TW403753B - Water soluble rapamycin esters - Google Patents

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TW403753B TW085115988A TW85115988A TW403753B TW 403753 B TW403753 B TW 403753B TW 085115988 A TW085115988 A TW 085115988A TW 85115988 A TW85115988 A TW 85115988A TW 403753 B TW403753 B TW 403753B
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Tianmin Zhu
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American Home Produits Corp
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（，） 發明背景 本發明條藺於水溶性雷帕徽素酯甲氣基聚（乙二醇）酯 及使用此等化合物來引發疫抑JI姐甩，以及用於治療 移植排斥，移植組織對寄主反應，自體免疫疾病，發炎 -疾病，成人T細胞白血症/淋巴瘤，實質暉瘤（solid tumors),真菌感染，及高增殖性血管異常。 雷帕徽素為由吸水鍵徽菌（Streptomyces hygroscopicus) 所産生的巨環三烯抗生素，其已發現在活體内及活體外 均具有抗真菌活性，特別為抗白假絲酵母（Candida albicans)的活性〔C.Vezina等，J.Antibio t. 2 8,7 2 1 (1 9 7 5 ) ; S . N . S e h g a 1 等，J . A n t i b i 〇 七.2 8，7 2 7 ( 1 9 7 5 ); H.A.Baker等，J. Antibiot, 31，539(1978);美國專 利第3,929,992號及美國專利第3 ,993, 749號〕。 單獨使用雷帕徽素（美國專利第4,885,171號）或結合 溶鏈菌素（Pi?ibanil)(美國專利第4 , 401，6 5 3號）業已顯 示具有抗腫瘤活性。R. Martel等〔Can· J. Physiol. Pharmacol. 55，4 8 ( 1 9 7 7 )〕掲示雷帕徽素在實驗性過 敏腦脊鰱炎模式（一種多發性硬化模式）；及在佐肋鼸節 炎模式（一種風濕性關節炎模式）中很有效，且可以有效 抑制類IgE抗體的形成》 雷帕徽素的免疫抑制作用業已掲示於FASEB 3，3411 (1989)。環抱靈 A (cyclosporin A)及 FK-506，其他巨 環分子，亦顯示可為有效免疫抑制劑，故而可用於預防 移植排斥〔FASEB 3， 3411(1989); FASEB 3， 5256(1989) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -----^-----策----I I I 訂 ' ' -·ύ^. (請先閱讀背两之注意事項再填寫本頁) - / A7 B7 ^03753 五、發明説明（* ) ;R.Y. Caine等，Lancet 1183(1978);及美國萼利 5,100 ,899號〕。 雷帕徽素已顯示可用於預防或治療全身性紅斑狼瘡〔 美國專利第5,07 8,9 9 9號〕，肺發炎〔美國專利第5,080,899 號〕，胰島素依賴型糖尿病〔卩1以111111:.(：〇1^.11^1&111111· Res. Assoc. 121(Abstract)， （1990)〕，平滑肌細胞 増殖及繼血管受傷受的血管内膜增厚〔讨01^18，1^1·
