CZ399698A3 - 1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty - Google Patents
1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ399698A3 CZ399698A3 CZ983996A CZ399698A CZ399698A3 CZ 399698 A3 CZ399698 A3 CZ 399698A3 CZ 983996 A CZ983996 A CZ 983996A CZ 399698 A CZ399698 A CZ 399698A CZ 399698 A3 CZ399698 A3 CZ 399698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- triazaspiro
- decan
- compound
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- -1 lower alkyldiphenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- GHRFRJDKSJJJFQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 GHRFRJDKSJJJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- GWNDTWSMNIBSRN-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 GWNDTWSMNIBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAUDPLBTMXJMKC-UHFFFAOYSA-N 8-cyclononyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(C2CCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 IAUDPLBTMXJMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MCXBIZXYNQHVCM-UHFFFAOYSA-N decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(=O)CCC MCXBIZXYNQHVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- QFXKFJHPXRIMOV-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 QFXKFJHPXRIMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 9
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 9
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIBPTKSALUVUKH-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 RIBPTKSALUVUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- JRKPNHLSQGAUDY-UHFFFAOYSA-N 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical class O=C1NCNC11CCNCC1 JRKPNHLSQGAUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUAPXXJPOOMKMF-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-(3-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C3(CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C(=O)N=C2)=C1 IUAPXXJPOOMKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWSPODLAWAERSY-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)N=CN1C1=CC=CC=C1 SWSPODLAWAERSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIYWJLLJEMN-UHFFFAOYSA-N dec-2-en-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)C=CC NNFCIYWJLLJEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- WKGFCULYSBLJSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-yl)acetate Chemical compound C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(CC(=O)OC)CN2C1=CC=CC=C1 WKGFCULYSBLJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1-phenylpropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCBr)C1=CC=CC=C1 SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCHJBQVSFXXEMX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-methylanilino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1(C(N)=O)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KCHJBQVSFXXEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRQNYTJDMMMAQU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-methylanilino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(NC2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C#N)=C1 VRQNYTJDMMMAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCIWNGSTPNJNSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-methylanilino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(N)=O)=C1 UCIWNGSTPNJNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEKOWUCMHAZKCM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-chloroanilino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 AEKOWUCMHAZKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZJLYTXTPXMAY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 BAZJLYTXTPXMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEVWUNLCHKVBKM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-8-(3-phenylcyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC(CCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 YEVWUNLCHKVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POSWICCRDBKBMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CC(=O)CC(C)(C)C1 POSWICCRDBKBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAUDSQXFVZPTO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCCC1C1=CC=CC=C1 CJAUDSQXFVZPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCSKAMGZSIRJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound CCC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 DCSKAMGZSIRJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGSKWMMXNUSNIW-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-(2-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(=O)N=C1 LGSKWMMXNUSNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUFNMACFDLTQY-UHFFFAOYSA-N 8-cyclohexyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 PFUFNMACFDLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYJOGUZHFCMKRE-VPLSKCCHSA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 PYJOGUZHFCMKRE-VPLSKCCHSA-N 0.000 description 2
- NJWTYZLIMUVLRX-NRZPPVGBSA-N Cl.C1C[C@@H](C(F)(F)F)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(F)(F)F)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 NJWTYZLIMUVLRX-NRZPPVGBSA-N 0.000 description 2
- XBYDBEWLCFUZNU-BHQIMSFRSA-N Cl.C[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC1)N(CNC2=O)c1ccccc1 Chemical compound Cl.C[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC1)N(CNC2=O)c1ccccc1 XBYDBEWLCFUZNU-BHQIMSFRSA-N 0.000 description 2
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- KOHZFTUBIQKPNF-IUCAKERBSA-N (3aS,8aS)-3,3a,4,5,6,7,8,8a-octahydro-2H-azulen-1-one Chemical compound C1CCCC[C@@H]2C(=O)CC[C@@H]21 KOHZFTUBIQKPNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ATKSQUYIHKMKTG-YUMQZZPRSA-N (3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroinden-1-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)CC[C@@H]21 ATKSQUYIHKMKTG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LGVJRKCQQHOWAU-RKDXNWHRSA-N (4ar,8ar)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2CC(=O)CC[C@H]21 LGVJRKCQQHOWAU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- LGVJRKCQQHOWAU-BDAKNGLRSA-N (4ar,8as)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@H]2CC(=O)CC[C@H]21 LGVJRKCQQHOWAU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- QAFCUHJMKAQBFU-GXSJLCMTSA-N (4ar,8as)-4a-methyl-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@H]2CC(=O)CC[C@]21C QAFCUHJMKAQBFU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- WKTBCMMWVPTNMK-RISCZKNCSA-N (4as,10ar)-2,4,4a,9,10,10a-hexahydro-1h-phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@H]1CCC(=O)C2 WKTBCMMWVPTNMK-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- LGVJRKCQQHOWAU-DTWKUNHWSA-N (4as,8ar)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2CC(=O)CC[C@@H]21 LGVJRKCQQHOWAU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- QAFCUHJMKAQBFU-ONGXEEELSA-N (4as,8as)-4a-methyl-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@H]2CC(=O)CC[C@@]21C QAFCUHJMKAQBFU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SQYHQBXVAURWNU-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydrocyclopenta[a]naphthalen-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=C1CC(=O)C2 SQYHQBXVAURWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBJCJUBORTKGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 SVBJCJUBORTKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGROJNHZWNPVJW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 VGROJNHZWNPVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTLPANFGXXTMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 FKTLPANFGXXTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPLFWQZPIAMRU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-methylanilino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1(C#N)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 PZPLFWQZPIAMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVMOFVNFPBAHLP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-chloroanilino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1(C#N)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VVMOFVNFPBAHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTCXTANXUNVWNR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-methylanilino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1(C(N)=O)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 FTCXTANXUNVWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCC(=O)CC1 PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIUGEEAHTMKASG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-8-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)CC1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 JIUGEEAHTMKASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZCIEUFDTVNEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-8-spiro[5.5]undecan-4-yl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3(CCCCC3)CCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 DQZCIEUFDTVNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMTUIBWLRQUGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)cyclopentan-1-one Chemical compound O=C1CCCC1C1C(C2)CCC2C1 KSMTUIBWLRQUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTRHAWPLXFTMC-UHFFFAOYSA-N 2-(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-yl)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(=O)N(CC#N)CN1C1=CC=CC=C1 WWTRHAWPLXFTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWNLLDAFJTESM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(4-chlorophenyl)-8-cyclodecyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CCCC)NC(=O)C1(CC1)CCN1C1CCCCCCCCC1 KKWNLLDAFJTESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRPRNACRCNFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-8-cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(CCCC)NC(=O)C1(CC1)CCN1C1CCCCCCCCC1 ZBRPRNACRCNFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLPGOXNNLMIEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)NC(=O)C21CCNCC2 XTLPGOXNNLMIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-azulen-2-one Chemical compound C1CCCCC2CC(=O)CC21 JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYUGDJSMWWTHT-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UBYUGDJSMWWTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZOKOQSQKNYLW-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1CCCC(=O)C1 YJZOKOQSQKNYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQDZFUZVJKAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1CCC(=O)CC1 IPQDZFUZVJKAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYNSPSTPQAEAX-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1CCCCC1 JLYNSPSTPQAEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1 OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQEDLIZOPMNZMC-UHFFFAOYSA-N 4-propylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCC1CCC(=O)CC1 NQEDLIZOPMNZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCC1CNC(=O)O1 FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMJONSGBSLGOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)NCC1CN1C(=O)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)N(C=2C=CC=CC=2)C1 JJMJONSGBSLGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZVZUWSJJIGMRV-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 DZVZUWSJJIGMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPQTVUNWDLVKI-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 XOPQTVUNWDLVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMPASDYKBFBBI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylcyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)CCCC1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 UHMPASDYKBFBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPSRMMJJRNVNG-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methyl-1-propan-2-yl-3-bicyclo[3.1.0]hexanyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2(C(C)C)CC2C(C)C1N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 RPPSRMMJJRNVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMPASDYKBFBBI-CLRXKPRGSA-N 8-[(1s,3r)-3-methylcyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C)CCC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 UHMPASDYKBFBBI-CLRXKPRGSA-N 0.000 description 1
- TZFFPIFLCDYEQC-ULWRCHJDSA-N 8-[(2r,4ar,8ar)-4a-methyl-2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN([C@H]2C[C@H]3CCCC[C@@]3(CC2)C)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 TZFFPIFLCDYEQC-ULWRCHJDSA-N 0.000 description 1
- ZMOMIFCUBOTXIV-XKCSPQBFSA-N 8-[(2r,4ar,8as)-4a-methyl-2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN([C@H]2C[C@@H]3CCCC[C@@]3(CC2)C)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 ZMOMIFCUBOTXIV-XKCSPQBFSA-N 0.000 description 1
