、光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒用 の有機溶媒の存在において行うことができる。適した有機溶媒は、用いる特定の 触媒及び反応体に応じて、例えばアルコール、アルカン、アルケン、アルキン、 エーテル、アルデヒド、ケトン、エステル、酸、アミド、アミン、芳香族、等を 含む。意図する不斉合成プロセスを過度に悪く妨げない任意の適した溶媒を用い ることができ、そのような溶媒は、既知の金属触媒によるプロセスにおいて従来 一般に用いられているものを含むことができる。溶媒の誘電率又は極性が増大す ると、一般に反応速度及び選択性を大きくするのに有利になる傾向になり得る。 一種又はそれ以上の溶媒の混合物を、所望するならば用いてよい。溶媒の使用量 は、本発明にとって臨界的なものでなく、単に反応媒体に所定のプロセスについ て所望される特定の金属、基剤及び生成物濃度を付与する程のその量にする必要 があるだけである。使用する場合の溶媒の量は、大概、反応媒体の全重量を基準 にして約５重量％から約９５重量％まで又はそれ以上の範囲にすることができる 。 上述した通りに、本発明のプロセスにおける第一工程として有用な金属−リガ ンド触媒による不斉合成プロセス（特に不斉ヒドロホルミル化プロセス）は、遊 離リガンド、すなわち用いる光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の金属と錯 形成されないリガンドの存在において行うことができる。金属−リガンド錯体触 媒のリガンドと同じである遊離リガンドを用いるのが好適であるが、そのような リガンドは、所定のプロセスにおいて同じにする必要はなく、所望ならば異なる ものにすることができる。不斉合成、好ましくは不斉ヒドロホルミル化プロセス は、所望する過剰量の遊離リガンドで実施してよいが、遊離リガンドの使用は、 絶対に必要にし得るものではない。よって、反応媒体中に存在する金属（例えば 、ロジウム）１モル当り約２〜約１００モル、又は所望ならばそれ以上のリガン ドの量が、大概ほとんどの目的に、特にロジウム触媒によるヒドロホルミル化に 関して適するはずであり、該リガンドの使用量は、存在する金属に結合される（ 錯形成される）リガンドの量及び存在する遊離の（錯形成されない）リガンドの 量の両方の合計である。所望するならば、メークアップリガンドを不斉ヒドロホ ルミル化プロセスの反応媒体に、任意の時にかつ任意の適した様式で供給して反 応媒体中に所定のレベルの遊離リガンドを保つことができるのはもちろんである 。 本発明のプロセスの第一工程として有用なプロセスを遊離リガンドの存在に実 施することができることは、どんな量の遊離リガンドでさえまたプロセスの間に 存在させる場合に、特に大規模の商業運転に関係する場合に、所定の錯体触媒で あって、それらの活性を遅延させ得るものが要求され得る非常に低い精確な濃度 を用いることの臨界性を除き、これより作業員に一層大きな加工許容度を付与す る役に立つ点で、本発明の有利な態様になることができる。 上に示したように、本発明において有用なアルデヒド形成プロセスは、バッチ 又は連続様式で実施することができ、要求するならば、未消費の出発原料を循環 させることができる。反応は、単一の反応域で又は複数の反応域で、直列又は平 行で実施することができもしくは反応は、細長い管型域又はそのような域を直列 にしてバッチ様式で又は連続に実施してもよい。用いる建造材料は、反応の間出 発原料に対して不活性であるべきでありかつ装置の構造物は反応温度及び圧力に 耐えることができるべきである。反応の過程中にバッチ様式で又は連続に反応域 に導入する出発原料又は成分の量を導入する及び／又は調節する手段を、特に出 発原料の所望のモル比を保つために、プロセスにおいて簡便に利用することがで きる。反応工程は、出発原料の内の一種を他方に増分添加することによって行っ てもよい。また、反応工程は、出発原料を光学的に活性な金属−リガンド錯体触 媒にジョイント添加することによって組み合わせることもできる。完全な転化が 所望されない又は得ることができない場合には、出発原料を生成物から分離し、 次いで循環させて反応域に戻すことができる。プロセスは、ライニングを施した グラス、ステンレスチール又は同様のタイプの反応装置のいずれかで行ってよい 。反応域に、過度の温度変動を制御するために、或は任意の可能な「ランナウエ イ」反応温度を防ぐために、内部及び／又は外部熱交換器を１つ又はそれ以上装 着してもよい。 本発明のプロセスにおいて第一工程として有用なアルデヒド形成プロセスは、 置換された光学的に活性なアルデヒドの混合物を調製するために有用である。本 発明において有用なアルデヒド形成プロセスは、キラル中心を立体選択的に生成 する。本発明のプロセスによって調製される光学的に活性なアルデヒドの例は、 例えば置換されたアルデヒドを含む。本発明の不斉ヒドロホルミル化プロセスに よって調製される好適な光学的に活性なアルデヒド化合物の例は、例えば下記を 含む：Ｓ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（ ６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−ベンゾイ ルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェニル）プロ ピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオ ンアルデヒド、Ｓ−２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソイ ンドール−２−イル）フェニル］プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（２−メチル アセトアルデヒド）−５−ベンゾイルチオフェン、等。適した光学的に活性なア ルデヒド（光学的に活性なアルデヒドの誘導体を含む）並びにプロキラル及びキ ラル出発原料化合物の例は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉ ａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３版、１９８４（それ の関係する部分を本明細書中に援用する）、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅ ｘ，Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、第１１版、１９８９（それの関係する部分 を本明細書中に援用する）に記載されているそれらの許容し得る光学的に活性な アルデヒド並びにプロキラル及びキラル出発原料化合物を含む。 本発明のプロセスにおいて第一工程として有用なアルデヒド形成プロセスは、 極めて高いエナンショ選択性及び位置選択性を有する光学的に活性なアルデヒド を提供することができる。そのようなプロセスによって、好ましくは５０％より も多い、一層好ましくは７５％よりも多い、最も好ましくは９０％よりも多いエ ナンショマー性過剰率を得ることができる。そのようなプロセスによって、好ま しくは５：１よりも大きい、一層好ましくは１０：１よりも大きい、最も好まし くは２５：１よりも大きい枝分れ／ノルマルモル比を得ることができる。 本発明のプロセスでは、アルデヒド混合物を、アルデヒド混合物を任意の適し た方法によって製造する粗製反応混合物の他の成分と分離してよい。適した分離 方法は、例えば溶媒抽出、結晶化、蒸留、気化、ワイプ式フィルム蒸発、流下式 膜蒸発、等を含む。光学的に活性な生成物を粗製反応混合物から、形成されると 公表された特許協力条約特許出願ＷＯ ８８／０８８３５に記載されている捕獲 剤を使用することによって除くことが所望されるかもしれない。エナンショマー 性アルデヒド混合物を粗製反応混合物の他の成分と分離する好適な方法は、膜分 離による。そのような膜分離は、米国特許第５，４３０，１９４号及び１９９５ 年５月５日に出願した同時継続米国特許出願第０８／４３０，７９０号に記載す る通りにして達成することができ、両方を本明細書中に援用する。 本発明のプロセスでは、光学的に活性なアルデヒド異性体の混合物のエナンシ ョマー性純度は、米国特許第５，４３０，１９４号に記載される通りにして結晶 化することによって向上させてもよい。 本発明の一般的な範囲は、光学的に活性なアルデヒドを過酸でアミン及び／又 はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を 製造することによって光学的に活性なカルボン酸を調製する方法を含む。本発明 の一般的な範囲は、エナンショマー性アルデヒド混合物を形成する特定の反応に よって何ら制限されることを意図しない。酸化 一旦、必要なエナンショマー性アルデヒドの混合物を供したら、本発明のプロ セスの次の工程は、光学的に活性なアルデヒドを過酸でアミン及び／又はアミン Ｎ−オキシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造する ことを含む。適した溶液は、液体アルデヒドを用いることにより又は固体アルデ ヒドを融解することによって供することができる。しかし、適した溶液は、アル デヒドを適した溶媒中に（例えば、本発明のプロセスの第一工程を実施した溶媒 中に）溶解させてなるのが普通である。アルデヒド混合物を溶解することになり かつ過酸と非反応性である任意の溶媒を用いてよい。適した溶媒の例は、ケトン （例えば、アセトン）、エステル（例えば、エチルアセテート）、炭化水素（例 えば、トルエン）、ニトロ炭化水素（例えば、ニトロベンゼン）、エーテル（例 えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１，２−ジメトキシエタン）及び水で ある。所望のアルデヒドの純度及び収率を最大にするために、二種又はそれ以上 の溶媒の混合物を用いることができる。使用する溶液は、また、アルデヒド形成 反応の粗製反応生成物中に存在する物質（例えば、触媒、リガンド及び重質物） も含有してよい。しかし、溶液は、本質的にアルデヒド及び溶媒だけからなるの が好ましい。溶媒溶液中のアルデヒドの濃度は、アルデヒドの溶媒への溶解度に よって制限されることになる。 本発明のプロセスにおいて有用な酸化剤は、過酸である。過酸の例は、例えば 過酢酸、過ギ酸、過プロピオン酸、過安息香酸、等を含む。好適な酸化剤は、無 水過酢酸である。そのような過酸酸化剤は、当分野において良く知られており、 下記に記載する量でかつ慣用の方法に従って用いることができる。 酸化剤は、光学的に活性なアルデヒドの完全な酸化を可能にする程の量で使用 する。酸化剤化学量論量は、好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約１ 〜約１０モル当量、好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約１〜約２モ ル当量、最も好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約１〜約１．３モル 当量の範囲にすることができる。 本発明のプロセスの酸化工程において有用な触媒は、第一級、第二級及び第三 級アミン及びアミンＮ−オキシド並びにこれらの混合物を含む。触媒は、光学的 に活性なアルデヒドを酸化して光学的に活性なカルボン酸にするのを触媒する程 の塩基性度を有する。触媒は、光学的に活性なアルデヒドのラセミ化がほとんど 又は何ら起きない点で望ましい。第一級、第二級及び第三級アミン及びアミンＮ −オキシド触媒の例は、例えば脂肪族アミン、脂肪族アミンＮ−オキシド、芳香 族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オ キシド、担持されたポリマーアミン、担持されたポリマーアミンＮ−オキシド、 等を含み、それらの混合物を含む。脂肪族アミンの例は、ブチルアミン、ジエチ ルアミン、トリエチルアミン、等のような置換された及び未置換のアルキルアミ ンを含み、それらのＮ−オキシドを含む。芳香族アミン（窒素が直接芳香族環に 結合されたもの）の例は、置換された及び未置換のアニリン及びそれらのＮ−オ キシド、例えばアニリン、トルイジン、ジフェニルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メ チルアニリン、２，４，６−トリブロモアニリン、等を含む。複素環式アミン（ 窒素が芳香族又は非芳香族環の一部を構成するもの）の例は、置換された及び未 置換のピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、ピロール、プリン、等 を含み、それらのＮ−オキシドを含む。好適な酸化触媒は、例えば２，６−ルチ ジンＮ−オキシド、４−メトキシピリジンＮ−オキシド及び２，５−ルチジンＮ −オキシドを含む。