CZ399698A3

CZ399698A3 - 1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty

Info

Publication number: CZ399698A3
Application number: CZ983996A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; François Jenck; Stephan Röver; Jürgen Wichmann
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 1999-06-16
Also published as: MA26573A1; AU9608798A; HU9802807D0; NO985684L; BR9805297A; HUP9802807A2; ES2170446T3; AR016428A1; CA2255171A1; NZ333159A; HUP9802807A3; HRP980613A2; YU55198A; DK0921125T3; CO4990965A1; IL127399A0; ZA9811128B; KR19990062800A; PE135299A1; NO985684D0

Description

Vynález se týká l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onových derivátů.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde

R¹ je vodík, nižší alkyl/ halogen, nižší alkoxy, trifluormethyl, nižší alkylfenyl nebo (C^_₇)cykloalkyl,

E je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl,

R je vodík, nižší alkyl, benzyl, nižší alkylfenyl, nižší alkyldifenyl, triazinyl, kyanmethyl, nižší alkylpiperidinyl, nižší alkylnaftyl, (C₅_^)cykloalkyl, nižší alkyl(C₅_₇)cykloalkyl, nižší alkylpyridinyl, nižší alkylmorfolinyl, nižší alkyldioxolanyl, nižší alkyloxazolyl nebo nižší alkyl2-oxooxazolidinyl a kde kruhový systém může být substituován dalším nižším alkylem, nižším alkoxy, trif uormetlíy lem nebo feny lem, nebo -(CH₂)_nC(O)Onižším alkylem, -(CH₂)_nC(O)NH₂, -(Cí^ )_nC(O)N(nižším alkylem)₂, -(CH₂)_nOH nebo -(CH₂)_nC(O)NHCH₂C₆H₅,

- 2 • · · • · ' • · · · · • · • · «

A (a) je vodík, nižší alkyl nebo nitrilo, je kruhový systém sestávající z (C₅_^₅)cykloalkylu, který může být navíc k R⁴ případně substituován nižším alkylem, nitrifluormethylem, fenylem, (C₅_₇)cykloalkylem, spiroundekanalkylem nebo 2-norbornylem, nebo je jednou z ná sledujících skupin b, c, d,

(^b) (c) (d) dodekahydroacenaftylen-l-yl (e), bicyklo|6.2.0|dek-9-yl (f) a bicyklononan-9-yl (g), a kde r5 a R^ jsou vodík, nižší alkyl nebo vzaty společně a s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří feny•7 lový kruh, R je vodík nebo nižší alkyl, přerušovaná čára představuje případnou vazbu, a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli jsou vyznačeny významnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny předloženého vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž budou užitečné při léčení paměti a nedostatku pozornosti, psychiatrických • ·

- 3 neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení, zlepšování symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsie a konvulze, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, Na⁺ vylučování, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.

OFQ, peptid o délce 17 aminokyselin (F-G-G-F-T-GA-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q) byl izolován z krysího mozku a je přírodním ligandem k G-proteinu vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých množstvích v mozkové tkáni.

OFQ vykazuje agonistické působení u OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.

Julius (Nátuře 377, 476, |1995| ) diskutuje objev OFQ, poznamenávaje, že tento peptid má největší sekvenční podobnost s dynorfinem A stanoveným endogenním ligandem pro opio idní receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklasu v CHO(LC 132⁺) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii, když je podáván intracerebroventrikulárně myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru a to ukazuje, že má pronocicepční vlastnosti. Bylo popsáno, že když je injektován intracerebroventrikulárně u myší, OFQ zpomaluje pohybovou aktivitu a vyvolává hyperalgesii. Bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neutransmiter k modulaci nociceptivního a pohybového chování.

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery příprava výše zmíněných sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stejně jako použití výše zmíněných sloučenin při potlačování nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch dříve uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.

• · • · · ·

Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez ohledu» zda se tyto výrazy objevují samostatně nebo v kombinaci.

Jak je zde použit» výraz nižší alkyl značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propy1, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně.

Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.

Výraz cykloalkyl označuje nasycenou karboxylovou skupinu obsahující 5 až 15 atomů uhlíku, výhodné jsou cyklohexyl, cyklodecyl a cyklononyl.

Výraz halogen značí chlor, jod, fluor a brom.

Výraz nižší alkoxy značí skupinu, kde alkylový zbytek je jak byl definován výše a který je připojen pomocí atomu kyslíku.

Výraz farmaceuticky akceptovatelné adičné soli s kyselinou zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.

Příkladně výhodné jsou sloučeniny, ve kterých A je nesubstituovaná dekahydronaftalenová skupina (vzorec b) a

3 1 2 z

R až R jsou vodík nebo R je methyl a R a R jsou vodík, například následující sloučeniny:

8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-on,

8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-on, směs (2RS,4aRS,8aSR)- a (2SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4 ₇ 5]dekan-4-on.

Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A je cyklo hexyl, případně substituovaný methylem nebo isopropylem, cyklo decyl nebo cyklononyl (vzorec a) a R az R jsou vodík.

Příklady takovýchto sloučenin jsou:

cis-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-on,

8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on,

8-cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo cis-8-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 _f5]dekan-4-on.

Výhodné jsou dále sloučeniny, ve kterých A je cyklo 1 2 decyl (vzorec a) a R je vodík nebo methyl, R je vodík nebo 3 fenyl a R je vodík nebo acetonitril.

Příklady takovýchto sloučenin jsou (R,S)-8-cyklodecyl-l-(3-methylfenyl)-2-feny1-1,3,8-triazaspiro [4.5] dekan-4 -on, nebo

8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]deg-3-yl)acetonitril .

Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A je okta1 „ 3 hydroinden (vzorec c) a R až R jsou vodík, například následující sloučenina:

» · 9 · « 9

- 6 • · 9 9 9 » • · 9 · * · • 9 · 9 · • 9 9 · 9 9 9

9 9 9

8-(cis-oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on.

Dále je výhodná následující sloučenina:

8-(cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on.

Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny postupy známými v dosavadním stavu techniky, například postupy dále popsanými, které zahrnují

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III

(m) nebo, když je třeba, přidání KCN do směsi sloučeniny vzorce II a III, čímž se získá sloučenina vzorce I, kde R^ je vodík nebo případně nitrilo a kde A a R až R mají významy uvedené výše nebo

b) cyklizaci a redukci sloučeniny vzorce IV

(IV) čímž se získá sloučenina vzorce 1-1

kde A a R¹ mají výše uvedené významy, nebo

c) reakci sloučeniny vzorce 1-3

^R(l-3) se sloučeninou vzorce kde R ma gen, čímž výše popsaný význam, ale jiný než vodík a X je halo se získá sloučenina vzorce 1-2

(1-2) nebo

d) alkylaci nebo benzylaci sloučeniny vzorce I, kde R je vodík a když je třeba,

- 8 e) převedení racemické směsi na její enantiomerní složku, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo když je třeba,

f) převedení sloučeniny vzorce I, která byla získána, do farmaceuticky akceptovatelné adiační soli s kyselinou.