Heart Lung Transplant ll(pt.2): 197(1992)〕，成 人T細胞白血症/淋巴瘤〔歐洲專利申請案第525, 960 A1〕，及眼發炎〔歐洲專利申請案第53 3 ,862A1〕。 雷帕徽素的單及雙醯化衍生物（於第2 8及4 3位置酯化’） 己顯示可作為抗真鐘劑（美國專利第4,316,885號）且用 來製造水溶液雷帕徽素的胺醯基前體藥物（美國專利第 4 ,650, 803號）〇近來，雷帕徽素的编碼習慣業已改變； 故而根據化學摘要条統命名法，上述酯應於第31及42位 。美國專利第5，D 2 3, 263號描述製備及使用42-氧基雷柏 徽素及美國專利第5 , 023, 264號描述製備及使用雷帕徽素 27-肟。 聚乙二醇（PEG)係為線性或分支的中性聚合物，可具 多種分子量且可溶於水及多數有機溶劑β當分子量少於 1 0 0 0之PEGs為黏稠無色液體；高分子量的PEGS為蠟質白 色固體。固體的熔點係與分子量成比例，接近6 7 °C時呈： 高原狀態。分子量範圍由數百到約20,000通常偽用於生 物及生物科技應用領域。在生物醫藥領域中最受注意的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱- 讀 背 之— 注 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403753 五、發明説明（+ ) 事實為PEG不具毒性且經FDA允許可内服。 發明詳述 本發明提供具有如下結構的雷帕徽素甲氧基聚（乙二 醇）酯
其中 R1 及 R2 個別為氫或- COCH2 -S-CH2 CH2 -0-CH2 -(CH 2 OCH 2 )n -CH 2 -0-CH 2 CH 2 -OCH a ；及 n =8-450; 但R 1及R 2不同時為氫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面_,之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物為雷帕徽素的水溶性前體藥物，其可用 於免疫抑制，抗發炎，抗真菌，抗增殖及抗腫瘤劑《本 發明的化合物中，較佳為η = 8- 200;更佳為η=8-135β 最佳的化合物為11=8-20者及11=90-12(3者。· 本發明化合物，其於第4 2或3 1 , 4 2 -位·置酯化，可以 藉由起初將雷帕徽素的第4 2或31-及4 2-位置以具有通式 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐.) I’ . A7 B7
五、發明説明（4 ) X-CH2 C〇2 Η(其中X為適當+離基如碘）的醛化劑，於存 在耦合劑如磺化雙（環己基亞胺）（DCC)及鹼如二甲基胺 基毗啶（DMAP)下來醯化，以提供具如下結構的42-或31 ,42 -醯化雷帕徽素； RAP-0 可藉層析來分離42,及31，42 -酯的混合物。將醯化雷 帕_素與殲基單甲氧基聚（乙二醇）(m〇n〇Bethoxyp〇ly(
ethylene glycol)thiol)於存在一驗如 PROTON SPONGE (〔1,8-(雙（二甲胺基）萦，IT-四甲基-1，8-萊 二胺〕）或碩氫化納相反應而提供本發明所欲42_，或31， 42-酯。 本發明3 1酯可藉由以一保護基，如以第三丁基二甲基 甲矽烷基，來保護雷帕徽素的42醇，繼而以如上所述步 驟來酯化第3卜位置而製備，雷帕徽素4.2-甲砂烷基醚的 製備傺逑於美國專利第B 1 5，1 2 0 , 8 4 2號，其併此以為 參考，移除保護基可産生31-酯化化合物。於第三丁基 二甲基甲矽烷保護基之例中，可於撤酸性條件下如乙酸 /水/THF，來完成去保護作用，去保護作用的步驟僳 述於美國專利第5, 118,678號的實例15其併此以為參考。 令第3 1 -位置酯化及第4 2 -位置去保護後，第4 2 -位置 可使用與31-醇相反應之不同醯化劑來酯作，而産生在 第3卜及42 -位置有不同酯的化合物。另外，如上所逑之 42-酯化化合物可與不同醯化劑反應，産生在第31及42 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —：—.-----装— (請先M-讀背氣之注意事碩再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 403753 五、發明説明（r ) 位置上具有不同酯的化合物。 本發明亦涵蓋其他雷帕徽素類似酯，例如，但不限於 29-去甲氣基雷帕徽素（29-denethoxyrapaBycin)，〔美 國專利第4,375 ,464號，於化學摘要糸統命名法下為32--去甲氣基-雷帕徽素〕；在第1-, 3-及/或5-位置的雙 缓業已還原的雷帕徽素衍生物〔美國專利第5, 023, 26 2 號〕；29-去甲基雷帕徽素〔美國專利第5,093, 339,於 。化學摘要条統命名法下為32-去甲基雷帕徽素〕；7,29-雙去甲基雷帕徽素〔美國專利第5,093 ,33 8號，於化學 摘要命名法下為7,32-去甲基雷帕徽素〕；27-羥基雷帕 徽素〔美國專利第5, 256 ,790號〕及15 -羥基雷帕徽素〔 美國專利第5, 102, 87 6號〕。