アミンＮ−オキシドは好適な酸化触媒であり、本発明の酸化 プロセスにおいて形成されるホルメート副生物の量に影響を与える、例えば量を 減少させることができる。アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、生成物 中の触媒から生じるアミン不純物を減少させる又は除くように、高沸点を有する のが好ましい。 上に示した通りに、触媒は、光学的に活性なアルデヒドを酸化して光学的に活 性なカルボン酸にするのを触媒する程の塩基性度を有する。そのような塩基性度 は、リュイス塩基又はブレーンステッド−ローリー塩基として機能する触媒から 生じることができる。触媒は、アルデヒド−過酸付加物の分解を促進する程に塩 基性であるが、過酸による酸化に対して相対的に非反応性であるべきである。触 媒の塩基性度は、また、いずれの競合するアルデヒドラセミ化反応に勝って光学 的に活性なカルボン酸への酸化反応に有利になる程にすべきである。 本発明の実施態様では、アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒が、光学的 に活性なアルデヒドラセミ化を引き起こす過度の塩基性度を有するならば、光学 的に活性なアルデヒドラセミ化は、弱有機酸を反応混合物に加えることによって 抑制することができる。種々の弱有機酸、例えば脂肪族及び芳香族カルボン酸を 本発明のプロセスにおいて用いてよい。弱有機酸は、触媒の塩基性度を緩和して ラセミ化を抑制する程にすべきである。好適な弱有機酸は、ｐＫａ３〜６を有し 、例えば酢酸を含む。弱有機酸は、触媒の塩基性度を緩和してラセミ化を抑制す る程の量で、好ましくは触媒に対して１当量用いる。 アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、触媒的に有効な量、すなわち酸 化反応を触媒する程の量で使用する。アミン及び／又はアミンＮ−オキシド化学 量論量は、好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約１〜約１０モル当量 、好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約０．５〜約２モル当量、最も 好ましくは光学的に活性なアルデヒドに対して約０．７〜約１．２モル当量の範 囲にすることができる。アミン及び／又はアミンＮ−オキシド化学量論量は、本 発明のプロセスにおいて形成されるホルメート副生物の量に影響を与えることが できる。 本発明のプロセスの酸化工程において用いる触媒は、必要に応じて担持しても よい。担持された触媒の利点は、触媒分離が容易であることを含み得る。担体の 具体例は、アルミナ、シリカゲル、イオン交換樹脂、ポリマー担体、等を含む。 本発明のプロセスの酸化工程で用いることができるプロセス条件は、アルデヒ ドラセミ化を最少にしかつホルメート副生物を減らすように選ぶ。 本発明のプロセスの酸化工程における反応成分の添加の仕方は、狭い臨界性の ものではない。添加の仕方は、光学的に活性なカルボン酸が得られるようにすべ きである。例として、過酸を光学的に活性なアルデヒドとアミン及び／又はアミ ンＮ−オキシド触媒との混合物に加えるならば、酸化は、塩基触媒によるラセミ 化が起きる前に、行わなければならない。 本発明のプロセスの酸化工程は、反応温度約−２５℃又はそれ以下〜約６０℃ で行うことができる。反応温度が低い方が、通常ホルメート副生物形成を最少に する傾向になり得る。アルデヒドラセミ化を最少にするには、アミンを触媒とし て使用する場合に、温度は発熱の過酸添加の間に約１０℃を越えるべきでない。 アミンＮ−オキシドを触媒として使用する場合に、アルファ−メチル置換された ベンジル系アルデヒドを酸化する場合にメチルケトン形成を最少にするには、温 度は約２５℃を越えるべきでない。反応温度は約−１０℃〜約２５℃で酸化する のが、大概好適である。 本発明のプロセスの酸化工程は、エナンショマー的に冨化されたカルボン酸混 合物を生成する程の期間行う。採用する正確な反応時間は、一部温度、出発原料 の性質及び割合、等のような要因に依存する。反応時間は、大概約３０分〜約２ ００時間又はそれ以上の範囲内になり、約１時間よりも短い〜約１０時間の範囲 内になるのが好ましい。 本発明のプロセスにおける酸化工程は、液状状態で実施することができかつバ ッチ又は連続の液循環システムを伴うことができる。そのようなプロセスを実施 するために、バッチシステムが好適である。そのような酸化は、酸化を本明細書 中に更に記載する通りの任意の適した慣用の溶媒の存在において行うバッチの均 一触媒作用プロセスを含むのが好ましい。 本発明のプロセスの酸化工程は、有機溶媒の存在において行うことができる。 適した有機溶媒は、用いる特定の触媒及び反応体に応じて、例えばアルコール、 アルカン、エーテル、アルデヒド、ケトン、エステル、酸、アミド、アミン、芳 香族、等を含む。意図する酸化プロセスを過度に悪く妨げない任意の適した溶媒 を用いることができ、そのような溶媒は、既知のプロセスにおいて従来一般に用 いられているものを含んでよい。所望するならば、一種又はそれ以上の異なる溶 媒の混合物を用いてよい。アルデヒドを一部又は全部溶解しかつ過酸と反応しな い溶媒が有用になり得る。有機エステルが好適な溶媒である。水及び水／エタノ ール混合物もまた有用な溶媒になり得る。溶媒の使用量は、本発明にとって臨界 的なものでなく、単に反応媒体に所定のプロセスについて所望される特定の基剤 及び生成物濃度を付与する程のその量にする必要があるだけである。溶媒を使用 する場合その量は、大概、反応媒体の全重量を基準にして約５重量％から約９５ 重量％まで又はそれ以上の範囲にすることができる。 上述した通りに、本発明のカルボン酸形成プロセスは、バッチ又は連続様式で 実施することができ、要求するならば、未消費の出発原料を循環させることがで きる。反応は、単一の反応域で又は複数の反応域で、直列又は平行で実施するこ とができもしくは反応は、細長い管型域又はそのような域を直列にしてバッチ様 式で又は連続に実施してもよい。用いる建造材料は、反応の間出発原料に対して 不活性であるべきでありかつ装置の構造物は反応温度及び圧力に耐えることがで きるべきである。反応の過程中にバッチ様式で又は連続に反応域に導入する出発 原料又は成分の量を導入する及び／又は調節する手段を、特に出発原料の所望の モル比を保つために、プロセスにおいて簡便に利用することができる。反応工程 は、出発原料の内の一種を他方に増分添加することによって行ってもよい。また 、反応工程は、出発原料をアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒にジョイン ト添加することによって組み合わせることもできる。プロセスは、ライニングを 施したグラス、ステンレスチール又は同様のタイプの反応装置のいずれかで行っ てよい。反応域に、過度の温度変動を制御するために、或は任意の可能な「ラン ナウエイ」反応温度を防ぐために、内部及び／又は外部熱交換器を１つ又はそれ 以上装着してもよい。 本発明のカルボン酸形成プロセスは、置換された光学的に活性なカルボン酸の 混合物を調製するために有用である。本発明のプロセスによって調製される光学 的に活性なカルボン酸の例は、例えば置換されたカルボン酸を含む。本発明の酸 化プロセスによって調製される光学的に活性なカルボン酸化合物の例は、例えば 下記を含む：Ｓ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸、Ｓ−２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、Ｓ−２−（３−ベンゾイルフェニル ）プロピオン酸、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェニル）プロピオン酸、Ｓ−２− （３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオン酸、Ｓ−２−［４−（１， ３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロ ピオン酸、等。本発明のプロセスによって調製することができる適した光学的に 活性なカルボン酸の例は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３版、１９８４（それの 関係する部分を本明細書中に援用する）、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ，Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、第１１版、１９８９（それの関係する部分を 本明細書中に援用する）に記載されているそれらの許容し得る光学的に活性なカ ルボン酸を含む。 本発明のカルボン酸形成プロセスは、極めて高いエナンショ選択性及び位置選 択性を有する光学的に活性なカルボン酸を提供することができる。そのようなプ ロセスによって、好ましくは５０％よりも多い、一層好ましくは８５％よりも多 い、最も好ましくは９５％よりも多いエナンショマー過剰率を得ることができる 。そのような酸化プロセスによって、Ｓ−ナプロキセン、Ｓ−イブプロフェン、 Ｓ−ケトプロフェン、Ｓ−スプロフェン、Ｓ−フルルビプロフェン、Ｓ−インド プロフェン、Ｓ−チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、等 を含み、これらに限定されない多数の重要な医薬品化合物を調製することができ る。 カルボン酸形成反応及び許容し得る誘導体合成反応の例は、例えば下記の反応 体／アルデヒド中間体／生成物の組合せを伴う反応を含む： 本発明のプロセスの生成物の光学的に活性な誘導体は、良く知られておりかつ 従来技術において実証付けられている広範囲の実用性を有しており、例えば、そ れらは、医薬、フレーバー、香気、農薬、等として特に有用である。治療用途の 例は、例えば非ステロイド系抗炎症薬、ＡＣＥ抑制剤、ベーター遮断薬、鎮痛剤 、気管支拡張薬、鎮痙剤、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗腫瘍剤、等を含む。 本明細書中で用いる通りの下記の用語は、示す意味を有する： キラル−重ね合わすことのできない鏡像を持つ化合物。 アキラル−重ね合わすことのできない鏡像を持たない化合物。 プロキラル−特定のプロセスにおいてキラル化合物に転化される可能性を有す る化合物。 キラル中心−非対称の部位である化合物のすべての構造的特徴。 ラセミ−キラル化合物の２つの鏡像体の５０／５０混合物。 立体異性体−同じ化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関し て異なる化合物。 鏡像体−互いの重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体。 立体選択性−特定の立体異性体を他に有利に生成するプロセス。 エナンショマー過剰率（ｅｅ）−生成物中に存在する２つの鏡像体の相対的な 量の尺度。ｅｅは、式〔主たる鏡像体の量−従たる鏡像体の量〕／〔主たる鏡像 体の量＋従たる鏡像体の量〕によって計算されてパーセントに変えられ得る。 光学活性−所定の生成物中に存在する立体異性体の相対的な量の間接的な測定 。キラル化合物は、平面偏光を回転させる能力を有する。一方の鏡像体が他方に 勝って過剰に存在する場合に、混合物は光学的に活性である。 光学的に活性な混合物−立体異性体の内の一つが他に勝って過剰であることに より、平面偏光を回転させる立体異性体の混合物。 光学的に純な混合物−平面偏光を回転させる単一の鏡像体。 位置異性体−同じ分子式を有するが、原子の結合が異なる化合物。 位置選択的−特定の立体異性体をすべての他に勝って生成するのに有利なプロ セス。 ＩｓｏＢＨＡクロリダイト−１，１’−ビフェニル−３，３’−ジ−ｔ−ブチ ル−５，５’−ジメトキシ−２，２’−ジイルクロロホスフィット。 （ＩｓｏＢＨＡ−Ｐ）₂２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオール−下記式を有するリガ ンド： 後者のリガンドは、ＩｓｏＢＨＡクロリダイトから上述したＰＣＴ特許出願９ ３／０３８３９の例１に記載されているプロセスによって製造することができる 。このリガンドの完全な化学名は、（２Ｒ，４Ｒ）−ジ〔２，２’−（３，３’ −ジ−ｔ−ブチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）〕−２，４ −ペンチルジホスフィット。 本発明の目的から、化学元素を元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂ ｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第６７版、１９ ８６〜８７、内表紙に従って同定する。また、本発明の目的から、「炭化水素」 なる用語は、少なくとも１個の水素及び１個の炭素原子を有するすべての化合物 を含むことを意図する。