- ZMOMIFCUBOTXIV-NWSQWKLXSA-N 8-[(2s,4as,8ar)-4a-methyl-2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN([C@@H]2C[C@H]3CCCC[C@]3(CC2)C)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 ZMOMIFCUBOTXIV-NWSQWKLXSA-N 0.000 description 1
- TZFFPIFLCDYEQC-JURPFWHYSA-N 8-[(2s,4as,8ar)-4a-methyl-2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN([C@@H]2C[C@H]3CCCC[C@]3(CC2)C)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 TZFFPIFLCDYEQC-JURPFWHYSA-N 0.000 description 1
- JHLZVXZWYTUVPA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)cyclopentyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C(CCC2)C2C3CCC(C3)C2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 JHLZVXZWYTUVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEHRJNISMZWCV-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-(4-chlorophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(=O)N=C1 JAEHRJNISMZWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPVIWMLYFVQZED-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-(4-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(=O)N=C1 MPVIWMLYFVQZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWAHFJVIRVRSU-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-(2-methoxyphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)NC1 HAWAHFJVIRVRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYHNMTZECNSQL-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-(4-methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1N1C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)NC1 MHYHNMTZECNSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJDOIATSHJKQR-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-3-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCN1CCCCC1 VLJDOIATSHJKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXZYUOACPGKLU-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCN1CCCC1 ALXZYUOACPGKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQSGTRFAKCDFM-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 WGQSGTRFAKCDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIIAECCQMVVJOK-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-3-(4-phenylbutyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCCCC1=CC=CC=C1 JIIAECCQMVVJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEGCXPANDPTSG-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2C(C3(CCN(CC3)C3CCCCCCCCC3)N(C=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 GLEGCXPANDPTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGPTDSVTRUKDE-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(CCO)CN2C1=CC=CC=C1 LXGPTDSVTRUKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRNUWSQCDBGLQ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCN1CCOCC1 FVRNUWSQCDBGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLJYWCRWQCPJD-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-(3,3-diphenylpropyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCLJYWCRWQCPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZORHYJRNHCJT-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NC(OC)=NC(N2C(C3(CCN(CC3)C3CCCCCCCCC3)N(C=3C=CC=CC=3)C2)=O)=N1 DJZORHYJRNHCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVFGJKHALXTMQ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-(cyclopropylmethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CC1CC1 OVVFGJKHALXTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDKGOAHVGKQQC-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CN2C(C3(CCN(CC3)C3CCCCCCCCC3)N(C=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 XKDKGOAHVGKQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQGFBRBSHKCKI-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCN(CC2)C2CCCCCCCCC2)C(=O)N1CCC1OCCO1 IQQGFBRBSHKCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYCOPSSASWBGZ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-cyclopentyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(=O)N(C2CCCC2)CN1C1=CC=CC=C1 MLYCOPSSASWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYFWRSKPSSWAP-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-ethyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 YZYFWRSKPSSWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQJRTYSYHMLOW-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 YAQJRTYSYHMLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASRDFFALVVNAE-UHFFFAOYSA-N 8-cyclododecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 SASRDFFALVVNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIXTWNAQAPKOJV-UHFFFAOYSA-N 8-cyclononyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 FIXTWNAQAPKOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBBMQDYLKANFO-UHFFFAOYSA-N 8-cyclooctyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 LRBBMQDYLKANFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPURTCVFSYETC-UHFFFAOYSA-N 8-cycloundecyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCCC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 XNPURTCVFSYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGUXHZPCCYUBR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(N=CN2C2=CC(=CC=C2)C)=O)CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(N=CN2C2=CC(=CC=C2)C)=O)CC1 YCGUXHZPCCYUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDELHJNSUUNXBA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(N=CN2C2=CC=C(C=C2)Cl)=O)CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(N=CN2C2=CC=C(C=C2)Cl)=O)CC1 RDELHJNSUUNXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLFUOSBCICFAP-YHSIFKNPSA-N Cl.C1C[C@@H](CC)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](CC)CC[C@@H]1N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 ZRLFUOSBCICFAP-YHSIFKNPSA-N 0.000 description 1
- LLGOIFCYNQBHPG-VPLSKCCHSA-N Cl.CCC[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC1)N(CNC2=O)c1ccccc1 Chemical compound Cl.CCC[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC1)N(CNC2=O)c1ccccc1 LLGOIFCYNQBHPG-VPLSKCCHSA-N 0.000 description 1
- WNDWAAWQBJNFBI-AELULUIVSA-N Cl.C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(C(NCN2C2=CC=C(C=C2)C)=O)CC1 Chemical compound Cl.C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(C(NCN2C2=CC=C(C=C2)C)=O)CC1 WNDWAAWQBJNFBI-AELULUIVSA-N 0.000 description 1
- WNDWAAWQBJNFBI-YMPPOUHLSA-N Cl.C[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(C(NCN2C2=CC=C(C=C2)C)=O)CC1 Chemical compound Cl.C[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(C(NCN2C2=CC=C(C=C2)C)=O)CC1 WNDWAAWQBJNFBI-YMPPOUHLSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone, 4-(1,1-dimethylethyl)- Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N cycloundecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCC1 UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- AFLBAXPZSPPPIW-UHFFFAOYSA-N disodium;dioxidoboranylformonitrile Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]B([O-])C#N AFLBAXPZSPPPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OZIDXCYIYGSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-yl)pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(CCCCC(=O)OCC)CN2C1=CC=CC=C1 OZIDXCYIYGSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFRIZGKGVHDLOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC21C(=O)N(CC(=O)OC)CN2C1=CC=CC=C1 ZFRIZGKGVHDLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- FEYUTRZPSFLEST-UHFFFAOYSA-N spiro[5.5]undecan-4-one Chemical compound C1C(=O)CCCC11CCCCC1 FEYUTRZPSFLEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKMPBMJIGMMCPB-UHFFFAOYSA-N triethylsilylformonitrile Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#N MKMPBMJIGMMCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Color Printing (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onových derivátů.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R1 je vodík, nižší alkyl/ halogen, nižší alkoxy, trifluormethyl, nižší alkylfenyl nebo (C^_7)cykloalkyl,
E je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl,
R je vodík, nižší alkyl, benzyl, nižší alkylfenyl, nižší alkyldifenyl, triazinyl, kyanmethyl, nižší alkylpiperidinyl, nižší alkylnaftyl, (C5_^)cykloalkyl, nižší alkyl(C5_7)cykloalkyl, nižší alkylpyridinyl, nižší alkylmorfolinyl, nižší alkyldioxolanyl, nižší alkyloxazolyl nebo nižší alkyl2-oxooxazolidinyl a kde kruhový systém může být substituován dalším nižším alkylem, nižším alkoxy, trif uormetlíy lem nebo feny lem, nebo -(CH2)nC(O)Onižším alkylem, -(CH2)nC(O)NH2, -(Cí^ )nC(O)N(nižším alkylem)2, -(CH2)nOH nebo -(CH2)nC(O)NHCH2C6H5,
- 2 • · · • · ' • · · · · • · • · «
A (a) je vodík, nižší alkyl nebo nitrilo, je kruhový systém sestávající z (C5_^5)cykloalkylu, který může být navíc k R4 případně substituován nižším alkylem, nitrifluormethylem, fenylem, (C5_7)cykloalkylem, spiroundekanalkylem nebo 2-norbornylem, nebo je jednou z ná sledujících skupin b, c, d,
(b) (c) (d) dodekahydroacenaftylen-l-yl (e), bicyklo|6.2.0|dek-9-yl (f) a bicyklononan-9-yl (g), a kde r5 a R^ jsou vodík, nižší alkyl nebo vzaty společně a s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří feny•7 lový kruh, R je vodík nebo nižší alkyl, přerušovaná čára představuje případnou vazbu, a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli jsou vyznačeny významnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny předloženého vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž budou užitečné při léčení paměti a nedostatku pozornosti, psychiatrických • ·
- 3 neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení, zlepšování symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsie a konvulze, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, Na+ vylučování, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.
OFQ, peptid o délce 17 aminokyselin (F-G-G-F-T-GA-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q) byl izolován z krysího mozku a je přírodním ligandem k G-proteinu vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých množstvích v mozkové tkáni.
OFQ vykazuje agonistické působení u OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.
Julius (Nátuře 377, 476, |1995| ) diskutuje objev OFQ, poznamenávaje, že tento peptid má největší sekvenční podobnost s dynorfinem A stanoveným endogenním ligandem pro opio idní receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklasu v CHO(LC 132+) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii, když je podáván intracerebroventrikulárně myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru a to ukazuje, že má pronocicepční vlastnosti. Bylo popsáno, že když je injektován intracerebroventrikulárně u myší, OFQ zpomaluje pohybovou aktivitu a vyvolává hyperalgesii. Bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neutransmiter k modulaci nociceptivního a pohybového chování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery příprava výše zmíněných sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stejně jako použití výše zmíněných sloučenin při potlačování nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch dříve uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
• · • · · ·
Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez ohledu» zda se tyto výrazy objevují samostatně nebo v kombinaci.
Jak je zde použit» výraz nižší alkyl značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propy1, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně.
Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.
Výraz cykloalkyl označuje nasycenou karboxylovou skupinu obsahující 5 až 15 atomů uhlíku, výhodné jsou cyklohexyl, cyklodecyl a cyklononyl.
Výraz halogen značí chlor, jod, fluor a brom.
Výraz nižší alkoxy značí skupinu, kde alkylový zbytek je jak byl definován výše a který je připojen pomocí atomu kyslíku.
Výraz farmaceuticky akceptovatelné adičné soli s kyselinou zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.
Příkladně výhodné jsou sloučeniny, ve kterých A je nesubstituovaná dekahydronaftalenová skupina (vzorec b) a
3 1 2 z
R až R jsou vodík nebo R je methyl a R a R jsou vodík, například následující sloučeniny:
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-on,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-on, směs (2RS,4aRS,8aSR)- a (2SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4 7 5]dekan-4-on.
Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A je cyklo hexyl, případně substituovaný methylem nebo isopropylem, cyklo decyl nebo cyklononyl (vzorec a) a R az R jsou vodík.
Příklady takovýchto sloučenin jsou:
cis-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-on,
8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on,
8-cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo cis-8-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 f5]dekan-4-on.
Výhodné jsou dále sloučeniny, ve kterých A je cyklo 1 2 decyl (vzorec a) a R je vodík nebo methyl, R je vodík nebo 3 fenyl a R je vodík nebo acetonitril.
