TW408123B

TW408123B - 1, 3, 8-triaza-spiro [4, 5] decan-4-one derivatives

Info

Publication number: TW408123B
Application number: TW087120132A
Authority: TW
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; Francois Jenck; Stephan Roever
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 2000-10-11
Also published as: NO985684L; TR199802520A3; ID21413A; KR19990062800A; ZA9811128B; NZ333159A; YU55198A; US6043366A; BR9805297A; AR016428A1; HU9802807D0; DK0921125T3; ES2170446T3; MA26573A1; PL330062A1; PT921125E; CN1222521A; TR199802520A2; DE69803653T2; BR9805297B1

Description

408123 五、發明說明（1) 本發明有關以下通式化合物

其中 R1為氫、較低碳數烧基、_素、較低碳數烷氧基、三氟甲基.、較低碳數院基-苯基或（C5_7)環烧基； R2為氫、較低碳數烷基、苯基或較低碳數烷基-苯基； R3為氫、較低.碳數烷基、蓦、較低碳數烷基-笨基、較低碳數烧基-二笨基、三嗪基、氰甲基、較低碳數烧基—六氫吡免基、較低碳數烷基-萘基、（C5_7)-環烷羞、較低碳數烧基-(C5_7)-環院基、較低碳數烧基-吼唆基、較低碳數炫基-嗎啉基、較低碳數烧基-二氡戊環基、較低複數烧基 -°惡唾基或較低碳數烧基-2 -氧代嗜哇咬基，其申環系統可經額外的較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、三氟甲基、苯基、_(CH2)nC(0)0-較低碳數烷基、-(CH2)nC(0)NH2， -（CH2)nC(0)N(較低碳數烷基）2，-（CH2)n0H 或、 -(CH2)nC(0)NHCH2C6H5K 取代； R4為氫、較低碳數烷基或次胺基；广 A為環系統，由下列組成： (a)(C5_l5)-環烷基，除R4外，其視需要經較低碳數烷基、三氟甲基' 苯基、（C5,7)-環烷基、螺-十一碳烷基或2-降

408123 五 '發明說明（2) 冰片基所取代，或為以下基團之一

十二氫-苊烯-卜基（e)、二環[62〇]癸_9_基（1〇和二環壬 '9' 基（g); 其中R5和Re為氫、較低碳數烷基或與其所附著的碳原子一起形成苯環；為氫或較低碳數烧基；虛線代表可任意選擇的鍵，和 η為1鱼; · 及其醫藥上可接受的酸加成鹽.。 *式I化合物及其鹽之特徵為有價值的醫療性質。令人驚 :地發現，本發明的化合物為孤獨肽FQ(0FQ)受體的激動 A和/或拮抗劑》因此有助於治療記憶和注意力缺陷、精 i激理疾病’尤其是，但並不僅限於，焦慮症和他痴呆所…憶喪失、癲痛和驚厥、；痛情況、成癮藥物撤退症狀、水平衡控制、Na s广性疼脈血壓疾病和諸如肥胖症的代謝疾病。 /世，動 (…™ — A —[+ ，已從大鼠腦内

第12頁 0FQ、十七胺基酸長度的肽 408123 五、發明說明（3) 分離，為G -蛋白偶聯受體（0 F Q - R )的天然配體，在腦組織内以面水平存在。 0 F Q在體外和體内在0 F Q —R上顯示激動作用。

Jul ius(《自然》m，47 6，[ 1 9 9 5 ] I討論了 0FQ的.發現史，注意到此肽與強啡肽A (阿片樣物質受體已確定的内源性配體）共有最大的序列相似性。OF Q在培養CHO (LC 1 3 2+) 細胞内抑制腺苔酸環化酶，並當在給小鼠腦室内投藥時誘發痛覺過敏。結果的模式表明，此十七肽為LC 1 3 2受體的内源性激動劑，並似具有傷害.感受原性質。已有敘述，當在小鼠中腦室内注射時，OF Q延缓運動活性並誘發痛覺過敏。結論為，0 F Q可作為腦内神經遞質，調節傷害感受和運動行為。本發、明的目標為式I化合物及其醫藥上可接ά的鹽、外消旋混合物以及相應的對映異構體，上述化合物之製備，含有上述化合物的藥物及其製造，以及應用上述化合物於控制或預防疾病，尤其是早先涉及的疾病和機能障礙，或應用於相應藥物之製造。在本詳細說明中所用的一般專門術語的以下定義不論在討論中的專門術語是否單獨出現或合併出現都可適用。' 如在此所用，專門術語"較低碳數烷基π代表含有1至6碳原子的直鏈或分支烷基，例如，甲基、乙基、丙基广異丙基、η- 丁基、i - 丁基、2 - 丁基和t - 丁基等。較佳較低碳數烷基為具有1至4碳原子的烷基。專門術語"環烷基M代表含有5至1 5碳原子的飽和碳環基

第13頁 408123 五、發明說明（4) 團，較佳的是為環己基、環癸基和環壬基。專門術語鹵素”代表氣、碘、氟.和溴。專門術語"較低碳數氧基-κ代表一個基團，其中烷基殘基的定.義如上，其經氧原子而附著。 ’ . 專門術語"醫藥上可接受的酸加成鹽u包括無機或有機酸的鹽，諸如鹽酸、硝酸 '硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和p -甲苯績酸等的鹽。較佳例證為那些化合物·，其中A為未取代的十氫-蔡基 (式b)和R1-!?3為氫，或R3為甲基和R1和R2為氫，，例如以下化合物： 8-(十氫-蔡-2 -基）-卜苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸 _ 4 ·"西同、1 8-(十氫-蔡_2_基）-3-曱基-1-苯基-1，3，8_三氮雜_螺 [4. 5 ]癸-4 ~ 酮， (2RS，4aRS,8aSR)-與（2SR，4aRS，8aSR)-8-(十氫-萘-2-基）-卜笨基_1，3, 8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的混合物，或 (21^，4&318&1^)-8-(十氫-萘-2-基）-卜苯基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4 - 更佳的是那些化合物，其中A為環己基，視需要經甲〜基、異丙基、環癸基或環壬基（式a)取代，並且F-R3,為氫。這類化合物的例子為順式-8-(4_曱基-環己基）_1_苯基_1, 3, 8~三氮雜"螺

第14頁 408123 五、發明說明（5)· [4· 5 ]癸-4-.酮·， 8 -環癸基-1-笨基-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮 8 -環壬基-1-苯基-1,3, 8--三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮或順式-8- (4 -異丙基_環己基）-1-苯基”1, 3, 8 -三氛雜_螺 [4. 5]發-4-自同。較佳的是另外的化合物，其中A為環癸基（式a )以及R1為氫或甲基，R2為氫或苯基和R3為氫或乙腈。這類化合物的例子為 (R，S)-8 -環癸基-1-(3 -曱基-苯基）-2 -苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮或， 8 -環癸基-4 -氧代-1-苯基-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-3-基-乙膳。更佳、的為那些化合物，其中A為八氫萌（式c)和R1 - R3為氫，例如以下化合物： 8 -(順式-八氫節-2-基）~1-苯基-1, 3, 8 -三氮雜-螺[4. 5] 癸-4 -酮。更佳的為以下化合物： 8-(順式-二環[6. 2. 0]癸-9 -基-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮。，本式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可由本技藝範圍内熟知的方法製備，例如，由下述方法，其包括 a)下式化合物

第15頁

第16頁 408123 五、發明說明（7)

與下式合物

R3X 作用，其R3如上所述，但並非氫，X為li素，得到下式化合物

或 d) 使式I化合物烷基化或东基化，其中R3為氫，和必要時， e) 使外消旋混合物轉變為其對映異構成份，因而得到、光學純化合物，和/或_，必要時， f )使所得式I化合物轉變為醫藥上可接受的酸加成鹽。按照方法之一 a )，式I I酮化合物以式I I I胺的還/性胺化作用以通常方式進行，在諸如曱苯、四氫呋喃（T HF )、甲醇、乙醇或T H F與合適醇的混合物等的溶劑中，並分別 408123 五、發明說明（8) 在諸如氫棚化氰鈉的還原劑之存在下或在氰化鉀的存在下。另一還原性胺化作用方法敘述於《有機化學雜誌》， 55，2552-54，1 9 9 0中。按照此修正法，在π-( IV)-異丙氧化物和氫棚化氰納存在下，胺與酮進行反應。按照b)步方法，環化作用可以通常方式進行，例如於約 2 0 0 °C溫度與甲醯胺作用，或於約1 5 0 t與甲酸原酸酯作. 用。不飽和產物可經還原作用轉變為飽和化合物，例如以氫硼化氰鈉。式I化合物可按照c )步反應經式I - 1化合物與式β3χ化合物作用而進一步製備。此反應在諸如二甲基甲醯胺的合適溶劑中在氫化鈉存在下於室溫進行。合適的式R3 X齒化物為氯化物、溴化物和碘化物，諸如碘代曱烷、乙酸溴甲酯、N，N-二甲基氯乙醯胺或5-溴戊酸乙酯。反應時間約為 1 8小時。按照方法之一d )’式I化合物，其中R3為氫，可以通常方式烷基化或爷基化’例如在諸如碘代甲烷、填代乙烷、基溴、3 -苯基-1 -丙基溴或3，3 -二苯基-1 ~丙基溴等相應的烷基-或ΐ基鹵化物存在下。此反應在諸如氫化鈉的金屬氫化物存在下於60-100 °C的溫度進行。 - 外消旋混合物可以通常方式轉變為其對映異構成份，例如用製備性高效液相層析法。按照修訂法f )的鹽形成是按照本身已知的方法於室溫下實現，這些方法是任何技藝熟練者都熟悉的。不僅是無機

第18頁 408123 五、發明說明（9) , 酸的鹽，也考慮了有機酸的鹽。這類鹽的例子為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、ί虎拍酸鹽、曱確酸鹽和p -甲苯績酸鹽等。

用作啟動物料的式I I和式I 1_ I化合物為已知化合物，，或可以本身己知的方法製備D 例如，式I I的_可以《貝爾斯登手冊》Η 7、E 1 7、 Ε Π 7、Ε I I I 7和Ε I V 7中所述方法製備。式II I化合物在例如美國專利3，2 3 8，2 1 6、美國專利3，1 6 1，6 4 4、美國專利 3，1 5 5，6 7 0和美國專利3 , 1 5 5，6 6 9中敘述。方案1和4敘述按照方法之一 a )的還原性胺化作用。方案1

第19頁 408123

第20頁 408123 五、發明說明（11) R1和A的意義如上。式V I和式V" I I的啟動物料為已知化合物，或可按照在本技藝範圍内已知的方法製備，例如式VI化合物可按照《見爾斯登手冊》Η1 2、E 11 2、E I I 1 2、E I I Γ1 2 和 E IV 1 2 製.備。式VII化合物可由Tschaen等，《有機化學雜諸》J， 4 3 2 4 ( 1 9 9 5 )中所述的方法製備。在方案3中敘述了式I V化合物環化為式X化合物，然後成為式I - 2化合物。在此方案中，取代物敘述如上。式丨v的啟動物料為已知化合物，或可以本技藝範圍内已知的方法製備。 ' 方案3