Podle postupu varianty a) se redukční aminace ketosloučeniny vzorce II s aminem vzorce III provádí konvenčním způsobem v rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran (THF), methanol nebo ethanol nebo ve směsi THF s vhodným alkoholem a v přítomnosti redukčního prostředku jako je kyantetrahydroboritan sodný nebo případně v přítomnosti KCN.

Další postup pro redukční aminaci je popsán v

J.Org.Chem., 55, 2552-54, 1990. Podle této varianty se reakce provádí reakcí aminu s ketonem v přítomnosti TI-(IV)-isopropoxidu a kyantetrahydroboritanu sodného.

Cyklizace podle postupu stupně b) se může provádět konvenčním způsobem například s formamidera při teplotě asi 200 °C nebo s ortho-estery kyseliny mravenčí při teplotě asi 150 °C. Nenasycené produkty mohou být převedeny na nasycené sloučeniny redukcí, například kyantetrahydroboritanem sodným.

Sloučenina vzorce I může být dále připravena reakx - - 3 ci sloučeniny vzorce 1-1 se sloučeninou vzorce R X podle reakce v stupni c). Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je DMF a v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti. Vhodné halogenidy vzorce R X jsou chloridy, bromidy a jodidy, jako je methyljodid, brommethylacetat, N,N-dimethylchloracetamid nebo ethyl-5-bromvaleriat. Reakční doba je asi 18 hodin.

Podle postupu varianty d) může být sloučenina vzor3 ce I, kde R je vodík, alkylována nebo benzylovana kovencnim

- 9 » · · « » · · · • · · · <

• · • · · způsobem, například v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu nebo benzylhalogenidu jako je methyljodid, ethyljodid, benzylbromid, 3-fenyl-l-propylbromid nebo 3,3-difenyl-l-propylbromid. Tato reakcae se provádí v přítomnosti hydridu kovu jako je hydrid sodný při teplotě asi 60 až 100 °C.

Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomerní složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.

Tvorba solí podle varianty f) se provádí při teplotách místnosti podle postupů, které jsou o sobě známy a které jsou dobře známy kterémukoli odborníkovi v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí do úvahy. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a podobné jsou příklady takovýchto solí.

Sloučeniny vzorců II a III, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby.

Například ketony vzorcae II mohou být připraveny způsoby popsanými v Beilsteinovi H7, EI7, EII7, EIII7 a EIV7. Sloučeniny vzorce III jsou popsány například v US patentech 3 238 216, US 3 161 644, US 3 155 670 a US 3 155 669.

Schémata 1 a 4 popisují redukční aminaci podle postupové varianty a).

• 4

- 10 Schéma 1

kde

A' je sloučenina skupiny A mající zčásti nenasycený „ 3 kruh (jednu dvojnou vazbu) a A a R až R mají významy uvedené výše.

Schéma 2 znázorňuje postup přípravy sloučeniny vzor ce 1-1.

1-1 r! a A mají dříve uvedené významy.

Výchozí látky vzorců VI a VII jsou známými sloučen námi nebo mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky, například sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny podle Beilsteina H12, EI12, EII12, EIII12 a EIV12. Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny způsoby popsanými v Tschaen a j., J.Org.Chem., 60,, 4324 (1995).

- 12 Ve schématu 3 je popsána cyklizace sloučenin vzorce IV na sloučeninu vzorce X a pak na sloučeninu vzorce 1-2.

V tomto schématu jsou substituenty popsány výše. Výchozí látky vzorcče IV jsou známými sloučeninami' nebo mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky.

Schéma 3

V následujícími schématu 4 je popsán postup přípravy sloučenin vzorce I, kde A je cyklohexyl, případně substituovaným nižším alkylem/ C^-^cykloalkyl, spiroundekanalkyl nebo 2-norbornyl a R^ je v tomto schématu nižší alkyl.

• · » · ·· · ·

- 13 Schéma 4

Jak je zmíněno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty nebo antagonisty OFQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a konvulze, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na , poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.

Sloučeniny byly zkoumány pomocí dále uvedených testů.

4

- 14 Způsoby OFQ-R vazební zkoušky Buněčná kultura

HEK-293 buňky přizpůsobené na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL mediu + 2 % FBS. Buňky byly trans fektovány s krysím OFQ receptorem cDNA (LC132), FEBS Lett.347, 284-288, 1994, klonovány v expresivním vektoru p-CEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1 000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Společenství rezistentních buněk bylo testováno na OFQ-R expresi vazbou [^jh]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Anglie). Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly rozšířeny pro provozní kultivace a membránový přípravek.

Membránový přípravek

293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyty 3x fosforečnanem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspendací v pufru A (50 mM tris-HCL, pH 7,8, 5 mM MgC^, 1 mM EGTA) a otevřením v homogenizátoru tkání (30 sekund, seřízení 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000 g při 4 °C. Tento postup byl opakován 2x a pelety byly resuspendovány v pufru A. Alikvoty byly uskladněny při -70 °C a proteinové „ , TM , koncentrace byly určeny pomoci BCA proteinového zkušebního reagentů (Pierce, Rockford, IL) podle doporučení výrobce.

r3

Vazební zkoušky [ hJ-OFQ srovnávacích studií byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem ve finálním zkouškovém objemu 0,5 ml pufru A + 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly zakončeny filtrací přes Whatman GF/C filtry (Unifilter-96,Canberra

* ·· ·· ·· 9· · · · · · · • · · · · ·

Packard S.A., Zurich, Švýcarsko) předupravené 0,3 S polyethyleniminu (Sigma, St.Louis, MO, USA) a 0,1 % BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty 6x 1 ml ledové hrubozrnné 50 mM tris-HCl pH 7,5. Podržená radioaktivita byla odpočítána na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním čítači po přídavku 40 mikrolitrů Microscin 40 (Canberra Packard). Účinky sloučenin byly určeny pomocí alespoň δ koncentrací trojitě a určovány dvakrát. ΙΟ^θ hodnoty byly určovány regresní křivkou a tyto hodnoty byly převedeny na hodnoty způsobem Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.

Afinita k OFQ-receptoru daná jako pK^ je v rozsahu 6,2 až 10,0. Například pBh hodnoty z příkladu 16 a 24 jsou 8,4 a 9,5.

směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-propylcyklohexyl)-1,3,8triazaspiro£4,5}dekan-4-onu,

8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 ₇5]dekan-4-on.

Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí.