本發明亦涵蓋42-氧基雷帕 徽素於第31-位置的酯〔美國專利第5,023, 263號〕。於 / 上所引用之美掘專利之掲示併此以為參考。 於本發明化合物製備中所用試劑可為市售者或可以文 獻中所述檫準步驟來製備β 本發明代表性化合物的免疫抑制作用偽以活體内替代 性皮廉移植之標準藥理測試步驟來測定，其可測量測試 化合物的免疫抑制作用以及測試化合物抑制或治療器官 移植排斥的能力。此標準藥理測試；步驟的過程及其所得 結果偽示於下文。 本發明代表性化合物傺以活體測試步驟來評估，其係 設計來測定由男性BALB/ C損贈者植皮給男性C 3 Η(Η-2Κ) 接受者時替代性皮虜移植物的存活時間。本方法俗由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _. B?___ 五、發明説明（& )
Billingham R.E.及 Medawar P.B.，J_Exp. Biol，28 : 38 5 - 402(1951)所採用。簡言之，來自損贈者的替代性皮虜 移植物傜被移植到接受者的背部以為異質移植（allograft) 且於相同區域進行同質移植（isograft)以為對照組。接 受者經腹膜或口以不同濃度的測試化合物來治療。以雷 帕徽素作為测試對照組《未治療的接受者作為排斥對照 組。皮慮移植物每日監測且觀察結果加以紀錄直到移植 物變乾且成為黑色疤。此時可視為排斥日。藥物治療組 的平均的移植物存活畤間（天數士標準差S.D.)與控制組 加以比較。結果僳以平均存活時間的天數來表示。未經 治療（對照組）替代性皮慮移植物通常傺在6-7天内排斥。 經腹膜施用雷帕徽素4mg/kg,可獲得11.67±0.63天的 存活時間。因為本發明化合物為雷帕徽素的前體藥物， 於下所提供的劑量偽以雷帕徽素的相等劑量來表示（6.2 Bg實例2的化合物包含相等當量的lag雷帕徽素）。對實 例2化合物，PEG-5Q00及未治療對照組所得結果係示於 下表。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---^--一----"裝-- (請先阶讀背故之注意事項再填寫本頁) -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403753 A7 B7 化 合 物 劑量 途 徑 (平 均 值 土 標 準 誤 差） 實 例 2 2 0 a g / k g P .0 .(口 服 ) 1 2 . 50 士 0 . 22 實 例 2 5 m g / k g P .0 .(口 服 ) 1 1 . 3 3 土 0 . 33 實 例 2 1 . 2 5 mg/kg P .0 .(口 服 ) 8 . 67 士 0 . 2 1 實 例 2 4 mg/kg i P .(經 腹 膜 ) 1 2 . 6 7 士 0 . 2 1 實 例 2 1 ng/kg i • P .(經 腹 膜 ) 1 1 . 3 3 土 0 . 2 1 實 例 2 0 . 2 5 mg/kg i • P .(經 腹 膜 ) 9 . 5 士 0 . 2 2 對 照 組 7 . 0 0 土 0 . 00 PEG- 50 00 7 . 0 0 土 0 . 00 4» 實 例 2 化 合物的 劑 量 僳以 雷 帕 徽 素 相 等 劑 量 來 表 市〇 此 標 準 藥 理 測試步 驟 的 結果 顯 示 本 發 明 化 合 物 的 免 疫 抑 制 活 性 〇 另 外，於 皮 慮 移植 測 試 步 驟 所 得 結 果 顯 示 本 發 明 化 合 物 治 療或抑 制 器 官植 排 斥 的 能 力 〇 基 於 此 等 標 準藥理 測 試 步驟 的· 結 果 9 本 發 明 化 合 物 可 用 於 治 療 或 抑 制移植 排 斥 如腎 * 心 9 肝 » 肺 9 骨 髓 胰 (請先M-讀背私之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (胰島細胞），角膜，小腸，及皮虜異質移植物，及心職 瓣膜異_移植物；用於治療或抑制移植物對宿主的疾病 ;用於治療或抑制自體免疫疾病如狼瘡，類風濕性關節 炎，糖尿病，重症肌無力，及多發性硬化症；及發炎性 疾病如牛皮癖，皮庸炎，濕疹，皮脂漏，發炎性腸炎， 肺發炎（包括氣喘，慢性阻塞型肺病，氣腫，急性呼吸 困難症候群，氣管炎等）及眼角膜'炎等。