第21頁：-4M4S3--；- 五、發明說明（12) 在以下方案4中敘述了式I化合物之製備法，，其中A為環己基，視需要經較低碳數烷基、c5_7環烷基、螺-十一碳烷基或降冰片基所取代，在此方案中R4為較低碳數烷基。方案4 _ '

如早先所述，式I化合物及其醫藥上可用的加成鹽具有有價值的藥效學性質。已經發現本發明的化合物為孤獨肽 0 F Q受體的激動劑和/或拮抗劑，並對精神、神經和生理疾病的動物模型有效，諸如焦慮症、應激疾病、抑蠻痒、外傷、阿茲海默氏症和其他痴呆所致的記憶喪失、癲癇和驚厥、急性和/或慢性疼痛情況、成瘾藥物撤退症狀、水.平衡控制.、Na+排泄、動脈4壓疾病和諸如肥胖症的代謝疾

第22頁 408123 五、發明說明（13) 病。. 化合物按照其後給出的試驗研究。 _孤獨肽OFQ-受體結合分析法細胞培養 ... 適應懸浮生長（293s)的HEK-293細胞培養於加有2%胎牛血清的HL培養基中。細胞以大鼠孤獨肽〇fQ-受體互補脫氧核糖酸（LC 1 32)轉染（《歐洲生物化學聯合會快報》’34 7 ’ 284-28 8 ’1 9 94 )，在表達載體pCEP4(invitrogen，聖地亞哥，加利福尼亞州’美國）内克隆，使用脂質轉染試劑 (Life Technologies，貝塞斯達，馬里蘭州.，美國）。在潮黴素（1000單位/毫升）（Calbiochetn，聖地亞哥，加利福尼亞州，美國）存在下選擇轉染細胞D經與[3H ]—孤獨肽 OFQU^erisham PLC，白金漢郡，英國）結合，1測試一批抗性細胞的孤獨肽0FQ-受體表達情況。擴展這些細胞（ 2 9 3s_ 孤獨肽OFQ-受體）用於大規模培養和細胞膜製備。細胞膜製備離心得到2 9 3 s-孤獨肽ofq-受體細胞，在再懸浮於缓衝液A[50 mM三羥甲基胺基曱烷鹽酸鹽，pH 7_ 8，5 ^氯化鎖’ 1 πιΜ乙二醇雙（2-胺基乙麵）四乙酸]之前，以磷酸亟缓衝的鹽水（PBS)洗務3次’以組織勻漿器（3〇秒，4槽，pt 20，Kin㈣atica，克林斯—盧塞恩，瑞士）破壞細胞/於 4 °C在4 9’ 0 0 0 xg離心，得到全部細胞骐部份，重複此步驟兩次，顆粒懸浮於緩衝液A内。等分部份儲存於。匸7,‘按照製造商的建議，使用BCP蛋白質分析試劑（p'ierce，羅

4G8123 五、發明說明（U) 克福德，伊利諾伊州，a λ、，一说 J： ,、； 77呶古4 果國）測定蛋白質濃度。於室溫下，以7 7 k克細胞獏蛋白主’皿 Aώώ η贪白吳在〇· 5宅升緩衝液人加〇. 1%牛 /H , % 桿菌肽（B〇ehringer-Mannhe；ini，© 海 ::德，，體積内，進行結合分咖—孤獨肽“每競肀研九小蚪。使用5 0 mM未標記孤獨肽0FQ以確定非特異，結合力。通過以〇‘ 3%聚環乙亞胺（Sigma，聖路易斯，’ 密蘇里州，美國）和〇‘ 1%牛血清白蛋白（Sigma)預處理丄小時的Whatmam GF/C 遽 ϋ(υηίίΠΐ6ΐ·-96，Canberra

Packard S. A,，蘇黎士，瑞士）過濾，中止分析。濾器毫升冰冷pH 7. 5的50 mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽洗蘇6 次。在添加40微升Microscint 4 0(Canberra Packard) 後’在Packard頂部計數微板閃爍計數器上進行保留的放射性許、數。使用三份至少6種濃度測定兩次，ji進行化合物的效果測定。以曲線擬合測定IC5。值，用Cheng和

Prusof f《生物化學藥理學》，22，30 99，1 973方法將這些數值轉變為L值。對孤獨肽OFQ-受體的親和力，作為Pi給出，是在6. 2至 1 〇 . 0範圍内。例如，實例1 6和2 4的p L值分別為8，4和 9, 5 。 ’ 、 16 順式-和反式-1~苯基-8_(4_丙基-環己基）~1，3, 8_ 氮雜一螺[4. 5 ]癸-4 -酮之混合物广 24 -(十氫-萘-2 -基）_3-甲基~1-苯基~1，3, 8- 氮雜-螺 [4. 5]~ 癸-4-酮式I化合物及其醫藥上可用的酸加成鹽可用作藥物，例

第24頁 4081S3 五、發明說明（15) 如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可口服投藥，例如以片劑、糖衣片劑、糖衣丸.、硬膠囊、軟膠囊、藥液、.乳狀液或懸浮液的形式。然而，投藥也可經直腸（例如以栓劑形式）或胃腸道外（例如以注射液形式）而·實施。 . 式I化合物及其醫藥上可用的酸加成鹽可以醫藥上惰性的無機或有機賦形劑加工，以生成片劑、糖衣片劑、糖衣丸和硬膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑，例如用於片劑、糖丸劑和硬. 膠囊。用於軟膠囊的合適賦形劑如為植物油、蠟，、脂肪、半固〔彳1 體和液體多元醇等。用於製造藥液和糖漿的合適賦形劑如為水、多元醇、蔗糖、轉、化糖和葡萄糖等。 ' 用於注射液的合適賦.形劑如為水、醇、多元醇、甘油和植物油等。用於栓劑的合適賦形劑如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑.、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香劑、用於變動滲透 '壓，I, 的鹽、缓衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。這些製劑也可再含有其他在醫療上有價值的物質。劑量可在廣泛的範圍之内變動，當然，在每一特定事例中適合於各別的需要。一般而言，在口服投藥情況中.，每人每天通式I化合物劑量約1 0至1 00_0毫克應為合適的，雖

408123 五'發明說明Cl6) 然當需要時以上的上限也可超過。以上實例說明本發明而不將其限制。所有溫度都為攝氏度.。 ~ 實例1 ， . 8 -環己基-1-笨基-1，3,8〜三氮雜-螺[4.51癸-4-酮鹽酸鹽 (1:1) 環己酮（4. 3毫莫耳）溶於甲苯（50毫升）。添加卜苯基- l, 3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮（4· 3毫莫耳）和分子篩（3. 3 克），混合物迴流1 8小時。冷卻後，過濾去除分子篩，並以二氯f烷洗滌。揮發濾液，得到殘餘物，溶於四氫呋喃G (45毫升）和乙醇（5毫升）。添加氫硼化氰鈉（4. 3毫莫耳）至溶液内，並調節pH至4。混合物於室溫攪拌3小時。添加水和乙酸、乙酯，有機相以2 N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機相以硫酸納乾燥，並加濃縮。在硅膠上行色譜法（二氯甲烷/ 甲醇，9 8 : 2 )，得到所需產物，從乙酸乙酯/甲醇以其鹽酸鹽結晶出來。得到0. 9 6克（6 4% )無色固體8 -環己基-1 -苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4· 5]癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 )， m. p.〉250 〇C，MS :m/e = 313(M+)。實例2 . ；順式_8 —（4 —第三_ 丁基_環己基）_1_笨基一1， 3，8_三氣雜_虫累 [4. 51癸一 4-酉同鹽g曼鹽（1 : 1) , 按照實例1的一般方法，從4- ( 1，1 -二曱基乙基）-環己酮和卜笨基-1, 3，8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸-4 -酮製備標題化令物，m.p.〉2 5 0 °C，MS :m/e= 370 (M + H+)。

第26頁 408123 五、發明說明¢17) 實例3 順式-1 -笨基-8-(4 -笨基-環己基）~1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 51 癸—4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) - . 按照實例1的一般方法，從4-苯基-環~己酮和1 -苯基-1, 3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，m, p. > 2 5 0 t，MS : m/e = 3 9 0 (M+H+)。實例4 (IRS, 3RS) -和（1 RS, 3SR) -8 - (3-甲基-環己基）-卜笨基-1，3, 8 -三氮雜螺-「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從3-甲基-環己酮和1 -苯基 -1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物， m，p. > 2 5 0。。，M : m/e = 32 8 (M + H.)。實例5、 ' 川頁式_矛口反式一8—(4_甲基一環己基）_1—笨基_1, 3’ 8~~三氮牵售一螺「4· 5 ]癸〜4-酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從4-甲基-環己酮和1 -苯基-1, 3, 8-三氮.雜螺[4· 5]癸-4™酮製備標題化合物，m· p. > 2 5 0 〇C，MS : m/e: 3 2 8 (M+H+)。實例6 ' 反式_8-（4_第三-丁基_環己基）_ί_苯基ml，3,8_三氮雜-虫累「4.51癸一4-酉同鹽适釔鹽（1 ： 1) , 按照實例1的一般方法，從4- ( 1, 1 -二曱基乙基）-環己酮和：[-笨基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸-4 -酮製備標題化会物，m.p.〉250 °C，MS :m/e = 370(M + H+)。

第27頁 408123 五、發明說明（18) 實例7

卜苯基-8-(3，3, 5, 5 -四曱基-環己基）-1,3,8 -三氮雜-螺「4.51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : U 按照實例1的一般方法，從3, 3, 5, 5-四甲基-環己酿]和1-苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物， m. ρ· > 2 5 0 °C，MS : m/e = 3 7 0 (M + H+)。

實例8 (1RS，2RS) -和（1RS,2SR)-8-(2-甲基〜環己基）-：!-笨基-1, 3，8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1 ) 2-甲基-環己酮（4. 5毫莫耳）溶於四氫呋喃（,10毫升）。添加卜苯基-1,3 ,8 -三氮雜螺[4.5]癸- 同（4.5毫莫耳）和四異丙基原鈦酸鹽（4 . 5毫莫耳），混合物於室溫攪拌1 8小時。揮..發得到殘餘物，溶於乙醇（7毫升）。添力ό氫硼化氰鈉（4. 3毫莫耳）至溶液内，混合物於室溫攪拌1 8小時。添加水和乙酸乙醋，有機相以2 Ν氫氧化納和鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥，並加濃縮。在硅膠上行色譜法（二氯甲烷/甲醇，9 8 : 2 )，得到所需產物，從乙酸乙酯/乙醇作為鹽酸鹽結晶出來。得到0 . 3 4克（2 1 % )無色固體（1 R S，2 RS) -和（lRS，2SR)-8-(2-曱基-環己基）-卜苯基-1,3,8~三雜/ ί -螺[4 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1)，m ρ · > 2 5 0 °C ，〜 MS : m/e=327(r)。广實例9 , 8-(十氫-萘-2 -基）-1-笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺[4· 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映外消旋化合物之混合物）