Podávání může být také prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitel né adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertním anorganickým nebo organickým excipientem pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, • ·

- 16 kyselina stearová nebo její soli atd., mohou být použity jako takovéto excipienty, například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky.

Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.

Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.

Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo kapalné polyoly atd.

Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační prostředky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.

Dávkování se může měnit v širokých rozmezích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně, v případě orálního podávání je denní dávka asi 10 až 1000 mg na osobu u sloučeniny obecného vzorce I a tato dávka by měla být vhodná, ačkoli může také překročit horní hranici, když je to nutné.

• ·

- 17 Příklady provedení vynálezu

Následující příklady zobrazují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve ^UC.

Příklad 1

8-Cyklohexyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Cykloheaxanon (4,3 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (50 ml). 1-Fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,3 mmol) a molekulární síta (3,3 g) byly přidány a směs byla refluxována po dobu 18 hodin. Po ochlazení molekulární síta byla odstraněna filtrací a promyta methylenchloridem.

Odpařením filtrátu se získal zbytek, který byl rozpuštěn v THF (45 ml) a ethanolu (5 ml). Byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (4,3 mmol) do roztoku a pH bylo nastaveno na hodnotu 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda a ethylacetat a organická fáze byla promyta 2N roztokem hydroxidu sodného a solanky.

Organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována.

Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCl sůl z ethylacetat/methanolu.

Bylo získáno 0,96 g (64 %) 8-cyklohexyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 313 (M⁺).

Příklad 2 cis-8-(4-terc.Butylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochlorid (1:1) • · • ·

- 18 44 4 *

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a +

MS: m/e = 370 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4 _?5]dekan-4-onu.

Příklad 3 cis-l-Fenyl-8-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]děkan 4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a 4“ v

MS: m/e = 390 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 4

Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-methylcyklohexyl)-1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a 4.

MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 5

Směs cis- a trans-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

• · · · • · · · • · · · ·· · · ·

- 19 -
Příklad 6
trans-8-(4-terc.Butylcyklohexyl)-	•1-f enyl-1,3,8-triaza-
spiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid	(1:1)
Nadepsaná sloučenina,	t.t. větší než 250 °C a

MS: m/e =370 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5J dekan-4-onu.

Příklad 7 l-Fenyl-8-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-1,3-8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučeůnina t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 370 (MtH⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4 _? 5}dekan-4-onu.

Příklad 8

Směs (1RS,2RS)- a (1RS,2SR)-8-(2-methylcyklohexyl)-1-fenyl1,3,8-triazaspirof4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

2-Methylcyklohexanon (4,5 mmol) byl rozpuštěn v THF (10 ml). l-Fenyl-l,3,8-triazaspirof4,5]dekan-4-on (4,5 mmol) a tetraisopropylortho-titanat (4,5 mmol) byly přidány a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Odpaření poskytlo zbytek, který byl rozpuštěn v ethanolu (7 ml). Kyantetrahydroboritan sodný (4,3 mmol) byl přidán do roztoku a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda a ethylacetat a organická fáze byla promyta 2N roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována.

•4 *444

- 20 Chromatografíe na silikagelu (dichlormethan/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetat/ethanolu. Bylo získáno 0,34 g (21 %) směsi (1RS,2RS)- a (1RS,2SR)-8-(2-methylcyklohexyl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 327 (M⁺) .

Příklad 9

8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereomerních racemátů)

Nadepsaná sloučenina t.t. větší než 250 °C a MS. m/e = 368 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z oktahydro-2(lH)naftalenonu a 1-fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 10

Směs (1R,3R)- a (1S,3R)-8-(3-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (R)-3-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 11

Směs (lRS,4aRS,8aSR)- a (lSR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4^5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 367 (M⁺ byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z trans-oktahydro-2(lH)-naftalenonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.

•9 9999

- 21 99 «9 99 » 99 · 9 4999 • 9 9 9 9 9 99

99 9 999999 9

990 94 904 • 949 44 444 9444 49 4»

Příklad 12

Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-terc.butylcyklohexyl)-1-fenyl

1,3,8-triazaspiro [4_T 5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 369 (M⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 13 (1RS,3RS)-l-Fenyl-8-(3-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 389 (M ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 14

Směs (1RS,5RS)- a (1RS,5SR)-1-fenyl-8-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4 , 5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1).

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 355 (M⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3,3,5-trimethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.

Příklad 15 (1RS,3SR)-l-Fenyl-8-(3-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 389 (M⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-onu.

- 22 ·· ···· • · · • · • * · • · · ···· *· • ·· *· ·· ·· · · · · · · • · · · ·· • · · ···· · • · · · · ·«· ·«·· Φ· ·♦

Příklad 16

Směs cis- a trans-1-feny1-8-(4-propylcyklohexyl)-1,3,8-triaza spiro[4^5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 356 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-propylcyklohexanonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4 _?5}dekan-4-onu.

Příklad 17

1:1 směs (2R,4aS,8aR)- a (2S,4aS,8aR)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 382 (M+H⁺\ ^byla P^řiP^ravena P^odle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aS-cis)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 18

1:1 směs (2R,4aR,8aS)- a (2S,4aR,8aS)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a MS: m/e = 382 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aR-cis)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-onu.

Příklad 19 (2S,4aR,8aS)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-triazaspiro£4 j5J dekan-4-on • · · · * ·

- 23 Nadepsaná sloučenina, NMR (CDClg): 0,96 (s,3H),

1.8- 1,0 (m,17H), 2,4 (m,lH), 2,62 (m,2H), 2,85 (m,2H),

3,05 (t,2H), 4,72 (s,2H), 6,46 (bs,lH), 6,89 (m,3H), 7,27 (t,2H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 18.

Příklad 20 (2R,4aR,8aS)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dekan-4-on

Nadepsaná sloučenina, NMR (CDClg): 0,97(s,3H), l,8-l,0(m,17), 2,58(m,3H), 2,84(m,2H), 3,02(m,2H), 4,72(s,2H), 6,40(bs,lH), 6,92(m,3H), 7,27(t,2H), byla izolována preparativní KPLC směsi získané v příkladu 18.

Příklad 21 (2S,4aS,8aR)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-on

Nadepsaná sloučenina, NMRtCDCl^): 0,97(s,3H), 1,8 -l,0(m,17H), 2,4(m,lH), 2,60(m,2H), 2,83(m,2H), 3,05(t,2H), 4,73(s,2H), 6,58(bs,lH), 6,87(t,lH), 6,94(d,2H), 7,27(t,2H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 17.

Příklad 22

1:1 směs (2R,4aS,8aS)- a (2S,4aS,8aS)-8-(4a-methyl-dekahydronaf talen-2-yl) -1-f enyl-1,3,8-triazaspirof4 -> 5] dekan-4-onhydrochloridu (1.1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e=382 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aS-trans)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.