広い態様では、炭化水素は、置換される又は未置換にす ることができる非環式及び環式、枝分れした及び枝分れしていない、炭素環式及 び複素環式、芳香族及び非芳香族有機化合物を含む。 本明細書中で用いる通りの「置換される」なる用語は、有機化合物のすべての 許容し得る置換基を含むことを意図する。広い態様では、許容し得る置換基は、 有機化合物の非環式及び環式、枝分れした及び枝分れしていない、炭素環式及び 複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。置換基の例は、例えば本明細書中 上に記載したものを含む。許容し得る置換基は、１つ又はそれ以上にすることが できかつ適した有機化合物について同じもの又は異なるものにすることができる 。本発明の目的から、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足す る水素置換基及び／又は本明細書中に記載する有機化合物の任意の許容し得る置 換基を有してよい。本発明は、有機化合物の許容し得る置換基によって何ら制限 されることを意図しない。 本明細書中で用いる通りの下記の記号は、示す意味を有する： Ｌ リットル ｍＬ ミリリットル ｗｔ％ 重量パーセント ｍＬ／ｍｉｎ １分当りのミリリットル ｐｐｍ 重量による百万当りの部 ｇ グラム ｍｇ ミリグラム ｐｓｉ ポンド／平方インチ ℃ 摂氏度 ｂ／ｎ 枝分れ対ノルマル異性体比 ｃｃ 立方センチメートル ＤＳＣ 示差走査熱量計 ＧＣ ガスクロマトグラフィー ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー ｍｍ ミリメートル ｍｍｏｌ ミリモル ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー 下記の例は、本発明のプロセスを例示するために挙げる。 例１ アセトン中で結晶化することによりアルデヒドの エナンショマー純度を向上させる ６−メトキシ−２−ビニルナフタレン（３９５ｇ）、Ｉｓｏ（ＢＨＡ−Ｐ）₂ −２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオール（６．０４１ｇ）、Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂（０．８ ６２ｇ）及びアセトン（１５００ｍＬ）からなる溶液を１ガロン反応装置中に投 入し、１：１Ｈ₂／ＣＯで加圧して２５０ｐｓｉ（１８Kg/cm²）にした。反応混 合物を周囲温度で４日間撹拌してヒドロホルミル化を行った。そのようにして生 成された粗製反応生成物を反応装置から取り出し、アリコートを取り出して生成 物の組成を求めた。 粗製反応生成物のアリコートのＧＣ分析は、オレフィン出発原料の９８．８％ がアルデヒドに転化されておりかつ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ オンアルデヒド対３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒドの 比９５：１が得られていたことを示した。アリコート中のアルデヒドを酸化した 後に、生成したカルボン酸をキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） 分析して、所望のＳ−アルデヒド〔すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナ フチル）プロピオンアルデヒド〕が８１％ｅｅで生成されることを示した。 上述した酸化及びＨＰＬＣ分析は、下記の通りにして行った：粗製反応生成物 ３ｍＬをアセトン５０ｍＬ中に希釈し、過マンガン酸カリウム０．３ｇ及び硫酸 マグネシウム０．３２ｇを混合した。そのようにして形成された混合物を室温で ３０分間撹拌して粗製反応生成物中のアルデヒドの対応するカルボン酸への酸化 を行った。次いで、アセトンを減圧下で除いた。そのようにして生成された残分 を湯５０ｍＬで３回抽出し、そのようにして得られた３つの水溶液を一緒にし、 ろ過しかつクロロホルム５０ｍＬで洗浄した。次いで、水性層をＨＣｌで酸性に してｐＨ２になった時に、白色の固体沈殿が形成した。沈殿をろ過し、水で洗浄 しかつ乾燥させてカルボン酸を分離した。カルボン酸を、生成した２−（６−メ トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の２つの鏡像体を分離することができるＣ ＨＩＲＡＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを着けたキラルＨＰＬＣによって分 析した。 粗製反応生成物の残りを−２２℃で一晩貯蔵し、その間に結晶が形成した。こ れらの結晶をろ過し、冷アセトンで洗浄しかつ真空下で乾燥させてオフホワイト 結晶１１１ｇ及び第一ろ液を生じた。結晶を分析して、ｂ／ｎ異性体比が＞２５ ０：１に増大されていたことを示した。アルデヒドを酸化してカルボン酸にしか つ生成したカルボン酸のキラルＨＰＬＣは、Ｓ−鏡像体が９３％ｅｅで得らてい たことを示した。 第一ろ液を−２２℃で一晩貯蔵し、更なる結晶が形成した。これらの結晶をろ 過し、冷アセトンで洗浄しかつ真空下で乾燥させて第二ろ液並びにｂ／ｎ異性体 比２５０：１及びＳ−鏡像体９３％ｅｅを有する白色結晶７０ｇを生じた。 第二ろ液を−２２℃で一晩貯蔵し、再び結晶が形成した。これらの結晶をろ過 し、洗浄しかつ真空乾燥させて、ｂ／ｎ異性体比２００：１及びＳ−鏡像体９２ ％ｅｅを有する結晶性アルデヒド生成物５０ｇを分離することになった。 例２ エチルアセテート中で結晶化することによりアルデヒドの エナンショマー純度を向上させる ６−メトキシ−２−ビニルナフタレン（６０ｇ）、Ｉｓｏ（ＢＨＡ−Ｐ）₂− ２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオール（１．２５ｇ）、Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂（０．１３１ ｇ）及びエチルアセテート（１８０ｇ）からなる溶液を３００ｍＬ反応装置中に 投入し、１：１Ｈ₂／ＣＯで加圧して２５０ｐｓｉ（１８Kg/cm²）にした。その ようにして形成された反応混合物を周囲温度で４日間撹拌してヒドロホルミル化 を行った。粗製反応生成物を反応装置から取り出し、アリコートを取り出して生 成物の組成を求めた。 アリコートのＧＣ分析は、オレフィン出発原料の９９％がアルデヒドに転化さ れておりかつ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド対３− （６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒドの比５９：１が得られて いたことを示した。アルデヒドを酸化した後に、生成したカルボン酸をキラルＨ ＰＬＣ分析して、所望のＳ−アルデヒド〔すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ− ２−ナフチル）プロピオンアルデヒド〕が８０％ｅｅで生成されることを示した 。 次いで、粗製反応生成物の残りを−２２℃で一晩貯蔵し、その間に結晶が容 器中で形成した。これらの結晶をろ過し、冷アセトンで洗浄しかつ真空下で乾燥 させて白色結晶３２ｇを生じた。次にこれらの結晶を分析して、ｂ／ｎ異性体比 が＞１２９：１に増大されていたことを示した。結晶性アルデヒドの酸化及び生 成したカルボン酸のキラルＨＰＬＣは、Ｓ−鏡像体が９２％ｅｅで得らていたこ とを示した。 例３ アセトン溶液からのアルデヒドの膜分離 Ａ．上記の例１で生成された粗製反応生成物と同様な粗製ヒドロホルミル化反 応生成物を膜を通して処理してロジウム及びリガンドを除いた。粗製反応生成物 は、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド（３０ｗｔ％） をアセトン（７０ｗｔ％）に溶解させて含有するものであった。粗製反応生成物 は、またロジウム（２６３．３ｐｐｍ）及びリガンドも含有した。 膜を下記の通りにして配置しかつ使用した：Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｏｄｕｃ ｔｓ Ｋｉｒｙａｔ Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｌｔｄ．により販売されかつ上述した ヨーロッパ特許出願０ ５３２，１９９Ａ１の範囲内にあると考えられるＭＰＦ −５０膜（Ｌｏｔ ＃０２１１９２、ｃｏｄｅ５１０７）の８インチ×１１イン チ（２０ｃｍ×２８ｃｍ）シートから３つの２インチ（５．１ｃｍ）円を切断し た。これらの円を３つのＯｓｍｏｎｉｃｓ膜ホルダーの中に入れた。粗製反応生 成物（原料）を２Ｌ Ｈｏｋｅシリンダーの中に窒素下で入れた。原料をポンプ で５００ｐｓｉ（３５Kg/cm²）にして流量約３８０ｍＬ／分で吐出した。原料は 、６０ミクロンフィルターを通って流れ、次いで３つの流れに分けられて膜に向 かった。流れが確実に均等に分けられてホルダーに向かうようにするために流量 計を用いた。膜からの透過質を窒素下で一緒にして捕集した。ラフィネートが背 圧調節器に流れ、これを次いでＨｏｋｅシリンダーに戻した。 粗製反応生成物約１５００ｇを透過させ、生成した第一透過質のロジウム含量 は、約６９．４ｐｐｍであった。膜及び装置をアセトンで洗浄し、アセトンを廃 棄した。 上記の膜分離を、第一透過質（ロジウムを６９．４ｐｐｍ含有する）１５００ ｇに関して繰り返し、溶液（ロジウムを１９．２ｐｐｍ含有する）１０００ｇが 第二透過質として分離された。第二透過質の組成は、アセトン８０％及び固形分 ２０％であった。固形分のｂ／ｎ異性体比は６４：１でありかつそれはノルマル 異性体１．４％、Ｒ−異性体９．９％及びＳ−異性体〔すなわち、Ｓ−２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド〕８８．７％を含有した。結 晶性固形分のエナンショマー過剰率（ｅｅ）は８０．７％であった。そのように して得られた透過質を、次いで濃縮しかつ下記に記載する通りにして結晶化させ た。 上に記載する通りにして生成された第二透過質の一部を、アセトンを１８℃及 び水銀圧２５インチ（６３．５ｃｍ）で蒸発させることによって濃縮してアセト ン７０％及び固形分３０％を含有する濃厚溶液を製造した。そのようにして得ら れたコンセントレートを下記に記載する結晶装置に投入した。結晶装置は、ジャ ケット付きの２５０ｃｃ垂直シリンダー（Ａ）に撹拌機（Ｂ）及びインターナル フィルター（Ｃ）を装着させてなるものであった。ジャケットを−１４℃に冷却 し、これよりシリンダーの内容物を−１４℃近くに冷却することによって、結晶 化を開始させた。シリンダーの内表面上に形成した小さな結晶を溶解させかつ結 晶サイズを増すために、結晶装置を再加熱して３℃にし、クーラー（Ｄ）を使用 して再び冷却して−１４℃にした。この手順を３回繰り返した。インターナルフ ィルター（Ｃ）が目詰りしたので、シリンダー内に形成された固体結晶及び液を 結晶装置から取り出し、実験室真空フィルターで分離した。生成したフィルター ケークを、湿潤固形分（フィルターケーク）２部（重量による）当り冷アセトン （０℃）１重量部で洗浄した。生成した結晶性フィルターケークは、アセトン１ ３％及び結晶性固形分８７％を含有しかつｂ／ｎ異性体比３８６：１を有した。 固形分は、ノルマル異性体０．３％、Ｒ−異性体２．４％及びＳ−異性体９７． ３％を含有した。固形分のエナンショマー過剰率は９５．２％であった。走査電 子顕微鏡（ＳＥＭ）写真は、固体粒子が均一でありかつサイズ約１００ミクロン であることを示した。 Ｂ．上記Ａの濃縮及び結晶化手順を、上記の膜分離において得られた第二透過 質の別の部分に関して繰り返し、生成された結晶は、ｂ／ｎ異性体比４４６：１ を有しかつノルマル異性体０．２％、Ｒ−異性体２．７％、及びＳ−異性体９７ ．１％を含有した。結晶のｅｅは９４．６％であった。 Ｃ．上記Ａ及びＢの手順によって生成された湿潤フィルターケークを一緒にし 、一緒にした湿潤フィルターケーク１重量部当りアセトン２重量部に溶解した。 そのようにして得られた溶液を、上記Ａの結晶化手順を用いて結晶化させ、上記 Ａの手順によって分離しかつ洗浄した。生成した結晶は、ｂ／ｎ異性体比９２１ ：１を有しかつノルマル異性体０．１、Ｒ−異性体１．３％及びＳ−異性体９８ ．６％を含有した。結晶のｅｅは９７．４％であった。 Ｄ．上記Ｃの手順によって生成された結晶性湿潤フィルターケークを、一緒に した湿潤フィルターケーク１部当りアセトン２部（重量による）に溶解し、上記 Ａの結晶化手順を用いて結晶化させ、上記Ａの手順に従って分離しかつ洗浄した 。そのようにして得られた最終の結晶は、ｂ／ｎ異性体比１８３６：１を有した 。結晶は、ノルマル異性体０．０５％、Ｒ−異性体．６％、Ｓ−異性体９９．３ ５％及びロジウム４ｐｐｍを含有した。