Příklady takovýchto sloučenin jsou (R,S)-8-cyklodecyl-l-(3-methylfenyl)-2-feny1-1,3,8-triazaspiro [4.5] dekan-4 -on, nebo
8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]deg-3-yl)acetonitril .
Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A je okta1 „ 3 hydroinden (vzorec c) a R až R jsou vodík, například následující sloučenina:
» · 9 · « 9
- 6 • · 9 9 9 » • · 9 · * · • 9 · 9 · • 9 9 · 9 9 9
9 9 9
8-(cis-oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on.
Dále je výhodná následující sloučenina:
8-(cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on.
Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny postupy známými v dosavadním stavu techniky, například postupy dále popsanými, které zahrnují
a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III
(m) nebo, když je třeba, přidání KCN do směsi sloučeniny vzorce II a III, čímž se získá sloučenina vzorce I, kde R^ je vodík nebo případně nitrilo a kde A a R až R mají významy uvedené výše nebo
b) cyklizaci a redukci sloučeniny vzorce IV
(IV) čímž se získá sloučenina vzorce 1-1
kde A a R1 mají výše uvedené významy, nebo
c) reakci sloučeniny vzorce 1-3
R(l-3) se sloučeninou vzorce kde R ma gen, čímž výše popsaný význam, ale jiný než vodík a X je halo se získá sloučenina vzorce 1-2
(1-2) nebo
d) alkylaci nebo benzylaci sloučeniny vzorce I, kde R je vodík a když je třeba,
- 8 e) převedení racemické směsi na její enantiomerní složku, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo když je třeba,
f) převedení sloučeniny vzorce I, která byla získána, do farmaceuticky akceptovatelné adiační soli s kyselinou.
Podle postupu varianty a) se redukční aminace ketosloučeniny vzorce II s aminem vzorce III provádí konvenčním způsobem v rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran (THF), methanol nebo ethanol nebo ve směsi THF s vhodným alkoholem a v přítomnosti redukčního prostředku jako je kyantetrahydroboritan sodný nebo případně v přítomnosti KCN.
Další postup pro redukční aminaci je popsán v
J.Org.Chem., 55, 2552-54, 1990. Podle této varianty se reakce provádí reakcí aminu s ketonem v přítomnosti TI-(IV)-isopropoxidu a kyantetrahydroboritanu sodného.
Cyklizace podle postupu stupně b) se může provádět konvenčním způsobem například s formamidera při teplotě asi 200 °C nebo s ortho-estery kyseliny mravenčí při teplotě asi 150 °C. Nenasycené produkty mohou být převedeny na nasycené sloučeniny redukcí, například kyantetrahydroboritanem sodným.
Sloučenina vzorce I může být dále připravena reakx - - 3 ci sloučeniny vzorce 1-1 se sloučeninou vzorce R X podle reakce v stupni c). Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je DMF a v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti. Vhodné halogenidy vzorce R X jsou chloridy, bromidy a jodidy, jako je methyljodid, brommethylacetat, N,N-dimethylchloracetamid nebo ethyl-5-bromvaleriat. Reakční doba je asi 18 hodin.
Podle postupu varianty d) může být sloučenina vzor3 ce I, kde R je vodík, alkylována nebo benzylovana kovencnim
- 9 » · · « » · · · • · · · <
• · • · · způsobem, například v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu nebo benzylhalogenidu jako je methyljodid, ethyljodid, benzylbromid, 3-fenyl-l-propylbromid nebo 3,3-difenyl-l-propylbromid. Tato reakcae se provádí v přítomnosti hydridu kovu jako je hydrid sodný při teplotě asi 60 až 100 °C.
Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomerní složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.
Tvorba solí podle varianty f) se provádí při teplotách místnosti podle postupů, které jsou o sobě známy a které jsou dobře známy kterémukoli odborníkovi v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí do úvahy. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a podobné jsou příklady takovýchto solí.
Sloučeniny vzorců II a III, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby.
Například ketony vzorcae II mohou být připraveny způsoby popsanými v Beilsteinovi H7, EI7, EII7, EIII7 a EIV7. Sloučeniny vzorce III jsou popsány například v US patentech 3 238 216, US 3 161 644, US 3 155 670 a US 3 155 669.
Schémata 1 a 4 popisují redukční aminaci podle postupové varianty a).
• 4
- 10 Schéma 1
kde
A' je sloučenina skupiny A mající zčásti nenasycený „ 3 kruh (jednu dvojnou vazbu) a A a R až R mají významy uvedené výše.
Schéma 2 znázorňuje postup přípravy sloučeniny vzor ce 1-1.
1-1 r! a A mají dříve uvedené významy.
Výchozí látky vzorců VI a VII jsou známými sloučen námi nebo mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky, například sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny podle Beilsteina H12, EI12, EII12, EIII12 a EIV12. Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny způsoby popsanými v Tschaen a j., J.Org.Chem., 60,, 4324 (1995).
- 12 Ve schématu 3 je popsána cyklizace sloučenin vzorce IV na sloučeninu vzorce X a pak na sloučeninu vzorce 1-2.
V tomto schématu jsou substituenty popsány výše. Výchozí látky vzorcče IV jsou známými sloučeninami' nebo mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky.
Schéma 3
V následujícími schématu 4 je popsán postup přípravy sloučenin vzorce I, kde A je cyklohexyl, případně substituovaným nižším alkylem/ C^-^cykloalkyl, spiroundekanalkyl nebo 2-norbornyl a R^ je v tomto schématu nižší alkyl.
• · » · ·· · ·
- 13 Schéma 4
Jak je zmíněno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty nebo antagonisty OFQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a konvulze, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na , poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Sloučeniny byly zkoumány pomocí dále uvedených testů.
4
- 14 Způsoby OFQ-R vazební zkoušky Buněčná kultura
HEK-293 buňky přizpůsobené na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL mediu + 2 % FBS. Buňky byly trans fektovány s krysím OFQ receptorem cDNA (LC132), FEBS Lett.347, 284-288, 1994, klonovány v expresivním vektoru p-CEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1 000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Společenství rezistentních buněk bylo testováno na OFQ-R expresi vazbou [jh]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Anglie). Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly rozšířeny pro provozní kultivace a membránový přípravek.
Membránový přípravek
293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyty 3x fosforečnanem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspendací v pufru A (50 mM tris-HCL, pH 7,8, 5 mM MgC^, 1 mM EGTA) a otevřením v homogenizátoru tkání (30 sekund, seřízení 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000 g při 4 °C. Tento postup byl opakován 2x a pelety byly resuspendovány v pufru A. Alikvoty byly uskladněny při -70 °C a proteinové „ , TM , koncentrace byly určeny pomoci BCA proteinového zkušebního reagentů (Pierce, Rockford, IL) podle doporučení výrobce.
r3
Vazební zkoušky [ hJ-OFQ srovnávacích studií byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem ve finálním zkouškovém objemu 0,5 ml pufru A + 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly zakončeny filtrací přes Whatman GF/C filtry (Unifilter-96,Canberra
* ·· ·· ·· 9· · · · · · · • · · · · ·
Packard S.A., Zurich, Švýcarsko) předupravené 0,3 S polyethyleniminu (Sigma, St.Louis, MO, USA) a 0,1 % BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty 6x 1 ml ledové hrubozrnné 50 mM tris-HCl pH 7,5. Podržená radioaktivita byla odpočítána na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním čítači po přídavku 40 mikrolitrů Microscin 40 (Canberra Packard). Účinky sloučenin byly určeny pomocí alespoň δ koncentrací trojitě a určovány dvakrát. ΙΟ^θ hodnoty byly určovány regresní křivkou a tyto hodnoty byly převedeny na hodnoty způsobem Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.
Afinita k OFQ-receptoru daná jako pK^ je v rozsahu 6,2 až 10,0. Například pBh hodnoty z příkladu 16 a 24 jsou 8,4 a 9,5.
směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-propylcyklohexyl)-1,3,8triazaspiro£4,5}dekan-4-onu,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 75]dekan-4-on.
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí.
Podávání může být také prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitel né adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertním anorganickým nebo organickým excipientem pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, • ·
- 16 kyselina stearová nebo její soli atd., mohou být použity jako takovéto excipienty, například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky.
Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.
Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo kapalné polyoly atd.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační prostředky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování se může měnit v širokých rozmezích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně, v případě orálního podávání je denní dávka asi 10 až 1000 mg na osobu u sloučeniny obecného vzorce I a tato dávka by měla být vhodná, ačkoli může také překročit horní hranici, když je to nutné.
• ·
- 17 Příklady provedení vynálezu
Následující příklady zobrazují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve UC.
Příklad 1
8-Cyklohexyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Cykloheaxanon (4,3 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (50 ml). 1-Fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,3 mmol) a molekulární síta (3,3 g) byly přidány a směs byla refluxována po dobu 18 hodin. Po ochlazení molekulární síta byla odstraněna filtrací a promyta methylenchloridem.
Odpařením filtrátu se získal zbytek, který byl rozpuštěn v THF (45 ml) a ethanolu (5 ml). Byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (4,3 mmol) do roztoku a pH bylo nastaveno na hodnotu 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda a ethylacetat a organická fáze byla promyta 2N roztokem hydroxidu sodného a solanky.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována.
Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCl sůl z ethylacetat/methanolu.
Bylo získáno 0,96 g (64 %) 8-cyklohexyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 313 (M+).
Příklad 2 cis-8-(4-terc.Butylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochlorid (1:1) • · • ·
- 18 44 4 *
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a +
MS: m/e = 370 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4 ?5]dekan-4-onu.
Příklad 3 cis-l-Fenyl-8-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]děkan 4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a 4“ v
MS: m/e = 390 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 4
Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-methylcyklohexyl)-1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a 4.
MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 5
Směs cis- a trans-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
• · · · • · · · • · · · ·· · · ·
- 19 - | |
Příklad 6 | |
trans-8-(4-terc.Butylcyklohexyl)- | •1-f enyl-1,3,8-triaza- |
spiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid | (1:1) |
Nadepsaná sloučenina, | t.t. větší než 250 °C a |
MS: m/e =370 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5J dekan-4-onu.
Příklad 7 l-Fenyl-8-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-1,3-8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučeůnina t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 370 (MtH+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4 ? 5}dekan-4-onu.
Příklad 8
Směs (1RS,2RS)- a (1RS,2SR)-8-(2-methylcyklohexyl)-1-fenyl1,3,8-triazaspirof4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
2-Methylcyklohexanon (4,5 mmol) byl rozpuštěn v THF (10 ml). l-Fenyl-l,3,8-triazaspirof4,5]dekan-4-on (4,5 mmol) a tetraisopropylortho-titanat (4,5 mmol) byly přidány a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Odpaření poskytlo zbytek, který byl rozpuštěn v ethanolu (7 ml). Kyantetrahydroboritan sodný (4,3 mmol) byl přidán do roztoku a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda a ethylacetat a organická fáze byla promyta 2N roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována.
•4 *444
- 20 Chromatografíe na silikagelu (dichlormethan/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetat/ethanolu. Bylo získáno 0,34 g (21 %) směsi (1RS,2RS)- a (1RS,2SR)-8-(2-methylcyklohexyl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 327 (M+) .
Příklad 9
8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereomerních racemátů)
Nadepsaná sloučenina t.t. větší než 250 °C a MS. m/e = 368 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z oktahydro-2(lH)naftalenonu a 1-fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 10
Směs (1R,3R)- a (1S,3R)-8-(3-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 328 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (R)-3-methylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 11
Směs (lRS,4aRS,8aSR)- a (lSR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4^5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 367 (M+ byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z trans-oktahydro-2(lH)-naftalenonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.
•9 9999
- 21 99 «9 99 » 99 · 9 4999 • 9 9 9 9 9 99
99 9 999999 9
990 94 904 • 949 44 444 9444 49 4»
Příklad 12
Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-terc.butylcyklohexyl)-1-fenyl
1,3,8-triazaspiro [4T 5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 369 (M+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-(l,l-dimethylethyl)cyklohexanonu a 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 13 (1RS,3RS)-l-Fenyl-8-(3-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 389 (M ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 14
Směs (1RS,5RS)- a (1RS,5SR)-1-fenyl-8-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4 , 5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1).
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 355 (M+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3,3,5-trimethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.
Příklad 15 (1RS,3SR)-l-Fenyl-8-(3-fenylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 389 (M+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 3-fenylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-onu.
- 22 ·· ···· • · · • · • * · • · · ···· *· • ·· *· ·· ·· · · · · · · • · · · ·· • · · ···· · • · · · · ·«· ·«·· Φ· ·♦
Příklad 16
Směs cis- a trans-1-feny1-8-(4-propylcyklohexyl)-1,3,8-triaza spiro[4^5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 356 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-propylcyklohexanonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4 ?5}dekan-4-onu.
Příklad 17
1:1 směs (2R,4aS,8aR)- a (2S,4aS,8aR)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 382 (M+H+\ byla PřiPravena Podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aS-cis)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 18
1:1 směs (2R,4aR,8aS)- a (2S,4aR,8aS)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a MS: m/e = 382 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aR-cis)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-onu.
Příklad 19 (2S,4aR,8aS)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-triazaspiro£4 j5J dekan-4-on • · · · * ·
- 23 Nadepsaná sloučenina, NMR (CDClg): 0,96 (s,3H),
1.8- 1,0 (m,17H), 2,4 (m,lH), 2,62 (m,2H), 2,85 (m,2H),
3,05 (t,2H), 4,72 (s,2H), 6,46 (bs,lH), 6,89 (m,3H), 7,27 (t,2H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 18.
Příklad 20 (2R,4aR,8aS)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dekan-4-on
Nadepsaná sloučenina, NMR (CDClg): 0,97(s,3H), l,8-l,0(m,17), 2,58(m,3H), 2,84(m,2H), 3,02(m,2H), 4,72(s,2H), 6,40(bs,lH), 6,92(m,3H), 7,27(t,2H), byla izolována preparativní KPLC směsi získané v příkladu 18.
Příklad 21 (2S,4aS,8aR)-8-(4a-Methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-on
Nadepsaná sloučenina, NMRtCDCl^): 0,97(s,3H), 1,8 -l,0(m,17H), 2,4(m,lH), 2,60(m,2H), 2,83(m,2H), 3,05(t,2H), 4,73(s,2H), 6,58(bs,lH), 6,87(t,lH), 6,94(d,2H), 7,27(t,2H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 17.
Příklad 22
1:1 směs (2R,4aS,8aS)- a (2S,4aS,8aS)-8-(4a-methyl-dekahydronaf talen-2-yl) -1-f enyl-1,3,8-triazaspirof4 -> 5] dekan-4-onhydrochloridu (1.1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e=382 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aS-trans)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftalenonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.
Příklad 23
1:1 směs (2R,4aR,8aR)- a (2R,4aR,8aR)-8-(4a-methyldekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t větší než 250 °C a MS: m/e = 382 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (4aR-trans)-oktahydro-4a-methyl-2(lH)-naftaienonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4-onu.
Příklad 24
8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)(směs diast. racemátů)
8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (1,2 mmol) byl suspendo ván v DMF (20 ml). Hydrid sodný (2,4 mmol) byl přidán a směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byl přidán methyljodid (1,2 mmol) a směs byla míchána po dobu 18 hodin. DMF byl odpařen, a byl přidán hydrogenuhličitan sodný a ethylacetat. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem horečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetat/ethanolu.
Bylo získáno 0,19 g (36 %) 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 f5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e =
382 (N+H+).
Příklad 25 cis-8-(4-Methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,96(d,3H), l,9-l,5(m,llH), 2,99(t,2H), 3,16(m,lH) • ·
• · • « • · · · • · • · 4
3,43(m,2H), 3,66(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,35(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 5.
Příklad 26 trans-8-(4-Methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,87(d,3H), 0,97(t,2H), l,3(m,lH), l,54(m,2H), l,90(t,2H), 2,08(d,2H), 2,97(t,2H), 3,16(m,lH), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,81(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,35(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 24.
Příklad 27 cis-8-[4-(1,1-Dimethylpropyl)cyklohexylj-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4 ? 5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 384 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylpropyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4 ?5]dekan-4-onu.
Příklad 28 trans-8-[4-(1,1-Dimethylpropyl)cyklohexyl] -1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4?5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS:
4m/e = 384 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l,l-dimethylpropyl)cyklohexanonu a 1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5Jdekan-4-onu.
Příklad 29
Směs (2RS,4aRS,8aSR)- a (2SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu(1:1) • ·
- 26 Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 368 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cis-oktahydro-2(lH)-naftalenonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 30
Směs cis- a trans-8-(4-cyklohexylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4^5J dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 356,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-cyklohexylcyklohexanonu a l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4 ,5]dekan-4-onu.
Příklad 31
Směsi cis- a trans-8-(4-isopropylcyklohexyl)-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 384 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-isopropylcyklohexanonu a l-fenyl-1,3,8-t.riazaspiro [4,5]dekan-4-onu.
Příklad 32
8-Cyklododecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 398,4 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklododekanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 33
8-[2-(2-norbornyl)cyklopentyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů) • · ·
- 27 Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: ra/e = 394,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z rac-2-(2-norbornyl)cyklopentanonu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 34
8-Cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4 ?5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 370,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklodekanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 35
8-Cykloheptyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5j dekan-4-onhydrochlo rid (1.1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 328,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cykloheptanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 36
8-Cyklooktyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 230 °C a MS: m/e = 328,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklooktanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4 y5]dekan-4-onu.
- 28 • · «
I · » » · « • · · · • · • ·
Příklad 37
8-Cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 356,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cyklononanonu a 1-fenyl-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 38
8-Cykloundecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 220 °C a MS: m/e = 384,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cykloundekanonu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[475]dekan-4-onu.
Příklad 39
8-(cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-lH-cyklopenta|a|naftalen-2-yl) 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 217 °C
-J(rozklad) a MS:m/e = 402,4 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z cis-l,3,3a,4,5,9b-hexahydrolH-cyklopenta[a]naftalen-2-onu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 40
8-(2,3,4,5-Tetrahydrocyklopenta[a]naftalen-2-yl)-1-feny11,3,8-triazaspiro[4z5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e - 400,4 (M+H+) byla připravena podle • 0
obecného způsobu z příkladu 1 z 1,3,4,5-tetrahydrocyklopenta[a]naftalen-2-onu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 41
8- (cis-0ktahydroinden-2-yj)-l-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] děkan 4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 271 °C (rozklad) a MS: m/e = 354,4 (M+H ), byla připravena podle obec ného způsobu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a 1-fenyl
1,3,8-triazaspiro[4,5J dekan-4-onu.
Příklad 42
8-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydrofenantren-3-yl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4?5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 257 °C a MS: m/e = 416,2 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-cis-l,4,4a,9,10,10a-hexahydro-2H-fenantren-3-onu a l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4^5]dekan-4-onu.
Příklad 43
8-(cis-Oktahydroinden-l-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C a MS: m/e = 354,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-cis-oktahydroinden-l-onu a 1-fenyl
1,3,8-triazaspiro[4 , 5j dekan-4-onu.
Příklad 44
8-(cis-Dekahydroazulen-l-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směsi diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 259 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 1 z (RS)-cis-oktahydroazulen-l-onu a 1-fenyl-l3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 45
8-Cyklodecy1-3-methy1-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.