第28頁 408123 -----------— — - 五、發明說明（19) 按照實例1的一般方法’從八氫〜2 (1Η )-萘酮和1 -苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，m· ρ· > 2 5 0 t，MS : m/e = 3 68 (M + H”。實例1 0 . , LLE.r.3R)-fa(lS, 3R)-8-(3-甲基-環己基）-1，苯基-1，3, 8-三氮雜-螺「4 . 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1) 按照實例1的一般方法，從（R) - 3 -甲基-環己酮和1 -苯基 -1,3, 8 -三氮雜螺[4.5]癸-4 -酮製備標題化合物， m_p.>25(TC，MS :m/e = 3 28 (M + H+)。實例11 (1RS，4aRS, 8aSR)_ 和（1SR，4aRS, 8aSR)-8-(十氫-萘-1-基） -1-苯基-1,3,8 -三氮雜-螺「4.51癸-4-酮鹽酸鹽之混合物按照實例8的一般方法，從反式-八氫-2 (1 Η)-萘酮和1-苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物， m· ρ. >2 50 °C，MS : m/e = 3 67 (r)。實例1 2 (1RS，3RS) -和（IRS，3SR)-8-(3-第三-丁基-環己基）-1- I 基-1，3, 8-三氮雜螺-「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽之混合物（1 : ' 按照實例1的一般方法，從3-(1，1-二曱基乙基）-環己酮和卜苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸-4 -酮製備標題合物，m. ρ. >250 °C，MS : m/e= 3 6 9 (M+)。實例13 , . (1RS,3RS) -1-笨基-8-(3 -笨基-環己基）~卜笨基-1,3.8 -二_

408123 五、發明說明（20) 氮雜-螺「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從3 -苯基-環己酮和Γ-苯基 -1，3，8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸=4 -酮製備標題化合物， m. p. > 2 5 0 t：，MS : m/e = 3 8 9 (M+)。 ... . 實例1 4 ' (11^，51^)-和（11^,5 51〇-：1-笨基-8-(3,3,5-三甲基-環己基）-1，3 , 8 -三氮雜-螺[4 . 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物

按照實例1的一般方法，從3, 3，5-三曱基-環己酮和1 -苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5 ]癸-4-酮製備樣題作合物， m. p. >250 °C，MS : m/e = 3 5 5 (M+)。實例1 5 (1RS，、3.SR)-1 -笨基-8-(3-甲基-環己基U 3, 8L三氮雜-螺「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從3-苯基-環己酮和1 -笨基 -1, 3, 8 -三氮雜螺[4 · 5 ]癸~ 4 -酮製備標題化合物， m. p. >25(TC，MS : m/e: 3 8 9 (M+)。實例1 6 順式_和反式一苯基一 8_(4_丙基一環己基）_1，3，8_三it雜_ 螺「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從4 -丙基-環己酮和1 -苯朞 -1, 3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物， ip.〉250〇C，MS:m/e = 356(M + H.)。實例1 7

第30頁 408123 五、發明說明（21) (2R,4aS,8aR) -和（2S，4aS，8aR)-8-(4a…甲某-十氤-萘-2-基）-1 -苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4 . 5 1癸-4 -酮鹽^酸鹽之混合物（1 : 1) … 按照實例1的一般方法，從（4aS-順式八氫-4a-甲基 _2(1H)-蔡S同和1-苯基~1, 3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-4 - S同製備標題化合物，m. p. > 2 5 0 °C，MS : m/e = 382 (M + H+)。實例1 8 (2R，4aR，8aS)-X2S，4aR，8aS)-8-(4a-f|〜+j.：L_g^ 基）一1-笨基一1，3，8 -三氮雜一螺「4. 51癸一4—!同鹽I芰鹽^人物（1 : 1 ) 口按照實例1的一般方法，從（4aR-順式）-八氫-4a-曱基― 2(1H) -蔡酮和卜苯基-1，3，8_三氮雜螺[4. 5]癸- 4-1¾製備標題化..合物，m. p. > 2 5 0 °C，MS : m/e = 3 8 2 (M + H+)。實例1 9 (2S，4aR，8aS)-8-(4a-曱基-十氫-秦- 2-基）-1-笨基二 1，3, 8-三氮雜-螺「4. 51癸-4 -酮標題化合物，核磁共振（CDC13) :0_96(s,3H)， 1.8-1. 0(m，：l7H)，2.4(m，lH)，2.62(m,2H)，2.85(m，2H) ，3.05(t，2H)，4.72(s，2H)，6.46(bs，IH)，6.89(m,3}r) ，7. 27( t, 2H)，由實例18中所得混合杨經製備性高致液相色譜法而分離到。 ^ 广實例2 0 (2R，4aR，8aS)_8_(4a-甲基-十氛-奈-2 -基）-1-笨農二 1, 3, 8_三氮雜-螺「4, 51癸-4 -酮

第31頁 408123 五、發明說明（22) 標題化合物，核磁共振（CDC13) : 〇. 97(s, 3H)， 1.8- 1.0(m，17H) ’2.58(m，3H)，2.84(m,2H)，3.02(m，2H) ，4.72(s，2H)，6.40(bs，LH)，6.92(m，3H)，7.27(t，2H) ，由實例1 8中所得混合物經製備性高效-液相色譜法和分離到。實例2 1 (2S，4aS，8aR)-8 -（4a-甲基一十 f.-赛-2 -基）-1-笨基— 1，3，8 -三 II 雜-螺[4. 5]癸-4-酮標題化合物，核磁共振（CDC13) :〇.97(s，3H)， 1.8- 1. 0(m,17H) >2.4(m,lH) >2.60(m,2H) >2.83(m,2H)( ’3.05(t，2H)，4.73(s,2H)，6.58(bs，lH)，6.87(t，lH) ’ 6. 9 4 ( d，2 H )，7. 2 7 (t，2 H )，由實例1 7中所得混合物經製備性高..效液相色譜法而分離到。實例2 2 (2R，. 4aS, 8aS)_ 和（2S，4aS, 8aS)_8 -（4a_ 甲基_ 十 &-奈 -2-基）-1-苯基-1,3. 8 -三氮雜-螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽之1 : 1 混合物（1 : Ή 按照實例1的一般方法，從（4aS-反式）-八氫-4a-甲基-2(1H)，萘酮和1-苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備· 標題化合物，m. p. >250 °C，MS : m/e = 382 (M + H+)。 ' 實例23 广 (2R.，4aR，_)—和（2R，4aR, 8aR)-8-(4a~ 甲某一十氫一蔡一2-基）_卜苯基-1，3,8 -三氮雜-螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽之1 : 1 混合物（1 :

第32頁 408123 五、發明說明（23) 按照實例1的一般方法，從（4aR-反式）-八氫-4a-甲基~ 2(1H)_萘酮和卜苯基-1, 3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標.題化合物，m.p.>250°C.-，MS :m/e = 382(M + H+)。實例2 4 ， . 8-（十氫-萘-2 -基）-3-甲基-1-笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映外消旋化合物的混合物） 8-(十氫，萘-2 -基卜苯基-1, 3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸 -4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 )(1. 2毫莫耳）懸浮於二曱基曱醯胺（2 0 毫升）内。添加氫化鈉（2 . 4毫莫耳），混合物聆8 0 °C攪拌1 ' 小時。混合物冷卻至室溫，添加碘代甲烷（1. 2毫莫耳），混合物攪拌1 8小時。揮發二甲基曱醯胺，添加碳酸氫鈉和乙酸乙、醋。有機相以鹽水洗滌，以硫酸饈乾燥：，並加濃縮。在硅膠上行色譜法（二氣曱烷/曱醇，98 : 2 )，得到所需化合物，從乙酸乙酯/乙醇中以其鹽酸鹽形式結晶出來。得到0. 1 9克（3 6%)無色固體8-( .十氫-蔡-2 -基）-3-甲基 - 1-苯基-1，3;8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽（1 :1)， m. p. >2 50 °C，MS : m/e: 3 8 2 (M + H+)。實例25 ' 州頁式_8-(4~甲基一環己基）一I -苯基一1，3，8~二氣$隹一虫累[4. 5] 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1) , 標題化合物，ni.p.> 2 5 0 °C，核磁共振（DMSO-d6): 0.96(d,3H)，1.9-1.5(m,llH)，2.99(t，2H)，3.16(m，,lH) ，3.43(m，2H)，3.66(ιτι，2Η)，4.62(s，2H)，6.79(t，lH)，

第33頁 408123 五、發明說明（24) 7.08(d,2H) ^.22(t,2H) -9.02(s,lH) - 1 0 . 3 5 ( bs } 1 Η ) > 由在實例5中所得混合物經製備性高效液相色譜'法而分離到〇 . ~ 實例2 6 - . 反式-8-(4-曱基-環己基）-1-笨基-1,3, 8 -三氮雜-螺「4. 51 癸—4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 標題化合物，m.p.〉250 °C，核磁共振（DMS〇-d6): 0. 87(d，3H)，0.97(t，2H)，1.3(m，lH)，1. 54(m，2H)， 1. 9.0( t, 2 H)，2.08(d，2H)，2.97(t,2H)，3.16(m，lH)， 3.4(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.8Kt，lH)， 7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，lH)，10.35(bs，lH) ，由在實例2 4中所得混合物經製備性高效液相色譜法而分離到、 '' 實例2 7 Μ頁式-8-[4-(1，I -二甲基-丙基環己基]—1—苯基-1，3，8_ 三氮雜-螺「4.5]癸-4-酮鹽酸鹽（1 :1) 按照實例1的一般方法，從4-( 1, 1 -二甲基丙基）-環己酮和：1 -苯基_ 1, 3 , 8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸-4 -酮製備標題化合物，ι ρ· > 2 5 0。。，MS : m/e= 384 (M+H+)。 ' 實例2 8 反式-8- [4-(1，1-二曱基-丙基）- ΐ哀己基]-1-苯基~U, 8~~ 三氮雜-螺[4 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1) 按照實例1的一般方法，從4 - ( 1，1 -二曱基丙基）-環己酮和：1 -苯基-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸〜4 -酮製備標題化合

第34頁 408123 五、發明說明（25) 物，m_p.〉250°C，MS :m/e = 384(M + H+)。實例2 9 ' (2RS, 4aRS，8aSR)_ 和（2SR’--4aRS，8aSR)-8-(十氫-萘-2 -基） -1 -苯基-1，3，8 -三II雜-螺[4 . 5 ]癸-4 - 酮鹽酸鹽之混合_物 (1:1) 按照實例1的一般方法，從順式-八氫-2 (1 Η)-萘酮和1 -笨基-1，3，8 -三氣雜螺[4 . 5 ]癸-4 -酮製備標題化合物， m.p.〉2 5 0 〇C，MS :m/e = 3 68(M + H+)。實例3 0 氮雜1: 順式-和反式8-(4-環己基-環己基）-〗-芰甚-]3只 -螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽之混合物Π : 1、按照實例1的一般方法，從4 -環己基環己酮和1 _苯基— 1，3，8、-.三氮雜螺[4，5 ]癸-4 -酮製備標題化合物，，m. p. > 250 〇C，MS : m/e = 3 56· 3(M + H”。實例3 1 氮雜員式_矛口反式8~(4_異丙基_環己某—装基_ι 3 g _ -螺「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽之混合物按照實例1的一般方法’從4-異丙基環己酮和卜苯基— 1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，m p > ' 250 °C，MS : m/e = 3 84 (M + m。實例3 2 8-環十二，碳.樓基-1 -笨基二 1，[4_ 5 1 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照貫例1的一般方法’從環十二碳烧酮和1 _笨基—