結晶のｅｅは９８．８％であった。結晶 の融点は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で求めて７２．５℃であった。 例４ エチルアセテート溶液からアルデヒドを精製する Ａ．上記の例２で生成された粗製反応生成物と同様でありかつエチルアセテー ト６２．９％及び２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒドを 含有する固形分３７．１％で構成される粗製ヒドロホルミル化反応生成物を使用 した。固形分は、ｂ／ｎ４２：１を有し、ノルマル異性体２．３％、Ｒ−異性体 １１．７％及びＳ−異性体〔すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル ）プロピオンアルデヒド〕８６％で構成されかつｅｅ７６％を有した。粗製反応 生成物を下記の通りにして結晶化させた： Ｂ．粗製反応生成物の７つの連続する装入材料を、上記例３で使用した結晶装 置内で−７℃に冷却した。結晶化から生じた結晶及び液をイクスターナル真空フ ィルターで分離し、結晶を湿潤ケーク１部当りエチルアセテート０．５部で洗浄 した。７つの結晶化からの生成した複合ケークは、エチルアセテート２４％及び 結晶性固形分７６％を含有した。結晶性固形分のｂ／ｎ異性体比は１２３：１で あり、固形分は、ノルマル異性体０．８％、Ｒ−異性体６．０％及びＳ−異性体 ９３．２％を含有した。結晶性固形分のｅｅは８７．９％であった。 Ｃ．上記工程Ｂからの湿潤フィルターケークを、湿潤フィルターケーク１部（ 重量による）当りエチルアセテート２重量部に溶解した。溶液を上記例３で使用 した実験室結晶装置内で−１３℃に冷却した。結晶装置の内容物を、次いで再加 熱して３℃にし、再び冷却して−１３℃にした。この冷却−再加熱サイクルを２ 度繰り返して結晶サイズを増した。そのようにして生成された固体−液体混合物 をイクスターナル真空フィルターで分離し、生成された湿潤フィルターケーク５ ０を、湿潤フィルターケーク１部当り冷（−１０℃）エチルアセテート０．５部 で洗浄した。生成したケークは、エチルアセテート２５％及び結晶性固形分７５ ％を含有した。結晶性固形分はｂ／ｎ異性体比４８３：１を有しかつノルマル異 性体含量．２％、Ｒ−異性体含量１．６％及びＳ−異性体含量９８．２％を有し た。結晶性固形分のｅｅは９６．８％であった。 例５ 流下膜結晶装置においてアセトン溶液からアルデヒドを精製する 上記の例１で生成された粗製反応生成物と同様でありかつアセトン７０％及び 固形分３０％を含有する粗製ヒドロホルミル化反応生成物を実験室流下膜結晶装 置において精製した。粗製反応生成物中の固形分はｂ／ｎ異性体比６９：１を有 しかつ固形分組成は、ノルマル異性体１．４％、Ｒ−異性体８．９％及びＳ−異 性体〔すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒ ド〕８９．７％であった。固形分のエナンショマー過剰率は８１．９％であった 。 粗製反応生成物を、溶液の３０重量％を蒸発させることによって濃縮した。生 成したコンセントレートは、アセトン５７％及び固形分４３％からなるものであ った。これを、実験室流下膜結晶装置において下記の手順によって結晶化させた 。 結晶装置は、反応がま（Ａ）、ジャケット付きカラム（Ｂ）｛カラムは、直径 １インチ（２．５ｃｍ）の内開口を有する長さ１メートルのジャケット付き垂直 チューブであった｝及び液を反応がまから流下膜結晶装置の上部のフィルム手段 （Ｃ）に移送する（すなわち、循環させる）手段（Ｄ）からなるものであった。 結晶装置のジャケットを冷却液（Ｅ）の供給につなげ、冷却液を流下膜と並流に 流した。すなわち、ジャケット内の流下膜及び冷却液は共に並流様式で下方に流 れた。使用した結晶装置は、上述した米国特許第３，６２１，６６４号に記載さ れているものと作動の原理が同様であった。 上記の通りにして製造したコンセントレート２千ミリリットルをこの例５で使 用する流下膜結晶装置の反応がま（Ａ）に投入した。反応がま内のコンセントレ ートをカラム（Ｂ）を通して短時間下方に循環させて内壁を濡らし、次いで循環 を中止した。冷却液を循環させることにより、カラムの壁を−２０℃に保ったの で、固形分の薄いフロスティングが急速にカラムの内壁上に形成した。流下膜結 晶装置を通る流れを再び始めて結晶をカラム壁の内側上に付着させた。反応がま 温度を下げて−１６℃にした後に、循環流れを停止した。冷却する間に、加熱マ ントル（Ｆ）によってわずかの量の熱を反応がまに加えて反応がま内の結晶化を 防いだ。この加熱を埋め合わせるために、冷却液を浴（Ｇ）からクーラー（Ｈ） に循環させることによって循環液をわずかに冷却した。結晶化が完了した後に、 反応がま内の残留液を出し、結晶装置壁の内側の固形分を、洗液５０ｃｃをカラ ムの頂部から加えることによって洗浄し、この洗液を廃棄した。反応がま残分の 組成は、アセトン６１％及び固形分３９％であった。反応がま内の固形分は、ｂ ／ｎ異性体比６０：１を有しかつノルマル異性体１．６％、Ｒ−異性体１２．８ ％及びＳ−異性体８５．６％を含有した。反応がま固形分のｅｅは７４．０％で あった。 試薬用アセトン６００ｃｃを反応がまに加え、２０℃で流下膜装置に、次いで カラムの内壁を下方に循環させてカラムの内側に付着する固形分を溶解させた。 これは、付着する固形分を回収するための極めて迅速かつ効率的な技術であり、 流下膜結晶装置から固形分を回収するための独特の方法である。 カラム壁から回収されたアセトン溶液は、アセトン７８％及び結晶性固形分２ ２％を含有した。結晶性固形分はｂ／ｎ異性体比１１１：１を有しかつノルマル 異性体０．９％、Ｒ−異性体６．９％及びＳ−異性体９２．２％を含有した。結 晶性固形分のｅｅは８６．１％であった。 例６ 冷却結晶化を利用してアセトン溶液からアルデヒドを精製する ＭＰＦ−５０膜（Ｌｏｔ ＃０２１１９２、ｃｏｄｅ５１０７）の８．５イン チ×１１インチ（２２ｃｍ×２８ｃｍ）シートから３つの２インチ（５．１ｃｍ ）円を切断した。これらを３つのＯｓｍｏｎｉｃｓ膜ホルダーの中に入れた。原 料を２Ｌ Ｈｏｋｅシリンダーの中に窒素下で入れた。原料をポンプで５００ｐ ｓｉ（３５Kg/cm²）にして流量約３８０ｍＬ／分で吐出した。原料は、６０ミク ロンフィルターを通って流れ、次いで３つの流れに分けられて膜に向かった。流 れが確実に均等に分けられるようにするために流量計を用いた。膜からの透過質 を窒素下で一緒にして捕集した。ラフィネートが背圧調節器に流れ、これを次い でＨｏｋｅシリンダーに戻した。 原料は、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド（３０ｗ ｔ％）をアセトン（７０ｗｔ％）中に含有する粗製ヒドロホルミル化反応生成物 の４Ｌバッチであった。混合物は、また、ロジウム（３８９．３ｐｐｍ）及びＩ ｓｏ（ＢＨＡ−Ｐ）₂−２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールも含有した。この溶液３ ３２５ｇを膜を透過させ、生成した透過質溶液はロジウム含量約３６．３ｐｐｍ を有した。系を空にし、アセトンで洗浄し、廃棄物を廃棄した。 ロジウム３６．３ｐｐｍを含有する透過質溶液３３２５ｇをＨｏｋｅシリンダ ーに戻して入れ、この溶液約１４３９ｇを再び膜を透過させた。生成した透過質 溶液はロジウム約５．６ｐｐｍを含有した。 三度び、ロジウム５．６ｐｐｍを含有する溶液１４３９ｇをＨｏｋｅシリンダ ーに戻して入れ、膜を通過させて戻した。この溶液約９３５ｇを膜を透過させ、 生成した透過質はロジウム約１．２ｐｐｍを有した。この透過質を、次いで下記 に記載する結晶化プロセス用原料として用いた。 上記の通りにして得られた透過質からのＳ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ ル）プロピオンアルデヒドアルデヒドの回収及び精製を、下記に記載する作業の 順序によって行った。手短かに言うと、透過質供給溶液を、−１０℃に冷却する ことによってバッチ結晶化させた。そのようにして得られたスラリーをろ過して 結晶を除き、結晶を湿潤固形分１グラム当りアセトン０．５グラムで洗浄した。 ろ液を一緒にし、アセトンを蒸発させることによって溶液を濃縮して固形分４０ ％にした。結晶化、ろ過及び洗浄を、この濃厚溶液に関して繰り返した。この第 二段階からの結晶を第一結晶化からの結晶と一緒にし、重量により湿潤固形分１ 部当りアセトン１．５部に溶解した。この溶液を初めの透過質供給溶液と同じよ うにして処理した。両方の結晶化段階から回収されかつ洗浄された固形分を再び 一緒にし、アセトンに溶解した。最終の結晶化もまた本例中上記した通りにして 行った。この最後の段階からの精製された結晶性固形分は、最終の生成物〔すな わち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド〕を表わ した。最終のｅｅは９６．８％であった。原料中に供給されるもののフラクショ ンとしてのＳ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒドの収 率は、２６．８％であった。 例７ Ａ．ナプロキセンアルデヒド融点ダイヤグラム 実験融点データを、上記例３に記載する結晶装置を使用して得た。サンプルは 、アセトン溶液における結晶化テスト中に得た。固体サンプルは、スラリーから ろ過によって取り出した。サンプルを、次いでＰｅｒｋｉｎ／Ｅｌｍｅｒ ＤＳ Ｃ７においてゆっくり加熱して融点を得た。データを表１に掲記する。 純鏡像体（Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド） の融点は、認識し得ない。完全な液相線カーブを発展させることは、種々の理由 で困難である。そのような固体サンプルの融点測定に関する問題は、Ｎ異性体が 混合物融点を下げる程の濃度で存在することである。 Ｂ．ナプロキセンアルデヒド溶解度 アセトン溶媒中の固形分についての溶解度データを、既知の組成の溶液につい ての「曇り」点を、溶液をゆっくり冷却することによって目視により得ることに よって得た。「曇り」点を得た後に、溶液を、「透明な」点が観察されるまでゆ っくり加熱した。「透明な」点は、溶液の飽和温度を表わし、「曇り」点は、多 量の自然の核形成が起きる温度を表わす。データを表２に示す。 ナプロキセンアルデヒド［すなわち、Ｒ−及びＳ−２−（６−メトキシ−２− ナフチル）プロピオンアルデヒド］は、アセトンに極めて可溶性である。これら のアルデヒドの溶解度は、極めて温度感応性であり、溶液を核状にさせるのに、 高度の溶液過冷却が要求される。 例８ アセトン溶液からのＳ−ナプロキセンアルデヒドの回収 不斉ヒドロホルミル化反応の粗製反応生成物を低いｅｅ（６２％）で製造して 、溶液から対応する異性のＲ−及びＮ−アルデヒドを高い濃度で回収することが できるＳ−ナプロキセンアルデヒド［すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２− ナフチル）プロピオンアルデヒド］の品質を実験的に調べた。上記例３に記載す る冷却結晶化手順（すなわち、溶液を−１５℃に冷却し、再加熱して３℃にし、 この技術を３回繰り返した後に最終的に−１５℃に冷却する）を用いて、Ｓ−異 性体７７．６％、Ｒ−異性体１８．２％及びＮ−異性体４．２％を含有しかつエ ナンショマー過剰率（ｅｅ）６２％を有する供給溶液を処理した。生成した結晶 を真空フィルターで回収しかつ冷アセトンで洗浄した。結晶の組成はＳ−異性体 ９９．５％、Ｒ−異性体４．０％及びＮ−異性体０．５％であり、エナンショマ ー過剰率（ｅｅ）９２％を与えた。本例中上記する結晶化手順から回収されかつ Ｓ−異性体６５．５％、Ｒ−異性体２６．８％及びＮ−異性体７．７％の固形分 濃度を有するろ液を、アセトンを真空下で蒸発させることによって濃縮して固形 分５３％にした。そのようにして得られたコンセントレートを本例中上記する結 晶化手順を用いて結晶化させた。後者の結晶化によって得られた結晶性固形分の 組成は、Ｓ−異性体９２．３％、Ｒ−異性体７．０％及びＮ−異性体０．７％で あった。それらの固形分のエナンショマー過剰率は８５．９％であった。最終の ろ液中の固形分の組成は、Ｓ−異性体５４．１％、Ｒ−異性体３７．６％及びＮ −異性体８．３％であった。 例９ ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒドの エナンショマー純度を溶融結晶化によって向上させる ｐ−イソブチルスチレン（１００．２ｇ）、Ｉｓｏ（ＢＨＡ−Ｐ）₂−２Ｒ， ４Ｒ−ペンタンジオール（０．８５ｇ）、及びＲｈ₄（ＣＯ）₁₂（０．０９１ｇ ）からなる溶液を調製した。そのようにして形成された混合物１００ｍＬを３０ ０ｍＬ反応装置中に投入し、１：１Ｈ₂／ＣＯで加圧した。混合物を２５℃、１ ３０ｐｓｉ（９．１Kg/cm²）で４６時間撹拌してヒドロホルミル化を行った。