248 °C (rozklad) a MS: m/e = 384,3 (M+H+), byla připravena pod le obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a methyljodidu.
Příklad 46
8-Cyklodecyl-3-ethyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 197 °C -i(rozklad) a MS: m/e = 398,4 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a ethyljodidu.
Příklad 47
8-Cyklodecyl-3-benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 217 °C 4* (rozklad) a MS: m/e = 460,4 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a benzylbromidu.
- 31 Příklad 48
8-Cyklodecyl-3-(3-fenyl-l-propyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5ldekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 154 °C a MS: m/e = 488,4 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-fenyl-l-propylbromidu.
Příklad 49
8-Cyklodecyl-3-(3,3-difenyl-l-propyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS: m/e = 564,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4-onhydrochloridu a 3,3-difenyl-l-propylbromidu.
Příklad 50
8-(l-Isopropyl-4-methylbicyklo[3,1,o]hex-3-yl)-1-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5}dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomeru)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 275 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z a/b-thujonu a 1-fenyl-l,3,8-trazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 51 (RS)-8-[Spiro(5,5)undekan-2-yl]-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5}dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.289 °C (rozklad) a MS: m/e = 381 (M ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 ze spiro(5,5)undekan-2-onu a 1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
- 32 Příklad 52
3- (Dekahydroazulen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4- onhydrochlorid (1:1) (směsi diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 272 °C a MS: m/e = 368,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z (RS)-oktahydroazulen-2-onu a l-fenyl-1,3,8 teriazaspiro [4,5]dekan-4-onu.
Příklad 53
Směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-trifluormethylcyklohexyl)-1,3,8 triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 382,2 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-trifluormethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.
Příklad 54 cis-8-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dc): 0,88(d,6H), 2,0-l,l(m,12H), 2,97(t,2H), 3,25(m,lH), O
3,47(m,2H), 3,67(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,30(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC ze směsi získané v příkladu 31.
Příklad 55 trans-8-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,85(d,6II), l,05(m,3H), l,48(m,3H), l,83(m,4H), 2,13(m,2H), 2,97(t,2H), 3,16(m,lH), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,79(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,50(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 31.
Příklad 56 (R, S)-8-Cyklodecyl-l-fenyl-2-methyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
8-Benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdec-2-en4-on (1 g, 3,2 mmol) a nějaké krystaly chloridu měáného byly rozopuštěny v 50 ml suchého THF a po kapkách byl přidán methylmagnesiumchlorid (2,1 ml 3M roztoku v THF).
Reakční směs byla míchána spři refluxní teplotě dokud TLC nevykazovala absenci výchozího materiálu. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a míchána po dobu 30 minut. Pak byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získalo 1,05 g (R,S)-8-benzyl-2-methyl-l-fenyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onu jako světležluté sklo, teplota tání 64,3 až 65,8 C vhodně čistého pro další stupen.
1,05 g této sloučeniny bylo rozpuštěno ve 30 ml metha nolu, bylo přidáno 300 mg Pd/C 10%ního a byl přidán demižon s vodíkem. Když TLC indikovala absenci výchozího materiálu, reakční směs byla zfiltrována a odpařena, čímž se získalo 617 mg 2-methyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu jako mírně nažloutlá pěna. MS: 246 (M+H+), vhodně čistého pro další reakci.
617 mg této sloučeniny bylo rozpoušřtěno v THF a bylo přidáno 2,2 ml tetraisopropylorthotitanatu a 2,8 mmol cyklodekanonu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla směs odpařena a zbytek rozpuštěn v ethanolu a bylo přidáno 2,5 mmol kyantetraboritanu sodného. Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla přidána voda a ethylacetat, vrstvy odděleny a organická vrstva promyta 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, ·
- 34 ·· ·· zfiltrována a odpařena. Chromatografie na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho hydrochloridová sůl z methanol/etheru.
Bylo získáno 41 mg (R,S)-8-cyklodecyl-l-fenyl-2-methyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bělavý prášek, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 384 (M+H+).
Příklad 57 (R,S)-8-Cyklodecyl-l,2-difenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 446 (M+H) byla připravena podle obecného způsobu z pří kladu 56 z 8-benzyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4onu, fenylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 58 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Hadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobů z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 59 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(2-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, žlutý prášek, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
- 35 Příklad 60 (R, S)-8-Cyklodecyl-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e=460 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, fenylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 61 (R,S)-8-Cyklodecy1-1-(3-methylfenyl)-2-methy1-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina , bílé krystaly, t.t. větší než 250 °C, MS: m/e = 398 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-l,3,8triazaspiro[4,5}dec-2-en-4-onu, methylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 62 (R,S)-8-Cyklodecy1-1-(3-methylfenyl)-2-butyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bělavé krystaly, t.t. větší než 250 C, MS: m/e = 440 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 63
8-Cyklodecyl-l-(2-methylfenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, žluté krystaly, MS: m/e =
384 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onu a cyklodekanonu.
- 36 Příklad 64
8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, žluté krystaly, MS: m/e =
384 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z l-(4-methylfenyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu a cyklodekanonu.
Příklad 65
8-(Dodekahydrocenaftylen-l-yl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 265 °C a MS: m/e = 394,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z rac-dodekahydroacenaftylen-l-onu a
1-fenyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu.
Příklad 66
8-(cis-Bicyklo[6,2,o]dec-9-yl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C 4a MS: m/e = 368,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z (RS)-cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu a 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan-4-onu.
Příklad 67 cis-8-(4-Cyklohexylcyklohexyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): 0,80(m,2H), 2,0-l,l(m,20H), 2,97(t,2H), 3,25(m,lH), 3,47(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,80(t,lH), 7,05(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,0(bs,lH), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 30.
Příklad 68 trans-8-(4-Propylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a NMR (DMSO-dr): 0,86(t,3H), 1,6-0,9(m,10H), l,85(d,4H), 2,15(d,2H) o
3,0(t,2H), 3,20(m,lH), 3,43(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,05(d,2H), 7,18(t,2H), 9,02(s,lH), 10,55(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 16.
Příklad 69 cis-8-(4-Propylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-d6): 0,89(t,3H), 2,0-1,1(m,15H), 2,95(t,2H), 3,15(m,lH) 3,45(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,08(d,2H), 7,22(t,2H), 9,02(s,lH), 10,40(bs,1H), byla izolována preparativní HPLC směsi získané v příkladu 16.
Příklad 70 (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochorid (1:1)
Amid 1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyseliny (8 mmol) suspendovaný ve formamidu (40 ml) byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě 200 °C. Směs byla ochlazena, nalita do studené vo dy /400 rnl/ a extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány, čímž se získala směs (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu a (2RS,4aRS,8aSR)8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro j 4,5|dec-2-en-4-onu.
Tato směs byla rozpuštěna v methanolu (60 ml) a byl přidán tetrahydroboritan sodný (12 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 60 °C, ochlazena a koncentrována. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a raethylenchloridu ke zbytku. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt. Ten byl vykrystalizován jako jeho HCl sůl ze směsi ethylacetat/ethanol. Bylo získáno 0,65 g (22 %) (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1), t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 368,2 (M+H+).
Příklad 71
8-Cyklodecyl-3-(3-methoxybenzyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 175 °C a MS: m/e = 490,4 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-methoxybenzylchloridu.
Příklad 72
8-Cyklodecyl-3-(4,6-dimethoxy- [l,3,5]triazin-2-yl)-1-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 216 °C a MS: m/e = 509,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 2-chlor-4,6-dimethoxy-[l,3,5]triazinu.
• · • I ► · · ·
Příklad 73
8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(4-fenylbutyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 115 °C a MS: m/e - 502,5 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 4-fenylbut-l-ylesteru methansulfonové kyseliny.
Příklad 74 (8-Cyklodecy1-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)acetonitrilhydrochlori (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bilá tuhá látka, t.t. 240 °C a MS: m/e = 409,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a bromacetonitrilu.
Příklad 75
8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(2-piperidin-l-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid
Nadepsaná sloučenina, bilá tuhá látka, t.t. 245 °C a MS: m/e = 481,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a l-(2-chlorethyl)piperidinu.
Příklad 76
8-Cyklodq^.cyl-3-naf talen-l-ylmethyl-l-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 210 °C a MS: m/e = 510,4 (M+H ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 24 z cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5^dekan-4-onhydrochloridu a 1-chlormethylnaftalinu.
• 9 ···· ·»·« • 9 ·· ·· • * · ·
9 99
9 9 « 9 • 9 9 • 9 ·9
- 40 Příklad 77
8-Cyklodecyl-3-cyklopentyl-l-fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 221 °C a MS: m/e = 438,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a bromcyklopentanu.
Příklad 78
8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(3-trifluormethylbenzyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5$]dekan-4-onhydrochorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 197 °C a MS: m/e = 528,3 (M+H+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 3-trifluormethylbenzylchloridu.
Příklad 79
8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 180 °C a MS: m/e = 495,3 (M+H+), byla připravena podle obecného vzorce z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 3-(l-piperidino)prop-l-ylesteru methansulfonové kyseliny.
Příklad 80
8-Cyklodecyl-3-cyklopropylmethyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 214 °C a MS: m/e = 424,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způso• 9 ···· • 4 · • · • 4 9 • 4 · ···· 4· ··· •4 ·· ·· • · ♦ · · · • · · ·· • · 444 4 · • · · · • 449 4· »· bu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a brommethylcyklopropanu.
Příklad 81
9-Cyklodecyl-l-fenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 227 oC a MS: m/e = 461,3 (M+Ií ), byla připravena podle obecného způso bu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a 3-chlormethylpyridinu.