， 基於所得活性結果，本發明的化合物亦可視為具有抗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40375/3_ B7_ 五、發明説明（β ) 腫瘤，抗真a活性及抗增殖活性。本發明化合物故.而亦 可用於治療實質腫瘤，包括肉瘤及癌瘤，如星細胞瘤， 胰臟癌，乳癌，小細胞肺癌及卵巢癌；成人τ細胞白血 症及淋巴瘤；真菌感染；及高增殖性血管疾病如血管狹 窄及動脈硬化。當用於血管狹窄時，較佳地本發明化合 物係用於繼血管成形術後來治療血管狹窄。當用於此目 的時，本發明化合物可用於手術前，手術期間，手術後 或上述者之組合來施用。 當用來治療或抑制上述疾病態樣時，本發明化合物可 經口，非經腸經#内，氣管内，皮下，局部，陰道内或 直腸内來對哺乳動物施藥。 由於本發明化合物的水溶性，本發明化合物作為免疫 抑制劑，抗發炎劑，抗真菌劑，抗增殖劑及抗腫瘤劑即 有利。例如，雷帕黴素於水中具有1 . 2 # g/ mL的溶解度 ，然而實例2化合物的溶解度>lQOmg/mL，故而可提高 配方及施用時的容易度。 可預期地當本發明化合物用於作免疫抑制或抗發炎劑 時，其可結合一或多種其他免疫調節劑來施用。此等其 他的免疫調節劑包括，但不限於硫唑嘌昤，皮質類固醇 ，如強的松及甲基強的松，環磷醯胺，雷帕徽素，環孢 靈 A (cyclosporin A), FK-506, 0KT-3及 ATG。藉將本 發明化合物與此等其他藥物或藥劑結合來引發免疫抑制 或治療發炎情況，可需要較少份量的各種藥劑來達到所 欲效果。此等結合性治療的基礎係由Stepkowski所建立 -10- -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先阶讀背^之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 403753_by__ 五、發明説明（9 ) ，其結果顯示以次治療劑量結合使用雷帕徽素及環抱靈A 會明顯地延長心臟異體移植的存活時間[Transplantation Proc . 2 3 : 5 0 7 ( 1 9 9 1 )] β 本發明化合物可淨配方或與醫藥載劑來配方而對所需 哺乳類動物施用。醫II載劑可為固體或液體。 固體載劑可包含一或多種物質，其可作為矯味劑，潤 猾劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，滑動劑，壓縮肋劑， 黏結劑或錠-崩散劑；其亦可為包膠囊材料，呈散劑時 ，載劑為細分固體，其係與細分的活性成份相混合。Μ 錠劑時，活性成份傺舆具有需壓縮性質的載劑以適胃fcb . 例混合且壓縮成所欲形狀及大小。散劑(及錠劑較佳包含 最多99%的活性成份。適當的固體載劑包括例如，隣酸 0 ,硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，潑粉，凝@ ,繼維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素納，聚乙稀% 啶，低熔點蠘及離子交換樹脂。t 液體載劑係用於製備溶液劑，懸浮液劑，乳液劑，胃 漿劑，酏劑及加壓组成物。活性成份可溶於或懸浮K胃 藥可接熒液體載劑如水，有機溶劑，兩者混合物或醫$ 可接受油或脂。液體載劑可包含其他適當的轚藥添加劑 如增溶劑，乳化劑，缓衝劑，保存劑，增甜劑，矯味劑 懸浮劑，增稠劑，色料，黏度調節劑，安定劑或滲透歷調 節劑。以口服及非經腸施用之液體載劑的適當實例包jg 水（部份包含如上添加劑，如纖維素衍生物，較佳為矮 甲基纖維素鈉溶液），醇類（包括一元醇及多元醇如乙二 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先陴讀背¾.之注意事項再填寫本頁) 哀· 訂 403753 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) I I 醇 >及其衍生物， 卵磷脂及油（如 分 餾 椰 子 油 及 花 生 油 )〇 I I 就 非 經 腸 施 用 時 > 載 劑 可 為 油 狀 酯 如 油 酸 乙 酯 及 肉 η 蔻 I I 酸 異 丙 酯 〇 Jrrf m 菌 液 體 載 劑 可 用 於 非 經 腸 施 用 時 呈 無 菌 液 請 I 成 物 的 先 體 形 式 的 組 成 物 〇 經 加 壓 組 液 體 載 劑 可 為 齒 化 烴 閲~ 讀 I 或 其 他 翳 藥 可 接 受 推 進 劑 〇 背 \ 無 菌 溶 液 或 懸 浮 液 的 液 體 醫 藥 组 成 物 可 用 於 例 如肌 肉 之 注 f I 1 腹 膜 内 或 皮 下 注 射 來 使 用 〇 無 菌 溶 液 可 經 靜 脈 投 藥 〇 拳 項 I 1 再 化 合 物 亦 可 以 液 體 或 固 體 組 成 物 形 式經 P 投 藥 〇 % 窝 本 袈 本 發 明 化 合 物 亦 可 以 傳 統 栓 劑 形 式 經 直 腸 施 用 〇 經 鼻 頁 '—^ I I 内 或 經 氣 管 吸 入 或 吹 入 投 藥 時 * 本 發 明 化 合 物 亦 可 配 方 1 1 或 水 溶 液 或 部. 