粗 製反応生成物を反応装置から取り出し、アリコートを取り出して生成物の組成を 求めた。 ベーターシクロデキストリンキラル毛管カラム（Ｃｙｃｌｏｄｅｘ−Ｂ（登録 商標））でのＧＣ分析は、オレフィン出発原料の９９．４％がアルデヒドに転化 されておりかつ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド対３−（ ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒドの比４２：１が得られていたこ とを示した。アルデヒド生成物を酸化した後に、生成したカルボン酸をキラルガ スクロマトグラフィーして、所望のＳ−アルデヒド〔すなわち、Ｓ−２−（ｐ− イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド〕が８５±５％ｅｅで生成されるこ とを示した。 粗製生成物の一部（２５ｍＬ、２３．５４ｇ）をフラッシュ蒸留して生成物と 触媒とを分離した。第一カット（１２．４ｇ）が、ヘッド温度８９°〜９２℃、 圧力Ｈｇ１ｍｍで得られた。第二カット（９．４ｇ）が、８３°〜４℃、Ｈｇ０ ．６ｍｍで得られ、少量が残分として残された。第二カットを一部凍結させ、い くらかの液（３．２７ｇ）を、初めピペットで、次いで−１２°〜−１７℃の液 に関しフリットガラスフィルタースチックで抜き出した。 液及び結晶の一部を次亜塩素酸ナトリウムで酸化した後に、生成したカルボン 酸をキラルガスクロマトグラフィーして、結晶及び液中のＳ−アルデヒドについ てそれぞれ９２±１及び７５±２％ｅｅを示した。液中の他の不純物の濃度の結 晶中のそれらの濃度に対する比は、平均２．２でありかつ結晶中のｂ／ｎ比は５ ４：１であった。 上に言う次亜塩素酸ナトリウムによる酸化は、下記の通りにして行った： アルデヒド０．２８グラムと蒸留水２．０ｍＬとの混合物を０℃に冷却しかつ 撹拌した。ナトリウムスルファマート水溶液（１Ｍ３ｍＬ、リン酸でｐＨ５に調 整した）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２０％０．６１ｍＬ）を加えた。１ ５分した後に、冷却浴を取り去り、溶液を更に１５分間、暖めさせて室温にする ままに撹拌した。ｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで調整して９．５に し、物質を水ですすいで分液漏斗の中に入れた。溶液を、加えたジクロロメタン （１０ｍＬ）と共に振盪して中性化合物を抽出した。水性層を分離し、濃塩酸で 酸性にしてｐＨ＜２にした。形成した曇り混合物をジクロロメタン２０ｍＬで抽 出し、トルエンを内部標準液として加え、小サンプルを採取してガスクロマトグ ラフィーによって枝分れ及びノルマル酸の収率を求めた。残りの溶液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥しかつろ過した。ジクロロメタンを、回転蒸発器により真空 （−１５０ｍｍＨｇ）下で浴を６０℃にして除いた。残分（０．０２ｇ）をトル エンに溶解し、キラルガスクロマトグラフィーによって分析した。 例１０ 冷却結晶化及び非溶剤添加を利用してアセトン溶液からアルデヒドを精製する 上記の例１で生成された粗製反応生成物と同様でありかつアセトン７０．５ ｇを含有する粗製ヒドロホルミル化反応生成物（４７ｇ）を、一部実験室結晶装 置において例６と同様にして精製した。一部精製された反応生成物中の固形分は 、Ｓ−異性体［すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン アルデヒド］９７．６５％を有した。一部精製された生成物を、更に非溶剤（水 ）を最終の結晶装置条件において加えることによって沈殿させた。加えた水の量 は、結晶化されたスラリー１ｃｃ当り０．５ｃｃであった。真空ろ過しかつ水１ ５０ｃｃで洗浄した後に回収されたＳ−異性体の品質は９７．８７％であった。 回収された物質の量は４０ｇであった。この手順を４回繰り返すことによって、 生成物品質は９９．１０％（ｅｅ９８．２％）に増大し、回収量は２８ｇであっ た。 例１１ 真空冷却を利用してアセトン溶液からアルデヒドを精製する 上記の例１で生成された粗製反応生成物と同様でありかつアセトン４０％及び 固形分６０％を含有する粗製ヒドロホルミル化反応生成物（６６６ｇ）を、真空 冷却をもたらすようにデザインした結晶化装置に下記の通りにして加えた。固形 分は、ｂ／ｎ比（２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド対 ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド）８２．７６：１及 びＳ−異性体〔すなわち、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン アルデヒド〕を７６％ｅｅで有した。装置は、ジャケット付き１リットル反応が まに撹拌機、コンデンサー及び真空ポンプを装着させてなるものであった。溶液 を５℃に冷却し、そこで結晶が形成し、次いで真空をゆっくり下げて最終の読み 絶対５０ｍｍにすることによって０℃に冷却した。反応がまの内容物を０℃に１ ５分間保ち、次いで系圧力を１５０ｍｍに上げかつ反応がまジャケットを暖めて １０℃にすることによって８℃に加熱して内容物を加熱した。反応がま内の条件 を８℃に１０分間保ち、真空を再び下げて５０ｍｍにし、反応がま温度を０℃に 下げた。このヒートバック技術を採用して微細な結晶を溶解し、過飽和を既存の 結晶に再付着させ、それにより結晶サイズを増した。反応がま温度を０℃に１０ 分間保った後に、内容物を実験室遠心フィルターで分離し、冷アセトンで洗浄し た。ｂ／ｎ比４４０：１及びｅｅ９２．３％を有する乾燥固形分約６０ｇが回収 された。 例１２ ルチジン／酢酸を触媒として用いて（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル ）プロピオンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したエチルアセテート（７８ｍＬ） 中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド１６．６ ７ｇ（７７．８ｍモル）の撹拌溶液に、氷酢酸４．６７ｇ（７７．８ｍモル）及 び２，６−ジメチルピリジン（２，６−ルチジン）８．３３ｇ（７７．８ｍモル ）を同時に加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２３．７重 量％の溶液８．８７ｇ（１１６．７ｍモル）を、反応温度が１０℃を越えないよ うな十分に遅い速度（およそ１時間）でゆっくり滴下した。初めの発熱の後に、 温度は２℃に戻り、反応をこの温度に更に３．５時間保った。この時のアルデヒ ドの転化率は、ＧＣ（ＤＢ−１カラム）によってモニターしておよそ９９％であ った。次いで、冷反応溶液を、分液漏斗に移し、エチルアセテート（３００ｍＬ ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１００ｍＬ）で 洗浄した。エチルアセテート層を、更に水で２回に分けて（各々１１０ｍＬ）洗 浄し、一緒にした水洗液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で逆抽出した。一緒 にしたエチルアセテート層を、水酸化ナトリウムの５％水溶液で２回に分けて（ ＮａＯＨ、各々１１０ｍＬ）抽出した。一緒にしたナトリウムナプロキセナート のＮａＯＨ溶液を、塩酸の１０％水溶液で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセ ン酸を沈殿した。混合物をウエットアイス浴中で冷却し、次いで＃４ Ｗｈａｔ ｍａｎフィルターを通して真空ろ過した。このようにして得られた白色固体を真 空オーブン中で４５℃（２５ｍｍＨｇ）において一晩乾燥させ、ナプロキセン１ ５．８５ｇ（８８．５％）をもたらした。この物質のＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａ ｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム）は、ＫＭｎＯ₄酸化に従って測定して出発アルデヒド と同じ’Ｓ’酸含量９９．２％を示した。 例１３ ルチジン／酢酸を触媒として用いて（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プ ロピオンアルデヒドを（Ｓ）−イブプロフェンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したエチルアセテート（５１２ｍＬ ）中２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド（イブプロフェンア ルデヒド）１０９ｇ（５７３ｍモル）の撹拌溶液に、氷酢酸３４．４ｇ（５７３ ｍモル）及び２，６−ジメチルピリジン（２，６−ルチジン）６１．４ｇ（５７ ３ｍモル）を同時に加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２ ３．７重量％の溶液２７６ｍＬ（８５９ｍモル）を、反応温度が７℃を越えない ような十分に遅い速度（およそ１時間４０分）でゆっくり滴下した。初めの発熱 の後に、温度は２℃に戻り、反応をこの温度に更に２時間保った。この時のアル デヒドの転化率は、ＧＣ（ＤＢ−１カラム）によってモニターしておよそ９９％ であった。次いで、冷反応溶液を、分液漏斗に移し、エチルアセテート（６５０ ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの７％水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、５００ｍＬ ）で洗浄した。エチルアセテート層を、更に水で２回に分けて（各々７５０ｍＬ ）洗浄し、一緒にした水洗液をエチルアセテート（３００ｍＬ）で逆抽出した。 一緒にしたエチルアセテート層を、水酸化ナトリウムの５％水溶液で３回に分け て（ＮａＯＨ、７５０ｍＬで２度 次いで５００ｍＬ）抽出した。一緒にしたＮ ａＯＨ溶液を、塩酸の１０％水溶液で酸性にしてｐＨ＝１にした。生成した溶液 を、ジクロロメタンで３回に分けて（５００ｍＬで２度 次いで３００ｍＬ）抽 出し、エキストラクトを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。エキストラクトをろ過しか つ真空中で濃縮してイブプロフェン１０９ｇ（９２．２％）をオフホワイト固体 としてもたらした。この物質のＨＰＬＣ分析は、ＫＭｎＯ₄酸化に従って測定し て出発アルデヒドと同じ’Ｓ’酸含量８３％を示した。 例１４ ルチジンＮ−オキシドを触媒として用いて（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナ フチル）プロピオンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（１５． ５ｍＬ）中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド （ＧＣにより純度９８．８％）３．３２ｇ（１５．５ｍモル）の撹拌溶液に、２ ，６−ジメチルピリジンＮ−オキシド（２，６−ルチジンＮ−オキシド）１．９ １ｇ（１５．５ｍモル）を加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテート中過 酢酸２０．４重量％の溶液１．７７ｇ（２３．２ｍモル）を、反応温度が１０℃ を越えないような十分に遅い速度（およそ３０分）でゆっくり滴下した。初めの 発熱の後に、温度は２℃に戻り、反応をこの温度に更に２時間保った。この時の アルデヒドの転化率は、ＧＣ（ＤＢ−１カラム）によってモニターしておよそ９ ９％であった。反応溶液を、分液漏斗に移し、ｎ−ブチルアセテート（７０ｍＬ ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１５ｍＬ）で洗 浄した。ブチルアセテート層を、更に水（５０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水 洗液をｎ−ブチルアセテート（３０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にしたブチルアセ テート層を、水酸化ナトリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々６ ５ｍＬ）抽出した。一緒にしたナトリウムナプロキセナートのＮａＯＨ溶液を、 塩酸の５％水溶液で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセン酸を沈殿した。混合 物をウエットアイス浴中で冷却し、次いで＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通 して真空ろ過した。フィルターケークを冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、このように して得られた白色固体を真空オーブン中で５５℃（２５ｍｍＨｇ）において６０ 時間乾燥させ、ナプロキセン３．５１ｇ（９８．４％）をもたらした。 例１５ ピリジンＮ−オキシド／酢酸を触媒として用いて（Ｓ）−２−（６−メトキシ− ２−ナフチル）プロピオンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したエチルアセテート（１０ｍＬ） 中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド２．００ ｇ（９．３ｍモル）の撹拌溶液に、ピリジンＮ−オキシド０．８９ｇ（９．３ｍ モル）及び酢酸０．５６ｇ（９．３ｍモル）を同時に加えた。次いで、この溶液 に、エチルアセテート中過酢酸２０．４重量％の溶液５．８ｍＬ（１４．０ｍモ ル）を、反応温度が１０℃を越えないような十分に遅い速度（およそ１５分）で ゆっくり滴下した。初めの発熱の後に、温度は２℃に戻り、反応をこの温度に更 に４時間保った。反応溶液を、分液漏斗に移し、エチルアセテート（１５ｍＬ） で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの０．１Ｎ水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、２５ｍＬ）で 洗浄した。エチルアセテート層を、更に水（１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水 洗液をエチルアセテート（１０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にしたエチルアセテー ト層を、水酸化カリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＫＯＨ、６５ｍＬ、次い で２５ｍＬ）抽出した。一緒にしたカリウムナプロキセナートのＫＯＨ溶液を、 塩酸の５％水溶液で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセン酸を沈殿した。混合 物をウエットアイス浴中で冷却し、次いで＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通 して真空ろ過した。フィルターケークを冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、このように して得られた白色固体を真空オーブン中で５５℃（２５ｍｍＨｇ）において１ ８時間乾燥させ、ナプロキセン１．７２ｇ（８０．０％）をもたらした。 例１６ ルチジンＮ−オキシドを触媒として用いて（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニ ル）プロピオンアルデヒドを（Ｓ）−イブプロフェンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（５３ｍ Ｌ）中２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド（イブプロフェン アルデヒド）１０．０ｇ（５２．６ｍモル）の撹拌溶液に、２，６−ジメチルピ リジンＮ−オキシド（２，６−ルチジンＮ−オキシド）６．５ｇ（５２．６ｍモ ル）を加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２０．０重量％ の溶液２９ｍＬ（７８．８ｍモル）を、反応温度が１０℃を越えないような十分 に遅い速度（およそ２５分）でゆっくり滴下した。初めの発熱の後に、温度は２ ℃に戻り、反応をこの温度に更に４時間保った。次いで、冷反応溶液を、分液漏 斗に移し、ｎ−ブチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム の１％水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１００ｍＬ）で洗浄した。ブチルアセテート層を 、更に水で２回に分けて（各々１００ｍＬ）洗浄し、一緒にした水洗液をｎ−ブ チルアセテート（１００ｍＬ）で逆抽出した。一緒にしたブチルアセテート層を 、水酸化ナトリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々１００ｍＬ） 抽出した。一緒にしたＮａＯＨ溶液を、塩酸の１０％水溶液で酸性にしてｐＨ＝ １にした。生成した溶液を、ジクロロメタンで２回（各々１００ｍＬ）抽出し、 エキストラクトを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。エキストラクトをろ過しかつ真空 中で濃縮してイブプロフェン１０．３ｇ（９４．６％）をオフホワイト固体とし てもたらした。 例１７ ４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０当量）を触媒として用いて過酢酸（ １．５当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデ ヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（１４． ０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド （ＧＣにより純度およそ９５％）３．０ｇ（１４．０ｍモル）の撹拌溶液に、４ −メチルモルホリンＮ−オキシド１．６４ｇ（１４．０ｍモル）を加えた。次い で、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２３．０重量％の溶液７．７ｍＬ（ ２１．０ｍモル）を、反応温度が５℃を越えないような十分に遅い速度（極めて 発熱性、およそ６０分）でゆっくり滴下した。過酢酸を加えて１０分した後の反 応混合物のＴＬＣ分析は、アルデヒドの転化が完全であることを示し、サンプル （０．５ｍＬ）をＧＣ分析のために抜き出した。反応溶液をｎ−ブチルアセテー ト（２５ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、チオ硫酸ナトリウムの１Ｍ水溶 液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、５ｍＬ）で洗浄した。ブチルアセテート層を、更に水（５０ ｍＬ）で洗浄した。ナプロキセン酸のブチルアセテート溶液を、次いで水酸化ナ トリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々５０ｍＬ）抽出した。一 緒にしたナトリウムナプロキセナートのＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら塩酸の５ ％水溶液（１０５ｍＬ）で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセン酸を沈殿した 。混合物を＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して真空ろ過し、固形分を冷水 （５ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られた白色固体を真空オーブン中で５ ５℃（２５ｍｍＨｇ）において１４時間乾燥させ、ナプロキセン２．５２ｇ（７ ８．２％、抜き出したサンプルを含まない）をもたらした。キラル相ＨＰＬＣ分 析は、Ｓ：Ｒナプロキセンの比５０．１：４９．９（ラセミ）を示した。 例１８ ４−メトキシピリジンＮ−オキシド（１．０当量）を触媒として用いて過酢酸（ １．５当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデ ヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（１４． ０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド （ＧＣにより純度およそ９５％）３．０ｇ（１４．０ｍモル）の撹拌溶液に、４ −メトキシピリジンンＮ−オキシド１．７５ｇ（１４．０ｍモル）を加えた。次 いで、この溶液に、エチルアセテート中過酸２３．０重量％の溶液７．７ｍＬ（ ２１．０ｍモル）を、反応温度が５℃を越えないような十分に遅い速度（極めて 発熱性、およそ６０分）でゆっくり滴下した。過酢酸を加えて１０分した後の反 応混合物のＴＬＣ分析は、アルデヒドの転化が完全であることを示し、サンプル （０．５ｍＬ）をＧＣ分析のために抜き出した。反応溶液をｎ−ブチルアセテー ト（２５ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、チオ硫酸ナトリウムの１Ｍ水溶 液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、５ｍＬ）で洗浄した。ブチルアセテート層を、更に水（５０ ｍＬ）で洗浄した。ナプロキセン酸のブチルアセテート溶液を、次いで水酸化ナ トリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々５０ｍＬ）抽出した。一 緒にしたナトリウムナプロキセナートのＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら塩酸の５ ％水溶液（１０５ｍＬ）で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセン酸を沈殿した 。混合物を＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して真空ろ過し、固形分を冷水 （５ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られた白色固体を真空オーブン中で５ ５℃（２５ｍｍＨｇ）において１４時間乾燥させ、ナプロキセン２．７５ｇ（８ ５．４％、抜き出したサンプルを含まない）をもたらした。キラル相ＨＰＬＣ分 析は、出発アルデヒドと実験誤差内で同じ比であるＳ：Ｒナプロキセンの比８８ ．５：１１．４（ｅｅ７７．１％）を示した。 例１９ ４−メトキシピリジンＮ−オキシド（０．５当量）を触媒として２〜５℃で用い て過酢酸（１．１当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ オンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（２４． ０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド （ＧＣにより純度およそ９５％）５．０ｇ（２３．３ｍモル）の撹拌溶液に、４ −メトキシピリジンンＮ−オキシド１．４６ｇ（１１．６７ｍモル）を加えた。 次いで、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２３．０重量％の溶液１．９５ ｇ（２５．６７ｍモル）を、反応温度が５℃を越えないような十分に遅い速度（ 極めて発熱性、およそ４５分）でゆっくり滴下した。過酢酸を加えて３０分した 後の反応混合物のＴＬＣ分析は、アルデヒドの転化が完全であることを示した。 反応溶液をｎ−ブチルアセテート（５０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、 チオ硫酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１．３ｍＬ）で処理した。サ ンプル（０．５ｍＬ）をＧＣ分析のために抜き出した。ブチルアセテート層を、 水（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、洗液をｎ−ブチルアセテート（２０ｍＬ）で逆 抽出した。一緒にしたナプロキセン酸のブチルアセテート溶液を、次いで水酸化 ナトリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々６０ｍＬ）抽出した。 一緒にしたナトリウムナプロキセナートのＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら塩酸の ５％水溶液（１２５ｍＬ）で酸性にしてｐＨ＝１にし、ナプロキセン酸を沈殿し た。混合物をウエットアイス浴中で冷却し、＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを 通して真空ろ過し、固形分を冷水（５ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られ た白色固体を真空オーブン中で５５℃（２５ｍｍＨｇ）において１４時間乾燥さ せ、ナプロキセン４．９１ｇ（９１．４％、抜き出したサンプルを含まない）を もたらした。キラル相ＨＰＬＣ分析は、出発アルデヒドと実験誤差内で同じ比で あるＳ：Ｒナプロキセンの比８８．６：１１．４（ｅｅ７７．２％）を示した。 例２０ ４−メトキシピリジンＮ−オキシド（０．５当量）を触媒として−２５℃で用い て過酢酸（１．１当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ オンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ＣＯ₂／ＣＣｌ₄浴（−２５℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（５ｍＬ） 中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド（ＧＣに より純度およそ９５％）１．０ｇ（４．６７ｍモル）の撹拌溶液に、４−メトキ シピリジンンＮ−オキシド２９２ｇ（２．３ｍモル）を加えた。次いで、この溶 液に、エチルアセテート中過酢酸２３．０重量％の溶液３９１ｍｇ（５．１ｍモ ル）を、反応温度が−１８℃を越えないような十分に遅い速度（極めて発熱性、 およそ２０分）でゆっくり滴下した。過酢酸を加えて１０分した後の反応混合物 のＴＬＣ分析は、アルデヒドの転化が完全であることを示した。次いで、反応溶 液をチオ硫酸ナトリウムの０．１Ｍ水溶液（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１１ｍＬ）で処 理した。サンプル（０．５ｍＬ）をＧＣ分析のために有機層から抜き出した。反 応装置内容物を、ｎ−ブチルアセテート（２０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移し、 ブチルアセテート層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。ナプロキセン酸のブチルアセ テート溶液を、次いで水酸化ナトリウムの５％水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ 、各々３０ｍＬ）抽出した。一緒にしたナトリウムナプロキセナートのＮａＯＨ 溶液を、撹拌しながら塩酸の５％水溶液（６５ｍＬ）で酸性にしてｐＨ＝１にし たし、ナプロキセン酸を沈殿した。混合物を＃１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを 通して真空ろ過した。このようにして得られた白色固体を真空オーブン中で５５ ℃（２５ｍｍＨｇ）において１４時間乾燥させ、ナプロキセン０．８０４ｇ（７ ４．７％、抜き出したサンプルを含まない；抜き出したサンプルについて修正し て８５％）をもたらした。キラル相ＨＰＬＣ分析は、出発アルデヒドと実験誤差 内で同じ比であるＳ：Ｒナプロキセンの比８８．７：１１．３（ｅｅ７７．４％ ）を示した。 例２１ ４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０当量）／酢酸（１．０当量）を触媒 として用いて過酢酸（１．５当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチ ル）プロピオンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却したｎ−ブチルアセテート（１４． ０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド （ＧＣにより純度およそ９４％）３．０ｇ（１４．０ｍモル）の撹拌溶液に、氷 酢酸０．８４ｇ（１４．０ｍモル）、次いで４−メチルモルホリンＮ−オキシド １．６４ｇ（１４．０ｍモル）を加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテー ト中過酢酸２３．０重量％の溶液７．７ｍＬ（２１．０ｍモル）を、反応温度が ５℃を越えないような十分に遅い速度でゆっくり滴下した。反応混合物を２℃で ４時間撹拌し、次いで過剰の過酢酸を、チオ硫酸ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１０ｍＬ）を加えることによって中和した。溶液をｎ−ブチルア セテート（２５ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、水性層を分離して廃棄し た。ナプロキセン酸のブチルアセテート溶液を、次いで水酸化ナトリウムの５％ 水溶液で２回に分けて（ＮａＯＨ、各々５０ｍＬ）抽出した。一緒にしたナト リウムナプロキセナートのＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら塩酸の５％水溶液（１ ００ｍＬ）で酸性にしてｐＨ＝２にし、ナプロキセン酸を沈殿した。混合物をウ エットアイス浴中で冷却し、＃２ Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して真空ろ過 した。このようにして得られた白色固体を真空オーブン中で５５℃（２５ｍｍＨ ｇ）において１４時間乾燥させ、ナプロキセン２．５８ｇ（８０．０％）をもた らした。キラル相ＨＰＬＣ分析は、Ｓ：Ｒナプロキセンの比７８．０：２２．０ （一部ラセミ化；アルデヒドのこのバッチは、Ｓ：Ｒ含量８８．１：２１．９を もたらすことが知られた）を示した。 例２２ トリエタノールアミン（１．０当量）／酢酸（１．０当量）を触媒として用いて 過酢酸（３．０当量）で（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ ンアルデヒドをＳ−ナプロキセンに酸化する ウエットアイス浴（およそ２℃）中で冷却した無水エタノール（５．０ｍＬ） 中（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアルデヒド１．０ｇ （４．６７ｍモル）の撹拌溶液に、氷酢酸０．２７ｍＬ（０．２８ｇ、４．６７ ｍモル）、次いでトリエタノールアミン０．６２ｍＬ（０．７０ｇ、４．６７ｍ モル）を加えた。次いで、この溶液に、エチルアセテート中過酢酸２３．０重量 ％の溶液２．２５ｍＬ（７．０ｍモル）を、反応温度が１０℃を越えないような 十分に遅い速度でゆっくり滴下した。反応混合物を２℃で２時間撹拌し、次いで 更に過酢酸溶液２．２５ｍＬ（７．０ｍモル）を加えてアルデヒドの転化を完全 にした（合計４時間）。溶液をエタノール（５ｍＬ）の助けによって一層大きな フラスコに移し、加熱して５０℃にし、水（４０ｍＬ）で希釈した。溶液をウエ ットアイス浴中で冷却し、沈殿を引き起こし、＃２ Ｗｈａｔｍａｎフィルター を通して真空ろ過した。このようにして得られた淡紫色固体を水２５ｍＬで洗浄 し、真空オーブン中で５５℃（２５ｍｍＨｇ）において１４時間乾燥させ、ナプ ロキセン０．７９ｇ（７３．５％）をもたらした。キラル相ＨＰＬＣ分析は、独 立の酸化方法によって得られたのと同じであるＳ：Ｒナプロキセンの比９５．８ ：４．２を示した。 発明を先の例の内のいくつかによって例示したが、発明はそれらによって制限 されると考えるべきでなく、むしろ、発明は、本明細書中前に開示した通りの全 体的な領域を包含する。種々の変更及び実施態様を、発明の精神及び範囲から逸 脱しないでなし得ることができる。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１１月１２日 【補正内容】 １．請求の範囲を別紙の通りに訂正する。 ２．明細書第１頁下から第１０行の「光学的レーショ」を「光学的に活性な」に 訂正する。 ３．同４０頁最下行の「０．１」を「０．１％」に訂正する。 ４．同４２頁２〜３行の「生成された湿潤フィルターケーク５０」を「そのよう にして生成された湿潤フィルターケーク」に訂正する。 請求の範囲 １．光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルア ミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド 、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群 より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学 的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の製造方 法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なア ルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有す る方法。 ２．光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルア ミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド 、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群 より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学 的に活性なカルボン酸をアルデヒドラセミ化を最少にしかつホルメート副生物形 成を減少させて製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の製造プロセスに おいてアルデヒドラセミ化を最少にしかつホルメート副生物形成を減少させる方 法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なア ルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有す る方法。 ３．（１）プロキラル又はキラル化合物と一酸化炭素及び水素とを光学的に活 性な金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて光学的に活性なアルデヒ ドを製造し；及び（２）光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未 置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族ア ミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの 混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在にお いて酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学的に活性なカ ルボン酸の製造方法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、 光学的に活性なアルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程 の塩基性度を有する方法。 ４．（１）プロキラル又はキラルオレフィン性不飽和有機化合物と一酸化炭素 及び水素とを光学的に活性なロジウム−リガンド錯体触媒の存在において反応さ せて光学的に活性なアルデヒドを製造し；及び（２）光学的に活性なアルデヒド を過酸で、置換された又は未置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキシ ド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミ ンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミン Ｎ−オキシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造する ことを含む光学的に活性なカルボン酸の製造方法であって、該アミン及び／又は アミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なアルデヒドの光学的に活性なカルボ ン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 213/89 213/89 (72)発明者 クアランド，ジョナサン ジョシュア アメリカ合衆国 25314−2426 ウエスト バージニア，チャールストン，カークリー ロード 1617