Pčíklad 82
8-Cyklodecyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4 , 5] dekan-4-onhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 190 °C a MS: m/e = 483,6 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a N-(2-chlorethyl)morfolinu.
Příklad 83
8-Cyklodecyl-3-(2-[l,3]dioxolan-2-ylethyl)-1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS: m/e = 470,6 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu.
Příklad 84
3-Cyklodecyl-3-[2-(5-methyl-2-f enyloxazol-4-yl)ethyl^J -1-f eny 11,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 140 °C • · · · · · • ·
- 42 a MS: m/e = 555,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru methansulfonové kyseliny a 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu.
Příklad 85
8-Cyklodecyl-l-fenyl-3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 179 °C a MS: m/e = 467,3 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu.
Příklad 86
8-Cyklodecyl-3-(2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 174°C a MS: m/e = 469,3 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu a 5-chlormethyl-2-oxazolidinonu.
Příklad 87 (R,S)-8-Cyklodecyl-l-(4-methylfenyl)-2-methyl-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílé krystaly, MS: m/e=398 (M+H+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en4-onu, methylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
• · · · · ·
- 43 Příklad 88
Methylesterhydrochlorid (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 178 °C a MS: m/e = 442,5 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a brommethylacetatu.
Příklad 89
2-(8-Cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)acetamidhydrochlorid (1:1)
Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (0,7 mmol) byl rozpuštěn v 9M roztoku amoniaku v methanolu (5 ml). Reakční směs byla třepána přes noc v uzavřené zkumavce při 50 °C. Po odpaření rozpouštědla zůstal požadovaný produkt jako bílá pěna. Vytvoření HCl soli poskytlo 0,255 g nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka, t.t. větší než 250 °C a MS: m/e = 427,5 (M+H+).
Příklad 90
2-(8-Cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)N,N-dimethylacetamidhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 145 •l· a MS: m/e = 455,6 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochloridu a N,N-dimethyl-2-chloracetamidu.
Příklad 91
8-Cyklodecyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1) • · • 4
- 44 Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)octové kyseliny (0,8 mmol) byl rozpuštěn v ethylenglykoldimethyletheru (2 ml). Byl přidán lithiumchlorid (0,8 mmol) a tetrahydroboritan sodný (0,8 mol).
Po míchání po dobu 4 hodin byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan/voda/methanol. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (SÍO2, ethylacetat). Tvorba HCl soli poskytla nadepsanou sloučeninu jako bílou tuhou látku, 0,124 g, t.t. 190 °C a MS: m/e=414,5 (M+H+).
Příklad 92
N-Benzyl-2-(8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-y1)acetamidhydrochlorid (1:1)
Methylester (8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]-dec-3-yl)octové kyseliny (0,6 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Po přidání benzylaminu (1,2 mmol) byla reakční směs udržována po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromá tografií (SiC^, ethylacetat). Vytvoření HCl soli poskytlo 0,255 g nadepsané sloučeniny jako bílou tuhou látku, 66 mg, t.t. 196 °C a MS: m/e = 517,4 (M+H+).
Příklad 93
Ethylesterhydrochlorid 5-(8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dec-3-yl)pentanové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C
4· v s a MS: m/e = 498,5 (M+H ), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 24 z 8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu a ethyl-5-bromvaleriatu.
• · • · · · • 4
- 45 • 4 · • · · • · · · 4 • · 4
Příklad 94
1-Feny1-8-(trans-4-trifluormethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a NMR (DMSO-dg): l,39(q,2H), l,62(q,2H), l,88(d,2H), 2,01(d,2H), 2,24(d,2H), 2,33(bs,lH), 2,99(t,2H), 3,36(m,3H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,09(d,2H), 7,21(t,2H), 9,02(s,lH), byla izolována preparativní kapalinovou chromatografií směsi získané v příkladu 53.
Příklad 95
Směs cis- a trans-l-fenyl-8-(4-ethylcyklohexyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C a NMR (DMSO-dg): O,86(t,3H), 0,9-2,0(m,12H), 2,20(d,lH), 3,l(m,3H), 3,4(m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,77(t,lH), 7,ll(d,2H), 7,19(t,2H), 9,02(s,lH), 10,7(bs,lH), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-ethylcyklohexanonu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
Příklad 96 (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza spiro [4,5'] dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. větší než 250 °C, a
NMR (DMSO-dr): l,l-2,0(m,18H), 3,02(t,2H), 3,2(bs,lH), 3,45 o (m,2H), 3,70(m,2H), 4,62(s,2H), 6,78(t,lH), 7,10(d,2H), 7,19 (t,2H), 9,03(s,lH), 10,6(bs,lII) , byla připravena podle obecných způsobů použitých k přípravě v příkladu 70, ale z l-(2RS,4aSR,8aRS-dekahydronaftalen-2-yl)-piperidin-4-onu.
Příklad 97
1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8* · • · · ·
A · • Λ
- 46 AAAA A •A·· ·Α triazaspiro[4,5]-dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu.
4-Isopropylcyklohexanon (l,4g) a l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4,5]dekan-4-on byly rozpuštěny ve 25 ml kyseliny octové. Do toho bylo přidáno, injekční stříkačkou, pod argonem, 1,25 ml trimethylsilylkyanidu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a pak bylo přidáno dalších 1,25 ml trimethylsilylkyanidu. Po 50 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 9 za použití 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 1,35 g jako bílý prášek, t.t. 213 215 °C, MS: m/e = 381 (M+).
Příklad 98
1:1 směs cis- a trans-8-(4-isopropyl-l-methylcyklohexyl)1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu (0,65 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem. Do toho byl přidán, při teplotě místnosti, 270 ml 3N roztoku methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nestoupla nad 25 °C. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakce zchlazena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pak byla nastavena hodnota pH 11 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována ethylacetatem.
Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány, odpařeny a chromatografovány na silikagelu za použití směsi ethylacetat:cyklohexan 2:1 jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 168 mg jako bělošedý prášek. Hydrochlorid měl t.t. větší než 250 °C (rozklad), MS: m/e = 370 (M+).
Příklad 99
1:1 směs cis- a trans-8-(1,4-diisopropylcyklohexyl)-1-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1)
1:1 směs cis- a trans-4-isopropyl-l-(4-oxo-l-fenyl1.3.8- triazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarbonitrilu (1,5 mmol) byla rozpuštěna v 35 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem. Ta byla přidána při teplotě místnosti do čerstvě připraveného roztoku isopropylmagnesiumbromidu (15 mmol) v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nestoupla nad 25 °C. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti a 3 hodinách při teplotě 70 °C byla reakční směs zchlazena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pak byla nastavena hodnota ph 11 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována etherem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány , odpařeny, čímž se získala nadepsaná sloučenina, 265 mg, jako šedobílý prášek. Hydrochlorid měl t.t. větší než 245 °C (rozklad), Í-1S: m(e = = 398 (M+).
Příklad 100 (RS)-2-Butyl-l-(4-chlorfenyl)-8-cyklodecyl-l,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-4-onhydrochlorid, 1:1
Nadepsaná sloučenina, světležlutý prášek, t.t. 263,3 až 264,6 °C, MS: m/e = 461 (M+) byla připravena podle obecného způosbu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-(4-chlorfenyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5] dec-2-en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 101 (RS)-2-Butyl-l-fenyl-8-cyklodecyl-l,3,8-triazaspiro[4,5j dekan4-onhydrochlorid 1:1
Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. 275,9-276,8°C, • · «··· · ·· ·· ·· ·· · · · * · · · · · • · 9 «···· · · · · » ··· · t • · · · ♦ · · · © 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 48 MS: m/e = 426 (M+) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 56 z 8-benzyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2en-4-onu, butylmagnesiumchloridu a cyklodekanonu.
Příklad 102
Směs 8-(cis-4-methylcyklohexyl)-1-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu 1:1 a 8-(trans-4-methylcyklohexyl)-1-(4-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4onhydrochloridu 1:1
Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. větší než 283 °C, MS: m/e = 342 (M+lh) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z 1-(4-methylfenyl)-l,3,8-triazaspiro£4,5]dekan 4-onu a 4-methylcyklohexanonu.
Příklad 103
8-cyklodecyl-l-(2-methoxyfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan4-onhydrochloridu 1:1
Nadepsaná sloučenina, bílý prášek, t.t. větší než 228 °C (rozklad), MS: m/e = 400 (M+l+), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z l-(2-methoxyfenyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-onu a cyklodekanonu.
Příklad 104
8-(Bicyklononan-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-4onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 309 °C a MS: m/e = 354,3 (M+H ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 8 z bicyklononan-9-onu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu.
- 49 Syntéza meziproduktů
Příklad aa
Amid 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxyiové kyseliny
1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (7 mmol) byl přidán po kapkách při teplotě místnosti do směsi acetanhydridu a kyseliny mravenčí (každý 15 ml). Směs byla míchána po dobu 21 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán roztok hydroxidu sodného, (pH=7) a směs extrahována ethylacetatem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatograf ie na silikagelu (ethylacetat) poskytla formylovaný amin, který byl rozpuštěn v terč.butanolu (60 ml). Byl přidán amoniak (28%ní, 10 ml), voda (10 ml) a roztok peroxidu vodíku (33%ní ve vodě, 8 ml).
Směs byla míchána po dobu 3,5 hodin při teplotě míst nosti, zchlazena studenou vodou (75 ml) a extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla produkt jako tuhou látku a to 1,5 g (55 %) amidu l-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. větší než 150 °C za rozkladu a MS: m/e = 356,3 (M+H’).