第35頁 408123 五、發明說明（26) 1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m.p.〉2 3 0 °C，MS :m/e = 398.4 (M + H+)。實例33 - 8 -「2-(2 -降冰片基）-環戊基]-1 -苯基3，8 -三II雜，虫累「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映異構體之混合物）按照實例8的一般方法，從rac-2- (2-降冰片基）-環戊酮和卜笨基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物，白色固體，m.p.>230°C ，MS :m/e = 394.3(M + H+)。實例3 4 8 -環癸基-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 51癸-4-酮鹽酸鹽 (1:1) 按照實例1的一般方法，從環癸酮和1 -苯基-1，3，8 -三氮雜螺Γ4... 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體、m. p. > 2 2 0 t；，MS : m/e = 3 7 0. 3 (M + H+)。實例3 5 8 -環庚基-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮鹽酸鹽

按照實例1的一般方法，從環庚酮和卜笨基-1，3, 8-三氮雜螺[4 . 5 ]癸-4 -自同製備標題化合物.，白色固體，m. p. > ' 230 t，MS : m/e = 3 28. 3 (M + H+)。實例3 6 Γ 8 -環辛基-1-笨基-1,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮鹽酸鹽 (1:1) . 按照實例1的一般方法，從環辛酮和：1 -苯基-1，3，8 -三氮

408123_ 五、發明說明（27) 雜螺[4 . 5 ]癸-4 -酮製備標題化合物，白色固體，m. p. > 2 3 0 °C，MS ： m/e = 3 28. 3 (M + H+) ° 實例37 - 8 -環壬基-1-苯基-1,3, 8 -三氮雜-螺「4/5 1癸-4 -酮鹽.酸鹽按照實例1的一般方法，從環壬酮和1 -苯基-1，3 , 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m. p..> 220°C，MS :ni/e = 356.3.(M + H+)。. 實例3 8 8 -環十一碳烧基-1-苯基-1, 3，8 -三氮雜-螺「4· 5]癸-4一酮 '… 鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從環十一碳酮和卜苯基-1, 3 , 8-三氮雜..螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色、體， m.p，>220°C，MS :m/e = 384.3(M+H+)。實例3 9 8-(順式-2, 3, 3a，4, 5, 9b -六氫-1H-環戊「al萘-2-基）-卜笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映異構體之混合物）按照實例1的一般方法，從順式-1, 3 , 3 a，4，5 - 9 b -六氫、,、 -1 Η-環戊[a ]萘-2 -酮和1 -苯基-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5 ]癸-…> 4 -酮製備標題化合物，白色固體，m . p. > 2 1 7 °C (分解/)， MS : m/e二402, 4(M + H”。實例4 0 . 8-(2，3,4，5 - 四氫-環戍「a]蔡-2 -基）-1-苯基-1，3，8 -二氛

第37頁 408133 五、發明說明（28) 雜-螺「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從1，3，4，5 ~四氫-環戊[a ]蔡-2 -酮和卜苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m.p.〉250°C ，M.S :m/e = 4 00.4(M + H+),。實例4 1 8 -(川頁式-八氫-επ-2 -基）~1-苯基-1，3，8 -三氮雜-虫累「4. 51 癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1) 按照實例1的一般方法，從順式-八氫-萌-2 -酮和1 -苯基 -1,3,8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m.p.271°C (分解），MS :m/e = 354.4(M + H+.) ° 實例42 8-(4a，10a-順式-1，2, 3, 4, 4a，9, 10, 10a-氫-菲-3-基）-Γ-、笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 1癸-4 -酮鹽1酸鹽（1 : 1) (非對映異構體之混合物）按照實例1的一般方法，從（RS)-順式-1, 4, 4a，9, 10, 10a -六氫-2H-菲-3 -酮和1-笨基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4-画同製備標題化合物，白色固體，m. p . 2 5 7 °C ，M S : m/e = 416,2(M + H+) ° 實例4 3 ' 8-（順式-八氛-茚-1-基）-卜笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4· 5 1 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映異構體之混合物） , 按照實例1的一般方法，從（R S )-順式-八氫印-1 _晒和1 -苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物，.白色固體，m.p,242 °C，MS :m/e = 354.3(M + H+)。

第38頁 408123

第39頁 3%- 五、發明說氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和车基溴製備標題化合物，白色固體，m. ρ· 21 7 °C (分解），MS m/e = 4 6 0· 4( M + H+)。實例48 - 8 -環癸基-3-(3-笨基-1-丙基）-1-笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4.5]癸-4-5同鹽酉釔鹽（1 1) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-三氮雜-螺[4, 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和3 -苯基-1-碘代丙烷製備標 MS ： m/e = 4 8 8.

題化合物，白色固體，m. p. 1 64 °C (M+m。實例49 8-環癸基-3-(3, 3 苯基丙基）_1_苯基_1，3，8_三氮雜 -螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1) 按照、實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和3，3-二苯基-1 -溴化丙烷製備標題化合物，白色固體，m. p. 21 9 °C，MS : m/e = 5 6 4. 5 (M + H+)。

實例5 Q 8-(1-異丙基-4-曱基-二環「3. 1.01己-3 -基）-1-笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4, 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1)(非對映異'構體之混合物）按照實例8的一般方法，從a/b崖柏烯和卜苯基-1，/，三氮雜螺[4. 5 ]癸-4 -酮製備標題化合物，白色固體，m . p. 2 7 5 °C，MS : m/e = 3 6 8· 3(Μ + ΙΓ)。 , 實例5 1

第40頁 _4081^3_ 五、發明說明（31) (RS)-8 -「虫累（5，5)十一石炭烧-2-基]-1-笨基-1、3, 8-三氣雜-螺「4 · 51癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例8的一般方法，-從螺（_5, 5 )十一碳烷-2 -酮和1-苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物.，白色固體，m· ρ· 28 9 °C (分解），MS : m/e = 381(M+)。實例5 2 8-(十i.-甘菊環-2 -基）~1-笨基-1，3, 8 -三氮雜-嫘「4. 51癸 -4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映異構體之混合物）按照實例1的一般方法，從（RS )-八氫-甘菊環-2 -酮和卜笨基-1,3,8 -三氮雜螺[4. 5]癸-4 -酮製備標題化合物，白色固體，m.p.272°C ，MS :m/e = 3 68.3 (M + H+)。實例5 3 . 順式和反式1_苯基一 8-(4-三It甲基-環己基）_1，3，8_三氮雜-螺「4 . 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽之混合物（1 : 1) 按照實例1的一般方法從4 -三氟甲基環己酮和1 -苯基-1,3,8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，m.p-> 250 °C，MS : m/.e = 3 82· 2(M + H+)。實例5 4 : 順式-8-(4 -異丙基-環己基）-1-茉基-1, 3, 8 -三氮雜-螺' ( 「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) i 標題化合物，m.p.〉25 0 °C，核磁共振（DMS〇-d6) 0_88(d，6H) ，2.0-l.l(m，2H) ，2.97(t，2H) ，3.25(m，lH) ，3.47(m，2H)，3.67(m，2H)，4.62(s，2H)，6.79(t，lH)， 7.08(d,2H) -7.22(t,2H) '9.02(s,lH) - 1 0 . 3 0 (bs , 1 H ) >

第41頁 _408123___ 五、發明說明（32) 由實例3 1中所得混合物經製備性高效液相色譜法而分離到。實.例5 5 - 反式-8-(4-異丙基-環己基苯基-1,'3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽（1 ： η ' 標題化合物，fn.p.>25 0 °C，核磁共振（DMS0-ds): 0.85(d，6H)，1.05(m，3H)，1·48(πι，3Η)，1.83(m，4H)， 2.13(m，2H)，2.97(t，2U)，3.16(m，lH)，3‘4(m，2H)， 3.7〇(m，2H)，4.62(s，2H)，6.79(t，lH)，7.08(d，2H)， 7. 22(t，2H)，9. 02(s，1H)，10. 5 0(bs，1H)，.由實例31 中所（；；得混合物經製備性高效液相色譜法而分離到。實例56 (15)'--8-環癸基-1-笨玉-2-甲基-1，3,8-三氮4-螺[4.51 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 8 -韦基-1-苯基-1,3, 8 -三氮雜-螺[4.5]癸-.2 -烯-4 -酮（1 克，3, 2毫莫耳）和一些氯化銅（1 )結晶溶於5〇毫升乾燥四氫肤喃中’並逐滴添加甲基氯化鎂（2. 1毫升在四氫呋喃中‘ 的3M溶液）。反應物在室溫攪拌，直至薄層色譜不顯示啟動物料時。添加5 0毫升飽和氣化銨溶液至反應混合物内'，並攪拌3 0分鐘。然後分開液層，水層以乙酸乙酯萃取三 ^ 次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並揮發以得到淺黃色玻璃體1.05克（1?，3)-8-:^基-2-曱基-卜苯基-1,3,8-二氮雜-螺[4 . 5 ]癸-4 -酮，m. p. 6 4. 3 - 6 5 . 8 °C，適當清洗後用於下一步驟。

第42頁 408123 五、發明說明（33) 1. 05克此化合物溶於30毫升甲醇内，添加3 0 0毫克鈀/碳 1 0 %，並附加裝氫球形瓶。當薄層色譜表明啟動物質缺如時，過濾反應混合物，並揮發以得到淺黃色泡沫體的6 1 7 毫克2-曱基-1-苯基-1,3, 8-三氮雜-螺[4.5]癸-4 -酮.。 MS : 2 4 6 ( (M+H)+)，適當清洗後用於下一反應。 6 1 7毫克此化合物溶於四氫咲喃，添加2. 2毫升四異丙基原鈦酸鹽和2 . 8毫莫耳環癸酮。於室溫下1 8小時後，揮發混合物，殘餘物溶於乙醇，並添加2 . 5毫莫耳氫硼化氰鈉。於室溫下1 8小時後，添加水和乙酸乙酯，分開液層，有機層以2 N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並揮發。在硅膠上行色譜術（乙酸乙酯），得到所需產物，從曱醇/乙醚作為其鹽酸鹽結晶出來。得到 41毫克..灰白色粉末（R，S)-8 -環癸基-卜苯基-2-'曱基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽（1:1)，[11.?.> 25(TC，MS : m/e = 3 84 ( (M + H) + )。實例5 7 (R，S)-8 -環癸基-1，2 -二笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4· 5]癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例56的一般方法，從8 -车基-1-苯基-1，3, 8〜三1 雜-螺[4. 5]癸-2-炔-4-酮、笨基氣化鎂和環癸酮製備標題_ 化合物，m. ρ· >2 5 0 °C，MS : m/e = 446 ((M + HV)。實例5 8 (R，S)-8 -環癸基-曱基苯基- 丁基-1, 3，8 -三氮雜 -螺f 4, 5 癸一4 -酉同鹽S曼鹽（1 : 1 )