Příklad 23

1:1 směs (2R,4aR,8aR)- a (2R,4aR,8aR)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t větší než 250 °C a MS: m/e = 382 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aR-trans)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftaienonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.

Příklad 24

8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)(směs diast. racemátů)

8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (1,2 mmol) byl suspendo ván v DMF (20 ml). Hydrid sodný (2,4 mmol) byl přidán a směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byl přidán methyljodid (1,2 mmol) a směs byla míchána po dobu 18 hodin. DMF byl odpařen, a byl přidán hydrogenuhličitan sodný a ethylacetat. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem horečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetat/ethanolu.

Bylo získáno 0,19 g (36 %) 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 _f5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e =

382 (N+H⁺).

Příklad 25 cis-8-(4-Methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,96(d,3H), l,9-l,5(m,llH), 2,99(t,2H), 3,16(m,lH) • ·

• · • « • · · · • · • · 4

3,43(m,2H), 3,66(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,35(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 5.

Příklad 26 trans-8-(4-Methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,87(d,3H), 0,97(t,2H), l,3(m,lH), l,54(m,2H), l,90(t,2H), 2,08(d,2H), 2,97(t,2H), 3,16(m,lH), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,81(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,35(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 24.

Příklad 27 cis-8-[4-(1,1-Dimethylpropyl)cyklohexylj-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 _? 5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 384 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylpropyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4 _?5]dekan-4-onu.

Příklad 28 trans-8-[4-(1,1-Dimethylpropyl)cyklohexyl] -1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4_?5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS:

4m/e = 384 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylpropyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5Jdekan-4-onu.

Příklad 29

Směs (2RS,4aRS,8aSR)- a (2SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu(1:1) • ·

- 26 Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 368 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cis-oktahydro-2(lH)-naftalenonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 30

Směs cis- a trans-8-(4-cyklohexylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4^5J dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 356,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-cyklohexylcyklohexanonu a l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4 ,5]dekan-4-onu.

Příklad 31

Směsi cis- a trans-8-(4-isopropylcyklohexyl)-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 384 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-isopropylcyklohexanonu a l-fenyl-1,3,8-t.riazaspiro [4,5]dekan-4-onu.

Příklad 32

8-Cyklododecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 398,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklododekanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 33

8-[2-(2-norbornyl)cyklopentyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů) • · ·

- 27 Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: ra/e = 394,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z rac-2-(2-norbornyl)cyklopentanonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 34

8-Cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4 _?5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 370,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklodekanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 35

8-Cykloheptyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochlo rid (1.1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 328,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cykloheptanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 36

8-Cyklooktyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 328,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklooktanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4 _y5]dekan-4-onu.

- 28 • · «

I · » » · « • · · · • · • ·

Příklad 37

8-Cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 356,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklononanonu a 1-fenyl-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 38

8-Cykloundecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 384,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cykloundekanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4₇5]dekan-4-onu.

Příklad 39

8-(cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-lH-cyklopenta|a|naftalen-2-yl) 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 217 °C

-J(rozklad) a MS:m/e = 402,4 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cis-l,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-cyklopenta[a]naftalen-2-onu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 40

8-(2,3,4,5-Tetrahydrocyklopenta[a]naftalen-2-yl)-1-feny11,3,8-triazaspiro[4_z5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e - 400,4 (M+H⁺) byla připravena podle • 0

obecného způsobu z příkladu 1 z 1,3,4,5-tetrahydrocyklopenta[a]naftalen-2-onu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 41

8- (cis-0ktahydroinden-2-yj)-l-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] děkan 4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 271 °C (rozklad) a MS: m/e = 354,4 (M+H ), byla připravena podle obec ného způsobu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a 1-fenyl

1,3,8-triazaspiro[4,5J dekan-4-onu.

Příklad 42

8-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydrofenantren-3-yl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4_?5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 257 °C a MS: m/e = 416,2 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-cis-l,4,4a,9,10,10a-hexahydro-2H-fenantren-3-onu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4^5]dekan-4-onu.

Příklad 43

8-(cis-Oktahydroinden-l-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C a MS: m/e = 354,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-cis-oktahydroinden-l-onu a 1-fenyl

1,3,8-triazaspiro[4 , 5j dekan-4-onu.

Příklad 44

8-(cis-Dekahydroazulen-l-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směsi diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 259 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 1 z (RS)-cis-oktahydroazulen-l-onu a 1-fenyl-l3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 45

8-Cyklodecy1-3-methy1-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.

248 °C (rozklad) a MS: m/e = 384,3 (M+H⁺), byla připravena pod le obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a methyljodidu.

Příklad 46

8-Cyklodecyl-3-ethyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 197 °C -i(rozklad) a MS: m/e = 398,4 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a ethyljodidu.

Příklad 47

8-Cyklodecyl-3-benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 217 °C 4* (rozklad) a MS: m/e = 460,4 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a benzylbromidu.

- 31 Příklad 48

8-Cyklodecyl-3-(3-fenyl-l-propyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5ldekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 154 °C a MS: m/e = 488,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-fenyl-l-propylbromidu.

Příklad 49

8-Cyklodecyl-3-(3,3-difenyl-l-propyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS: m/e = 564,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4-onhydrochloridu a 3,3-difenyl-l-propylbromidu.

Příklad 50

8-(l-Isopropyl-4-methylbicyklo[3,1,o]hex-3-yl)-1-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5}dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomeru)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 275 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z a/b-thujonu a 1-fenyl-l,3,8-trazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 51 (RS)-8-[Spiro(5,5)undekan-2-yl]-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5}dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.289 °C (rozklad) a MS: m/e = 381 (M ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 ze spiro(5,5)undekan-2-onu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

- 32 Příklad 52

3- (Dekahydroazulen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4- onhydrochlorid (1:1) (směsi diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 272 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-oktahydroazulen-2-onu a l-fenyl-1,3,8 teriazaspiro [4,5]dekan-4-onu.

Příklad 53

Směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-trifluormethylcyklohexyl)-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 382,2 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-trifluormethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.

Příklad 54 cis-8-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-d_c): 0,88(d,6H), 2,0-l,l(m,12H), 2,97(t,2H), 3,25(m,lH), O

3,47(m,2H), 3,67(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,30(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC ze směsi získané v příkladu 31.

Příklad 55 trans-8-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,85(d,6II), l,05(m,3H), l,48(m,3H), l,83(m,4H), 2,13(m,2H), 2,97(t,2H), 3,16(m,lH), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,50(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 31.

Příklad 56 (R, S)-8-Cyklodecyl-l-fenyl-2-methyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

8-Benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdec-2-en4-on (1 g, 3,2 mmol) a nějaké krystaly chloridu měáného byly rozopuštěny v 50 ml suchého THF a po kapkách byl přidán methylmagnesiumchlorid (2,1 ml 3M roztoku v THF).

Reakční směs byla míchána spři refluxní teplotě dokud TLC nevykazovala absenci výchozího materiálu. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a míchána po dobu 30 minut. Pak byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získalo 1,05 g (R,S)-8-benzyl-2-methyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu jako světležluté sklo, teplota tání 64,3 až 65,8 C vhodně čistého pro další stupen.

1,05 g této sloučeniny bylo rozpuštěno ve 30 ml metha nolu, bylo přidáno 300 mg Pd/C 10%ního a byl přidán demižon s vodíkem. Když TLC indikovala absenci výchozího materiálu, reakční směs byla zfiltrována a odpařena, čímž se získalo 617 mg 2-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu jako mírně nažloutlá pěna. MS: 246 (M+H⁺), vhodně čistého pro další reakci.

617 mg této sloučeniny bylo rozpoušřtěno v THF a bylo přidáno 2,2 ml tetraisopropylorthotitanatu a 2,8 mmol cyklodekanonu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla směs odpařena a zbytek rozpuštěn v ethanolu a bylo přidáno 2,5 mmol kyantetraboritanu sodného. Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla přidána voda a ethylacetat, vrstvy odděleny a organická vrstva promyta 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, ·

- 34 ·· ·· zfiltrována a odpařena. Chromatografie na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho hydrochloridová sůl z methanol/etheru.

Bylo získáno 41 mg (R,S)-8-cyklodecyl-l-fenyl-2-methyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bělavý prášek, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 384 (M+H⁺).

Příklad 57 (R,S)-8-Cyklodecyl-l,2-difenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 446 (M+H) byla připravena podle obecného způsobu z pří kladu 56 z 8-benzyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4onu, fenylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 58 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Hadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobů z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 59 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(2-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, žlutý prášek, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

- 35 Příklad 60 (R, S)-8-Cyklodecyl-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e=460 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, fenylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 61 (R,S)-8-Cyklodecy1-1-(3-methylfenyl)-2-methy1-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina , bílé krystaly, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 398 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-l,3,8triazaspiro[4,5}dec-2-en-4-onu, methylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 62 (R,S)-8-Cyklodecy1-1-(3-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bělavé krystaly, t.t. větší než 250 C, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 63

8-Cyklodecyl-l-(2-methylfenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, žluté krystaly, MS: m/e =

384 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onu a cyklodekanonu.

- 36 Příklad 64

8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, žluté krystaly, MS: m/e =

384 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z l-(4-methylfenyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu a cyklodekanonu.

Příklad 65

8-(Dodekahydrocenaftylen-l-yl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 265 °C a MS: m/e = 394,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z rac-dodekahydroacenaftylen-l-onu a

1-fenyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.

Příklad 66

8-(cis-Bicyklo[6,2,o]dec-9-yl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C 4a MS: m/e = 368,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z (RS)-cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu a 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-onu.

Příklad 67 cis-8-(4-Cyklohexylcyklohexyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,80(m,2H), 2,0-l,l(m,20H), 2,97(t,2H), 3,25(m,lH), 3,47(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,80(t,lH), 7,05(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,0(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 30.

Příklad 68 trans-8-(4-Propylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a NMR (DMSO-d_r): 0,86(t,3H), 1,6-0,9(m,10H), l,85(d,4H), 2,15(d,2H) o

3,0(t,2H), 3,20(m,lH), 3,43(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,05(d,2H), 7,18(t,2H), 9,02(s,lH), 10,55(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 16.

Příklad 69 cis-8-(4-Propylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-d₆): 0,89(t,3H), 2,0-1,1(m,15H), 2,95(t,2H), 3,15(m,lH) 3,45(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,40(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 16.

Příklad 70 (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochorid (1:1)

Amid 1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyseliny (8 mmol) suspendovaný ve formamidu (40 ml) byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě 200 °C. Směs byla ochlazena, nalita do studené vo dy /400 rnl/ a extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány, čímž se získala směs (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu a (2RS,4aRS,8aSR)8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro j 4,5|dec-2-en-4-onu.

Tato směs byla rozpuštěna v methanolu (60 ml) a byl přidán tetrahydroboritan sodný (12 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 60 °C, ochlazena a koncentrována. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a raethylenchloridu ke zbytku. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt. Ten byl vykrystalizován jako jeho HCl sůl ze směsi ethylacetat/ethanol. Bylo získáno 0,65 g (22 %) (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1), t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 368,2 (M+H⁺).

Příklad 71

8-Cyklodecyl-3-(3-methoxybenzyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 175 °C a MS: m/e = 490,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-methoxybenzylchloridu.

Příklad 72

8-Cyklodecyl-3-(4,6-dimethoxy- [l,3,5]triazin-2-yl)-1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 216 °C a MS: m/e = 509,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 2-chlor-4,6-dimethoxy-[l,3,5]triazinu.

• · • I ► · · ·

Příklad 73

8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(4-fenylbutyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 115 °C a MS: m/e - 502,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 4-fenylbut-l-ylesteru methansulfonové kyseliny.

Příklad 74 (8-Cyklodecy1-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)acetonitrilhydrochlori (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bilá tuhá látka, t.t. 240 °C a MS: m/e = 409,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a bromacetonitrilu.

Příklad 75

8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(2-piperidin-l-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid

Nadepsaná sloučenina, bilá tuhá látka, t.t. 245 °C a MS: m/e = 481,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a l-(2-chlorethyl)piperidinu.

Příklad 76

8-Cyklodq^.cyl-3-naf talen-l-ylmethyl-l-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 210 °C a MS: m/e = 510,4 (M+H ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 24 z cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5^dekan-4-onhydrochloridu a 1-chlormethylnaftalinu.

• 9 ···· ·»·« • 9 ·· ·· • * · ·

9 99

9 9 « 9 • 9 9 • 9 ·9

- 40 Příklad 77

8-Cyklodecyl-3-cyklopentyl-l-fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 221 °C a MS: m/e = 438,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a bromcyklopentanu.

Příklad 78

8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(3-trifluormethylbenzyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5$]dekan-4-onhydrochorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 197 °C a MS: m/e = 528,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 3-trifluormethylbenzylchloridu.

Příklad 79

8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 180 °C a MS: m/e = 495,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného vzorce z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 3-(l-piperidino)prop-l-ylesteru methansulfonové kyseliny.

Příklad 80

8-Cyklodecyl-3-cyklopropylmethyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 214 °C a MS: m/e = 424,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způso• 9 ···· • 4 · • · • 4 9 • 4 · ···· 4· ··· •4 ·· ·· • · ♦ · · · • · · ·· • · 444 4 · • · · · • 449 4· »· bu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a brommethylcyklopropanu.

Příklad 81

9-Cyklodecyl-l-fenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 227 ^oCa MS: m/e = 461,3 (M+Ií ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-chlormethylpyridinu.

Pčíklad 82

8-Cyklodecyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4 , 5] dekan-4-onhydrochlorid (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 190 °C a MS: m/e = 483,6 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a N-(2-chlorethyl)morfolinu.

Příklad 83

8-Cyklodecyl-3-(2-[l,3]dioxolan-2-ylethyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS: m/e = 470,6 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu.

Příklad 84

3-Cyklodecyl-3-[2-(5-methyl-2-f enyloxazol-4-yl)ethyl^J -1-f eny 11,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 140 °C • · · · · · • ·

- 42 a MS: m/e = 555,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru methansulfonové kyseliny a 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu.

Příklad 85

8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 179 °C a MS: m/e = 467,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu.

Příklad 86

8-Cyklodecyl-3-(2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 174°C a MS: m/e = 469,3 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 5-chlormethyl-2-oxazolidinonu.

Příklad 87 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-2-methyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e=398 (M+H⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, methylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

• · · · · ·

- 43 Příklad 88

Methylesterhydrochlorid (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 178 °C a MS: m/e = 442,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a brommethylacetatu.

Příklad 89

2-(8-Cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)acetamidhydrochlorid (1:1)

Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (0,7 mmol) byl rozpuštěn v 9M roztoku amoniaku v methanolu (5 ml). Reakční směs byla třepána přes noc v uzavřené zkumavce při 50 °C. Po odpaření rozpouštědla zůstal požadovaný produkt jako bílá pěna. Vytvoření HCl soli poskytlo 0,255 g nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 427,5 (M+H⁺).

Příklad 90

2-(8-Cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)N,N-dimethylacetamidhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 145 •l· a MS: m/e = 455,6 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a N,N-dimethyl-2-chloracetamidu.

Příklad 91

8-Cyklodecyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1) • · • 4

- 44 Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (0,8 mmol) byl rozpuštěn v ethylenglykoldimethyletheru (2 ml). Byl přidán lithiumchlorid (0,8 mmol) a tetrahydroboritan sodný (0,8 mol).

Po míchání po dobu 4 hodin byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan/voda/methanol. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, ethylacetat). Tvorba HCl soli poskytla nadepsanou sloučeninu jako bílou tuhou látku, 0,124 g, t.t. 190 °C a MS: m/e=414,5 (M+H⁺).

Příklad 92

N-Benzyl-2-(8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-y1)acetamidhydrochlorid (1:1)

Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]-dec-3-yl)octové kyseliny (0,6 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Po přidání benzylaminu (1,2 mmol) byla reakční směs udržována po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromá tografií (SiC^, ethylacetat). Vytvoření HCl soli poskytlo 0,255 g nadepsané sloučeniny jako bílou tuhou látku, 66 mg, t.t. 196 °C a MS: m/e = 517,4 (M+H⁺).

Příklad 93

Ethylesterhydrochlorid 5-(8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)pentanové kyseliny (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C

4· v s a MS: m/e = 498,5 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a ethyl-5-bromvaleriatu.

• · • · · · • 4

- 45 • 4 · • · · • · · · 4 • · 4

Příklad 94

1-Feny1-8-(trans-4-trifluormethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a NMR (DMSO-dg): l,39(q,2H), l,62(q,2H), l,88(d,2H), 2,01(d,2H), 2,24(d,2H), 2,33(bs,lH), 2,99(t,2H), 3,36(m,3H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,09(d,2H), 7,21(t,2H), 9,02(s,lH), byla izolována preparativní kapalinovou chromatografií směsi získané v příkladu 53.

Příklad 95

Směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-ethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): O,86(t,3H), 0,9-2,0(m,12H), 2,20(d,lH), 3,l(m,3H), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,77(t,lH), 7,ll(d,2H), 7,19(t,2H), 9,02(s,lH), 10,7(bs,lH), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-ethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

Příklad 96 (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro [4,5'] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a

NMR (DMSO-d_r): l,l-2,0(m,18H), 3,02(t,2H), 3,2(bs,lH), 3,45 o (m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,10(d,2H), 7,19 (t,2H), 9,03(s,lH), 10,6(bs,lII) , byla připravena podle obecných způsobů použitých k přípravě v příkladu 70, ale z l-(2RS,4aSR,8aRS-dekahydronaftalen-2-yl)-piperidin-4-onu.

Příklad 97

1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8* · • · · ·

A · • Λ

- 46 AAAA A •A·· ·Α triazaspiro[4,5]-dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu.

4-Isopropylcyklohexanon (l,4g) a l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-on byly rozpuštěny ve 25 ml kyseliny octové. Do toho bylo přidáno, injekční stříkačkou, pod argonem, 1,25 ml trimethylsilylkyanidu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a pak bylo přidáno dalších 1,25 ml trimethylsilylkyanidu. Po 50 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 9 za použití 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 1,35 g jako bílý prášek, t.t. 213 215 °C, MS: m/e = 381 (M+).

Příklad 98

1:1 směs cis- a trans-8-(4-isopropyl-l-methylcyklohexyl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu (0,65 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem. Do toho byl přidán, při teplotě místnosti, 270 ml 3N roztoku methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nestoupla nad 25 °C. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakce zchlazena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pak byla nastavena hodnota pH 11 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována ethylacetatem.

Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány, odpařeny a chromatografovány na silikagelu za použití směsi ethylacetat:cyklohexan 2:1 jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 168 mg jako bělošedý prášek. Hydrochlorid měl t.t. větší než 250 °C (rozklad), MS: m/e = 370 (M+).

Příklad 99

1:1 směs cis- a trans-8-(1,4-diisopropylcyklohexyl)-1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)

1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu (1,5 mmol) byla rozpuštěna v 35 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem. Ta byla přidána při teplotě místnosti do čerstvě připraveného roztoku isopropylmagnesiumbromidu (15 mmol) v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nestoupla nad 25 °C. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti a 3 hodinách při teplotě 70 °C byla reakční směs zchlazena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pak byla nastavena hodnota ph 11 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována etherem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány , odpařeny, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 265 mg, jako šedobílý prášek. Hydrochlorid měl t.t. větší než 245 °C (rozklad), Í-1S: m(e = = 398 (M+).

Příklad 100 (RS)-2-Butyl-l-(4-chlorfenyl)-8-cyklodecyl-l,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-4-onhydrochlorid, 1:1

Nadepsaná sloučenina, světležlutý prášek, t.t. 263,3 až 264,6 °C, MS: m/e = 461 (M+) byla připravena podle obecného způosbu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5] dec-2-en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 101 (RS)-2-Butyl-l-fenyl-8-cyklodecyl-l,3,8-triazaspiro[4,5j dekan4-onhydrochlorid 1:1

Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. 275,9-276,8°C, • · «··· · ·· ·· ·· ·· · · · * · · · · · • · 9 «···· · · · · » ··· · t • · · · ♦ · · · © 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 48 MS: m/e = 426 (M⁺) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.