Příklad ab
1-(2RS,4aRS,8a3R-Dekahydronaftalen-2-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril
1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)piperidin4-on (8 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (8 ml). Byl přidán anilin (9 mmol) a trimethylsilylkyanid (8 mmol) a směs
- 50 byla míchána po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do roztoku studeného amoniaku (voda/28%ní amoniak, 70 ml/30 ml). Roztok byl nastaven na pH 10 a extrahován dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Krystalizace z diethyletheru poskytla požadovaný produkt jako tuhou látku. Získalo se 2,8 g (97 %) 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydronaftalen-2-yl)-4fenylaminopiperidin-4-karbonitrilu, t.t. 153-156 °C a MS: m/e = 338,3 (M+H+).
Příklad ac
1-(2R3,4aRS,8aSR-Dekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-on (2RS,4aRS,8aSR)-Dekahydro-2-naftylamin (12 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml). Uhličitan draselný (7,4 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (19 mmol) rozpuštěný ve vodě (100 ml) byly přidány a směs byla refluxována po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda, ethanol byl odstraněn za vakua a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatograf ie na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt jako olej. Byly získány 2,0 g (71 %) l-(2RS,4aRS,8aSRdekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-onu, MS: m/e = 235 (M ).
Příklad ad
8-Benzyl-l-p-tolyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (50 mmol, 9,46 g) a 4-methylanilin (50 mmol, 5,36 g) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (100 mmol, 12,5 ml) takovou rychlosti, že teplota nestoupla nad 5 °C.
• · • · · ·
- 51 Po 20 hodinách při teplotě místnosti byla směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(p-tolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (13,4 g) jako slabé žlutý prášek, který byl rekrystalizován z cyklohexanu, t.t. 116,5 - 117 °C.
4-(p-Tolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (4,58 g) byl rozpuštěn ve 25 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 70 hodin při teplotě místnosti.
Pak byla reakční směs nalita na led a nastavena na pH 10 přidav kem 30Sního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(ptolylamino)-l-fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid jako šedobílý prášek (5,11 g, t.t. 167,5 - 169 °C).
4-(p-Tolylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (1,62 g) byl rozpuštěn v 10 ml triethylortho-formatu a míchán při 150 °C po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prášek byl promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-p-tolyl-l,3,8triazaspiro|4,5|dec-2-en-4-on (0,99 g), t.t. 208-213 °C.
Příklad ae
8-Benzyl-l-(4-chlorfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5Jdec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (95 mmol, 16,9 ml) a 4-chloranilin (95 mmol, 12,1 g) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (180 mmol, 22 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 4 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxi • ·
- 52 du amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(4-chlorfenylamino)-l-^fenylmethyl)4-piperidinkarbonitril (30,3 g) jako slabě žlutý prášek, t.t. 142-150 °C.
4-(4-chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (29,3 g) byl rozpuštěn ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a po dobu 1 hodiny při 70 °C. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a nalita na led, nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získal 4-(4chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid jako nahnědlý olej, který vykrystalizoval po přídavku 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu. Získal se šedobílý prášek (11,84 g), t.t. 167-170 °C.
4- (4-Chlorfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (6,47 g) byl rozpuštěn v 31 ml triethylortho-formatu a míchán při 150 °C po dobu 10 dnů. Po ochlazení na 0 byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prásek promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-4-chlorfenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (3,90 g, t.t. 217-219 °C).
Příklad af
8-Benzyl-l-(3-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5)dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon (100 mmol, 17,9 ml) a 3-methylanilin (100 mmol, 10,6 ml) byly rozpuštěny v kyselině octové (100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimethylsilylkyanid (200 mmol, 25,5 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 3 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs
nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny na 50 ml, pak zpracovány s 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu, čímž se získal 4-(3-methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril jako slabě žlutý prášek, který byl promyt etherem a vysušen, čímž se získalo 15,43 g o t.t. 95,7 - 97,1 °C.
4-(3-Methylfenylamino)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (15,48 g) byl rozpuštěn v 77 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs nalita na led a nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3 x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny, čímž se získaly šedobílé krystaly 4-(3-methylfenylamino)-1- (fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu (14,46 g, t.t. 106,1 - 108,6 °C.
4-(3-Methylfenylamino)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (12,94 g) byl rozpuštěn v 80 ml triethylorthoformatu a míchán při 150 °C po dobu 66 hodin. Po ochlazení na O°C byla reakční směs zfiltrována a světlehnědý prášek promyt etherem, čímž se získal 8-benzyl-l-(3-methylfenyl)l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (2,1 g), t.t. 301,5 až 302,6 °C.
Příklad ag
8-Senzy1-1-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on l-Benzyl-4-piperidon(100 mmol, 17,9 ml) a 2-methylanilin (100 mmol, 10,6 ml) byly rozpuštěny v kyselině octové • ·
(100 ml) a ochlazeny na 0 °C. Byl přidán trimehylsilylkyanid (200 mmol, 25,5 ml) takovou rychlostí, že teplota nestoupla nad 5 °C. Po 3 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs nalita na led, nastavena na pH 10 pomocí 30%ního vodného hydro xidu amonného a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodný, zfiltrovány a odpařeny na 50 ml a zpracovány s 50 ml diethyletheru a 50 ml pentanu, čímž se získal 4-(3-methylfenylamino)-1-fenylmethyl)4-piperidinkarbonitril jako slabě žlutý prášek, který byl promyt etherem a vysušen, 18,89 g, t.t. 103,6 až 105,7 °C.
4-(2-Methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarbonitril (17,89 g) byl rozpuštěn v 88 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita na led a nastavena na pH 10 přídavkem 30%ního vodného hydroxidu amonného a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny, čímž se získal 4-(2-methylfenylamino)-l(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (10,35 g) jako hnědý olej. MS: m/z = 324 (M+H)+.
4-(2-Methylfenylamino)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamid (10,35 g) byl rozpuštěn v 60 ml triethylorthoformatu a míchán při 150 °C po dobu 10 dnů. Po ochlazení na O °C byla reakční směs odpařena a výsledný hnědý olej byl chromatograf ován na silikagelu za použití dichlormethanímethanol 19:1 jako eluentu. 8-Benzyl-l-(2-methylfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (4,71 g) byl získán jako hnědá pěna. MS: m/z = 334 (M+H)+.
- 55 Příklad A ·· ·· • · · · 1 • · · · ·
Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem!
aktivní látka laktosa kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý hmotnost tablety
Příklad B
Vyrobí se tobolky následujícího složení!
aktivní látka laktosa kukuřičný škrob talek hmotnost náplně tobolky mg/tableta
100 mg/tobolka
155
200
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají hnětači a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do hnětače, přidá se talek a důkladně se promíchá.
Směs se naplní strojem do tvrdých želatinových tobolek.
- 56 Příklad C
Vyrobí se čípky následujícího složení!
aktivní látka čípková hmota celkem mg/čípek
1285
300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelo vé nádobě, důkladně promíchá a ochladí na 45 °C. Pak se přidá jemně upráškovaná aktivní látka a míchá se až do úplného dispergování. Směs se nalije do čípkových forem vhodného rozměru, ponechá ochladit, čípky se pak odstraní z forem a naplní individuálně do voskového papíru nebo kovové folie.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Sloučeniny obecného vzorce IR1 (I) kdeR1 je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy, trifluormethyl, nižší alkylfenyl nebo (C5_7)cyklo alkyl, r2 je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl, r3 je vodík, nižší alkyl, benzyl, nižší alkylfenyl, nižší alkyldifenyl, triazinyl, kyanmethyl, nižší alkylpiperidinyl, nižší alkylnaftyl, (C5_7)cykloalkyl, nižší alkyl(C5_7)cykloalkyl, nižší alkylpyridinyl, nižší alkylmorfolinyl, nižší alkyldioxolanyl, nižší alkyloxazolyl nebo nižší alkyl-2-oxooxazolidinyl a přičemž kruhové systémy mohou být substituovány dalším nižším alkylem, nižším alkoxy, trifluormethylem nebo fenylem nebo -(CH2)nC(O)Onižší alkyl,-CHO) C(O)NH„, -(CH,j C(O)N(nižší alkyl),,
- 2 n 2 z n z-(CH2)nOH nebo -(CH2)bC(O)NHCH2CgH5, je vodík, nižší alkyl nebo nitrilo, • 4 » 4 4 » 4 44 4 4 4 4 44 4 «- 58 A je kruhový systém zahrnující (a) (C5_15)cykloalkyl, který může být navíc k R případně substituován nižším alkylem, trifluormethylem, fenylem, (Cg_2)cykloalkylem, spiroundekanalkylem nebo 2-norbornylem, nebo je jednou z následujících skupin (b) (c) (d) dodekahydroacenaftylen-l-yl (e), bicyklof6,2,0_[dec-9-yl (f) a bicyklononan-9-yl (g), a kde56 , „ vR a R jsou vodík, nizsi alkyl nebo vzaty spolecne a s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří fenylový kruh, •7R je vodík nebo nižší alkyl, přerušovaná čára představuje případnou vazbu a n je 1 až 4, a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.2. Sloučenina podle nároku 1, kdeA je nesubstituovaná dekahydronaftalenylová skupina vzorce (b) a1
- 3R až R jsou vodík nebo12 3R a R jsou vodík a R ne methyl.• · 4 ·- 59 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-on,8-(dekahydronaftalen-2-yl)-3-methyl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro [4,5jdekan-4-on, směs(2RS,4aRS,8aSR)~ a (2SR,4aRS,8aSR)-8-dekahydronaftalen-2yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu nebo (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-on.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je cyklohexyl, případně substituovaný methylem nebo isopropylem, cyklodecyl nebo cyklononyl jak je definován pod (a) a R až R je vodík.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je cis-8-(4-methylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro j 4,5|dekan-4-on,8-cyklodecyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklononyl-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on nebo cis-8-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro£4,5] dekan-4-on.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je cyklodecyl,1 2 3 R je vodík nebo methyl, R je vodík nebo fenyl a R je vodík nebo kyanmethyl.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je (R,S)-8-cyklo de^cyl-1-(3-methylfenyl)-2-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5^ dekan4-on nebo
- 8-cyklodecyl-4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro £4,5]-dec-3-yl)acetonitril.8. Sloučenina podle nároku 1, kde A je oktahydroinde1^3 nová skupina, jak je definována pod (c) a R až R jsou vodík.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 8-(cis-oktahydroinden-2-yl) -1-f enyl-1,3,8-triazaspiro [4,5^Jdekan-4-on.- 60
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kde A je jak je defi1 .. 3 .nován pod (f) a R až R jsou vodík.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 8-(cis-bicyklo[6,2,0] dec-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4on.