第43頁 408123_ 五、發明說明（34) 按照實例5 6的一般方法，從8 -苯基-1 - ( 4 -甲基-苯基）-1,3,8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-2 -烯-4 -酮、丁基氯化鎂和環癸酮製備標題化合物，.白色結晶，MS : m/e = 440 ((M+H)+)。 . 實例5 9 (R，S)-8 -環癸基甲基-笨基- 丁基-1，3，8-三氮雜 -螺「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例56的一般方法，從8 - $基-1-(2-甲基-苯基）-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-2-炔-4-鲷、丁基氣化鎂和環癸銅製備標題化合物，黃色粉末，MS :m/e = 44Q((M + H) + )。實例6 0 (R,S)-8 -環癸基-1-（3-甲塞-苯基）-2 -笨基-1,3，8 -三氮雜 -螺「4V..5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1) 1 按照實例56的一般方法，從8 -今基-1_(3-曱基-苯基）-U 3，. 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-2 -炔-4 -酮、笨基氯化鎂和環癸晒製備標題化合物，白色結晶，M S m / e = 4 6 0 ( ( M + Η ) +) ° 實例6 1 (R, S)_ 8 -環癸基-卜（3-甲基-笨基）-‘2-甲基-1, 3, 8-三氮雜 -螺「4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) ' 按照實例56的一般方法，從8 - 1基-1-(3-甲基-笨基）-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-2 -烯-4 -酮、曱基氣化鎂户環癸酮製備標題化合物，白色結晶，m. p . > 2 5 0 °C，M S : m/e = 3 9 8 ((M + H)+)。 . 實例6 2

第44頁

I 408123 五、發明說明（35) (R，S)-8 -環癸基-1 -（3 -曱基-苯基）- 2 - 丁基-1, 3，8 ~三氮雜 -螺「4· 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 丄 .按照實例56的一般方法--，從年基-卜（3_曱基-苯基）-1, 3, 8-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-2-烯-4-酮、丁基氣化鎂和環癸酮製備標題化合物，灰白色結晶，i p. > 2 5 0 °C，MS : m/e = 44 0 ((M + H)+)。實例6 3 8 -環癸基-卜（2-甲基-笨基）-1,3,8-三氮雜-螺[4,51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) r- 按照實例1的一般方法，從卜（2-曱基-笨基）-1,3, 8 -三(: 氮雜-螺[4. 5 ]癸-4-酮和環癸酮製備標題化合物，黃色結晶，MS : m/e = 38 4 ( (M + H)” .。實例6'4、 ' 8 -環癸基-1-(4-曱基-笨基）-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從1-(4-曱基-苯基）-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮和環癸酮製備標題化合物，黃色結晶，MS : m/e=384((M+H)+)。實例6 5 ' 8-(十二氫苊烯-1-基）-：[-笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸' -4-酮鹽酸鹽（1 : 1 )(非對映異構體之混合物） , 按照實例8的一般方法，從rac -十二氫苊烯-1 -酮和1 -苯基-1,3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白.色固體，m.p.265°C，MS :m/e = 394.3(M + H+)。

第45頁 -：------- 五、發明說明（36) 實例6 6

8-(順式-二環f 6. 2. 0Ί癸-9- H1-笨基-1, 3, 8-三氮雜-嫘「4. 51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 非對映異構體之混合物）按照實例8的一般方法，從（RS)-順式-二環[6. 2. 0,]癸 -9-酮和-1-苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m.p.242°C ，MS :in/e = 368.3(M + H+)。實例6 7 順式-8_(4 -環已基-環己基）-1-笨基-1，3，8 -三氮雜-螺「4..51癸-4-酮鹽酸鹽（1 : η 標題化合物，m. ρ > 2 5 0 °C，核磁共振（DMS 0 - d6): 〈」 0 · 8 0 (m，2 Η )，2，0 - 1 1 ( m, 2 Ο Η )，2 _ 9 7 (t，2 Η)，3 . 2 5 (m，1 Η) ，3.47(m，2H)，3.70(m，2H)，4‘62(s，2H)，6'80(t,lH)， 7. 05Γ(1.，2H) .，7. 22(t, 2H)，9. 02(s，1H)，10. 〇Ybs，1H)，由在實例3 0中所得混合物經製備性高效液相色譜法而分離到。實例68 反式-8-(4-丙基-環己基）-1-茉基-1,3,8 -三氮雜-螺「4.51 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 標題化合物，m. p_ >25 0 °C，核磁共振（MS0-d6) : ^ 0.86(t,3H) >1.6-0.9(m,10H) >1.85(d,4H) ^2.15(d, 2H) 1 ，3.0(t，2H)，3.20(m，lH)，3.43(m’2H)，3.70(m’ 奸）， 4.62(s，2H)，6.78(t，lH)，7.05(d，2H)，7.18(t，2H)， 9. 02(s, 1H)，10. 5 5(bs，1H)，由在實例16中所得混合.物經製備性高效液相色譜法而分離到。

第46頁 408123 五、發明說明（37) 實例6 9 順式_ 8 - ( 4 -丙基-環己基1 -差，3 ’ 8 _三氪雜-螺[4 · 5 ] 癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1) - 標題化合物’ m. ρ· >2 5 0 °C，核磁共振（DMS0„d6): 0.89(t,3H) > 2. 0-1.1(m,15H) >2.95(t,2H) >3.15(m,lH) ’3,45(m，2H) ’3_70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.78(，t,lH)， 7.08(d，2H) ’7.22(t，2H) ’9.〇2(s，1H) ’10.40(bs，lH)，由在實例1 6中所得混合物經製備性高效液相色譜法而分離到，。實例7 0 (2RS.，..i§RS，8aSR)-8-(十氫藥:^^基卜卜笨基3, 8 —三氮雜-螺「4. 5 癸-4 - 5同鹽酸鹽（1 : 1〕卜（'2.RS, 4aRS，8aSR-十氫萘-2-基卜4-苯基胺’基六氫吡啶 -4 -羧酸驢胺（8毫莫耳）懸浮於甲醯胺（4 〇毫升）内，於 2 0 0 °C攪拌2小時。混合物冷卻，傾入冷水（4 〇〇毫升），並以二氯曱烷萃取。合併有機相’以硫酸鈉乾燥，並加濃縮，得到（2RS，4aRS，8aSR)-8-(十氫萘-2-基）-l-苯基-l，3,8-三氮雜-螺[4‘5]癸-4-酮和（2RS，4aRS,8aSR)-8-(十氫萘-2 -基）-卜笨基-1, 3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-2 -烯-4-'酮之混合物。此混合物溶於曱醇（6 〇毫升），並添加氫化硼鈉 (1 2毫莫耳）。混合物於6 〇它攪拌i小時，冷卻，並加/農縮。添加飽和氣化銨溶液和二氣甲烷至殘餘物内^以二氯曱烷卒取水相。合併有機相，以硫酸鈉乾燥，並加濃縮。在娃膠上灯色譜術（二氯曱烷/曱醇，9 8 : 2 )，得到所需產

_408123_ 五、發明說明（38) _ 物。從乙酸乙酯/乙醇作為其鹽酸鹽結晶出來。得到0. 6 5 克（22%)(21?3,4&1^，8&31〇-8-(十氫萘-2-基）-；1-苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸=4 -酮鹽酸鹽（1 : 1)，m p . > 250 〇C，MS : m/e = 368. 2(Μ + ίί+)。 ’ 實例7 1 8 -環癸基-3-(3-甲氧基-1基）-1 -笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸一4-国同鹽面釔鹽（1 ： 1 ) 按照實例2 4的一般方法，從8 -環癸基-1 -苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮鹽酸鹽和3-甲氧基年基氯製備標題

ίχ A 化合物，白色固體，m.p.l75°C ，MS :m/e = 490._4(M + H+)。實例7 2 8 -環癸基-3-(4, 6 -二甲氣基-「1. 3.51三嗪-2 -基）-1-笨基 -1, 3,三氮雜-螺「4· 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例2 4的一般方法，從8 -環癸基-1 -苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4 -酮鹽酸鹽和2 -氣-4, 6-二曱氧基-[1. 3. 5 ]三嗪製備標題化合物，白色固體，m· p. 216 °C， MS : m/e = 5 0 9. 5 (M + H+)。實例7 3 8 -環癸基-1-苯基~3-(4~~苯基-丁基）-1，3, 8 -三氣雜-螺； \ 1 - *** 一 ^ V. / 「4. 51癸一4- i同鹽g复鹽（1 : 1 ) 按照實例2 4的一般方法，從8 -環癸基-1 -苯基-1, 3^ 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮鹽酸鹽和曱磺酸4-苯基-丁-1-基酯製備標題化合物，白色固體’m.p.ll5°C ’MS :m/e = 502.5 (M + H+)。

第48頁 408—23 五 '發明說明（39) 實例74 (8 -環癸基-4 -氧代-1-笨基-1,3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸-3-基）-乙腈鹽酸鹽（1 :1) - 按照貫例2 4的一般方法’從8 -環癸基-1 _苯基_ 1，3.，8 -三氮雜-螺[4 . 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和溴乙腈製備標題化合物.，白色固體，m. p. 240 °C ，MS : m/e = 4 0 9· 3(M + H+)。實例7 5 8 -環癸基-1-笨基-3-(2-六氫吡啶-1 -基-乙基）-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 2) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-三氮雜-螺[4 , 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和1 - ( 2 -氯乙基）-六氫吡啶製備標題化合物，白色固體，m.p.245 °C，MS :m/e = 481.5 U + H+)..-。：實例7 6 8 -環癸基-3 -蔡-1-基甲基-1-笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4. 51 癸- 4〜S同鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8…三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和1 ~ .氯甲基-萘製備標題化合物，白色固體，m.p.210°C、MS :m/e:510.4(M + H+)。，.）

實例77 "I 8 -環癸基-環戊基笨基-1，3，8-三氮雜-虫累[4. 5 V癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-笨基-1, 3, 8.-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 ~酮鹽酸鹽和溴環戊烷製備標題化合

第49頁五、發明說明（40) 408123 物，白色結晶，m. p. 221 °C - MS ： m/e = 438. 3 (M+H+) ° 實例7 8 . 8'環癸基苯基-3-（3 -三氣曱基-冬基）-1，3，8 -三氮雜-螺、「4. 5 Ί癸-4- S同鹽酉变鹽（1 : 1 ) 按照實例24的一般方法，從8 -環癸基-1-苯基-1，3/8 -三氮雜-螺[4, 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽和3-三氟f基-车基氯製備標題化合物，白色固體，m.p.l97°C，MS :m/e = 528.3 (M + H+)。實例7 9 8-環癸基-1-苯基-3-(3-六氫吡啶-1-基™丙基）-1，3, 8-三广丨 " ....... """ , · 〆氣雜一螺「4. 5 ]癸一4 _ S同鹽酸鹽（1 ： 2) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-三氮雜-、螺[4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽和曱笨磺酸3-(1-.1六氫吡啶并）-丙-1-基酯製備標題化合物，白色固體，m. p. 1 80 °C ， MS : m/e = 4 9 5. 3 (.Μ + Η+)。實例8 0 8 -環癸基-3 -環丙基甲基-1 -笨基-1，3，8 -三氮雜-螺「4. 5 1 癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-'三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和溴甲基環丙烷製備標題化：:..Y 合物，白色固體，HKp.214°C，MS :m/e = 424.3(M + H+》。實例8 1 8 -環癸基-1-笨基-3 -吡啶-3 -基曱基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 2 ) .

_408123_ 五、發明說明（41) 按照實例24,的一般方法，從8-環癸基-1-笨基-1，3, 8-三氮雜-螺[4, 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和3 -氣甲基吡啶製備標題.化合物，白色固.體，m. p. 2 2 7-t，MS : m/e = 461. 3(M + H+)。實例8 2 ， . 8 -環癸基-3-(2 -嗎啉-4-基-乙基）-1-笨基-1,3, 8 -三氮雜-螺、[4 5 ]癸一4 — i同鹽酉釔鹽（1 : 2 ) 按照實例24的一般方法，從8 -環癸基-1-苯基-1, 3, 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽和N-(2-氯乙基）嗎啉製備標題化合物，白色固體，m.p.l90°C，MS :111/6 = 483.6 (M+.H+)。實例8 3 8 -環癸基-3_(2-[1，31二氧戍環-基-乙基）- 1-苯基-1，3, 8·-、三氮雜-螺「4, 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 〇 ' 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1, 3, 8-三氮雜-螺_[ 4 . 5 ]癸-酮鹽酸鹽和2 - ( 2 -溴乙基）-1 , 3 -二氧戊環製備標題化合物，白色固體，i p. 2 0 5 °C，MS : m/e = 4 7 0‘ 6(M + H+)。實例8 4 8 -環癸基-3-「2-(5-曱基-2-笨基-嗔唑-4-基）-乙基1-1-'笨基一1,3, 8 -三氣亲隹一螺[4.5]癸一4 - i同鹽§釔鹽（1 ： 1 ) 按照實例2 4的一般方法，從8 -環癸基-1 -苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4 -酮鹽酸鹽和甲磺酸2-(5-甲基-2 -笨基噁唑-4 -基）-乙基醋製備標題化合物，白色固體，m. p.. 140 t，MS : m/e = 5 5 5. 3 (M+.H+)。

第51頁 405123 五、發明說明（42) 實例8 5 8-環癸基~~1~~苯基-3-（2-口比°各烧-1-基-乙基）-1，3，8-二11 雜-螺「4 . 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽-(1 : 2 )

按照實例2 4的一般方法，從8 -環癸基~ 1 -苯基-1，3., 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽和1 -(2-氣乙基）-吼啶烷製備標題化合物，白色固體，i p. 179 °C ，MS : m/e = 467. 3 CM + H+) 〇實例8 6 8_環癸基-3-(2_氧代_ 口琴。坐1-基曱基）-1_笨基_1, 3, 8_ 三氮雜-螺「4 . 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例24的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1，3, 8™三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和5 -氣曱基-2-噚唑啶酮製備標題化..合物，白色固體，m.p.l74°C ，MS :m/e = 469.3 (M + H+)。實例8 7 · (R，S)-8 -環癸基-1-(4-曱基-笨基）-2-曱基-1，3, 8 -三氮雜 -螺「4. 5]癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1)

按照實例5 6的一般方法，從8 -车基-1 - ( 4 -曱基-苯基）-1, 3 , 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-2 -烯-4 -酮、甲基氯化鎂和環'癸酮製備標題化合物，白色結晶，MS : m/e = 398(M + H+)。實例8 8 广 (8 -環癸基-4 -氧代-1-笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4. 5 1癸-3-基）-乙酸甲酯鹽酸鹽（1 : 1 ) . 按照實例24的一般方法，從8 -環癸基-1-苯基-1，3, 8 -三

第52頁 408123 五、發明說明（43) 氮雜-螺[4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽和乙酸溴甲酯製備標題化合物，白色固體，m, p. 178 °C，MS : m/e = 442· 5(M + H+)。實例8 9 - 2-(8 -環癸基-4-氧代-1-笨基-1，3，8 -三氮雜-虫累[4. 5.]癸 - 3 -基）-乙醯胺鹽酸鹽（1 : 1 ) (8 -環癸基-4-氧代笨基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5]發 -3 -基）-乙酸曱酯（0 . 7毫莫耳）溶於在曱醇中的9 Μ氨水溶液 (5毫升）。反應混合物於5 0 °C在密閉管内振盪過夜。在揮發溶劑後，所需產物作為白色泡沫體存留。鹽酸鹽的形成得到0. 2 5 5克白色固體標題化合物，m. p. >250 °C ，MS : m/e = 42 7. 5 (M + H+)。實例9 (] 2-(8 -環癸基-4 -氧代-1-苯基-1，3，8 -三氮雜-虫桌[4. 5]發 -3-基）-N，N-二曱基乙醯胺鹽酸鹽（1 :1) 按照實例24的一般方法，從8 -環癸基-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和N，N-二甲基-2.〜氣醯胺製備標題化合物，白色固體，m. p. 145 °C ，MS : m/e = 4 5 5. 6 (M + H+)。實例9 1 、 8 -環癸基-3-(2輕基-乙基苯基-1，3，8 -三氮雜-虫累 [4.5]癸一4一画同鹽1釔鹽（1 : 1 ) , (8 -環癸基-4-氧代-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸 —3™基）一乙酸曱醋（0.8毫莫耳）溶於乙二醇二曱醚（2毫升）。添加氯化鋰（0. 8毫莫耳）和氫化硼鈉（0 . 8毫莫耳）。在攪

第53頁 _40812^_ 五、發明說明（44) , 拌4小時後，反應混合物分佈於二氯曱烷/水/曱醇之間。分開有機層，用硫酸鎂乾燥，並揮發。殘餘物以柱色譜術 (二氧化硅，乙酸乙酯）純化。鹽酸鹽的形成得到白色固體標題化合物0,124 克，m.p.l90°C，MS :，m/e = 414.5 CM + H”。實例9 2 N- t基-2-(8 -環癸基-4 -氣代-1-笨基-1，3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸-3-基）-乙醯胺鹽酸鹽（1 : 1 ) (8 -環癸基-4-氧代-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4· 5]癸 -3 -基）-乙酸甲酯（0. 6毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）。在添加辛基胺（1 . 2毫莫耳）後，反應混合物保持室溫4天。揮發溶劑，殘餘物以柱色譜術（二氧化碴，乙酸乙醋）純化。鹽酸鹽之形..成得到0 . 2 5 5克白色固體標題化合物，6 ¾毫克， m. p. 196 °C，MS : m/e = 51 7. 4(M + H+)。實例9 3 5-(8 -環癸基-4-氧代-1-笨基-1, 3, 8 -三氮雜-螺「4. 51癸 - 3 -基）-戊酸乙酯鹽酸鹽（1 :1) 按照實例24,的一般方法，從8-環癸基-1-苯基-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽和5 -溴戊酸乙酯製備標題化合物，白色固體，MS :m/e = 498.5(M + H+)。實例9 4 , 卜笨基-8-(反式-4 -三氟曱基-環已基）-1，3, 8 -三氮雜-螺 f 4. 5 ]癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 標題化合物，m.p.>250 °C，枝磁共振（DMS0-ds):

第54頁 _mi2d _ 五、發明說明（45) l. 39(q,2H) -1.62(q,2H) j1.88(dt2H) *2.01(d,2H)-2.24(d，2H) ，2.33(bs，lH) ，2.99(t,2H) ，3.36(m，3H) ’ 3‘70(m，2H)，4.62(s，2H)--，6.7 8(t，lH)，7.09(d，2H)， 7. 21(t, 2H)，9. 0 2(s, 1H)，由實例53中所得混合物經製備性液相色譜法而分離到。實例9 5 順式-和反式1-笨基-8-(4-乙基-環己基1，3,8 -三氮雜-螺[4. 5 1癸-4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照實例1的一般方法，從4-乙基-環己基和1-苯基_ 1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，〔 m. p.〉2 5 0 °C，核磁共振（DMS〇-d6) :0.86(t，3H)， 0.9-2.0(πι，12ίί)，2.20(d,lH)，3.1(m,3H)，3.4(m，2H)， 3.70(m-,2H) >4.62(s；2H) >6.77(t,lH) '7.lf(d,2H)-7.19(t，2H)，9.02(s，lH)，10.7(bs,lH)。實例9 6 (21^，4 351^，8日1^)-8-)(十氫-萘-2-基）-1-笨基-1，3,8-三氮雜-螺f 4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) 按照用於製備實例7 0的一般方法（但從卜 (2RS，4aSR，8aRS-十氫-萘-2-基）-六氫吡啶酮）製備標題'化. 合物，m.p.〉250 °C，核磁共振（DMS0-d6): 1·1-2·0(ιη，18Η)，3,02(t，2H)，3_2(bs，lH)，3.45>ιη，2Η) ，3.70(m,2H)，4.62(s，2H)，6.78(t，lH)，7,10(d，2H)， 7. 19(t，2H)，9_ 03(s，1H)，10. 6(bs，1H)。實例9 7

第55頁 408123 五、發明說明（46) 順式和反式4~~異丙基-（4-氧代_卜笨基_1,3，8_三雜螺 [4. 5]癸-8-基）-環己院臆 4 -異丙基-環己酮（1, 4先-)和卜苯基-1，3，8 -三氮雜螺 [4. 5 ]癸-4 -酮溶於2 5毫升乙酸。在氬氣下，經注射器添加 1. 2 5毫升三曱基氰代甲硅烷。在混合物於室溫攪拌1 8小時後，.添加另一份1. 2 5毫升三曱基甲硅烷基氰化物。於室溫放置5 0小時後，反應混合物傾至冰上，用3 0 %氫氧化銨水溶液調節pH至9，並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並揮發，得到1 . 3 5克白色粉末標題化合物，m.p.213-215°C，MS :m/e = 381(M+)。實例9 8 川頁式矛口反式8-(4 -異丙基一I -甲基一環己基）一I -苯基~1，3，8_ 三氮雜-螺「4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽的1 : 1混合物（1 1 : 1 ) 在氬氣下，順式和反式4-異丙基-1-(4 -氧代-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-8-基）-環己烷腈（0. 65毫莫耳）溶於15毫升乾燥四氫呋喃。於室溫下，添加270毫升在四氫呋喃中的3 N甲基氯化鎂溶液，·其添加速度使内部溫度上升不超過2 5 °C。於室溫攪拌1 5小時後，添加飽和氯化銨水溶液中止反應，然後用氫氧化鈉水溶液調節pH至1 1，並以 '乙酸乙酯萃取。合併的有機層以硫酸納.乾燥，過;慮，揮發，並在硅膠上行色譜法，用乙酸乙酯：環己烷2 : 1作洗脫劑，得到1 6 8克灰白色粉末標題化合物。該鹽酸鹽的 m· p. > 2 5 0 °C (分解），MS : m/e = 37(KM+)。實例9 9