Příklad 102

Směs 8-(cis-4-methylcyklohexyl)-1-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu 1:1 a 8-(trans-4-methylcyklohexyl)-1-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochloridu 1:1

Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. větší než 283 °C, MS: m/e = 342 (M+l^h) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z 1-(4-methylfenyl)-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan 4-onu a 4-methylcyklohexanonu.

Příklad 103

8-cyklodecyl-l-(2-methoxyfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochloridu 1:1

Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. větší než 228 °C (rozklad), MS: m/e = 400 (M+l⁺), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z l-(2-methoxyfenyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu a cyklodekanonu.

Příklad 104

8-(Bicyklononan-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 309 °C a MS: m/e = 354,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z bicyklononan-9-onu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.

- 49 Syntéza meziproduktů

Příklad aa

Amid 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxyiové kyseliny

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (7 mmol) byl přidán po kapkách při teplotě místnosti do směsi acetanhydridu a kyseliny mravenčí (každý 15 ml). Směs byla míchána po dobu 21 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán roztok hydroxidu sodného, (pH=7) a směs extrahována ethylacetatem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatograf ie na silikagelu (ethylacetat) poskytla formylovaný amin, který byl rozpuštěn v terč.butanolu (60 ml). Byl přidán amoniak (28%ní, 10 ml), voda (10 ml) a roztok peroxidu vodíku (33%ní ve vodě, 8 ml).

Směs byla míchána po dobu 3,5 hodin při teplotě míst nosti, zchlazena studenou vodou (75 ml) a extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla produkt jako tuhou látku a to 1,5 g (55 %) amidu l-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. větší než 150 °C za rozkladu a MS: m/e = 356,3 (M+H’).

Příklad ab

1-(2RS,4aRS,8a3R-Dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)piperidin4-on (8 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (8 ml). Byl přidán anilin (9 mmol) a trimethylsilylkyanid (8 mmol) a směs

- 50 byla míchána po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do roztoku studeného amoniaku (voda/28%ní amoniak, 70 ml/30 ml). Roztok byl nastaven na pH 10 a extrahován dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Krystalizace z diethyletheru poskytla požadovaný produkt jako tuhou látku. Získalo se 2,8 g (97 %) 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2-yl)-4fenylaminopiperidin-4-karbonitrilu, t.t. 153-156 °C a MS: m/e = 338,3 (M+H⁺).

Příklad ac

1-(2R3,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-on (2RS,4aRS,8aSR)-Dekahydro-2-naftylamin (12 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml). Uhličitan draselný (7,4 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (19 mmol) rozpuštěný ve vodě (100 ml) byly přidány a směs byla refluxována po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda, ethanol byl odstraněn za vakua a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatograf ie na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt jako olej. Byly získány 2,0 g (71 %) l-(2RS,4aRS,8aSRdekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-onu, MS: m/e = 235 (M ).

Příklad ad

8-Benzyl-l-p-tolyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (50 mmol, 9,46 g) a 4-methylanilin (50 mmol, 5,36 g) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (100 mmol, 12,5 ml) takovou rychlosti, že teplota nestoupla nad 5 °C.

• · • · · ·

- 51 Po 20 hodinách při teplotě místnosti byla směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(p-tolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (13,4 g) jako slabé žlutý prášek, který byl rekrystalizován z cyklohexanu, t.t. 116,5 - 117 °C.

4-(p-Tolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (4,58 g) byl rozpuštěn ve 25 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 70 hodin při teplotě místnosti.

Pak byla reakční směs nalita na led a nastavena na pH 10 přidav kem 30Sního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(ptolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid jako šedobílý prášek (5,11 g, t.t. 167,5 - 169 °C).

4-(p-Tolylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1,62 g) byl rozpuštěn v 10 ml triethylortho-formatu a míchán při 150 °C po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prášek byl promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-p-tolyl-l,3,8triazaspiro|4,5|dec-2-en-4-on (0,99 g), t.t. 208-213 °C.

Příklad ae

8-Benzyl-l-(4-chlorfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (95 mmol, 16,9 ml) a 4-chloranilin (95 mmol, 12,1 g) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (180 mmol, 22 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 4 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxi • ·

- 52 du amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(4-chlorfenylamino)-l-^fenylmethyl)4-piperidinkarbonitril (30,3 g) jako slabě žlutý prášek, t.t. 142-150 °C.

4-(4-chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (29,3 g) byl rozpuštěn ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a po dobu 1 hodiny při 70 °C. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a nalita na led, nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(4chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid jako nahnědlý olej, který vykrystalizoval po přídavku 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu. Získal se šedobílý prášek (11,84 g), t.t. 167-170 °C.

4- (4-Chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (6,47 g) byl rozpuštěn v 31 ml triethylortho-formatu a míchán při 150 °C po dobu 10 dnů. Po ochlazení na 0 byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prásek promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-4-chlorfenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (3,90 g, t.t. 217-219 °C).

Příklad af

8-Benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5)dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (100 mmol, 17,9 ml) a 3-methylanilin (100 mmol, 10,6 ml) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (200 mmol, 25,5 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 3 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs

nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny na 50 ml, pak zpracovány s 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu, čímž se získal 4-(3-methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril jako slabě žlutý prášek, který byl promyt etherem a vysušen, čímž se získalo 15,43 g o t.t. 95,7 - 97,1 °C.

4-(3-Methylfenylamino)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (15,48 g) byl rozpuštěn v 77 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs nalita na led a nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získaly šedobílé krystaly 4-(3-methylfenylamino)-1- (fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu (14,46 g, t.t. 106,1 - 108,6 °C.

4-(3-Methylfenylamino)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (12,94 g) byl rozpuštěn v 80 ml triethylorthoformatu a míchán při 150 °C po dobu 66 hodin. Po ochlazení na O°C byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prášek promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (2,1 g), t.t. 301,5 až 302,6 °C.

Příklad ag

8-Senzy1-1-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon(100 mmol, 17,9 ml) a 2-methylanilin (100 mmol, 10,6 ml) byly rozpuštěny v kyselině octové • ·

(100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimehylsilylkyanid (200 mmol, 25,5 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 3 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydro xidu amonného a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodný, zfiltrovány a odpařeny na 50 ml a zpracovány s 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu, čímž se získal 4-(3-methylfenylamino)-1-fenylmethyl)4-piperidinkarbonitril jako slabě žlutý prášek, který byl promyt etherem a vysušen, 18,89 g, t.t. 103,6 až 105,7 °C.

4-(2-Methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (17,89 g) byl rozpuštěn v 88 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita na led a nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny, čímž se získal 4-(2-methylfenylamino)-l(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (10,35 g) jako hnědý olej. MS: m/z = 324 (M+H)⁺.

4-(2-Methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (10,35 g) byl rozpuštěn v 60 ml triethylorthoformatu a míchán při 150 °C po dobu 10 dnů. Po ochlazení na O °C byla reakční směs odpařena a výsledný hnědý olej byl chromatograf ován na silikagelu za použití dichlormethanímethanol 19:1 jako eluentu. 8-Benzyl-l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (4,71 g) byl získán jako hnědá pěna. MS: m/z = 334 (M+H)⁺.

- 55 Příklad A ·· ·· • · · · 1 • · · · ·

Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem!

aktivní látka laktosa kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý hmotnost tablety

Příklad B

Vyrobí se tobolky následujícího složení!

aktivní látka laktosa kukuřičný škrob talek hmotnost náplně tobolky mg/tableta

100 mg/tobolka

155

200

Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají hnětači a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do hnětače, přidá se talek a důkladně se promíchá.

Směs se naplní strojem do tvrdých želatinových tobolek.

- 56 Příklad C

Vyrobí se čípky následujícího složení!

aktivní látka čípková hmota celkem mg/čípek

1285

300

Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelo vé nádobě, důkladně promíchá a ochladí na 45 °C. Pak se přidá jemně upráškovaná aktivní látka a míchá se až do úplného dispergování. Směs se nalije do čípkových forem vhodného rozměru, ponechá ochladit, čípky se pak odstraní z forem a naplní individuálně do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Sloučeniny obecného vzorce I

R¹ (I) kde

R¹ je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy, trifluormethyl, nižší alkylfenyl nebo (C₅_₇)cyklo alkyl, r² je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl, r³ je vodík, nižší alkyl, benzyl, nižší alkylfenyl, nižší alkyldifenyl, triazinyl, kyanmethyl, nižší alkylpiperidinyl, nižší alkylnaftyl, (C₅_₇)cykloalkyl, nižší alkyl(C₅_₇)cykloalkyl, nižší alkylpyridinyl, nižší alkylmorfolinyl, nižší alkyldioxolanyl, nižší alkyloxazolyl nebo nižší alkyl-2-oxooxazolidinyl a přičemž kruhové systémy mohou být substituovány dalším nižším alkylem, nižším alkoxy, trifluormethylem nebo fenylem nebo -(CH₂)_nC(O)Onižší alkyl,

-CH_O) C(O)NH„, -(CH,j C(O)N(nižší alkyl),,
2 n 2 z n z

-(CH₂)_nOH nebo -(CH₂)_bC(O)NHCH₂CgH₅, je vodík, nižší alkyl nebo nitrilo, • 4 » 4 4 » 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 «

- 58 A je kruhový systém zahrnující (a) (C₅_₁₅)cykloalkyl, který může být navíc k R případně substituován nižším alkylem, trifluormethylem, fenylem, (Cg_₂)cykloalkylem, spiroundekanalkylem nebo 2-norbornylem, nebo je jednou z následujících skupin (b) (c) (d) dodekahydroacenaftylen-l-yl (e), bicyklof6,2,0_[dec-9-yl (f) a bicyklononan-9-yl (g), a kde

56 , „ _v

R a R jsou vodík, nizsi alkyl nebo vzaty spolecne a s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří fenylový kruh, •7

R je vodík nebo nižší alkyl, přerušovaná čára představuje případnou vazbu a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

A je nesubstituovaná dekahydronaftalenylová skupina vzorce (b) a

1
3

R až R jsou vodík nebo

12 3

R a R jsou vodík a R ne methyl.

• · 4 ·

- 59 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-on,

8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-on, směs(2RS,4aRS,8aSR)~ a (2SR,4aRS,8aSR)-8-dekahydronaftalen-2yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu nebo (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-on.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je cyklohexyl, případně substituovaný methylem nebo isopropylem, cyklodecyl nebo cyklononyl jak je definován pod (a) a R až R je vodík.
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je cis-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro j 4,5|dekan-4-on,

8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo cis-8-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro£4,5] dekan-4-on.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je cyklodecyl,

1 2 3 R je vodík nebo methyl, R je vodík nebo fenyl a R je vodík nebo kyanmethyl.
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je (R,S)-8-cyklo de^cyl-1-(3-methylfenyl)-2-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5^ dekan4-on nebo
8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro £4,5]-dec-3-yl)acetonitril.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde A je oktahydroinde1^3 nová skupina, jak je definována pod (c) a R až R jsou vodík.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 8-(cis-oktahydroinden-2-yl) -1-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5^Jdekan-4-on.

- 60
10. Sloučenina podle nároku 1, kde A je jak je defi1 .. 3 .

nován pod (f) a R až R jsou vodík.
11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 8-(cis-bicyklo[6,2,0] dec-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4on.
12. Léčivo vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli nároku 1 až 11 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
13. Léčivo podle nároku 12 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují nedostatky paměti a pozornosti, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsii a křeče, stavy akutní a/nebo chronické bolesti a symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na⁺, poruchy arteriálního tlaku krve a metabolické poruchy jako je obezita.
14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku

1 vyznačený tím, že zahrnuje

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II (ⁿ) nebo, když je třeba, přidání KCN do směsi sloučeniny vzorce „ 4

II a III, cimz se dostane sloučenina vzorce I, kde R je vo1 3 dík nebo nitrilo a kde A a R až R mají výše uvedené významy, nebo ····

- 61 b) cyklizaci a redukci sloučeniny vzorce IV čímž se získá sloučenina vzorce 1-1

H kde A a R¹ mají významy uvedené výše, nebo

c) reakci sloučeniny vzorce 1-3 se sloučeninou vzorce kde R³ má výše popsaný význam, ale rozdílný od vodíku a X je halogen, čímž se získá sloučenina vzorce 1-2

0 0 · · · · nebo

d) alkyláci nebo benzylaci sloučeniny vzorce I, kde R je vodík a, je-li třeba,

e) převedení racemické směsi na její enantiomerní komponentu, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo, je-li třeba,

f) převedení sloučeniny vzorce I, která se získá na farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kdykoli připravená způsobem podle nároku 14 nebo ekvivalentní metodou.
16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují poruchy paměti a pozornosti, psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, depresi, trauma, ztrátu paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a konvulze, stavy akutní a/nebo chronické nemoci a symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na , poruchy arteriálního tlaku krve a metabolické poruchy jako je obezita, nebo pro výrobu léčiva užitečného při léčení nemocí.