- 12. Léčivo vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli nároku 1 až 11 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
- 13. Léčivo podle nároku 12 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují nedostatky paměti a pozornosti, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsii a křeče, stavy akutní a/nebo chronické bolesti a symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na+, poruchy arteriálního tlaku krve a metabolické poruchy jako je obezita.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku1 vyznačený tím, že zahrnujea) redukční aminaci sloučeniny vzorce II (n) nebo, když je třeba, přidání KCN do směsi sloučeniny vzorce „ 4II a III, cimz se dostane sloučenina vzorce I, kde R je vo1 3 dík nebo nitrilo a kde A a R až R mají výše uvedené významy, nebo ····- 61 b) cyklizaci a redukci sloučeniny vzorce IV čímž se získá sloučenina vzorce 1-1H kde A a R1 mají významy uvedené výše, neboc) reakci sloučeniny vzorce 1-3 se sloučeninou vzorce kde R3 má výše popsaný význam, ale rozdílný od vodíku a X je halogen, čímž se získá sloučenina vzorce 1-20 0 · · · · nebod) alkyláci nebo benzylaci sloučeniny vzorce I, kde R je vodík a, je-li třeba,e) převedení racemické směsi na její enantiomerní komponentu, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo, je-li třeba,f) převedení sloučeniny vzorce I, která se získá na farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kdykoli připravená způsobem podle nároku 14 nebo ekvivalentní metodou.
- 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují poruchy paměti a pozornosti, psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, depresi, trauma, ztrátu paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a konvulze, stavy akutní a/nebo chronické nemoci a symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na , poruchy arteriálního tlaku krve a metabolické poruchy jako je obezita, nebo pro výrobu léčiva užitečného při léčení nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97121427 | 1997-12-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ399698A3 true CZ399698A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=8227753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983996A CZ399698A3 (cs) | 1997-12-05 | 1998-12-04 | 1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6043366A (cs) |
JP (1) | JP3366868B2 (cs) |
KR (1) | KR19990062800A (cs) |
CN (1) | CN1118467C (cs) |
AR (1) | AR016428A1 (cs) |
AT (1) | ATE212635T1 (cs) |
AU (1) | AU744338B2 (cs) |
BR (1) | BR9805297B1 (cs) |
CA (1) | CA2255171C (cs) |
CO (1) | CO4990965A1 (cs) |
CZ (1) | CZ399698A3 (cs) |
DE (1) | DE69803653T2 (cs) |
DK (1) | DK0921125T3 (cs) |
ES (1) | ES2170446T3 (cs) |
HR (1) | HRP980613A2 (cs) |
HU (1) | HUP9802807A3 (cs) |
ID (1) | ID21413A (cs) |
IL (1) | IL127399A0 (cs) |
MA (1) | MA26573A1 (cs) |
NO (1) | NO312161B1 (cs) |
NZ (1) | NZ333159A (cs) |
PE (1) | PE135299A1 (cs) |
PL (1) | PL330062A1 (cs) |
PT (1) | PT921125E (cs) |
SG (1) | SG71173A1 (cs) |
TR (1) | TR199802520A2 (cs) |
TW (1) | TW408123B (cs) |
YU (1) | YU55198A (cs) |
ZA (1) | ZA9811128B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE289307T1 (de) * | 1998-10-23 | 2005-03-15 | Pfizer | 1,3,8-triazaspiro(4,5) decanon verbindungen als orl1-receptor agonisten |
DE60033071T2 (de) * | 1999-12-06 | 2007-08-23 | Euro-Celtique S.A. | Triazospiroverbindungen mit nociceptin-rezeptoraffinität |
ATE396995T1 (de) * | 2001-07-23 | 2008-06-15 | Banyu Pharma Co Ltd | 4-oxoimidazolidin-2-spiro piperidin derivat |
DK1491212T3 (da) * | 2002-03-29 | 2012-10-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Middel til behandling af søvnforstyrrelser |
EP1601674B1 (en) * | 2002-09-09 | 2012-08-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
WO2004058727A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
CA2532059A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Zealand Pharma A/S | Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof |
US20060178390A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-08-10 | Alfonzo Jordan | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
KR20070113305A (ko) * | 2005-03-22 | 2007-11-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Dpp-iv 저해제의 신규 염 및 동질이상체 |
WO2007149873A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Wyeth | Kv1.5 potassium channel inhibitors |
WO2008067167A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salts of 3-(3-amino-2-(r)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one |
JP5313865B2 (ja) | 2007-03-01 | 2013-10-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
CA2683598C (en) * | 2007-04-09 | 2015-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression |
PA8801401A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a |
TW201016675A (en) * | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
US20100076003A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Kathleen Battista | 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators |
WO2010037081A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific spiro-piperidine compounds |
MX2011013691A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Merck Sharp & Dohme | 1,3,8-triazaespiro[4,5]decano-2,4-dionas sustituidas. |
EP3317279B1 (en) * | 2015-07-03 | 2021-01-27 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3161644A (en) * | 1962-06-22 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-benzyl-4-substituted piperidines |
US3155670A (en) * | 1962-06-22 | 1964-11-03 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes |
US3155669A (en) * | 1962-06-22 | 1964-11-03 | Res Lab Dr C Janssen N V | 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes |
US3238216A (en) * | 1963-06-20 | 1966-03-01 | Res Lab Dr C Janssen N V | Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes |
JPS5212171A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Process for preparation of cyclohexane derivatives |
JPS51100084A (cs) * | 1975-02-28 | 1976-09-03 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
GB1486546A (en) * | 1975-02-28 | 1977-09-21 | Yoshitomo Pharma Ind Ltd | 4,4-diphenyl-cyclohexylpiperidine compounds and analogues thereof |
JPS5934713B2 (ja) * | 1976-01-05 | 1984-08-24 | ウェルファイド株式会社 | 脂環式誘導体 |
US4076821A (en) * | 1976-02-27 | 1978-02-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof |
GR73633B (cs) * | 1980-03-10 | 1984-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
MA19091A1 (fr) * | 1980-03-10 | 1981-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine . |
US4329353A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof |
DE3485094D1 (de) * | 1983-01-25 | 1991-10-31 | Ciba Geigy Ag | Neue peptidderivate. |
JPS6012357B2 (ja) * | 1984-01-23 | 1985-04-01 | 吉富製薬株式会社 | 脂環式誘導体 |
CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
-
1998
- 1998-11-27 DE DE69803653T patent/DE69803653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-27 ES ES98122511T patent/ES2170446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-27 PT PT98122511T patent/PT921125E/pt unknown
- 1998-11-27 DK DK98122511T patent/DK0921125T3/da active
- 1998-11-27 AT AT98122511T patent/ATE212635T1/de active
- 1998-12-03 CA CA002255171A patent/CA2255171C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-03 AR ARP980106141A patent/AR016428A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-03 ID IDP981576A patent/ID21413A/id unknown
- 1998-12-03 PL PL98330062A patent/PL330062A1/xx unknown
- 1998-12-03 YU YU55198A patent/YU55198A/sh unknown
- 1998-12-03 PE PE1998001176A patent/PE135299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-03 US US09/204,184 patent/US6043366A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-03 NZ NZ333159A patent/NZ333159A/en unknown
- 1998-12-03 SG SG1998005141A patent/SG71173A1/en unknown
- 1998-12-04 IL IL12739998A patent/IL127399A0/xx unknown
- 1998-12-04 JP JP34527898A patent/JP3366868B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-04 MA MA25369A patent/MA26573A1/fr unknown
- 1998-12-04 ZA ZA9811128A patent/ZA9811128B/xx unknown
- 1998-12-04 HU HU9802807A patent/HUP9802807A3/hu unknown
- 1998-12-04 CZ CZ983996A patent/CZ399698A3/cs unknown
- 1998-12-04 KR KR1019980053080A patent/KR19990062800A/ko active Search and Examination
- 1998-12-04 CN CN98122759A patent/CN1118467C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-04 NO NO19985684A patent/NO312161B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-04 TR TR1998/02520A patent/TR199802520A2/xx unknown
- 1998-12-04 TW TW087120132A patent/TW408123B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-04 CO CO98072457A patent/CO4990965A1/es unknown
- 1998-12-04 HR HR97121427.5A patent/HRP980613A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-12-04 AU AU96087/98A patent/AU744338B2/en not_active Ceased
- 1998-12-04 BR BRPI9805297-7A patent/BR9805297B1/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0921125B1 (en) | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on derivatives | |
CZ399698A3 (cs) | 1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty | |
US6071925A (en) | 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives | |
EP1037892B1 (en) | Piperidine derivatives | |
EP0970957B1 (en) | Diaza-spiro[3,5] nonane derivatives | |
CA2274201C (en) | Di-or triaza-spiro[4,5]decane derivatives | |
MXPA98010263A (en) | Derivatives of 1,3,8-triaza-espiro [4,5] decan-4- | |
CZ205299A3 (cs) | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |