NO312161B1

NO312161B1 - 1,3,8-Triaza-spiro(4,5)dekan-4-on-derivater, fremgangsmåter ved fremstilling derav, anvendelse derav og medikamenterinneholdende disse derivater

Info

Publication number: NO312161B1
Application number: NO19985684A
Authority: NO
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; Francois Jenck; Stephan Roever; Juergen Wichmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 2002-04-02
Also published as: AR016428A1; CA2255171A1; DE69803653D1; DE69803653T2; NZ333159A; PL330062A1; HUP9802807A3; US6043366A; ES2170446T3; HRP980613A2; JPH11228575A; ATE212635T1; CZ399698A3; TR199802520A2; CO4990965A1; SG71173A1; TW408123B; AU744338B2; PE135299A1; BR9805297A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 1,3,8-Triaza-spiro(4,5)dekan-4-on-derivater, fremgangsmåter ved fremstilling derav, anvendelse derav og medikamenter inneholdende disse derivater.

Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med den

generelle formel

hvor

R<1> er hydrogen, lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, trifluormetyl, lavere alkyl-fenyl eller (C5.7)-cykloalkyl; R<2> er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller lavere alkyl-fenyl; R<3> er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, lavere alkyl-fenyl, lavere alkyl-difenyl, triazinyl, cyanometyl, lavere alkyl-piperidinyl, lavere alkyl-naftyl, (C5.7)-cykloalkyl, lavere alkyl-(C5.7)-cykloalkyl, lavere alkyl-pyridinyl, lavere alkyl-morfolinyl, lavere alkyl-dioksolanyl, lavere alkyl-oksazolyl eller lavere alkyl-2-okso-oksazolidinyl, og hvor ringsystemene kan være substituert med ytterligere lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl eller fenyl, eller -(CH2)nC(0)0-lavere alkyl, -(CH2)nC(0)NH2, -CH2)nC(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)nOH eller -(CH2)nC(0)NHCH2C6H5;

R<4> er hydrogen, lavere alkyl eller nitril;

A er et ringsystem, bestående av

(a) (C5-i5)-cykloalkyl, som kan være i tillegg til R<4>, eventuelt substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl, (C5.7)-cykloalkyl, spiro-undekan-alkyl eller med 2-norbornyl, eller er én av de følgende gruppene

dodekahydro-acenaftylen-1-yl (e), bicyklo[6,2,0]dek-9-yl (f) og bicyk-lononan-9-yl (g);

og hvor

R5 og R6 er hydrogen, lavere alkyl eller danner sammen og med karbon-atomene som de er bundet til, en fenylring: R<7> er hydrogen eller lavere alkyl;

den stiplede linjen angir en eventuell binding, og

n er 1 til 4;

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter derav.

Forbindelsene med formel I og deres salter er kjennetegnet ved terapeu-tisk verdifulle egenskaper. Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister med Orphanin FQ (OFQ) -reseptor. De vil følgelig være nyttige i behandlingen av hukommelses- eller konsentrasjonssvikt, psykiatriske, nevrologiske og fysiologiske lidelser, spesielt, men ikke begrenset til, mildere symptomer ved angst- og stresslidelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimers sykdom eller andre former for sløvsinn, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, symptomer på avvenning fra stoffavhengighet, kontroll med vannbalanse, Na<+->ut-skillelse, arterielle blodtrykkslidelser og metaboliske lidelser så som fedme.

OFQ, et 17 aminosyre-langt peptid (F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q), er blitt isolert fra rottehjerne, og er en naturlig ligand til en G-protein-koblet reseptor (OFQ-R), funnet ved høyere nivåer i hjernevev.

OFQ oppviser agonistisk virkning ved OFQ-R, både in vitro og in vivo.

Julius (Nature 377, 476 [1995]) drøfter oppdagelsen av OFQ, idet det be-merkes at dette peptidet har størst sekvenslikhet med dynorfin A, en etablert endogen ligand for opioide reseptorer. OFQ inhiberer adenylat cyklase i CHO(LC 132<+>)-celler i kultur, og induserer hyperalgesi ved administrering intra-cerebroventrikulært til mus. Mønstret av resultatene indikerer at dette heptadekapeptidet er en endogen agonist av LC 132-reseptoren, og det synes å ha pro-nociceptive egenskaper. Det ble anført at OFQ når den ble injisert intra-cerebroventrikulært i mus, reduserte bevegelsesaktivitet og induserte hyperalgesi. Det ble konkludert med at OFQ kan virke som en hjerne-nevrotransmitter for å modulere nociceptiv adferd og bevegelsesadferd.

Gjenstand for foreliggende oppfinelse er forbindelsene med formel I og far-masøytisk akseptable addisjonsalter derav, racemiske blandinger og deres korresponderende enantiomerer, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter som inneholder dem, samt anvendelse av ovennevnte forbindelser til fremstilling av farmasøytiske preparater for å kontrollere eller forebygge sykdommer, spesielt sykdommer og lidelser av det slaget som er referert til i det ovenstående.

De følgende definisjonene av de generelle betegnelsene anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder enten de gjeldende betegnelsene forekommer alene eller i kombinasjon.

Som anvendt her, angir betegnelsen "lavere alkyl" en rettkjedet eller forgre-net alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrup-per er grupper med 1-4 karbonatomer.

Betegnelsen "cykloalkyl" angir en mettet karboksylsyregruppe med 5-15 karbonatomer, foretrukket er cykloheksyl, cyklodecyl og cyklononyl.

Betegnelsen "halogen" angir klor, jod, fluor og brom.

Betegnelsen "lavere alkoksy" angir en gruppe hvor alkylrestene er som definert i det foregående, og som er bundet ved hjelp av et oksygenatom.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vin-syre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Foretrukket er eksempelvis forbindelser hvor A er en usubstituert dekahydro-naftalengruppe (formel b) og R<1->R<3> er hydrogen eller R3 er metyl og R<1> og R<2 >er hydrogen, f.eks. følgende forbindelser: 8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-3-metyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, blanding av (2RS,4aRS,8aSR)- og (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro-nafta- len-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, eller (2RS,4aRS,8aRS)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4,5]dekan-4-on.

Ytterligere foretrukket er forbindelser hvor A er cykloheksyl, eventuelt substituert med metyl eller isopropyl, cyklodecyl eller cyklononyl (formel a) og R<1->R<3 >er hydrogen.

Eksempler på slike forbindelser er: cis-8-(4-Metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklononyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on eller cis-8-(4-isopropyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Foretrukket er videre forbindelser hvor A er cyklodecyl (formel a) og R<1> er hydrogen eller metyl, R2 er hydrogen eller fenyl og R3 er hydrogen eller acetonitril.

Eksempler på slike forbindelser er: (R,S)-8-Cyklodecyl-1-(3-metyl-fenyl)-2-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4- on, eller

8-cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-acetonitril.

