TW425384B - Process and novel intermediates for preparing triazolinones - Google Patents

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TW425384B TW085100428A TW85100428A TW425384B TW 425384 B TW425384 B TW 425384B TW 085100428 A TW085100428 A TW 085100428A TW 85100428 A TW85100428 A TW 85100428A TW 425384 B TW425384 B TW 425384B
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Description

425384 Α7 Β7 五、發明説明（1) 本發明涉及製備三唑琳胡的新方法和新的中間體，所述 三唑琳酮大體上是公知的，可用作製備除莠劑和殺蟲劑的 中間體。 人們知道某些取代的三唑琳酮例如化合物4-甲基-5-三 氟甲基-2,4-二氫~3H-1，2,4-三唑-3-酮可這樣獲得··首先 使相應的三唑琳硫辆例如化合物4-甲基-5-三氟曱基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮與烷基化劑例如甲基碘在酸 結合劑例如甲醇鈉存在下反應，並將生成的烷破基三唑衍 生物按習知方法分離，然後在乙酸存在下與過氧化氫一同 加熱，冷卻後中和，並按習知方法後處理（參見US-P 3780052-實施例 2 )。 此外還知道，上述化合物4-甲基-5·三氣甲基-2,4-二氫 -3H-1，2,4-三唑-3-酮還可以如下獲得：將卜三氟乙醢基-4-四基胺基胝於160-180¾加熱，随後用乙酸乙酯萃取並 進行柱層析（參見US-P 3780052-實施例3 )。 然而在這兩個所引的合成方法中所生成的產物的收率和 質量均令人十分不滿意。 製備三唑琳酮的另外的方法是在先但尚未公開的申請（ 參見DE-4339412和DE-4342190)的主題。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明涉及製備式（I )三嗤琳酮的新方法： 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21t)X297公釐） 053 8 4 〇 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 式中
Rl代表南代垸基，和 R2代表氫，嬅基或胺基，或代表烷基，鏠烯基，坱基， 垸氧基，烷基胺基，二垸基胺基，環燒基，環垸基垸 基，苯基或苯基垸基， 所迷方法的特徵在於：使式（H)肼羧酸酯和/或式（m )化 合物的互變異構化合物在鹼性反應助劑和稀釋劑存在下在 0-150’C之間的溫度進行反應；所述式（in )如下：
H、N人 〇，R (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Ύ
NH (II) -Ι訂 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 式中 R1和R2的定義同上，和 R代表垸基或芳基，它們均可被選擇地取代。 令人驚訝的是，用所述新方法，式（I )三唑琳酮可以簡 便的方式和非常高的收率獲得，而且取代基可以在寬範固 内變動。 同時，安全問題例如在以前的方法中使用過氧化氫和實 質性的廢液閼題，如在以前的方法中存在的涉及含硫廢液 的問題得以避免。 因而該新方法是對現有技術有償値的補充。 按照該新方法，優選製備取代基如下定義的式（I )化合 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（2丨0X297公釐） 425384 A7 —______B7_ 五、發明説明（3 ) 物： R1代表具有1至6個碳原子的由代垸基，和 Κ2代表氫’裡基或胺基；代表烷基、鏈烯基、块基、垸 氧基、垸基胺基或二烷基胺基，它們均可被氰基、鹵 素或C 1 -C4垸氧基選擇地取代並且在所述垸基、鏈 烯基或坱基基困上均具有至多6個碳原子；或者代表 C3 -C6環烷基、c3 -c6環垸基-Cl -C2烷基、苯基 或苯基-c 1 -C 2烷基，它們均可被氰基、由素、Cl -C4烷基、C丨-c4烷氧基或C 1 -C4烷氧基黢基選擇 地取代β 在基两定義中所述的烴基例如烷基是直鏈或支鏈的，即 使是在未明確指明的情沉下，例如它們輿雜原子結合如垸 氧基、垸硫基或烷胺基的情沉下亦是一樣。 一般來講，由素代表氟、氣、溴或碘、最好代表氟，氣 或溴，特别是代表氟或氣。 按照該新方法，更優選製備式中取代基如下定義的式 (I )化合物： 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 或第二丁基，它們均被氟和/或氣取代，和 R2代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、烯丙基、缺丙基、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧 基、中胺基、2*胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺 基、異丁胺基、第二丁胺基、二甲胺基或二乙胺基， -5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4说格（210Χ297公釐） 4253 8 4 五、 A7 B7 發明説明（ 它們均可被氟、氣、氰基、甲氧基或乙氧基選擇地取 代’或者代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯 基或苄基，它們均可被氟、氣、溴、氰基、甲基、乙 基、正两基、異两基、甲氧获基或乙氧鞔基選擇地取 代。 可用所述新方法製備的特别優選的化合物是式中取代基 如下定義的式（I )化合物： βΐ代表甲基或乙基，它們均相應地被氟和/或氣1次、 2次、3次、4次或5次取代，和 TJ Λ 代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基 、甲胺基、己胺基、二甲胺基或環丙基。 上面所列的一般的基團定義或在優選範面内給出的基團 定義均適用於式（I )的最终產物並且相應地，也適用於該 製備所需的所有起始化合物或中間體。這些基團定義之間 可隨意組合，這也適用於在優選化合物的給定範園之間。 若將例如2- ( 2,2-二氟-1-乙基亞胺基·•乙基）肼-1-羧 酸乙酯用作起始化合物，則新方法的反應過程可用以下化 學式圈解概括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) ,i衣.
*1T 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 0 ,c2h5 Η 丫 C2H5 CHF, -hoc2h5 CHF, 在所述用於製備式（I )化合物的新方法中用作起始化合 物的肼羧酸酯—般用式（K )表示。在式（K)中，R1至R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} A7 425384 五、發明説明（5 ) 優選或特别優選具有上面已經指出的與對於R1和R2是侵 選的或特别優選的式（I )化合物的描述有關的那些意義’ R優選代表可任選地被_素或Ci -C4烷氧基取代的具有 1至4個碳原子的烷基，或優選代表可任選地被#素或 C 1 -C 4垸基取代的苯基，且特别是代表甲基，乙基，甲 氧基乙基*乙氧基乙基或苯基。 式（Π )肼羧酸酯尚未在文獻中披露；作爲新化合勿，它 們屬於本申請的要點。 式（H)新化合物可以這樣來獲得：使相應的式（ID )耕羧 酸酯在0-100¾之間的溫度與式（IV)胺基化合物反應，若 合適，反應在酸接受劑例如三乙胺存在下，並且若合適， 在稀釋劑例如乙胩或二氧六環存在下進行（參見製備實施 例>;所述式（ΠΙ)和（IV)化合物如下： C锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) H.
•N 經濟部中央梯準局員工消費合作社印敢 式中R和Rl的定義同上， H2 N-R2 (Hi) (IV) 式中R2的定義同上。 用作前體的肼羧酸睹通常用式（® )表示，在式)中， R1和R優選或特别優選具有上面已經指出的與對於R1和 R是優選的或特别優選的式（I )或式（][)化合物的描述有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ^25384 A7 B7 五、發明説明（6 ) 關的那些意義。 式⑴=酸醋尚未在文獻中故露；作爲新化合物 們屬於本申請的要點。 ^ 新顆之=合物係以下列方式製得:使相 (vm羧酸:在㈣代之間料度與料氣例如甲續链 氣、已續縫氣、苯項镇氣或對甲笨項反 合適，在酸接受劑例如三乙胺或N 耽％N，N-二平基苄胺存在下， 並且若合適，在稀釋劑存在下進行（參見製備實施例）； 料稀释劑有例如二甲氧基乙境，二氧六環，四氫口夫喃， 二氣甲炫’乙酸乙睹，甲苯，氟菜，，甲基·乙基網 ，甲基·異丙基酮’甲基·異丁基酮，乙W，丙騎或丁时 ;所述式（V)化合物如下： 〇h.mA .R N 0 I Η (V) ^—^1- e^n n «tn M.· .f 龙 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -訂 趣濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 式中Κ和R 1的定義同上。 在這裡用作前禮的耕续酸赌一"般用式（V)表示。在式 (V)中，Ri和R優選或特别侵選具有上面已經指出的舆 對於R 1和R是優選的或特别優選的式（【）或式（j)化合 物的描述有關的那些意義。 式（V)軿羧酸醏是已知的和/或可用已知方法（參見 Synthesis 1991，350-352; FR-2123205 )來製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ά 263 B a A7 B7 五、發明説明（7 ) 式（Va)肼羧酸酯尚未在文獻中披露，爲新化合物，屬於 本申請的要點；所述式（Va)如下： 〇H、人 N 0"Ύ0
.R (Va) 式中 A1代表二氣甲基，三氣甲基，二氟甲基或三氟甲基，和 R 的定義同上。 新穎之式（Va)肼羧酸酯係以下列方式製得：使式（VI)肼 羧酸酯在0-150¾之間的溫度與式（νπ)羧酸或其衍生物反 應，該反應若合適，在稀釋劑例如乙醚、乙骑、丙肘、丁 月青、氣苯、二甲苯或甲苯存在下進行（參見製備實施例） ;所述式（VI)和式（νπ)如下： Λ (VI) Η,Ν 人 '"NH 〇 .. -装 I i Μ τ 訂 Γ / (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R的定義同上，
Ai-CO-X (Vfl) 式中 A 1的定義同上，和 X 代表浅基，自素（特别是氟或氣）或基囲-0-C0-A1。 式（VI)和（VB)前體是已知的合成化學製品。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4253 84 a7 B7 五、發明説明（8 ) 所述新方法在鹼性反應助劑存在下進行。所有習知無機 或有機鹼均適宜用作這樣的助劑。這些鹼包括例如鹼金屬 或鹼土金屬氫化物、氫氧化物' 胺化物、醇化物、乙酸鹽 、碳酸鹽或碳酸氫籃，例如氫化鋰、鈉、鉀或鈣，氫氧化 鋰、鈉、鉀或鈣，胺基化鋰、鈉或鉀，甲醉鈞或鉀、乙鞟 鈉或鉀、丙醇鈉或鉀、異丙酵鋁、第三丁醇鈉或鉀，氫氧 化鈉或鉀、氫氧化銨，6酸釣、鉀或鈣、乙酸銨、碳酸鈉 、鉀或鈣、碳酸銨或碳酸氫鈉或鉀，以及鹼性有機含氮化 合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，乙基二異 丙基胺，Ν,Ν-二甲基環己胺，二環己基胺，乙基二環己基 胺，Ν,Ν-二甲基苯胺，Ν,Ν-二甲基苄基胺，砒啶，2-甲基 、3-甲基和4-甲基oit啶，2,4-二甲基、2,6-二甲基、3,4-二甲基和3,5-二甲基tnt啶，5-乙基-2-甲基〇it啶，N-甲基 β底啶，4-二甲胺基毗啶，二氮雜二環辛垸（DABC0)，二氮 雜二環壬烯（DBN)或二氮雜二環十一碳烯（DBU)。 作爲該新方法的鹼性反應助劑，特别優選鹼金屬氫氧化 物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或醇的鹼金屬鹽例如甲醇釣 〇 用於製備式U )起始化合物的式Ον)胺基化合物（見上 述）也可用作鹼性反應助劑代替上述的鹼性反應助费I。 除水以外，習知有機溶劑適宜用作實施該新方法的稀釋 谢。這些溶劑尤其包括脂族、脂環族、芳族的可選地被鹵 代的烴類，例如戊烷，己垸，庚垸，石油醚，溶劑輕油 (ligroin)，汽油（benzine)，苯，甲笨，二甲苯，氣苯， -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） ------^----装----；---^訂------^泉 (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 425384 A7 B7 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 二氣苯，環己垸，甲基環己烷，二氣甲烷，氣仿或四氣甲 烷；醚類，例如乙醚，二異丙基瞇，第三丁基甲基醚，第 三戊基甲基醚，二氧六環，四氫〇夫喃，乙二醇二甲醚，乙 二酵二乙謎，二甘醇二甲醚或二甘酵二乙鍵；酮類，例如 两綱’丁綱或甲基•異丁基酮；胂類，例如乙胩，两骑， 丁骑或亨骑，酿胺類，例如N，N-二甲基甲链胺，二甲 基乙醢胺，N-甲基甲醢苯胺，N-甲基毗咯烷酮或六甲基磷 酸三璉胺；類’例如乙酸甲睹、乙晻、正丙酯、異丙醏 、正丁酯、異丁酯或第二丁酯；亞〖風類，例如二甲亞丨風； 醇類，例如甲醇，乙醇，正或異丙醇，正、異、第二或第 三丁醇、乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚，二甘酵單甲醚或 二甘醇單乙醚；和它們與水的混合物，或純水。 特别優選水和平酵用作該新方法中的稀释费j。 在實施該新方法時，反應溫度可在相當寬的範圍内變動 。一般採用0-150*C之間的溫度，優選1〇-120*〇之間的溫 度，特别是20-llOtJ之間的溫度。 一般來講，該新方法在標準壓力下實施。但亦可在加廢 或減壓下實施，壓力一般在〇.卜1〇巴之間。 要實施該製備式（I )化合物的新方法，一般每莫耳式 U )肼羧酸酯使用l-3mol、優選1_5-2.511〇1鹼性反應助劑 〇 在該新方法的優選的實施方案中，將式（Β )肼破酸酷於 室溫（大約20*C )溶於通宜的稀释劑中’加入驗性反應助 劑後，將此混合物在升高的溫度下攪拌直至反應完畢。然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4死格（2丨〇 X 297公楚） -------^---^ Λ----：---.訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4253 8 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 人 A7 B7 五、發明説明（ίο) 後將混合物再冷卻至室溫（大約2〇·〇)，並用強酸例如鹽 酸或硫酸酸化。若式（I )產物在這些條件下結晶析出，可 將其吸渡分離。或者將式（I )產物用基本上與水不混溶的 有機溶劑例如乙酸乙酯萃取，並且若合適，在將有機相乾 燥並遇濾後，將溶劑從有機相中減壓蒸餾出去，於是式 (I )產物留在殘留物中。 在所述新方法的另一個優選的實施方案一"一步變異法" 中，需要用作起始化合物的式（H)肼羧酸酯按下述方法製 備：使式（)肼羧酸醏按上述與式（IV)胺基化合物反應’ 然後不經中間體分離"就地"轉化爲式（I )三唑琳酮。 爲此，最好在開始時將式（ΙΒ )肼羧酸醏於溫和升高的溫 度、最好在25-35¾之間的溫度加至包含過量式（IV)胺基 化合物（一般在2-10mol之間，優選在2.5-5.Omol之間） 和適宜的稀釋劑最好是水的混合物中。然後將此反應混合 物在升溫下加熱，溫度一直上升直至反應完畢，然後按上 迷進行後處理〇 用該新方法製得的式（I )三唑琳酮可用作用於製備具有 農業用償値的活性化合物的中間體（參見US-P-3780052, US-P-3780053, US-P-3780054和EP-A-341489)。 製備會施例 實施例1 CF3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2I0X297公嫠） ----------士衣— {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .I訂 425384 A7 專利申請案第85100428號 B7 (民國88年10月14日送呈)-附件二 五、發明^^
煩請委 r 是否變更原實質内容 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將^g^TT^mmol) 2- ( 2,2,2-三氟-1-甲基亞胺基-乙基 )耕-卜羧酸甲S旨懸浮於200ml水中，加入37.5g 45%氫氧 化鈉水溶液（相當於370mmol的NaOH)後，將混合物加熱 回流3小時。將其冷卻至室溫（大約20eC )後，用濃鹽酸 酸化，並用乙酸乙醋萃取3次，每次100ml。將合併的有 機萃取溶液用硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑在水抽眞空條件 下由該濾液中仔細蒸出。 得到28.9g (收率爲93.5%> 4-甲基-5-三氟甲基-2,4-二 氫-3丨卜1,2,4-三唑-3-酮，爲固體殘留物。 1 H-NMR (DMS0-D 6 ,<5)：3.256 ppm (s, 3H), 12.655 ppm (s, 111) 實施例2 H- -N(CH3)2 CF. 將25.4g (llOmmoI) 2-(2,2,2-三氟-卜(HN-二甲基^基>次乙 基）胼-卜梭酸甲醏懸浮於200m丨水中，加入19.8g 45%氫 氧化納水溶液（相當於223mmol的NaOH)後’將混合物加 熱回流3小時。將其冷卻至室溫（大约20·〇 )後，用濃鹽 酸酸化，並將已結晶析出的產物吸濾分離。 得到19. lg (收率爲89%) 4-二甲胺基-5-三氟甲基-2,4-二氫-3丨卜1,2,4-三唑-3-酮，熔點爲138°〇。 實施例3 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再<寫本頁) 裝 -線- 425384 --~~---- . —五、發明説明（12) A7 B7
cf3 1_羧酸甲醏一次加至由50nl水和22.5g 34¾甲胺水溶液（ 相當於250mmol甲胺）组成的混合物中，該混合物的溫度 被維持在25-35¾之間。隨後將反應混合物加熱回流2小 時’然後在冷卻至室溫（大约20.C >後用濃鹽酸酸化。然 後將其用6酸乙酯萃取3次β將合併的萃取溶液用硫酸鈉 納乾燥並過濾。然後將溶劑在水抽眞空條件下由濾液中仔 細蒸出。 得到7.3g (收率：85%) 4-甲基-5-三氟甲基-2,4-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮，爲固體殘留物（純度：97.0%> 〇 按與實施例1至3類似的方法和所述新製備方法的總述 ’還可例如製得下表i中所列的式（I )化合物。 1{- tt— _rt^l ml I. tfRr .一氺 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·訂 ί. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇XW公釐） A7 B7
4253 8 A 五、發明説明（13 ) 表 又 (') :按照本發祕得的式⑴化合物的贫施例 請 先 聞 背 A 之· 注 項· 再一" i 裝 實施例 序號 R' R2 收率(¾) 物理數據 1 i 4 cf3 (CH2)2〇CHj 92 i 5 cf3 (cn.^ocn. 90 Πι>：0-1 4320 \ 訂 1 I 6 chf2 Cll! 1 1 1 7 cf2ci CH, 1 \ I 線 8 OS H 70 mp.: 1^8PC' 1 1 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 4253 8_4 五、
發明-- 實施例9
«曰 修正 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又 HN> xn-ch3 Cfr3 步驟1 丄（氣）2,2,2-二氣-次乙基)肼叛酸曱醋(967%純度)溶於 笨中於2〇C下逐滴添加20克之40%曱胺水溶液至此溶 ，並趣持在倾贼：織概拌瓶合物2小時。 步驟2 以贈毫升水觸由步驟丨獲得的混合物[含有聽產物说如氣 小甲基亞胺基乙基)*Ht酸甲剛，並逐滴添加17.3克的40% Na〇H水毅。於辦下加熱舰合物3㈣並接著以濃猶將其酸 化至pH 2，然後添加3〇毫升甲苯並分離各相，以硫酸納乾燥其有機 相並於減壓下去除溶劑。 後得19.3克(包含兩步驟，佔理論值之8ΐ·2%)的4-甲基-5-三氟甲基_ 2,4-二氫-3丨1-丨，2,4-三唑酮固態殘餘物。 實施例10 HN 人 kj，CH3
邙3 -Ι5Ί - -*------------1·裝·丨— (請先閱讀背面之注意事項再，ρ寫本頁) 訂： -線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2Ι〇 X 297公釐） B84517-ex/EC 425384 五、發明説明（14) 式（Π )起始化合物 實施例（]I -1) A7 B7
H、义 N I N 丫 NH .CH, 'CH, CF, 將39 _ 6g (185mmo丨）2- ( I-氣-2，2，2-三氟-亞乙基）耕 -1-羧酸甲醏溶於22〇1111二氧六環中，將5(^34.5%甲胺水 溶液（相當於556mmol甲胺）於20TC用30分鐘時間滴加至 該溶液中，同時將内部溫度維持在25-3510之間。然後將 混合物在大約3〇t；再攪拌2小時，此後將其在水抽眞空的 條件下濃縮。將殘餘物與150ml水一起攪拌，並將結晶析 出的產物吸濾分離。 得到36g (收率：98%) 2- ( 2,2,2~三氟-1-甲基亞胺基-乙基）肼-1-羧酸甲酯。 1 H-NMR (DMSO-De ,8) · 2.817 ppm (m, 3H), 3.641 ppm (s, 3H), 6.483 ppm (br. s, 1H), 9.527 ppm (s, 1H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
495384 " 五、說朗) iL施例（II -2)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NVNH、 丫 n(ch3)7 cf3 將8.06g (134mmol) N，N-二甲基肼和 17ml (122nmol) 二乙胺先引入120mI乙爿音中，在大约55*C的内部溫度和擾 袢下滴加25g (122_〇丨）2-(卜氣三氟-亞乙基） 耕1 -綾酸甲g旨的乙时（30m丨）溶液。然後將混合物於6〇*c 再攪拌1小時，此後在水抽眞空條件下將其濃縮。該殘留 物用乙酸乙酯溶解並將此溶液用水洗，以硫酸鈉乾燥並過 濾。所得濾液在水抽眞空條件下濃縮並且通過用二異丙链 溶解使殘餘物結晶，將結晶產物吸濾分離。 得到 16.1g (收率：58%) 2- ( 2,2,2-三氟-1- ( N，N_^ 甲基耕基）-次乙基)肼-1-璇酸甲蜡，熔點爲124¾。 按與實施例（Η -1)和（1Γ -2)類似的方法還可例如製得下 表2中所列的式（]j )化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公;^ > 425384 Α7 ______ •……............ Β7 五、發明説明（16 )
表2 :式（Π)化合物的實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 實施例 序號 R1 R2 R 收率(％) 熔點(ϋ) 11-3 cf3 ch3 ch3 88 213 11-4 cf3 (CH2)2OC CH] 68 150 11-5 CF, (CHj^OCH^ ch3 84 MR Π-6 cf3 OH CH! 63 1!-7 cf3 och3 CH^ 27 KM 11-8 chf2 CH3 ch3 11-9 cf2ci CM, CH, 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^25384 A7 — ___Ξ 五、發明説明（17)例（m -1) ο
cf3 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 將65.1g (350mmol) 2-三氟乙醢基肼-1-羧酸肀酯和 66.2g (375mmol)苯磺醢氣先加至450nl丙酮中，並在50-55’C之間的内部溫度和攪拌下滴加48.7ml (350nmol)三乙 胺的丙蘭（50ml)溶液。將反應混合於50-55¾攪拌1小時 後，兩其中加入2.5ml三乙胺，並再繼績攪拌30分鐘。將 混合物在冰浴中冷卻後，將結晶析出的氣化三已基銨吸濾 分離。將濾液在水抽眞空條件下濃缩，並將殘餘物溶於 3〇〇ml乙酸乙酯中〇將此溶液用水洗務3次，每次100ml， 用硫酸鈉乾燥過濾。將溶劑在水抽眞空條件下從濾液中仔 細蒸出。 得到 72.5g (純度：92.2%，收率：93¾) 2-(卜氣 _2,2, 2-三氬亞乙基）肼-1-羧酸甲醏，爲固體產物。 1 H-NMR (DMS0-D 6，δ ) : 3.78 ppm (s, 3H), 11.59 ppm (s, 1H) 按與實施例（IB-1)類似的方法例如還可製得下表3中所 列的式（厘）化合物。 -19 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） m-1 Alt tff tn ^^^1 1^1 ta^. n n, 二 j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I, 4 2 5 3 8： 4 A7 B7 五、發明説明（18) ΟΗ、/〆
R (HI) 表3:式（通）化合物的實施例 實施例 序號 K1 κ 收率(¾) 熔 K「C) 1II-2 chf2 111-3 cf2ci CM, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- ,-ιτ Λ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4规格（210X297公釐） . .53 8 4 五、發明説明（19) 式（V)前體： 實施例（v-l) A7 B7 H、V人ο,Η"Νγ° CF, 將121.5g U.28mol)肼基甲酸甲酯（肼羧酸甲酯）先加 至1200ml乙醚中，並於(TC用2小時時間滴加310g (1.48 mol)三氟乙酸酑。然後將混合物於〇-20eC再攪拌約90分鐘 。此後將其在水抽眞空條件下濃缩。將殘餘物與500ml甲 苯一起攪拌，吸濾分離結晶產物。 得到219g (純度：94.4¾，收率：94%) 2-三氟乙醢基肼 -卜羧酸甲酯，熔點爲l〇5°C。 1 H-NMR (DMS0-D6 ,δ ) ： 3.647 ppm (s, 3H), 9.649ppm (s, 1H), 11.429 ppm (s, 1H). 實施例（V-2) ,CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .I訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將18.5g (0.20mol)肼基甲酸甲酯（肼羧酸甲酯先加至 150ml甲苯中。在80eC的内部溫度下用35分鐘時間滴加 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 4253B4 五、發明説明（20 ) 23.U1 (〇.30mol)三氟乙酸。然後將此混合物於8〇»c再攪 拌约30分鐘。此後將其在水分離器上加熱1小時，然後在 水抽眞空條件下濃縮。將殘餘物與5〇〇tt丨甲笨一起攪拌， 吸遽分離結晶產物。 得到36.4g (純度·· m，收率：88 2%) 2_三氣己酿 基肼-1-竣酸甲醋，熔點爲105*C。 -------^---Tf^----τ--:訂------f (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 425384
    A8 B8 C8 D8
    申齋專利範園 專利申請案第85KKM28號 ROC Patent Appln. No. 85100428 Ϊ务正之申請專# 圍中f本-附件一 Aniended Claims in Chinese - Enel. I —(W 卓W —月—1斗百—送-呈) (Submitted on October |Lf , 1999) 煩請委pr .兌質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.一種製備式⑴三。全0林酮的方法：
    式中 R1 代表三氟曱基，和 R2 代表CrC6-烷基、CrC4-烷氧基-C「CV烷基或二-(C,--院基)胺基’ 所述方法的特徵在於：使式(II)肼羧酸酯
    式中 R1和R2的定義同上，和 R 代表CrC4-烷基， 和/或式（II)化合物的互變異構化合物， 23 - B845l7-claim/EC 訂 备 - - - * (請先閱讀背面之注意事項再¾|頁) < 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 在作為反應助劑之鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物存在下， 並於選自下列之稀釋劑存在下：純水，水與苯、甲苯、二 甲笨、氣苯、二氣笨或醚類（如：二乙醚、二異丙醚、第 三丁基甲基醚、第三丁基乙基醚、二噚烷、四氫呋喃、乙 二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇 二乙醚）之混合物；在Ot至150°C之溫度間反應。 2. 根據申請專利範圍第1項之製備式(I)三唑咁酮的方法，其 特徵在於： R'代表三氟甲基， R2代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 或苐二丁基，其可選擇地經曱氧基或乙氧基取代。 3. —種具式(II)之肼羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再4 :本頁) '裝-
    式中 R 代表C「C4-院·基， R1代表三氟甲基，和 R2代表crc6-烷基、crc4-烷氧基-crc6-烷基或二-(c,-c6-院基)胺基。 4.一種製備式(II)駢羧酸酯的方法， m -24- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425384 8 8 8 8 ABCD '申請專利範圍
    式中 R，R1和R2具有如申請專利範圍第3項中所述的意義’所 述方法的特徵在於：使相應的式(111)肼羧酸g旨 ---------裝-- • * (請先閲讀背面之注意事項再sf 本頁)
    ,ιτ_ 式中R和R1的定義同上， 與式(IV)胺基化合物反應， H2N-R2 (IV) 式中R2的定義同上》 若適當，反應在酸接受劑（如·三乙胺)存在下，並且若合 適，在選自下列之稀釋劑存在下··乙腈或二崎烷，在o°c 至loot：之間的溫度下進行。 5. —種具式（m)之駢羧酸酯 -25- 本紙張尺度適用中國國家梂率（匚阳>八4规格（2丨〇><297公«) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 425384 h m 六、申請專利範圍
    面 之 注. 意 事 項 再 本 t 式中 R 代表Ct-C4-院基’和 R1 代表三氟甲基。 6. —種製備式(ΠI)肼羧酸酯的方法 Η. X N 0' I N 丫 CI .R (ill) 式中R和R1具有如申請專利範圍第5項中所述的意義，所 述方法的特徵在於：使相應的式肼羧酸酯在〇_1〇〇°C；^ 間的溫度與磺醯氣反應 丁 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印Μ omm^ ^r,R NIN / 〆 Η Η 式中R和R1的玄義同上， 該反應若合適，在選自下狀雜受财在T ··三乙胺或 -26- 本紙張樹用十國固家轉( 2丨〇謂公^ ^5384 8 δ 0〇 8 ABCD '申請專利範圍 Ν，Ν-二甲基一苄胺’並且若合適’在選自下列之稀釋劑存 在下進行·二曱氧基乙烧 '二0等炫•、四氫吱哺、二氣甲燒、 乙酸乙酯、甲笨、氣苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基 5同、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈或丁腈。 7·—種具式(Va)之駢羧酸酯
    式中 A，代表三氟甲基，和 R 代表crc4-烷基。 8‘一種製備式(Va)肼羧酸酯的方法， 缝濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    式中Λ1和R具有如申請專利範圍第7項中所述的意義，所 述方法的特徵在於：使式(VI)駢羧酸酯在〇-I50t：之間的溫 度與式(VH)羧酸或其衍生物反應，該反應若合適，在選自 二乙醚、乙腈、丙腈、丁腈、氣苯、二甲苯或甲苯之稀釋 劑存在下進行；所述式(V【)和式(V丨I)如下： -27- 冢紙張尺度適用中國國家搞系（CI^) A4規格（210X 297公嫠) '一"一 n I n I n n I I I I I I 訂[ I I— 線 '** (請先閲讀背面之注意事項再塊、4頁) ( 25384 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ¥ 人 R NH 〇 式中R的定義同上， A'-CO-X 式中 A1 的定義同上，和 X 代表羥基、鹵素或基團-Ο-CO-A1。 (VII) *1_ ^_ 裝 ^ 、^線 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28· 本纸張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4現格（210X297公釐） 425384 A7 專利申請案第85100428號 B7 (民國88年10月14日送呈)-附件二 五、發明^^
    煩請委 r 是否變更原實質内容 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將^g^TT^mmol) 2- ( 2,2,2-三氟-1-甲基亞胺基-乙基 )耕-卜羧酸甲S旨懸浮於200ml水中，加入37.5g 45%氫氧 化鈉水溶液（相當於370mmol的NaOH)後，將混合物加熱 回流3小時。將其冷卻至室溫（大約20eC )後，用濃鹽酸 酸化，並用乙酸乙醋萃取3次，每次100ml。將合併的有 機萃取溶液用硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑在水抽眞空條件 下由該濾液中仔細蒸出。 得到28.9g (收率爲93.5%> 4-甲基-5-三氟甲基-2,4-二 氫-3丨卜1,2,4-三唑-3-酮，爲固體殘留物。 1 H-NMR (DMS0-D 6 ,<5)：3.256 ppm (s, 3H), 12.655 ppm (s, 111) 實施例2 H- -N(CH3)2 CF. 將25.4g (llOmmoI) 2-(2,2,2-三氟-卜(HN-二甲基^基>次乙 基）胼-卜梭酸甲醏懸浮於200m丨水中，加入19.8g 45%氫 氧化納水溶液（相當於223mmol的NaOH)後’將混合物加 熱回流3小時。將其冷卻至室溫（大约20·〇 )後，用濃鹽 酸酸化，並將已結晶析出的產物吸濾分離。 得到19. lg (收率爲89%) 4-二甲胺基-5-三氟甲基-2,4-二氫-3丨卜1,2,4-三唑-3-酮，熔點爲138°〇。 實施例3 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再<寫本頁) 裝 -線- 4253 8_4 五、
    發明-- 實施例9
    «曰 修正 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又 HN> xn-ch3 Cfr3 步驟1 丄（氣）2,2,2-二氣-次乙基)肼叛酸曱醋(967%純度)溶於 笨中於2〇C下逐滴添加20克之40%曱胺水溶液至此溶 ，並趣持在倾贼：織概拌瓶合物2小時。 步驟2 以贈毫升水觸由步驟丨獲得的混合物[含有聽產物说如氣 小甲基亞胺基乙基)*Ht酸甲剛，並逐滴添加17.3克的40% Na〇H水毅。於辦下加熱舰合物3㈣並接著以濃猶將其酸 化至pH 2，然後添加3〇毫升甲苯並分離各相，以硫酸納乾燥其有機 相並於減壓下去除溶劑。 後得19.3克(包含兩步驟，佔理論值之8ΐ·2%)的4-甲基-5-三氟甲基_ 2,4-二氫-3丨1-丨，2,4-三唑酮固態殘餘物。 實施例10 HN 人 kj，CH3
    邙3 -Ι5Ί - -*------------1·裝·丨— (請先閱讀背面之注意事項再，ρ寫本頁) 訂： -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2Ι〇 X 297公釐） B84517-ex/EC
    495384 " 五、說朗) iL施例（II -2)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NVNH、 丫 n(ch3)7 cf3 將8.06g (134mmol) N，N-二甲基肼和 17ml (122nmol) 二乙胺先引入120mI乙爿音中，在大约55*C的内部溫度和擾 袢下滴加25g (122_〇丨）2-(卜氣三氟-亞乙基） 耕1 -綾酸甲g旨的乙时（30m丨）溶液。然後將混合物於6〇*c 再攪拌1小時，此後在水抽眞空條件下將其濃縮。該殘留 物用乙酸乙酯溶解並將此溶液用水洗，以硫酸鈉乾燥並過 濾。所得濾液在水抽眞空條件下濃縮並且通過用二異丙链 溶解使殘餘物結晶，將結晶產物吸濾分離。 得到 16.1g (收率：58%) 2- ( 2,2,2-三氟-1- ( N，N_^ 甲基耕基）-次乙基)肼-1-璇酸甲蜡，熔點爲124¾。 按與實施例（Η -1)和（1Γ -2)類似的方法還可例如製得下 表2中所列的式（]j )化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公;^ > 4253 84 專利申請索第85100428號 (民國89年？月（〇曰送呈)_附件— 四、中文發丨lU(攻明U楠λ
    Β5λ ,、 Α4- 公告本 供製備三唑咁酮輾: 一^¥兩涉及叙備式⑴三唑啉酮的新方法’及製備這些三 唑啉_用新中間體和這些中間體的製備方法，所述式⑴如 下： Η、Ν' 又 Ν' • R2 W R' 式中 R1代表三氟甲基，和 R2代表CrCV烷基、CrC4-烷氧基-crc6-烷基或二-(CVQ 烷基)胺基。 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 灯 英文發明摘要（發明之^稱：Process and novel intermediates for preparing triazolinones The present invention relates to a novel process for preparing triazolinones of the general formula (I) 又 八 n，r2 (0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 in which r1 represents trifluoromethyl, and R represents CrC6-alkyl, CpC^-alkoxy-CpC^alky] or di-(C,-C6- alkyljamino, and also to novel intermediates for preparing these triazolinones and to processes for preparing the intermediates themselves. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4说格（2丨〇X297公4〉 -2- B84517-摘要/EC 425384
    A8 B8 C8 D8
    申齋專利範園 專利申請案第85KKM28號 ROC Patent Appln. No. 85100428 Ϊ务正之申請專# 圍中f本-附件一 Aniended Claims in Chinese - Enel. I —(W 卓W —月—1斗百—送-呈) (Submitted on October |Lf , 1999) 煩請委pr .兌質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.一種製備式⑴三。全0林酮的方法：
    式中 R1 代表三氟曱基，和 R2 代表CrC6-烷基、CrC4-烷氧基-C「CV烷基或二-(C,--院基)胺基’ 所述方法的特徵在於：使式(II)肼羧酸酯
    式中 R1和R2的定義同上，和 R 代表CrC4-烷基， 和/或式（II)化合物的互變異構化合物， 23 - B845l7-claim/EC 訂 备 - - - * (請先閱讀背面之注意事項再¾|頁) < 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐）
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