第56頁 _408123_ 五 '發明說明（47) 順式和反式8-( K 4 -二異丙基-環己基）-1-笨基-1，3, 8 -三氮雜螺「4. 5 1癸-4-酮鹽酸鹽之1 : 1混合物（1 : Γ) 在氬氣下，順式和反式4r-異丙基-1-(4-氧代-l-苯基-3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-8-基）-環己烷腈（1. 5毫莫耳）溶於3 5毫升乾燥四氫呋喃。於室溫下，將其添加至新鮮製備的在四氫呋喃中的異丙基溴化鎂（1 5毫莫耳）溶液内，其添加速度使内部溫度上升不超過2 5 °C。於室溫攪拌1 5小時和於7 0 °C攪拌3小時後，添加飽和氣化銨水溶液以中止反應，然後用氫氧化鈉水溶液調節pH至1 1，並以乙醚萃取。合併的有機層以硫酸納乾燥，過遽，揮發，得到2 6 5毫克1 5 灰白色粉末標題化合物。該鹽酸鹽i P. >245 °C (分解）， MS : m/e = 3 98 (M+)。實例! (RS)-2 - 丁基-1-(4 -氣笨基）-8 -環癸基-1，3, 8 -三氮雜螺「4 . 5 1癸一 4 - g同鹽酉芟鹽（1 : 1 ) 按照實例56的一般方法，從8-"^基-1-(4-氯苯基 1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-2-烯-4-酮、丁基氣化鎂和環癸酮製備標題化舍物，淺黃粉末，m. p . 2 6 3 . - 2 6 4. 6，MS : m/e = 461(M+) ° .. 1 實例101 (RS)-2 - 丁基-1-笨基-8 -環癸基-1，3, 8 -三氮雜螺[4.癸 -4 -酮鹽酸鹽（1 : 1 ) .按照實例56的一般方法，從8 - $基-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5]癸-2-烯-4-酮、丁基氯化鎂和環癸酮製備標題

第57頁 _408123_ 五、發明說明¢48) 化合物，白色粉末，m.p.275.9-276,8，MS : m/e = 426(M+)。實例102 - 8-(別頁式一甲基環己基）一l — (4-甲基苯基）一1，3，8 -三.氮雜螺「4. 5 ]癸-4 -酮鹽酸鹽1 : 1和8-(反式-4-甲基環己基）ΜΗ- 曱基笨基）-1,3 ， 8-三氮雜螺「4.51 癸-4- 酮鹽酸鹽1 :1 之混合物按照實例8的一般方法，從卜（4 -甲基苯基）-1，3，8 -三氮雜螺[4 . 5 ]癸-4 -酮和4 -甲基環己酮製備標題化合物，白色粉末，m.p.〉283°C，MS :m/e = 342(M + l + )。實例1 0 3 8 -環己基-l-(2-甲氣基笨基）-1,3,8 -三氮雜螺[4.5]癸-4-酮鹽酸..鹽（1 : 1 ) ’ 按照實例8的一般方法，從卜（2 ~甲氧基苯基）-1, 3，8 -三氮雜螺[4 . 5 ]癸-4 -酮和環發酮製備標題化合物，白色粉末，m. p_ >2 2 8 °C (分解），MS : m/e = 4 0 0 (M+l + )。實例1 0 4 8 ~ (二環-壬-9~基）-1-苯基-1，3，8 -三氮雜-螺「4. 5 1癸- 4-酮鹽酸鹽（1 : 1 ) ' 按照實例8的一般方法，從二環-壬-9-酮和1 -苯基-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮製備標題化合物，白色固體，m.p.3 0 9 T：，MS :m/e = 3 54.3 (M+H+)。中間物合成 , 實例a a

第58頁 _4Q8123 ___ 五、發明說明（49) 1-(2RS，4aRS，8aSR -十氫-萘-2 -基）-4_笨基胺基-六氫哦啶 -4 -羧酸醯胺於室溫下，逐滴添加l-(-2RS，4aRS，8aSR-十氫-萘-2-基） -4-苯基胺基-六氫卩比°定-4-臆（7毫莫耳）至乙酸酐和甲酸 (各1 5毫升）的混合物内。混合物於室溫授拌2 1小時。添加氫氧化鈉溶液（pH= 7)，混合物以乙酸乙酯萃取。合併有機相，以硫酸鈉乾燥，並加濃縮。在硅膠上行色譜術（乙酸乙酯）’得到曱醯化的胺，溶於t - 丁醇（6 0毫升）。添加氨水（28%，10毫升）、水（10毫升）和過氧化氫溶液（在水中， 3 3%，8毫升）。混合物於室溫攪拌3. 5小時，以冷水（75毫广) 升）中止反應，並以二氣甲.烧萃取。合併有機相，以硫酸鈉乾燥，並加濃縮。在硅膠上行色譜法（二氧曱烷/甲醇， 9 8 : 2 ).，得到所需固體產物。1. 5克 ^ (55%)1-(2RS，4aRS，8aSR -十氫-萘-2 -基）-4 -苯基胺基-六氫吼σ定-4 -致酸酿胺，m. p. > 1 5 0 °C分解，M S : m/e = 3 5 6_ 3(Μ + Η+)。實例a b 1 -（2RS, 4aRS，8aSR -十氮-秦-2~~基）~4-苯基胺基-六氮p比1^ -4 ~ 腈、卜（2RS，4aRS，8aSR-十氫-萘-2 -基）-六氫吡啶-4-酮（8毫莫耳）溶於乙酸（8毫升）。添加笨胺（9毫莫耳）和三甲，基氰代甲硅烷（8毫莫耳），混合物於室溫攪拌9 0分鐘。反應混合物傾入冷氨水溶液（水/28%氨水，70毫升/30毫升）。，調節溶液pH至1 0，並以二氯甲烷萃取。合併有機相，以硫酸

408123 五、發明說明(50) 鈉乾燥，並加濃縮。從乙醚結晶，得到所需固體產物。 2, 8 克（97%)1 - (2RS，4aRS，8aS[十氫-萘-2 -基）-4 -苯基胺基一六氫 D比唆一4-膳，i p. 1-.-5 3 - 1 5 6 °C ，MS : m/e = 3 3 8 . 3 (M + H+)。 . 實例ac 1-(2RS，4aRS，8aSR -十氫一蔡~~2 -基）一六氫P比口定一4 -酉同 (2RS，4aRS,8aSR) -十氫-2 -萘基胺（12毫莫耳）溶於乙醇 (30毫升）。添加溶於水（10毫升）的碳酸4毫莫耳）和 1-乙基_1_曱基-4-氧代-六氫吼α定鐵基蛾（19毫莫耳）’混合物迴流1小時。添加水，在真空中去除乙醇，殘餘物以乙酸乙酯萃取。合併有機相，以硫酸鈉乾燥，並加濃縮。在硅膠上行色譜法（乙酸乙酯），得到油狀所需化合物。 2. 0 克（..71%)1-(2RS，4aRS, 8aSR-十氫-萘-2 -基）L 六氫吡啶 -4-！同，MS :ni/e = 235(M+) ° 實例ad 8 -车基一Ι-p-甲笨基一1,3, 8-三氮雜螺「4. 51癸一2 -烯一4 - i同 1- |基-4-六氫吡啶（50毫莫耳，9. 46克）和4-曱基笨胺 5 0毫莫耳，5 . 3 6克）溶於乙酸（1 0 0毫升），並冷卻至0 °C。添加三甲基氰代甲硅烷（100毫莫耳，12. 5毫升），以這樣的速度添加，致使溫度不會升高高於5 t。於室溫下放置 20小時後，反應混合物傾在冰上，用30%氫氧化銨水/溶液調節pH至1 0，並以二氯甲烷萃取三次。合併的有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾，並加揮發，得到淺黃色粉末4-(p~,曱苯基-胺基）_1•苯基曱基）_4 -六氫吼σ定-膳（13.4克），從環

第60頁 408123 五、發明說明（51) 己烷再結晶。m. p. 1 1 6 . 5 - 1 1 7 °C 。 4-(p -甲苯基-胺基）-1-苯基曱基）-4 -六氫吡啶-腈（4. 58 克）溶於25毫升濃硫酸，並〜於室溫攪拌70小時。反應混合物然後傾於冰上，添加3 0 %氫氧化銨水溶液以調節p H.至 1 〇，並以二氯曱烷萃取三次。合併的有機層以硫酸納乾燥，過濾和揮發，得到灰白色粉末4 - ( p-甲笨基-胺基）-1 -苯基曱基）-4 -六氫吼°定-幾驢胺（5.11克），111.口.167.5-1 6 9 X；。 4-(p-甲苯基-胺基）-1-(苯基甲基）-4-六氫吡啶-羰醯胺 (1.62克）溶於10毫升原甲酸三乙酯，並於150°C攪拌15小時。在冷卻至室溫後，過濾反應混合物，以乙醚洗滌淺棕色粉末，得到8-车基-Ι-p-曱苯基-1，3, 8 -三氮雜螺[4. 5] 發 -2-’稀-4-酮（0.99 克）°Μ.ρ.208 - 213 °C 。貫例a e 8-$基-1-(4 -氯-笨基）-1，3, 8 -三氮雜螺「4. 51癸-2 -烯-4~ W\ 1-年基-4-六氫吼。定酮（95毫莫耳，16. 9毫升）和4 -氯苯胺（95毫莫耳，12.1克）溶於乙酸（100毫升），並冷卻至 0 °C。添加三甲基氰代甲硅烷（1 8 0毫莫耳，2 2毫升），其 '添加速度使溫度不致上升超過5 °C。於室溫放置4天後，反應Ύ 混合物傾於冰上，用30%氫氧化銨水溶液調節pH至1 (V，並以二氯甲烷萃取三次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾和揮發，得到淺標色粉末4 - (4 -氯-笨基-胺基）-1 -苯基甲基）-4-六氫吡啶-腈（30. 3 克），m. p. 142-150 °C。

第61頁 408123_ 五、發明說明（52) 4-(4 -氯-苯基-胺基）-卜苯基曱基）-4-六氫吡啶-睛 (2 9. 3克）溶於1 5 0毫升濃硫酸，並於室溫攪拌1小時和於 7 0 °C攪拌1小時。反應混合-物然後冷卻至室溫，傾於冰上，添加30%氫氧化銨水溶液以調節pH至10，並以二.氯曱烷萃取三次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾和揮發，得到帶彳宗色的油狀4-(4_氯-苯基-胺基）-1-苯基T基）-4-六氫吡啶羰醯胺，在添加5 0毫升乙醚和5 0毫升戊烷後結晶出來。灰白色粉末（11.84克），1111.167-170 °(：。 4-(4-氯-苯基-胺基）-卜（苯基甲基）-4 -六氫吡啶-羰醯胺（6.47克）溶於31毫升原甲酸三乙酯，並於150°C攪拌10 天。在冷卻至0 °C後，過濾反應混合物，淺棕色粉末以乙醚洗滌，得到8- I基-1-4-氣-苯基-1, 3, 8 -三氮雜螺[4. 5] 癸一2-'婦一4- i同（3. 90 克）。Μ· p. 21 7 —2 1 9 °C 。 ' 實例a f 8-I基-1-(3 -甲基-笨基）-1,3,8 -三氮雜螺「4. 51癸-2 -烯 -4-酮 1™^基-4-吡啶酮（100毫莫耳，17. 9毫升）和3 -甲基苯胺 (100毫莫耳，10. 6毫升）溶於乙酸（100毫升），並冷卻至 0 °C。添加三甲基氰代曱硅烷（2 0 0毫莫耳，2 5. 5毫升），'其添加速度使溫度不會上升超過5 °C。於室溫放置3天後，反' 應混合物傾於冰上，用3 0%氫氧化銨水溶液調節pH U 0，並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並揮發至5 0毫升，然後以5 0毫升乙醚和5 0毫升戊烷處理，得到淺黃色粉末4-(3_甲基-笨基-胺基）_1-苯基甲基）

第62頁 408123 五、發明說明（53) -4 -六氫吼σ定-腈，以乙醚洗條，並加乾燥° 1 5 . 4 8克， m.p.95.7-97.1 〇C。 4_(3 -甲基-苯基-胺基）一1-苯基甲基）-4_六氫〇比°定-臆 (15. 48克）溶於77毫升濃硫酸，並於室溫攪拌18小時.。在冷卻至室溫後，反應混合物傾於冰上，添加3 Q %氫氧化錢水溶液，調節pH至1 0，並以二氯曱烷萃取三次。合併的有機層以硫酸納乾燥，過濾，和_揮發，得到灰白色結晶4 - ( 3 -甲基-笨基-胺基）-1-（苯基甲基）_4 -六氫D比11定獄聽胺 (14. 46 克），m. p. 106,卜108· 6 〇C。 4-(3 -曱基-苯基-胺基）-1-(苯基甲基）-4 -六氫Q比咬裁酿胺（1 2 . 9 4克）溶於8 0毫升原甲酸三乙酯，並於1 5 0 °C攪拌6 6 小時。在冷卻至0 °c後，過濾反應混合物，淺標色粉末以乙醚洗·蘇，得到8 -年基-1-(3-甲基-苯基）-1,3:8 -三氮雜螺[4·5]癸-2-烯-4-酮（2.1 克）°M.p.3 0 1.5 - 3 0 2.6 °C。實例a g 8 -年基-1 -（2 -曱基-苯基）-1，3，8 -三It雜螺[4. 5]癸-2-婦一 4 一 I同卜$基-4 -吡啶酮（100毫莫耳，17. 9毫升）和2 -甲基苯胺 (100毫莫耳，10. 6毫升）溶於乙酸（1 00毫升），並冷卻至' , 0 °C。添加三甲基氰代甲硅烷（2 0 0毫莫耳，2 5. 5毫升），其… 添加速度使溫度上升不致超過5 °C。於室溫放置3天後，反應混合物傾於冰上，用3 0%氫氧化銨水溶液調節pH至1 0，並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以硫釀鈉乾燥，過濾並揮發至5 0毫升，以5 0毫升乙醚和5 0毫升戊烷處理，得

第63頁 -4081^3 -- 五'發明說明（54) 到淺黃色粉末4-(3 -甲基-苯基-胺基）-1-(苯基甲基）-4 -六氫吼°定-腈，以乙鍵洗務，並加乾燥。1 8 . 8 9克，m. p. 1 0 3 . 6 - 1 0 5 . 7 °C。 - 4-(2 -曱基-苯基-胺基）-1 -(笨基曱基）-4 -六氫吡啶-腈 (1 7. 8 9克）溶於8 8毫升濃硫酸，並於室溫攪拌3天。反應混合物傾於冰上，添加3 0 %氫氧化銨水溶液調節pH至1 0，並以二氯曱烷萃取三次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，並加揮發，得到棕色油狀4 - ( 2 -甲基-苯基-胺基）-：1 -(苯基甲基）-4-六氫哦11定截媪胺（10.35克）。^13:111/2 = 324(^ + 11)+。 4-（2-甲基-苯基-胺基）-1 -(苯基曱基）-4-六氫吡啶-羰〇醯胺（1 0. 3 5克）溶於6 0毫升原曱酸三乙酯，並於1 5 0 °C攪拌 1 0天。在冷卻至0 X：後，揮發反應混合物，所得棕色油在硅膠上.·行色譜術，以二氯曱烷：甲醇1 9 : 1作4洗脫劑。得到泡沫體8-卞基-1-(2 -曱基-苯基）-1，3, 8 -三氮雜螺 [4. 5]癸-2 -烯+酮（4.71 克）°MS :m/z = 334(M + H)+ °

實例A 以通常方式製造以下組成的片劑：毫克/片活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 片重 100

第64頁 40S4aa 五、發明說明（55) 實例β 製造以下組成之膠囊：毫克/膠囊活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊裝填重量 200 活性物質、乳糖和玉米澱粉先在混和器中混合，然後在造粒機内混合。混合物返回混和器，向此添加滑石，並徹I..) 底混合。混合物以機器裝入硬膠囊。

實例C 製造·以下組成之栓劑： 1 毫克/栓劑活性物質 15 栓劑物料 1285 總計 13 0 0 栓劑物料在玻璃或鋼容器内融炫：，撤.底混合，並冷卻至 4 5 °C。於是，向此添加細碎的活性物質，檀拌直至完全分_ λ 散。混合物傾入合適大小的栓劑模中，放置冷卻，然後從；模内取出栓劑，在蠟紙或金屬箔内分別包裝。，

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Claims

4mS3 tS2

』 η年R 月日修正六、申請專利範圍；一^——二____――1 1. 一種具如卞通式之化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽

其中 R1為氫、Cu烷基、鹵素、或烷氧基； R2為氫、Cy烷基、或苯基； R3為氫、Cy烷基、T基、（^_6烷基-苯基、Cy烷基-二苯基、三嗪基、氰曱基、Ci_6烷基-六氫吡啶基、（^6烷基 -萘基、（C5_7)-環烷基、CN6烷基-(C5_7)-環烷基、Cw烷基-吡啶基、烷基-嗎啉基、（^_6烷基-二氧戊環基、（^_6烷基 -噁嗅基或Ci_6烷基-2-氧代-噚唑啶基；其中環系統可經額外的Ch烧基、（^_6烧氧基、三氟甲基或苯基，或- (CH2) /(0)0-(^6 烷基、-（CH2)nC(0)NH2 —(CMnCCOHCCH 烷基） 2，-（CH2)n0H 或-(CH2)nC(0)NHCH2C6H5m 取代； R4為氫、烷基或氮基； A為環系統，由下列組成： (a)(C5_15)~環烷基，除R4外，其視需要經(：卜6烷基、三氟甲基、苯基、（C5_7)-環烧基、螺—I--碳烧基或2-降冰片基所取代，或為以下基團之一

第1頁 2000.01.05. 066 4mS3 tS2

』 η年R 月日修正六、申請專利範圍；一^——二____――1 1. 一種具如卞通式之化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽

其中 R1為氫、Cu烷基、鹵素、或烷氧基； R2為氫、Cy烷基、或苯基； R3為氫、Cy烷基、T基、（^_6烷基-苯基、Cy烷基-二苯基、三嗪基、氰曱基、Ci_6烷基-六氫吡啶基、（^6烷基 -萘基、（C5_7)-環烷基、CN6烷基-(C5_7)-環烷基、Cw烷基-吡啶基、烷基-嗎啉基、（^_6烷基-二氧戊環基、（^_6烷基 -噁嗅基或Ci_6烷基-2-氧代-噚唑啶基；其中環系統可經額外的Ch烧基、（^_6烧氧基、三氟甲基或苯基，或- (CH2) /(0)0-(^6 烷基、-（CH2)nC(0)NH2 —(CMnCCOHCCH 烷基） 2，-（CH2)n0H 或-(CH2)nC(0)NHCH2C6H5m 取代； R4為氫、烷基或氮基； A為環系統，由下列組成： (a)(C5_15)~環烷基，除R4外，其視需要經(：卜6烷基、三氟甲基、苯基、（C5_7)-環烧基、螺—I--碳烧基或2-降冰片基所取代，或為以下基團之一

第1頁 2000.01.05. 066 408123 _案號87120132_年月日修正六、申請專利範圍

(b) (c) (d): 十二氫-E 烯-1-基（e)、二 if[6: 2. 0]癸-9-基（f )和二環壬-9-基（g); 其中炉和Rs為氫或烷基； R7為氫或CV6烷基；虚線代表可有可無的鍵，且 η為1至4。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Α為未取代的式（b)十氫-萘基以及R1-!?3為氫、或R1和R2為氫而R3為甲基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，係選自 8-(十氫-萘-2-基）-卜苯基-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸 -4-酮； 8-(十氫-蔡-2 -基）- 3-甲基-1_笨基_1，3,.8_三氮雜-螺 [4. 5]癸-4-酮； (23RS，4aRS, 8aSR) -和（2SR, 4aRS, 8aSR)-8 -十氫-萘-2-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮之混合物；或 (2RS, 4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2 -基）-卜苯基-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮。

O:\56\56011ptc 第2頁 2000. 01.05. 067 _案號 87120132 六、申請專利範圍曰修正 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為環己基，視需要經如（a)所定義的曱基或異丙基、環癸基或環壬基所取代，且R1-!?3為氫。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，係選自順式-8-(4-曱基-環己基）-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺 [4. 5]癸-4-嗣； 8 -環發基-I-苯基-1，3，8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4 -酮； 8 -環壬基-1-苯基-1,3,8 -三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮；或順式-8-(4-異丙基-環己基）-1-苯基-1，3,8 -三氮雜-螺[4. 5 ]發-4 -酮。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為環癸基， R1為氫或曱基，R2為氫或苯基以及R3為氫或氰甲基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，係選自 (R,S)-8 -環癸基-1-(3-曱基-苯基）-2-苯基-1,3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸-4-酮；或 8 -環癸基-4 -氧代-1-苯基-1，3, 8 -三氮雜-螺[4. 5]癸 _3 -基）-乙膳。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為如（c)所定義之八氫-茚基且P-R3為氫。

O:\56\56012.ptc 第3頁 2000.01.05. 068 -ES__8712〇132 .年月日條正六、申請專利範圍 Ϊ08Ι23 ---- 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，為 8_(順式-八氫-萌·_2 -基）-1-苯基-1, 3, 8 -三氮雜-螺 [4.5]發-4-|同。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A如（f )所定義且R1-]?3為氫。 11.根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，為 8-(順式-二環[6. 2. 〇]癸-9-基）-1-苯基-丨，3, 8_三氮雜-螺[4·5]癸-4-嗣。 - 1 2. —種用於治療與孤獨肽FQ(OFQ)受體有關疾病之醫藥組合物’其含有為活性成分之根據申請專利範圍第丨至丄丄項中任一項之一或多個化合物及醫藥上可接受賦形劑。 13.根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中疾病包括記憶和注意力缺損、精神、神經和生理疾病，諸如焦慮症和應激疾病、抑鬱症、外傷、阿茲海默氏症二呆所致記憶喪失、癲癎和驚厥、急性和/或慢性疼、/ 況、成癮藥物撤退症狀、水平衡控制、Na+排泄、' $ 壓疾病以及諸如肥胖症的代謝’疾病。 &

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O:\56\56012.ptc 第6頁 2000.01.05. 071 Ά 871^08123 年曰修正六、申請專利範圍到光學純化合物，和/或，必要時， f)將所得式I化合物.轉變為醫藥上可接受的酸加成鹽 I5*根據申請專利範園第1至11項中任一項之化合物，係兩於治療與孤獨肽FQ(〇FQ)受體相關的疾病，這迪疾病包括記憶和注意力缺損、精神、神經和生理疾病，諸如焦慮症和應激疾病、抑鬱症、外傷、阿茲海默氏症或其他痴呆所致記憶喪失、癲癇和驚厥、急性和/或慢性疼痛情況、成癮藥物撤退症狀、水平衡控制、N a+排泄、動脈血壓疾病以及諸如肥胖症的代謝疾病，或用於製造可有效治療疾病的藥物。，

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