Videre foretrukket er forbindelser hvor A er oktahydro-inden (formel c) og R<1->R<3> er hydrogen, f.eks. følgende forbindelse: 8-(cis-Oktahydro-inden-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Videre foretrukket er følgende forbindelse:

8-(cis-Bicyklo[6,2,0]dek-9-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

De foreliggende forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter kjent på fagområdet, eksempelvis ved prosesser beskrevet i det følgende, som omfatter:

a) reduktiv aminering av en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

eller, om ønsket, tilsetting av KCN til blandingen av en forbindelse med formel II og III, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R4 er hhv. hydrogen eller nitril, og hvor A og R1-R3 har de betydningene som er angitt ovenfor, eller

b) cyklisering og redusering av en forbindelse med formel

hvilket gir en forbindelse med formel

hvor A og R<1> har de betydningene som er angitt i det ovenstående, eller

c) reaksjon av en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel hvor R<3> er beskrevet i det ovenstående, men er forskjellig fra hydrogen, og X er halogen, hvilket gir en forbindelse med formel eller d) alkylering eller benzylering av en forbindelse med formel I, hvor R3 er hydrogen, og, om ønsket, e) omdanning av en racemisk blanding til dens enantiomere bestanddeler, hvorved det oppnås optisk rene forbindelser, og/eller, om ønsket, f) omdanning av de oppnådde forbindelsene med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

I samsvar med prosessvariant a) gjennomføres den reduktive amineringen av en ketoforbindelse med formel II med et amin med formel III på konvensjonell måte i et løsemiddel, så som toluen, tetrahydrofuran (THF), metanol eller etanol, eller i en blanding av THF med en egnet alkohol, og henholdsvis i nærvær av et reduksjonsmiddel så som Na-cyanoborhydrid, eller i nærvær av KCN.

En annen metode for å aminere reduktivt er beskrevet i J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990. I henhold til denne varianten gjennomføres reaksjonen ved å reagere et amin med et keton i nærvær av TI-(IC)-isopropoksyd og Na-cyanoborhydrid.

Cykliseringen i henhold til prosesstrinn b) kan gjennomføres på konvensjonell måte, eksempelvis med formamid, ved en temperatur på ca. 200°C eller med maursyre-ortoestere ved en temperatur på ca. 150°C. Umettede produkter kan omdannes til mettede forbindelser ved reduksjon, f.eks. med natriumcyanoborhydrid.

Det kan ytterligere fremstilles en forbindelse med formel I ved å reagere en forbindelse med formel 1-1 med en forbindelse med formel R<3>X i samsvar med reaksjonstrinn c). Denne reaksjonen gjennomføres i et egnet løsemiddel, så som DMF, og i nærvær av natriumhydrid ved romtemperatur. Egnede halogenider med formel R<3>X er klorider, bromider og jodider, så som metyljodid, brommetylacetat, N,N-dimetyl-kloracetamid eller etyl-5-bromvaleriat. Reaksjonstiden er ca.18 timer.

I samsvar med prosessvariant d) kan en forbindelse med formel I, hvor R<3 >er hydrogen, alkyleres eller benzyleres på konvensjonell måte, eksempelvis i nærvær av et korresponderende alkyl- eller benzylhalogenid, så som metyljodid, etyljodid, benzylbromid, 3-fenyl-1-propylbromid eller 3,3-difenyl-1-propylbromid. Denne reaksjonen gjennomføres i nærvær av et metallhydrid, så som natriumhydrid, ved en temperatur på ca. 60-100°C.

Racemiske blandinger kan omdannes til sine enantiomere bestanddeler på konvensjonell måte, f.eks. ved preparativ HPLC.

Saltdannelsen i henhold til variant f) utføres ved romtemperaturer i samsvar med metoder som i seg selv er kjente og som er velkjente for enhver fag-mann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, suksinater, metansulfonater, p-toluensulfo-nater og lignende er eksempler på slike salter.

Forbindelser med formel II og III som anvendes som utgangsmaterialer, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som i seg selv er kjente.

Ketonene med formel II kan eksempelvis fremstilles ved hjelp av metoder som er beskrevet i Beilstein H7, EI7, EII7, EIII7 og EIV7. Forbindelser med formel III er eksempelvis beskrevet i US-patenter 3 238 216, 3 161 644, 3 155 670 og 3 155 669.

Skjema 1 og 4 beskriver den reduktive aminering i samsvar med prosessvariant a). hvor A' er en forbindelse i gruppe A med en partielt umettet ring (én dobbeltbin-ding), og A og R1-R3 har de betydningene som er angitt i det foregående. Skjema 2 viser en prosess for fremstilling av forbindelser med formel 1-1.

Utgangsmaterialene med formel VI og VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent innen fagområdet; f.eks. kan forbindelser med formel VI fremstilles i samsvar med Beilstein H12, EI12, EII12, EIII12 og EIV12. Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved hjelp av metoder beskrevet i Tschaen et al., J. Org. Chem., 60, 4324 (1995).

I skjema 3 beskrives cyklisering av forbindelser med formel IV til en forbindelse med formel X og deretter til en forbindelse med formel I-2. I dette skjemaet er substituentene som beskrevet ovenfor. Utgangsmaterialene for formel IV er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet.

I det følgende skjema 4 beskrives fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A er cykloheksyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, C5.7-cykloalkyl, spiro-undekan-alkyl eller 2-norbonyl, og R4 er i dette skjemaet lavere alkyl.

Som nevnt i det foregående, har forbindelser med formel I og deres farma-søytisk anvendbare addisjonssalter verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Det er blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister av OFQ-reseptoren, og har virkning i dyremodeller på psykiatriske, nevrologiske og fysiologiske lidelser, så som angst, stresslidelser, depresjon, trauma, hukommelsestap som skyldes Alzheimers sykdom eller andre typer sløv-sinn, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, symtomer på avvenning fra stoffavhengighet, kontroll med vannbalanse, Na<+->utskillelse, arterielle blodtrykkslidelser og metaboliske lidelser så som fedme.

Forbindelsene ble undersøkt i samsvar med testene angitt i det følgende:

Metoder for OFQ-R-bindingsundersøkelse

Cellekultur

HEK-293-celler tilpasset suspensjonsvekst (293s) ble dyrket i HL-medium pluss 2% FBS. Cellene ble overført med rotte-OFQ-reseptor cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, klonet i ekspresjonsvektoren pCEP4 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) under anvendelse av lipofektin (Life Technologies, Bet-hesda, MD, USA). Transfekterte celler ble utvalgt i nærvær av hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, San Diego, Ca, USA). En samling av resistente celler ble tes-tet for OFQ-R-uttrykking ved å binde [<3>H]-OFQ (Amersham PLC, Buckingham-shire, England). Disse cellene (293s-OFQ-R) ble utvidet for kultur- og membranfremstilling i stor målestokk.

Membranfremstilling

293s-OFQ-R-celler ble høstet ved hjelp av sentrifugering, vasket tre ganger med fosfatbufret saltløsning (PBS) før resuspendering i buffer A (50 mM) Tris-HCI, pH 7,8, 5 mM MgCfe, 1 mM EGTA) og nedbryting med en vevshomogeni-sator (30 sekunder, innstilling 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Sveits). En total membranfraksjon ble oppnådd ved sentrifugering ved 49 000 x g ved 4°C. Denne prosedyren ble gjentatt to ganger, og pelleten ble resuspendert i buffer A. Alikvoter ble lagret ved -70°C, og proteinkonsentrasjoner ble bestemt ved anvendelse av BCA™ protein-undersøkdelsereagenset (Pierce, Rockford, IL), i samsvar med produsentens anbefalinger. Bindingsundersøkelser [<3>H]-OFQ-konkurranse-studier ble utført med 77 u.g membranprotein i et endelig undersøkelsesvolum på 0,5 ml buffer A pluss 0,1% BSA og 0,01% bacitracin (Boehringer-Mannhein, Mannheim, Tyskland) i 1 time ved romtemperatur. 50 nM umerket OFQ ble anvendt for å definere den ikke-spesifikke bindingen. Undersøkelsene ble avsluttet ved å filtrere gjennom Whatman GF/C-filtere (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Sveits), forbehandlet med 0,3% polyetylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) og 0,1% BSA (Sigma) i 1 time. Filtrene ble vasket seks ganger med 1 ml iskald 50 mM Tris-HCI, pH 7,5. Den radioaktiviteten som var igjen ble tellet på en Packard Top-Count mikroplate-scintillasjonsteller etter tilsetning av 40 (il Micro-scint40 (Canberra Packard). Virkningene på forbindelsene ble bestemt under anvendelse av minst seks konsentrasjoner i triplikat, og ble bestemt to ganger. ICgo-verdier ble bestemt ved kurvetilpassing, og disse verdiene ble gjort om til Kj-verdier ved hjelp av metoden til Cheng og Prusoff, Biochem, Pharmacol., 22, 3009, 1973.

Affiniteten til OFQ-reseptoren, angitt som pKj, er i området 6,2 til 10,0. pKr verdiene for eksempler 16 og 24 er f.eks. henholdsvis 8,4 og 9,5. 16 Blanding av cis- og trans-1 -fenyl-8-(4-propyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on 24 8-Dekahydro-naftalen-2-yl)-3-metyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on Forbindelsene med formel I, samt deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter, kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av

tabletter, belagte tabletter, drasjéer, hard- eller myk-gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også gjennom-føres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injek-sjonsløsninger.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drasjéer og hard-gelatinkapsler. Melkesukker, maisstivelse eller derivativer derav, talk, stearinsyre eller dens salter etc. kan anvendes som slike eksipienter f.eks. for tabletter, drasjéer og hard-gelatinkapsler.

Egnede eksipienter for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett-typer, halvfaste og flytende polyoler etc.

Egnede eksipienter for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose etc.

Egnede eksipienter for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer etc.

Egnede eksipienter for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett-typer, halvfaste eller flytende polyoler etc.

Farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konserveringsmidler, so-lubiliserere, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, søtningsmidler, fargestoffer, smaksmidler, salter for variering av det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmid-ler eller antioksydanter. De kan også inneholde ytterlige andre terapeutiske verdifulle substanser.

Doseringen kan variere innen vide grenser, og vil selvsagt tilpasses til de individuelle behovene i hvert enkelt tilfelle. Når det gjelder oral administrering, er generelt en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med generell formel I passende, selv om den øvre grense også kan utvides om nød-vendig.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å be-grense den. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

8-Cykloheksy 1-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Cykloheksanon (4,3 mmol) ble oppløst i toluen (50 ml). 1-Fenyl-1,3,8-tri-aza-spiro[4,5]dekan-4-on (4,3 mmol) og molekylsikter (3,3 g) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Etter avkjøling ble molekylsiktene fjernet ved filtrering og vasket med metylenklorid. Inndamping av filtratet ga en rest som ble oppløst i THF (45 ml) og etanol (5 ml). Natriumcyanoborhydrid (4,3 mmol) ble satt til løsningen, og pH-verdien ble justert til 4. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med 2 N natriumhydroksyd og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket med Na2SC>4 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol, 98:2) ga det ønskede produktet, som ble krystallisert som dets HCI-salt fra etylacetat/metanol. 0,96 g (64%) 8-cykloheksyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) i form av et fargeløst, fast stoff, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 313 (M<+>).

Eksempel 2

cis-8-(4-tert-Butyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 370 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-(1,1-dimetyletyl)-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 3

cis-1-Fenyl-8-(4-fenyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 390 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-fenyl-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 4

Blanding av (1RS.3RS)- og (1RS,3SR)-8-(3-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250 °C og MS: m/e = 328 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 3-metylcykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 5

Blanding av cis- og trans-8-(4-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 328 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangmåten i eksempel 1 av 4-metylcykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 6

trans-8-(4-tert-Butyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 370 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangmåten i eksempel 1 av 4-(1,1-dimetyletyl)-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 7

1 -Fenyl-8-(3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 370 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 8

Blanding av (1RS.2RS)- og (1RS,2SR)-8-(2-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

2-Metyl-cykloheksanon (4,5 mmol) ble oppløst i THF (10 ml). 1-Fenyl-1,3,8-tri-aza-spiro[4,5]dekan-4-on (4,5 mmol) og tetraisopropyl-ortotitanat (4,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Inndamping ga en rest som ble oppløst i etanol (7 ml). Natriumcyanoborhydrid (4,3 mmol) ble satt til løsnin-gen, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt, og den organiske fasen ble vasket med 2 N natriumhydroksyd og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket med Na2S04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol, 98:2) ga det ønskede produktet, som ble krystallisert som dets

HCI-saltfra etylacetat/etanol. 0,34 g (21%) av en blanding av (1RS.2RS)- og (1RS, 2SR)-8-(2-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) i form av et fargeløst, fast stoff, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 327 (M<+>).

Eksempel 9

8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diast.-racematene)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 368 (M+H<+>) ble fremstilt i i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av oktahydro2(1 H)-nafta-lenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on..

Eksempel 10

Blanding av (1R.3R)- og (1S,3R)-8-(3-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 328 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (R)-3-metyl-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 11

Blanding av (1RS,4aRS,8aSR)- og (1SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro-naftalen-1-yl)-1-fenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 367 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av trans-oktahydro2(1H)-naf-talenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 12

Blanding av (1RS.3RS)- og (1RS,3SR)-8-(3-tert-butyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 369 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 3-(1,1-dimetyletyl)-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 13

(1 RS,3RS)-1 -Feny l-8-(3-feny l-cykloheksy l)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-

hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 389 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 3-fenylcykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 14

Blanding av (1RS.5RS)- og (1RS,5SR)-1-fenyl-8-(3,3,5-trimetyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 355 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 3,3,5-trimetylcykloheksa-non og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 15

(1 RS,3SR)-1 -Feny l-8-(3-fenyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Eksempel 16

Blanding av cis- og trans-1-fenyl-8-(4-propyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 356 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-propylcykloheksa-non og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 17

1:1 Blanding av (2R,4aS,8aR)- og (2S,4aS,8aR)-8-(4a-metyl-dekahydro-nafta-len-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (4aS-cis)-oktahydro-4a-metyl-2(1H)-naftalenon og 1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 18

1:1 Blanding av (2R,4aR,8aS)- og (2S,4aR,8aS)-8-(4a-metyl-dekahydro-nafta-len-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (4aR-cis)-oktahydro-4a-metyl-2(1 H)-naftalenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 19

(2S,4aR,8aS)-8-(4a-Metyl-dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on

Tittelforbindelsen, NMR (CDCI3): 0,96 (s, 3H), 1,8-1,0 (m, 17 H), 2,4 (m, 1H), 2,62 (m, 2,H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,46 (bs, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,27 (t, 2H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 18.

Eksempel 20

(2R,4aR,8aS)-8-(4a-Metyl-dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on

Tittelforbindelsen, NMR (CDCI3): 0,97 (s, 3H), 1,8-1,0 (m, 17H), 2,58 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,40 (bs, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,27 (t, 2H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd ieksempel 18.

Eksempel 21

(2S,4aS,8aR)-8-(4a-Metyl-dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on

Tittelforbindelsen, NMR (CDCI3): 0,97 (s, 3H), 1,8-1,0 (m, 17 H), 2,4 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (bs, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (t, 2H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 17.

Eksempel 22

1:1 Blanding av (2R,4aS,8aS)-og (2S,4aS,8aS)-8-(4a-metyl-dekahydro-nafta-

len-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (4aStrans)-oktahydro-4a-metyl-2(1 H)-naftalenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 23

1:1 Blanding av (2R,4aR 8aR)- og (2R,4aR,8aR)-8-(4a-metyl-dekahydro-nafta-len-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (4aR-trans)-oktahydro-4a-mety 1-2(1 H)-riaftalenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 24

8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-3-mety 1-1 -fenyl-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diast.-racematene)

8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (1,2 mmol) ble suspendert i DMF (20 ml). Natriumhydrid (2,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, metyljodid (1,2 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. DMF ble inndampet, og natriumhydrogenkarbonat og etylacetat ble tilsatt. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol, 98:2) ga det ønskede produktet, som ble krystallisert som dets HCI-salt fra etylacetat/etanol. 0,19 g (36%) 8(dekahydro-naftalen-2-yl)-3-metyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) i form av et fargeløst, fast stoff, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382

(M+H<+>).

Eksempel 25

cis-8-(4-Metyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og NMR (DMSO-d6): 0,96 (d, 3H), 1,9-1,5 (m, 11 H), 2,99 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,35 (bs, 1H) ble isolert ved

preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 26

trans-8-(4-Metyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og NMR (DMSO-d6): 0,87 (d, 3H), 0,97 (t, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,35 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 24.

Eksempel 27

cis-8-[4-(1,1 -Dimety l-propy l)-cy kloheksy l]-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]de-kan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 384 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-(1,1dimetylpropyl)-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 28

trans-8-[4-(1,1-Dimety l-propy l)-cy kloheksy l]-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]de-kan-4-on-hydroklorid (1:1)

Eksempel 29

Blanding av (2RS,4aRS,8aSR)- og (2SR,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 368 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cis-oktahydro-2(1H)-naftalenon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 30

Blanding av cis- og trans-8-(4-cykloheksyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-

spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 356,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-cykloheksylcyklo-heksanon og 1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 31

Blanding av cis- og trans-8-(4-isopropyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,3 8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 384 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-isopropylcyklohek-sanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 32

8-Cyklododecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 230°C og MS: m/e = 398,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cyklododekanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 33

8-[2-(2-Norbornyl)-cyklopentyl]-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 230°C og MS: m/e = 394,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av rac-2-(2-norbornyl)-cyklopentanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on

Eksempel 34

8-Cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 220°C og MS: m/e = 370,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cyklodekanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 35

8-Cykloheptyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 230°C og MS: m/e = 328,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cykloheptanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 36

8-Cyklooktyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 230°C og MS: m/e = 328,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cyklooktanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 37

8-Cyklononyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 220°C og MS: m/e = 356,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cyklononanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 38

8-Cykloundecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 220°C og MS: m/e = 384,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cykloundekanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 39

8-(cis-2,3,3a 4,5,9b-Heksahydro-1 H-cyklopenta[a]naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydrokiorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 217°C (dek.) og MS: m/e = 402,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cis-1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1 H-cyklopenta[a]naftalen-2-on og 1-fenyl-1,3,8-tri-aza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 40

8-(2,3,4,5-Tetrahydro-cyklopenta[a]naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro-

[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 400,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 1,3,4,5-tetrahydro-cyklopenta[a]naftalen-2-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on.

Eksempel 41

8-(cis-Oktahydro-inden-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 271 °C (dek.) og MS: m/e = 364,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av cis-oktahydro-inden-2-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 42

8-(4a,10a-cis-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Oktahydro-fenantren-3-yl)-1-fenyl-1,3,8-tri-aza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 257°C og MS: m/e = 416,2 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (RS)-cis-1,4,4a, 9,10,10a-heksahydro-2H-fenantren-3-on og 1-fenyl1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 43

8-(cis-Oktahydro-inden-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 242°C og MS: m/e = 354,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (RS)-cis-oktahydro-inden-1-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 44

8-(cis-Dekahydro-azulen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 259°C og MS: m/e = 368,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (RS)-cis-oktahydro-azulen-1-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 45

8-Cyklodecyl-3-metyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 248°C (dek.) og MS: m/e = 384,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og metyljodid.

Eksempel 46

8-Cyklodecyl-3-etyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 197°C (dek.) og MS: m/e = 398,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og etyljodid.

Eksempel 47

8-Cyklodecyl-3-benzy 1-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 217 °C (dec.) og MS: m/e = 460,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og benzylbromid.

Eksempel 48

8-Cyklodecyl-3-(3-fenyl-1-propyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 164°C og MS: m/e = 488,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 3-fenyl-1-propylbro-mid.

Eksempel 49

8-Cyklodecyl-3-(3,3-difenyl-1 -propy l)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 219°C og MS: m/e = 564,5 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 3,3-difenyl-1-propyl-bromid.

Eksempel 50

8-(1-lsopropyl-4-metyl-bicyklo[3,1,0]heks-3-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 275°C og MS: m/e = 368,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av a/b-tujon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 51

(RS)-8- [Spiro(5,5)undekan-2-yl]-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 289°C (dek.) og MS: m/e = 381 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av spiro(5,5)undekan-2-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 52

8-(Dekahydro-azulen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 272°C og MS: m/e = 368,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av (RS)-oktahydro-azulen-2-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 53

Blanding av cis- og trans-1-fenyl-8-(4-trifluormetyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og MS: m/e = 382,2 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i i eksempel 1 av 4trifluormetylcyklo-heksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 54

cis-8-(4-lsopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og NMR (DMSO-d6): 0,88 (d, 6H), 2,0-1,1 (m, 12H), 2,97 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,30 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 31.

Eksempel 55

trans-8-(4-lsopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C og NMR (DMSO-d6): 0,85 (d, 6H), 1,05 (m, 3H), 1,48 (m, 3H), 1,83 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,50 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 31.

Eksempel 56

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-fenyl-2-metyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

8-Benzyl-1-fenyl-1,3,8,-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on (1 g, 3,2 mmol) og noen krystaller av Cu(l)-klorid ble oppløst i 50 ml tørt THF, og metylmagnesiumklorid (2,1 ml av en 3M løsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC viste fravær av utgangsmateriale. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml av en mettet ammoniumklorid løsning, og det ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble skiktene separert, og det vandige skiktet ble ekstrahert tre ganger etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,05 g (R,S)-8-benzyl-2-metyl-1-fenyl-1,3,8,-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on i form av et svakt gult glass, sm.p. 64,3-65,8°C, tilstrekkelig rent for det neste trinnet.

1,05 g av denne forbindelse ble oppløst i 30 ml metanol, 300 mg Pd/C 10% ble tilsatt, og en ballong med hydrogen ble festet til. Når TLC indikerte fravær av utgangsmateriale, ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet, hvilket ga 617 mg 2-metyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on i form av et svakt gulfar-get skum. MS: 246 ((M+H)<+>), tilstrekkelig rent for den neste reaksjonen.

617 mg av denne forbindelsen ble oppløst i THF og 2,2 ml tetraisopropyl-orto-titanat og 2,8 mmol cyklodekanon ble tilsatt. Etter 18 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet og resten oppløst i etanol, og 2,5 mmol natriumcyanoborhydrid ble tilsatt. Etter 18 timer ved romtemperatur ble vann og etylacetat tilsatt, skiktene separert og det organiske skiktet vasket med 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og saltløsning. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi på silikagel (etylacetat) ga det ønskede produktet, som ble krystallisert som dets hydrokloridsalt fra metanol/eter. 41 mg (R,S)-8-Cyklodecyl-1-fenyl-2-metyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) i form av et offwhite pulver, sm.p>250°C, MS: m/e = 384 ((M+H)<+>).

Eksempel 57

(R,S)-8-Cyklodecyl-1,2-difenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorld (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C, MS: m/e = 446 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-fenyl-1,3,8,-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, fenylmagnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 58

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-(4-metyl-fenyl)-2-butyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvite krystaller, MS: m/e = 440 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(4-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, butylmagnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 59

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-2-metyl-fenyl)-2-butyl-1,3,8-trlaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, gult pulver, MS: m/e = 440 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(2-metyl-fenyl)-1,3,8,-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, butyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 60

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-(3-metyl-fenyl)-2-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvite krystaller, MS: m/e = 460 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(3-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, fenyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 61

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-(3-metyl-fenyl)-2-metyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on

-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvite krystaller, sm.p. >250°C, MS: m/e = 398 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(3-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, metyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 62

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-(3-metyl-fenyl)-2-butyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on

-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, offwhite krystaller, sm.p. >250°C, MS: m/e = 440 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(3-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, butyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 63

8-Cyklodecyl-1-(2-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, gule krystaller, MS: m/e = 384 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 1-(2-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on og cyklodekanon.

Eksempel 64

8-Cyklodecyl-1-(4-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, gule krystaller, MS: m/e = 384 ((M+H)<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 1-(4-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on og cyklodekanon.

Eksempel 65

8-Dodekahydro-acenaftylen-1 -y l)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 265°C og MS: m/e = 394,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av rac-dodekahydro-acenaftylen-1-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 66

8-(cis-Bicyklo[6,2,0]dek-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (blanding av diastereoisomerer)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 242°C og MS: m/e = 368,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 8 av (RS)-cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 67

cis-8-(4-Cykloheksyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 0,80 (m, 2H), 2,0-1,1 (m, 20H), 2,97 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,0 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 30.

Eksempel 68

trans-8-(4-Propyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 0,86 (t, 3H), 1,6-0,9

(m, 10H), 1,85 (d, 4H), 2,15 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 9,02 (s, 1H),10,55 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 16.

Eksempel 69

cis-8-(4-Propyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 0,89 (t, 3H), 2,0-1,1 (m, 15 H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (rn, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,40 (bs, 1H) ble isolert ved preparativ HPLC av blandingen oppnådd i eksempel 16.

Eksempel 70

(2RS,4aRS,8aSR)-8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karboksylsyreamid (8 mmol) suspendert i formamid (40 ml) ble omrørt i 2 timer ved 200°C. Blandingen ble avkjølt, helt i kaldt vann (400 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga en blanding av (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on og (2RS,4aRS, 8aSR)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on. Denne blandingen ble oppløst i metanol (60 ml), og natriumborhydrid (12 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 60°C, avkjølt og konsentrert. Mettet ammoniumklorid-løsning og metylenklorid ble satt til resten. Vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol, 98:2) ga det ønskede produktet. Dette ble krystallisert som dets HCI-salt fra etylacetat/etanol. 0,65 g (22%) (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1), sm.p. >250°C og MS: m/e = 368,2 (M+H<+>).

Eksempel 71

8-Cyklodecyl-3-(3-metoksy-benzyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 175°C og MS: m/e = 490,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 3-metoksy-benzyl-klorid.

Eksempel 72

8-Cyklodecyl-3-(4,6-dimetoksy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza -spiro-[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 216°C og MS: m/e = 509,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklo-decy 1-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 2-klor-4,6-dimetok-sy-[1,3,5]triazin.

Eksempel 73

8-Cyklodecyl-1-fenyl-3-(4-fenyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 155°C og MS: m/e = 502,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og metansulfonsyre-4-fenyl-but-1-yl-ester.

Eksempel 74

(8-Cyklodecyl-4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-acetonitril-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 240°C og MS: m/e = 409,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og bromacetonitril.

Eksempel 75

8-Cyklodecyl-1-fenyl-3-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydrokiorid (1:2)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 245°C og MS: m/e = 481,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 1-(2-kloretyl)piperidin.

Eksempel 76

8-Cyklodecyl-3-naftalen-1 -ylmety 1-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 210°C og MS: m/e = 510,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 1-klormetyl-naftalin.

Eksempel 77

8-Cyklodecyl-3-cyklopentyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 221 °C og MS: m/e = 438,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og bromcyklopentan.

Eksempel 78

8-Cyklodecyl-1-fenyl-3-(3-trifluormetyl-benzyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 197°C og MS: m/e = 528,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 3-trifluormetyl-ben-zylklorid.

Eksempel 79

8-Cyklodecyl-1-fenyl-3-(3-piperidin-1-yl-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:2)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 180°C og MS: m/e = 495,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og metansulfonsyre-3-(1-piperidino)-prop-1-yl-ester.

Eksempel 80

8-Cyklodecyl-3-cyklopropylmety 1-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 214°C og MS: m/e = 424,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og brommetyl-cyklo-propan.

Eksempel 81

8-Cyklodecyl-1-fenyl-3-pyridin-3-ylmetyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:2)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 227°C og MS: m/e = 461,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 3-klormetyl-pyridin.

Eksempel 82

8-Cyklodecyl-3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:2)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 190°C og MS: m/e = 483,6 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og N-(2-kloretyl)-morfolin.

Eksempel 83

8-Cyklodecyl-3-(2-[1,3]-dioksolan-2-yl-etyl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]de-kan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 205°C og MS: m/e = 470,6 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 2-(2-brometyl)-1,3-dioksan.

Eksempel 84

8-Cyklodecyl-3-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etyl]-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 140°C og MS: m/e = 555,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og metansulfonsyre-2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etylester.

Eksempel 85

8-Cyklodecyl-1 -fenyl-3-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:2)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 179°C og MS: m/e = 467,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 1-(2-kloretyl)-pyrro-lidin.

Eksempel 86

8-Cyklodecyl-3-(2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 174°C og MS: m/e = 469,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og 5-klormetyl-2-oksa-zolidinon.

Eksempel 87

(R,S)-8-Cyklodecyl-1-(4-metyl-fenyl)-2-metyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvite krystaller, MS: m/e = 398 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 56 av 8-benzyl-1-(4-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on og metyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 88

(8-Cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-eddiksyremetyl-ester-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 178°C og MS: m/e = 442,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og brommetyl-acetat.

Eksempel 89

2-(8-Cyklodecyl-4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-acetamid-hydroklorid (1:1)

(8-Cyklodecyl-4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-eddiksyre-metylester (0,7 mmol) ble løst opp i en 9M løsning av ammoniakk i metanol (5 ml). Denne reaksjonsblandingen ble rystet over natten i et lukket rør ved 50°C. Etter fordamping av løsemidlet ble det ønskede produktet igjen i form av et hvitt skum. Dannelse av HCI-saltet ga 0,255 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. >250°C og MS: m/e = 427,5 (M+H<+>).

Eksempel 90

2-(8-Cyklodecyl-4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-N,N-dimetyl-acetamid-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 145°C og MS: m/e = 455,6 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og N,N-dimetyl-2-klor-acetamid.

Eksempel 91

(8-Cyklodecyl-3-(2-hydroksy-etyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

(8-Cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-eddiksyre-metylester (0,8 mmol) ble oppløst i etylenglykol-dimetyleter (2 ml). Litiumklorid (0,8 mmol) og natriumborhydrid (0,8 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom diklormetan/vann/metanol. Det organiske skiktet ble separert fra, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble

renset ved kolonnekromatografi (Si02, etylacetat). Dannelse av HCI-saltet ga tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff, 0,124 g, sm.p. 190°C og MS: m/e = 414,5 (M+H<+>).

Eksempel 92

N-Benzyl-2-(8-cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-acet-amid-hydroklorid (1:1)

(8-Cyklodecyl-4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-eddiksyre-me-tylester (0,6 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml). Etter å ha tilsatt benzylamin (1,2 mmol) ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 4 dager. Løsemidlet ble avdampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, etylacetat). Dannelse av HCI-saltet ga 0,255 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff, 66 mg, sm.p. 196°C og MS: m/e = 517,4 (M+H<+>).

Eksempel 93

5-(8-Cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-3-yl)-pentansyre-etylester-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 170°C og MS: m/e = 498,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 24 av 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid og etyl-5-bromvaleriat.

Eksempel 94

1-Fenyl-S(trans-4-trifluormetyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 1,39 (q, 2H), 1,62 (q, 2H), 1,88 (d, 2H), 2,01 (d, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,33 (bs, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (t, 2H), 9,02 (s, 1H) ble isolert ved preparativ LC av blandingen oppnådd i eksempel 53.

Eksempel 95

Blanding av cis- og trans-1-fenyl-8-(4-etyl-cykloheksyl)-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 0,86 (t, 3H), 0,9- 2,0

(m, 12H), 2,20 (d, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,77 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,7 (bs, 1H) ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten i eksempel 1 av 4-etyl-cykloheksanon og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

Eksempel 96

(2RS,4aSR,8aRS)-8-(Dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

Tittelforbindelsen, sm.p. >250°C og NMR (DMSO-d6): 1,1-2,0 (m, 18H), 3,02 (t, 2H), 3,2 (bs, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 9,03 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H) ble fremstilt i henhold til de generelle fremgangsmåtene som ble anvendt for å fremstille eksempel 70, men av 1-(2RS,4aSR,8aRS-dekahydro-naftalen-2-yl)-piperidin-4-on.

Eksempel 97

1:1-Blanding av cis- og trans-4-isopropyl-1-(4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dek-8-yl)-cykloheksankarbonitril

4-lsopropyl-cyklohenanon (1,4 kg) og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on ble oppløst i 25 ml eddiksyre. Til denne ble det ved hjelp av sprøyte og under argon tilsatt 1,25 ml trimetylsilyl-cyanid. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter ytterligere 1,25 ml trimetylsilyl-cyanid ble tilsatt. Etter 50 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 9 under anvendelse av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen, 1,35 g, i form av et hvitt pulver, sm.p. 213-215°C, MS: m/s = 381 (M<+>).

Eksempel 98

1:1-Blanding av cis- og trans-8-(4-isopropyl-1-metyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

1:1-blandingen av cis- og trans-4-isopropyl-1-(4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-8-yl)-cykloheksankarbonitril (0,65 mmol) ble oppløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran under argon. Til denne ble det ved romtemperatur tilsatt 270 ml

av en 3N løsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran ved en hastighet som gjorde at den indre temperatur ikke oversteg 25°C. Etter 15 timers omrøring

ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid, hvoretter pH-verdien ble justert til 11 under anvendelse av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet og kromatografert på silikagel under anvendelse av acetat:cykloheksan 2:1 som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 168 mg i form av et offwhite pulver. Hydrokloridet hadde smeltetempera-tur >250°C (dekomp.), MS: m/e = 370 (M+).

Eksempel 99

1:1-Blanding av cis- og trans-8-(1,4-diisopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)

1:1-blandingen av cis- og trans-4-isopropyl-1-(4-okso-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-8-yl)-cykloheksankarbonitril (1,5 mmol) ble oppløst i 35 ml tørt tetrahydrofuran under argon. Denne ble ved romtemperatur satt til en nettopp fremstilt løsning av isopropylmagnesiumbromid (15 mmol) i tetrahydrofuran ved en hastighet slik at den indre temperatur ikke oversteg 25°C. Etter 15 timers om-røring ved romtemperatur og 3 timer ved 70°C ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid, hvoretter pH-verdien ble justert til 11 under anvendelse av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen, 265 mg i form av et offwhite pulver. Hydrokloridet hadde smeltepunkt >245°C

(dekomp.), MS: m/e = 398 (M+).

Eksempel 100

(RS)-2-Butyl-1-(4-klorfenyl)-8-cyklodecyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid 1:1

Tittelforbindelsen, svakt gult pulver, sm.p. 263,3-264,6°C, MS: m/e = 461 (M+), ble fremstilt i overensstemmelse med generelt eksempel 56 av 8-benzyl-1-(4-klorfenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, butyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 101

(RS)-2-Butyl-1-fenyl-8-cyklodecyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid 1:1

Tittelforbindelsen, hvitt pulver, sm.p. 275,9-276,8°C, MS: m/e = 426 (M<+>), ble fremstilt i overensstemmelse med generelt eksempel 56 av 8-benzyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on, butyl-magnesiumklorid og cyklodekanon.

Eksempel 102

Blanding av 8-(cis-4-metylcykloheksyl)-1 -(4-metylfenyl)-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekan-4-on-hydroklorid 1:1 og 8-(trans-4-metylcykloheksyl)-1-(4-mety I-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid 1:1

Tittelforbindelsen, hvitt pulver, sm.p. > 283°C, MS: m/e = 342 (M+1<+>), ble fremstilt i overensstemmelse med generelt eksempel 8 av 1-(4-metylfenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on og 4-metyl-cykloheksanon.

Eksempel 103

8-Cyklodecyl-1-(2-metoksyfenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid 1:1

Tittelforbindelsen, hvitt pulver, sm.p. > 228°C (dekomp.), MS: m/e = 400 (M+1<+>), ble fremstilt i overensstemmelse med generelt eksempel 8 av 1-(2-metoksyfenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on og cyklodekanon.

Eksempel 104

8-(Bicyklo-nonan-9-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid

(1:1)

Tittelforbindelsen, hvitt, fast stoff, sm.p. 309°C, MS: m/e = 354,3 (M+H<+>), ble fremstilt i overensstemmelse med generell fremgangsmåte i eksempel 8 av bicyklo-nonan-9-on og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]de-kan-4-on.

Syntese av mellomprodukter

Eksempel aa

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-kar-boksylsyreamid

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karbonitril (7 mmol) ble ved romtemperatur dråpevis satt til en blanding av eddiksyreanhydrid og maursyre (hver 15 ml). Blandingen ble omrørt i 21 timer ved romtemperatur. Natriumhydroksyd-løsning ble tilsatt (pH = 7) og blandingen ekstrahert med etylacetat. Organiske faser ble slått sammen, tørket

med natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (etylacetat) ga det formylerte amin, som ble oppløst i f-butanol (60 ml). Ammoniakk (28%, 10 ml), vann (10 ml) og hydrogenperoksyd-løsning (33% i vann, 8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur, bråavkjølt med kaldt vann (75 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol, 98:2) ga det ønskede produktet i form av et fast stoff. 1,5 g (55%) 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karboksylsyreamid, sm.p. >150°C dek. og MS: m/e = 356,3 (M+H<+>).

Eksempel ab

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karbo-nitril 1 -(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-piperidin-4-on (8 mmol) ble oppløst i eddiksyre (8 ml). Anilin (9 mmol) og trimetylsilylcyanid (8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i kald ammoniakkløsning (vann/28% ammoniakk, 70 ml/30 ml). Løsningen ble justert til pH 10 og ekstrahert med diklormetan. Organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Krystallisering fra dietyleter ga det ønskede produktet i form av et fast stoff. 2,8 g (97%) 1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-4-fenylamino-piperi-din-4-karbonitril, sm.p. 153-156°C og MS: m/e = 338,3 (M+H<+>).

Eksempel ac

1-(2RS,4aRS,8aSR-Dekahydro-naftalen-2-yl)-piperidin-4-on

(2RS,4aRS,8aSR)-Dekahydro-2-naftylamin (12 mmol) ble oppløst i etanol (30 ml). Kaliumkarbonat (7,4 mmol) og 1-etyl-1-metyl-4-oksopiperidin-jodid (19 mmol) oppløst i vann (10 ml) ble satt til, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Det ble tilsatt vann, etanol ble fjernet i vakuum, og resten ble ekstrahert med etylacetat. Organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (etylacetat) ga det ønskede produktet i form av en olje. 2,0 g (71% 1-(2RS,4aRS,8aSR-dekahydro-naftalen-2-yl)-piperidin-4-on, MS: m/e = 235 (M<+>).

Eksempel ad

8-Benzyl-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on

1-Benzyl-4-piperidon (50 mmol, 9,46 g) og 4-metyl-anilin (50 mmol, 5,36 g) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og avkjølt til 0°C. Trimetylsilylcyanid (100 mmol, 12,5 ml) ble tilsatt ved en hastighet som gjorde at temperaturen ikke oversteg 5°C. Etter 20 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 10 under anvendelse av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-(p-tolyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (13,4 g) i form av et svakt gult pulver, som ble omkrystallisert fra cyklo-heksan, sm.p. 116,5-117°C.

4-(p-tolyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (4,58 g) ble oppløst i 25 ml konsentrert svovelsyre og omrørt i 70 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på is og justert til pH 10 ved tilsetning av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-(p-tolyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid i form av et offwhite pulver (5,11 g), sm.p. 167,5-169°C,

4-(p-tolyl-amino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (1,62 g) ble oppløst i 10 ml trietylortoformiat og omrørt ved 150°C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og det lysebrune pulver vasket med eter, hvilket ga 8-benzyl-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on (0,99 g). Sm.p. 208-213°C.

Eksempel ae

8-Benzy 1-1 -(4-klor-feny l)-1,3,8-triaza -spiro[4,5]dek-2-en-4-on

1-Benzyl-4-piperidon (95 mmol, 16,9 ml) og 4-klor-anilin (95 mmol, 12,1 g) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og avkjølt til 0°C. Trimetylsilylcyanid (180 mmol, 22 ml) ble tilsatt ved en hastighet som gjorde at temperaturen ikke oversteg 5°C. Etter 4 dager ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 10 under anvendelse av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-(4-klorfenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (30,3 g) i form av et svakt gult pulver, sm.p. 142-150°C.

4-(4-klor-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (29,3 g) ble opp-løst i 150 ml konsentrert svovelsyre og omrørt i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 70°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt på is, justert til pH 10 ved tilsetning av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-(4-klor-fenyl-amino)-1-fenyl-metyl)-4-piperidin-karboksamid i form av en brunaktig olje, som krystalliserte ved tilsetning av 50 ml dietyleter og 50 ml pentan. Offwhite pulver (11,84 g), sm.p. 167-170°C,

4-(4-klor-fenyl-amino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (6,47 g) ble oppløst i 31 ml trietylortoformiat og omrørt ved 150°C i 10 dager. Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert og det lysebrune pulveret vasket med eter, hvilket ga 8-benzyl-1-4-klor-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on (3,90 g). Sm.p. 217-219°C.

Eksempel af

8-Benzyl-1 -(3-metyl-feny l)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on

1-Benzyl-4-piperidon (100 mmol, 17,9 ml) og 3-metyl-anilin (100 mmol, 10,6 ml) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og avkjølt til 0°C. Trimetylsilylcyanid (200 mmol, 25,5 ml) ble tilsatt ved en hastighet som gjorde at temperaturen ikke oversteg 5°C. Etter 3 dager ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 10 under anvendelse av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over

natriumsulfat, filtrert og inndampet til 50 ml, og deretter behandlet med 50 ml dietyleter og 50 ml pentan, hvilket ga 4-(3-metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperi-din-karbonitril i form av et svakt gult pulver, som ble vasket med eter og tørket; 15,48 g, sm.p. 95,7-97,1°C.

4-(3-Metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (15,48 g) ble oppløst i 77 ml konsentrert svovelsyre og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 10 ved tilsetning av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga offwhite krystaller av 4-(3-metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (14,46 g), sm.p. 106,1-108,6°C.

4-(3-Metyl-fenyl-amino)-1 -(fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (12,94 g) ble oppløst i 80 ml trietylotroformiat og omrørt ved 150°C i 66 timer. Etter avkjø-ling til 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert og det lysebrune pulveret vasket med eter, hvilket ga 8-benzyl-1-(3-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on (2,1 g). Sm.p. 301,5-302,6°C.

Eksempel ag

8-Benzy 1-1 -(2-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on

1-Benzyl-4-piperidon (100 mmol, 17,9 ml) og 2-metyl-anilin (100 mmol, 10,6 ml) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og avkjølt til 0°C. Trimetylsilylcyanid (200 mmol, 25,5 ml) ble tilsatt ved en hastighet som gjorde at temperaturen ikke oversteg 5°C. Etter 3 dager ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is, justert til pH 10 under anvendelse av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De forenede organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til 50 ml og behandlet med 50 ml dietyleter og 50 ml pentan, hvilket ga 4-(3-metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karboni-tril i form av et svakt gult pulver, som ble vasket med eter og tørket, 18,89 g, sm.p. 103,6-105,7°C.

4-(2-Metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karbonitril (17,89 g) ble oppløst i 88 ml konsentrert svovelsyre og omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på is og justert til pH 10 ved tilsetning av 30% vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forenede

organiske skiktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 4-(2-metyl-fenyl-amino)-1-fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (10,35 g) i form av en brun olje. MS: m/z = 324 (M+H)<+>.

4-(2-Metyl-fenyl-amino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidin-karboksamid (10,35 g) ble oppløst i 60 ml trietylortoformiat og omrørt ved 150°C i 10 dager. Etter avkjø-ling til 0°C ble reaksjonsblandingen inndampet, og den resulterende brune olje ble kromatografert på silikagel under anvendelse diklormetan:metanol 19:1 som elueringsmiddel. 8-Benzyl-1-(2-metyl-fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dek-2-en-4-on (4,71 g) ble oppnådd i form av et brunt skum. MS: m/z = 334 (M+H)<+>.

Eksempel A

Tabletter med følgende sammensetning fremstilles på vanlig måte:

Eksempel B

Kapsler med den følgende sammensetning fremstilles:

Den aktive substansen, laktosen og maisstivelsen blandes først i en blan-der og deretter i en desintegrator. Blandingen anbringes i blanderen igjen, talken tilsettes og det blandes grundig. Blandingen fylles ved hjelp av maskin inn i hard-gelatinkapsler.

Eksempel C

Suppositorier med den følgende sammensetning fremstilles:

Suppositoriemassen smeltes i en glass- eller stålbeholder, blandes grundig og avkjøles til 45°C. Deretter tilsettes den fint pulveriserte, aktive substans deri og omrøres til den er fullstendig dispergert. Blandingen helles i suppositorieformer av passende størrelse, settes til avkjøling, suppositoriene fjernes så fra formene og

pakkes hver for seg i vokspapir eller metallfolie.

Claims

1. Forbindelser med den generelle formelen karakterisert ved at R<1> er hydrogen, lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, trifluormetyl, lavere alkyl-fenyl eller (C5.7)-cykloalkyl; R<2> er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller lavere alkyl-fenyl; R<3> er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, lavere alkyl-fenyl, lavere alkyl-difenyl, triazinyl, cyanometyl, lavere alkyl-piperidinyl, lavere alkyl-naftyl, (C5-7)-cykloalkyl, lavere alkyl-(C5.7)-cykloalkyl, lavere alkyl-pyridinyl, lavere alkyl-morfolinyl, lavere alkyl-dioksolanyl, lavere alkyl-oksazolyl eller lavere alkyl-2-okso-oksazolidinyl, og hvor ringsystemene kan være substituert med ytterligere lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl eller fenyl, eller -(CH2)nC(0)0-lavere alkyl, -(CH2)nC(0)NH2, -CH2)nC(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)nOH eller -(CH2)nC(0)NHCH2C6H6; R<4> er hydrogen, lavere alkyl eller nitril; A er et ringsystem, bestående av (a) (C5-i5)-cykloalkyl, som kan være i tillegg til R<4>, eventuelt substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl, (C5-7)-cykloalkyl, spiro-undekan-alkyl eller med 2-norbornyl, eller er én av de følgende gruppene dodekahydro-acenaftylen-1-yl (e), bicyklo[6,2,0]dek-9-yl (f) og bicyk-lononan-9-yl (g); og hvor R<5> og R<6> er hydrogen, lavere alkyl eller danner sammen og med karbon- atomene som de er bundet til, en fenylring: R<7> er hydrogen eller lavere alkyl; idet den stiplede linjen angir en eventuell binding, og n er 1 til 4; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en usubstituert dekahydro-naftalenylgruppe med formel (b), og R1-R3 er hydrogen, eller R<1> og R<2> er hydrogen og R3 er metyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-metyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-3-fenyl-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, en blanding av (2RS,4aRS,8aRS)- og (2RS,4aRS,8aSR)-8-(dekahydro- naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, eller (2RS,4aRS,8aSR)- 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4,5]dekan-4-on.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er cykloheksyl, eventuelt substituert med metyl eller isopropyl, cyklodecyl eller cyklononyl som definert under (a), og R1-R3 er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er cis-8-(4-metyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on, 8-cyklononyl-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on eller cis-8-(4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er cyklodecyl, R<1> er hydrogen eller metyl, R<2> er hydrogen eller fenyl og R3 er hydrogen eller cyanometyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er (R,S)-8-cyklodecyl-1 -(3-metyl-fenyl)-2-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4- on eller 8-cyklodecyl-4-okso-1 -fenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-acetonitril.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en oktahydro-indengruppe som definert under (c), og R1-R3 er hydrogen.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er 8-(cis-oktahydro-inden-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dekan-4-on.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er som definert under (f), og R1 og R3 er hydrogen.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 8-(cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on.

12. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-11 og farmasøytisk akseptable eksipienser.

13. Medikament ifølge krav 12 for behandling av sykdommer i forbindelse med Orphanin FQ (OFQ) -reseptoren, som omfatter hukommelses- eller konsentrasjonssvikt, psykiatriske, nevrologiske og fysiologiske lidelser, så som angst- og stresslidelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimers sykdom eller andre former for sløvsinn, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, og symptomer på avvenning fra stoffavhengighet, kontroll med vannbalanse, Na<+->utskillelse, arterielle blodtrykkslidelser og metaboliske lidelser så som fedme.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter a) reduktiv aminering av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel eller, om ønsket, tilsetting av KCN til blandingen av en forbindelse med formel II og III, for å få en forbindelse med formel I, hvor R4 er hhv. hydrogen eller nitril, og hvor A og R1-R3 har de betydningene som er angitt ovenfor, eller b) cyklisering og redusering av en forbindelse med formel for å få en forbindelse med formel hvor A og R<1> har de betydningene som er angitt i det ovenstående, eller c) reaksjon av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor R<3> er beskrevet i det ovenstående, men er forskjellig fra hydrogen, og X er halogen, for å få en forbindelse med formel eller d) alkylering eller benzylering av en forbindelse med formel I, hvor R3 er hydrogen, og, om ønsket, e) omdanning av en racemisk blanding til dens enantiomere bestanddeler hvorved det oppnås optisk rene forbindelser, og/eller, om ønsket, f) omdanning av de oppnådde forbindelsene med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-11 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer i forbindelse med Orphanin FQ (OFQ) -reseptor, som omfatter hukommelses- eller konsentrasjonssvikt, psykiatriske, nevrologiske og fysiologiske lidelser, så som angst- og stresslidelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimers sykdom eller andre former for sløvsinn, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, og symptomer på avvenning fra stoffavhengighet, kontroll med vannbalanse, Na<+->utskillelse, arterielle blodtrykkslidelser og metaboliske lidelser så som fedme.