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルア ミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド 、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群 より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学 的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の製造方 法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なア ルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有す る方法。 ２．弱有機酸の存在において行う請求項１の方法。 ３．光学的に活性なアルデヒドを、Ｓ−２−（ｐ−イソブチル−フェニル）プ ロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアル デヒド、Ｓ−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２− （ｐ−チエノイルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−フルオロ− ４−フェニル）フェニルプロピオンアルデヒド、Ｓ−２−［４−（１，３−ジヒ ドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロピオンア ルデヒド、Ｓ−２−（３−フェノキシ）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−フェニ ルブチルアルデヒド、Ｓ−２−（４−イソブチルフェニル）ブチルアルデヒド、 Ｓ−２−フェノキシプロピオンアルデヒド、Ｓ−２−クロロプロピオンアルデヒ ド、Ｒ−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒド及びＲ−２−（ ３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオンアルデヒドから選ぶ請求項１ の方法。 ４．過酸を過酢酸、過ギ酸、過プロピオン酸及び過安息香酸から選ぶ請求項１ の方法。 ５．アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒を２，６−ルチジンＮ−オキシ ド、５−エチル−２−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジンＮ−オ キシド、４−メトキシピリジンＮ−オキシド及び２，５−ルチジンＮ−オキシド から選ぶ請求項１の方法。 ６．光学的に活性なカルボン酸をＳ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピ オン酸、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、Ｓ−２−（３ −ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェニル）プ ロピオン酸、Ｓ−２−（３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオン酸、 Ｓ−２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２− イル）フェニル］プロピオン酸、Ｓ−２−（３−フェノキシ）プロピオン酸、Ｓ −２−フェニル酪酸、Ｓ−２−（４−イソブチルフェニル）酪酸、Ｓ−２−フェ ノキシプロピオン酸、Ｓ−２−クロロプロピオン酸、Ｒ−２−（３−ベンゾイル フェニル）プロピオン酸及びＲ−２−（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル プロピオン酸から選ぶ請求項１の方法。 ７．光学的に活性なアルデヒドを不斉ヒドロホルミル化、不斉オレフィン異性 化又は不斉アルドール縮合によって製造する請求項１の方法。 ８．光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルア ミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド 、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群 より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学 的に活性なカルボン酸をアルデヒドラセミ化を最少にしかつホルメート副生物形 成を減少させて製造することを含む光学的に活性なカルボン酸の製造プロセスに おいてアルデヒドラセミ化を最少にしかつホルメート副生物形成を減少させる方 法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なア ルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有す る方法。 ９．（１）プロキラル又はキラル化合物と一酸化炭素及び水素とを光学的に活 性な金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて光学的に活性なアルデヒ ドを製造し；及び（２）光学的に活性なアルデヒドを過酸で、置換された又は未 置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキシド、芳香族アミン、芳香族ア ミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式アミンＮ−オキシド及びこれらの 混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒の存在にお いて酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造することを含む光学的に活性なカ ルボン酸の製造方法であって、該アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒は、 光学的に活性なアルデヒドの光学的に活性なカルボン酸への該酸化を触媒する程 の塩基性度を有する方法。 １０．前記光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒が、ＶＩＩＩ族、ＩＢ族、 ＶＩＢ族及びＶＡ族金属から選ぶ金属を、下記の式を有する光学的に活性なリガ ンド： （式中、各々のＷは、同じであり或は異なり、リン、ヒ素又はアンチモンであり 、各々のＸは、同じであり或は異なり、酸素、窒素又はＷとＹとを結ぶ共有結合 であり、Ｙは、置換された又は未置換の炭化水素残基であり、各々のＺは、同じ であり或は異なり、置換された又は未置換の炭化水素残基であり或はＷに結合さ れる置換基Ｚは、一緒にブリッジされて置換された又は未置換の環状炭化水素残 基を形成してもよく、ｍは、Ｙの自由原子価に等しい値であり、但し、Ｙ及びＺ の内の少なくとも１つは、光学的に活性である） と錯形成させてなる請求項９の方法。 １１．プロキラル又はキラル化合物をｐ−イソブチルスチレン、２−ビニル− ６−メトキシナフチレン、３−エテニルフェニルケトン、４−エテニルフェニル −２−チエニルケトン、４−エテニル−２−フルオロビフェニル、４−（１，３ −ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）スチレン、２−エ テニル−５−ベンゾイルチオフェン、３−エテニルフェニルフェニルエーテル、 プロペニルベンゼン、イソブチル−４−プロペニルベンゼン、フェニルビニルエ ーテル及び塩化ビニルから選ぶ請求項９の方法。 １２．光学的に活性なアルデヒドを、Ｓ−２−（ｐ−イソブチル−フェニル） プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンア ルデヒド、Ｓ−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２ −（ｐ−チエノイルフェニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−フルオロ −４−フェニル）フェニルプロピオンアルデヒド、Ｓ−２−［４−（１，３−ジ ヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン アルデヒド、Ｓ−２−（３−フェノキシ）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−フェ ニルブチルアルデヒド、Ｓ−２−（４−イソブチルフェニル）ブチルアルデヒド 、Ｓ−２−フェノキシプロピオンアルデヒド、Ｓ−２−クロロプロピオンアルデ ヒド、Ｒ−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒド及びＲ−２− （３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオンアルデヒドから選ぶ請求項 ９の方法。 １３．過酸を過酢酸、過ギ酸、過プロピオン酸及び過安恩香酸から選ぶ請求項 ９の方法。 １４．アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒を２，６−ルチジンＮ−オキ シド、５−エチル−２−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジンＮ− オキシド、４−メトキシピリジンＮ−オキシド及び２，５−ルチジンＮ−オキシ ドから選ぶ請求項９の方法。 １５．光学的に活性なカルボン酸をＳ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロ ピオン酸、Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、Ｓ−２−（ ３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェニル） プロピオン酸、Ｓ−２−（３−フルオロ−４−フェニル）フェニルプロピオン酸 、Ｓ−２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２ −イル）フェニル］プロピオン酸、Ｓ−２−（３−フェノキシ）プロピオン酸、 Ｓ−２−フェニル酪酸、Ｓ−２−（４−イソブチルフェニル）酪酸、Ｓ−２−フ ェノキシプロピオン酸、Ｓ−２−クロロプロピオン酸、Ｒ−２−（３−ベンゾイ ルフェニル）プロピオン酸又はＲ−２−（３−フルオロ−４−フェニル）フェニ ルプロピオン酸から選ぶ請求項９の方法。 １６．（１）プロキラル又はキラルオレフィン性不飽和有機化合物と一酸化炭 素及び水素とを光学的に活性なロジウム−リガンド錯体触媒の存在において反応 させて光学的に活性なアルデヒドを製造し；及び（２）光学的に活性なアルデヒ ドを過酸で、置換された又は未置換のアルキルアミン、アルキルアミンＮ−オキ シド、芳香族アミン、芳香族アミンＮ−オキシド、複素環式アミン、複素環式ア ミンＮ−オキシド及びこれらの混合物からなる群より選ぶアミン及び／又はアミ ンＮ−オキシド触媒の存在において酸化して光学的に活性なカルボン酸を製造す ることを含む光学的に活性なカルボン酸の製造方法であって、該アミン及び／又 はアミンＮ−オキシド触媒は、光学的に活性なアルデヒドの光学的に活性なカル ボン酸への該酸化を触媒する程の塩基性度を有する方法。 １７．前記光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒が、ロジウムを、下記の式 を有する光学的に活性なリガンド： （式中、各々のＷは、同じであり或は異なり、リン、ヒ素又はアンチモンであり 、各々のＸは、同じであり或は異なり、酸素、窒素又はＷとＹとを結ぶ共有結合 であり、Ｙは、置換された又は未置換の炭化水素残基であり、各々のＺは、同じ であり或は異なり、置換された又は未置換の炭化水素残基であり或はＷに結合さ れる置換基Ｚは、一緒にブリッジされて置換された又は未置換の環状炭化水素残 基を形成してもよく、ｍは、Ｙの自由原子価に等しい値であり、但し、Ｙ及びＺ の内の少なくとも１つは、光学的に活性である） と錯形成させてなる請求項１６の方法。 １８．光学的に活性なリガンドが（２Ｒ，４Ｒ）−ジ［２，２’−（３，３’ −ジ−ｔ−ブチル−５，５’−ジメトキシ−１，１−ビフェニル）］−２，４− ペンチルジホスフィットである請求項１７の方法。 １９．光学的に活性なロジウム−リガンド錯体触媒が、ロジウムを下記から選 ぶ式を有する光学的に活性なリガンド： （式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｍは、請求項１６に規定した通りであり、Ｙ’”は、同 じであり或は異なり、水素もしくは置換された又は未置換の炭化水素残基である ） と錯形成させてなる請求項１７の方法。 ２０．アミン及び／又はアミンＮ−オキシド触媒を２，６−ルチジンＮ−オキ シド、５−エチル−２−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジンＮ− オキシド、４−メトキシピリジンＮ−オキシド及び２，５−ルチジンＮ−オキシ ドから選ぶ請求項１６方法。