份 水 溶 液 9 而 後 其 可 以 氣 霧 劑 形 式 來 使 用 1 | 〇 本 發 明 化 合 物 亦 可 透 過 使 用 包 含 活 性 化 合 物 及 載 劑 之 1 載 劑 訂 皮 虜 阽 布 經 皮 虜 來 施 用 該 對 活 性 化 合 物 呈 惰 性 9 1 對 皮 磨 無 毒 且 容 以 經 皮 潘 輸 送 藥 劑 經 条 統 性 趿 收 至 血 流 1 I 内 0 載 劑 可 呈 任 何 形 式 如 乳 眘 m 及 軟 m 劑 > 糊 劑 9 膠 漿 1 1 I 劑 及 封 阻 裝 置 9 乳 音 割 及 軟 音 劑 可 為 水 包 油 或 油 包 水 形 1 式 的 黏 稠 液 體 或 半 固 態. 乳 液 〇 棚 劑 包 含 吸 收 性 粉 末 分 散 、一 1 於 含 有 活 性 成 份 之 石 油 或 親 水 性 石 油 亦 可 適 用 〇 多 種 封 1 .阻 裝 置 亦 可 用 於 將 活 性 成 份 釋 入 血 流 中 » 如 於 含 有 活 性 - 1 _ 1 成 份 及 或 Μ Λνί 載 劑 9 或 含 有 活 性 成 份 基 質 的 貯 器 内 蓋 覆 半 1 滲 透 膜 者 Ο 其 他 封 阻 裝 置 為 文 獻 中 己 知 〇 1 此 外 9 本 發 明 化 合 物 亦 可 為 溶 液 ♦ 乳 膏 ， 或 洗 劑 配 方 1 1 9 其 含 有 0 1 - 5%， 較佳2 % 的 活 性 化 合 物及 醫 藥 可 接 受 1 | 媒 劑 » 而 投 藥 至 真 菌 感 染 區 域 〇 1 1 -1 L 2- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（.210X297公釐〉 403753五、發明説明（^ ) 特特 之的 用療 採治 所欲 依及 偽性 £ 3 劑嚴驟 需的步 所狀試 症測 合 化 性 活 I 身 結 的 見理 呈藥 ，準 徑標 途於 藥基 施 〇 ，異每 物而期 成體預 組主的 殊殊物 «· 1A ο 為 量 劑 曰
S nt/ ο 00 於較Ms 更量 更劑 a 適 S 最 A物 mg合 25化 1-於 00低 ο 以 於偽 介常 佳.通 較療 ，治 經欲 .111 非 0*5 , 锢 服師 口醫 的 果藥 效施 佳由 最係 到量 直 _ 量確 劑精 加的 增用 後施 而内 , 管 始氣 開或 量箅 劑 ， 少腸 形當 量適 劑含 位包 單以 成係 偽物 物成 成組 組 ， 藥下 醫式 ，形 地此 佳於 較 0 0 囊 定膠 決或 而劑 體錠 主如 療., 治式 .包含其 為或或 可筒 ， 式針身 形填本 量充劑 劑預錠 位，或 單瓿囊 安膠 中 ，如 劑管例 元小為 單，可 .至末式 分粉形 來包量 份分劑 成如位 性 ，單 活物。 的成包 量組藥 份裝液 性 活 物 生 0 及 物備 成製 組的 等物 此合 一 化 任性 的表 型代 劑明 裝發 包本 呈示 目顯 數例 何實 任-下 為，如 可 酯一 酸 乙 碘 1 2 4 素 徽 1 帕 例雷 實 (請先»讀背面.之注意事項再填寫本頁)· 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製
Ft yt • 甲 3(0亞.1 素水 { 徽無CC 帕 '的5D L 及 雷 βο 將15'耳 於莫 被 物 合 混 且 氯 基 甲 溶-4亞鐘 g)10水分 ΟΠΙΧ 無30 3 . a 以 p(620物 M g 於合 丨23溶混 .1Ϊ)將 耳(0耳； 莫酸4«斗 -4·乙1漏 10_X1M X 將 6 滴 .506.至 5氛，移 g 基克轉 及 下 溫 室 於 物 合 0 應 反 0 液 溶 素 徽 帕 雷 至。 加時 地小 慢 1 緩外 且額 拌，拌 攪攪 漏後 液而 分L) 至ODI 移/10 轉 g 被，5 液(5 濾液 0溶 濾鈉 過氫 器酸 濾碩 璃的. 玻mL ο 結 4 燒份 經二 液以 溶先 生首 所且 斗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403753 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π) 以 水（2 X 50mL)來清洗。 亞甲 基氯層以3g無水硫酸鈉乾燥 5 小時 。而後過濾移除 硫酸 鈉且將亞甲 基氣揮發， 生成 0 . 53克 淺黃固體化合物 〇 HP L C顯示存在 42-酯（55% )， 3 1 -酯（ 9.2%)， 31,42- 二酯 (1 7 % )及未 反應之雷帕 徽素 (17 % ) 〇 藉預 備性HPLC於Prim e s p h e r e( 2 5 0 X 5 0 mm,10徹米 ), 管 柱上 分離出純42 -碘乙酸酯。雷帕徽素42 -碘乙酸 使用 80 %亞 甲基氯（溶液A)及20¾ >溶液B於8 .1分鐘時溶 離得 到 。溶 液B包含85%亞 甲基 氯及1 5 %溶 液 C(2 : 1 = 甲醇 ； 異丙 醇）。 揮發 溶離物且其殘物 以亞 甲基氯吸收 ，乾燥且揮 發， 産 生0 . 2 0 6克固體化合物。 (+ )離子 M S m / ζ 1 0 9 9 .5 (M + NH 4 )+ ； (-)離子MS m / ζ 1080.5 0 1 Η NHR ( 4 0 0 MHz , DMSO-d e )δ 3 . 78 ( s ,2H , C0-CH 2 ~ I ) 9 4.54 (m,lH，H-42)0 元 素分 析：C 5 3 H8 oN0 4 I ； 計算值：C， 58.83; Η, 7.45; Ν， 1.2 9 .測定值：.C , 58.9 7 ; Η，7.64 ;Ν , 1 . 36t 實 m 2 具甲 氧基聚（乙二醇） 巯基 5 0 0 0之雷帕 徽素42-酯 方 法1 將雷 帕徽素42-碘乙酸酯（ 0 1克，9 . 2 X 1 〇-5莫耳 )溶 於 亞甲 基氯（15»iL)及甲 醇（1 5mL)。而後 ,m, fflPEG- SH 5000(0 .6 g , 1 . 2 X 1 Ο'4 莫耳 )及 PROTON SPONGE (20 ， -14- 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 閲- % 背 面- 之 注 意 事 項 再 裝 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 403753 ---- 五、發明説明（β) 9·3χ 1()-s奠耳）加至反應溶液中，其於室溫下攪拌隔夜 。而後，再次加人l〇Bg的PR0T0H SPONGE且再次於室溫 下攆拌隔夜》加入醚（2Q0bL)來驟冷反應β過濾白色沈 殿物且以醚（3 X 20 mL)清洗.，産生0.59克粗産物。 - 粗産物以預備性HPLC於Zorbax C8管柱（250 X 20ββ)使. 用具3Q-8G%溶液Β的梯度溶液Α來進一步純化。溶液A 包含9 0 % 0 · 1 if T E A A (乙酸四乙基銨）P Η 4 · 5緩衝液及1 〇 % 乙腈。溶液Β包含10% 0.1Μ TEAA ΡΗ4·5緩衝液及 乙腈。雷帕徽素42-mPE6-S 5000乙酸酯於21分鐘時溶離 。水相以亞甲基氣（2X50fflL)萃取。有機層以無水硫酸 鈉乾燥14小時，且於減壓下濃縮成體積10nLe加入l〇0raL 酸來沈澱産物。於燒結玻璃濾器上收集白色沈_物且以 醚（3 X20mL)清洗，生成109. 6 mg産物。 方法2 將雷帕徽素42-碘乙酸酯<〇.5g,4.6X10_4莫耳）溶於 WOmL溶液，其含有50%乙腈及50% NaHC03 (0.1M)水 溶液。將溶液以N2沖薄1Q分鐘。為了檢査初始反應條 件，取出20；uL樣本且加入lmL乙腈。過濾溶液且將10/iL 樣本進行HP LC分析。 將 mPEG-SH 5000(3.l5g,6.3X 1〇-4 莫耳）以 I.5 小時期 間加入反應溶液且於室溫下另攪拌1.5小時。取出另一 份20；uL樣本，混合lmL乙腈.，過濾且注入HPLC条統》HPLC 分析結果顯示雷帕徽素碘乙酸酯係定量地.被轉變成雷帕 徽素4 2 - m P E G - S 5 0 0 0乙酸酯。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403753_B7__ 五、發明説明（) 反應混合物以亞甲基氣（2X500BL)萃取β將有機層以 無水Na2 S04乾燥且過濾後，濾液被濃縮成體積約20bL 。終粗産物藉加入25GbL醚來沈澱，此漿液而後被過濾 且於真空下乾燥，産生3.13克乾燥白色物質。 如方法1所述以預備性HPLC移除耒反應之mPEG-SHe MS(MADI/T0F)顯示産物平均分子量為5877.47,而起 始BPEG-SH5000的平均分子量為4923.66。質量差（953.81) 完全與雷帕徽素42-乙酸酯基画（953 .6) —致·此酯侧 鍵可 SSK-C0CH2-S-CH2 CH-0-CH2-(CH20CH2)n-CH2 -O-CH2 CH2 -〇CH3 (其中η平均為108重覆單元}所 表示。 !H NMR (400MHz, CDC13): δ 2.84 (t, 2H, S-CH?-CH〇). 3.27 (s, 2H, CO-CH，-S), 3.36 (s, 3H, -OCHA 3.64 (m, 4H, 0-£H2-£H2-0), 4.69 (m, 1H, H-42). MS (MALDI/TOF) m/z 5877.47 (ave. M. Wt.). UV(CH3CN) λπΐΗΧ 268, 278, 290 nm. 實例3 雷帕徽素31 , 42-二碘乙酸酯 將雷帕徽素（〇.5!,5.5乂1〇-4莫耳），0(：(：(0.28笆， 1.4X10·3奠耳），及DMAP(30mg)溶於無水亞甲基氯（15 m L )。將碘乙酸（〇 · 2 5 g , 1 . 4 X 1 Ο·3莫耳）加至反應溶液 中，且反應混合物於室溫下攪拌1小時。而後，經燒結 玻璃濾器過濾溶液。濾液以二份40ibL磺酸氫鈉溶液部份 (5.5g/100mL)及水（2X50nL)清洗。亞甲基氯層以3克 無水硫酸納乾燥5小時。而後，過濾移除硫酸鈉且揮發 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先M-讀背®-之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403753 B7_ · 五、發明説明（J ) 亞甲基氯，産生〇·63克淺黃色固體物質。01^資料顯示 形成99.4%雷柏徽素31，42 -二碘乙酸酯。 (+ )離子 M S ϋ / z 1 2 7 2 . 3 ( M + N a ) + 〇 ΪΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.77 (q, 2H, CO-CHz-I，31-ester), 3.784 (s，2H，CO CH，-I. 42-ester), 4.31 (d, 1H, H-31), 4.54 (m, 1H, H-42)· · 實例4 具甲氣基聚（乙二醇）镟基5000之雷帕徽素3 1,42-二酯 將雷帕徽素31,42-二碘乙酸酯（5.99以，4.8父10-5莫 耳）溶於 C.H3 CN_50% NaHC〇3 (〇·1Μ)溶.液。 溶液以氮洗滌分鐘》將·PEG_SH 5000(0.778克，i.56 X 1 〇-4莫耳）加至反應溶液中。於反應溶液攪拌3 0分鐘 後，取出30；uL的樣本，與IfflL乙腈混合且過濾。將樣本. (10# L)進行HPLC分析。其結果顯示雷帕徽素二碘乙酸 酯100%被轉變成雷帕徽素- 31, 4 2-二（nPEG-S-5000乙 酸）酯〇 反應混合物係以無水亞甲基氯（2X3D0IBL)萃取。將亞 甲基氯層以無水碕酸鈉乾燥且過濾《濾液被濃縮成體積 ZbOmU'産物藉加入250mL醚沈澱，過濾且於真空下乾燥 I · .，産生0.22克白色物質。MS(MALDI/T0F)顯示平均分子 量為1 0 9 8 3 . 6道耳呑（D a )。酯側鍵可以下式代表，-C 0 C Η 2 * S ~ C Η 2 C Η 2 ~ 0 - C Η 2 " ( C Η 2 〇 C Η 2 ) n ~ C Η 2 ~ 0 ~ C H 2 C H 2 -〇CH3，其中n為平均值108重覆單元。 !h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.23 (q, 2H, CQ-CH^-S. 31，-ester), 3.25 (s, 2H, Ca £H2-S, 42-ester), 4.65 (m, 1H, H-42), 5.25 (d, 1H, 11-31). -17- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先M-讀背私之注$項再填寫本頁.)
A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403753 B7__五、發明説明（ 實例5 具甲氣基聚（乙二醇）镟基750之雷帕徽素42酯 將雷帕徽素42 -碘乙酸酯（10〇Bg, 9.2X 10·5莫耳）溶 於 30mL之 50%CH3CN-50% NaHC03 (0·1Μ)溶液 β 溶液 以氮洗滌 10 分鐘。將 BPEG-SH-750( 1.25g, 1·67Χ1(Γ3 莫耳）加至反應溶液。於反應溶液攪拌30分鐘後，取出 3 0 # L樣本，加入1 n L C Η 3 C Ν且過濾。令樣本（1 〇 # L )進 行HP LC分析β結果顯示雷帕徽素42-碘乙酸酯被定量轉 變成雷帕徽素42-faPEG-S-750,乙酸酯。 反應混合物以無水亞甲基氯（2X 300mU萃取。將亞甲 基氯層以無水硫酸鈉乾燥且過濾。濾液被濃縮體積2〇mL 。産物藉加入2 5 0 mL醚沈澱，過濾且於真空下乾燥，生 成8 0 m g的黏稠油狀液體物質。 酯倒鍵可以下式代表，-C0CH2 -S-CH2 CH2 -0-CH2 -(CH 2 〇CH 2 )n -CH a -0-CH 2 CH 2 - 0 C H 3 ,其中 n 平均 為14重覆單元。 .ESI-MS (M+NH4)+ m/z 1460.1 (n=10), 1548.1 (n=12), 1592.2 (n=13), 1636.2 (n=14)，1680.1 (n=15), 1724.0 (n=16)，1769.0 (n=17)，1812.9 (n=18); (M+NH4)2+ m/z 871.3 (n=16), 893.5 (n=17), 915.5 (n=18), 937.0 (n=19), 959.4 (n=20), 981.4 (n=21). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）

Claims (1)

  1. 403753
    A8 B8 C8 D8 •Μ_Μ—η···这 修正 六、申請專利範圍 L· 補充 第85115988號「水溶性雷粕徽素酯」專利案（汧年10月修正） λ申請專利範圍 1. 一種如下結構之化合物
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 R1 及 R2 各自為氫或-C0CH2-S-CH2CH2-0-CH2 -(CH2OCH2) n-CH2-〇-CH2CH2-〇CH3 ;及 η =8-450 ; 惟R1及R2不同時為氫。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8-200 。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8_135 。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8-20 。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 90-120 。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為具甲氣基聚（ 乙二醇）镟基5000之31,42-二酯。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為具甲氣基聚（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------、訂------— ! - - - - -- --- --- - · 403753
    A8 B8 C8 D8 •Μ_Μ—η···这 修正 六、申請專利範圍 L· 補充 第85115988號「水溶性雷粕徽素酯」專利案（汧年10月修正） λ申請專利範圍 1. 一種如下結構之化合物
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 R1 及 R2 各自為氫或-C0CH2-S-CH2CH2-0-CH2 -(CH2OCH2) n-CH2-〇-CH2CH2-〇CH3 ;及 η =8-450 ; 惟R1及R2不同時為氫。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8-200 。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8_135 。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 8-20 。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 90-120 。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為具甲氣基聚（ 乙二醇）镟基5000之31,42-二酯。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為具甲氣基聚（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------、訂------— ! - - - - -- --- --- - · - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 A8 403753 ! Do 六、申請專利範圍 乙二醇）蕺基5000之42-二酯。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為具甲氣基聚（ 乙二醇）巯基750之42-二酯。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於晡乳動物 治療移植排斥或移植物於宿主引起之疾病。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物•其僳用於哺乳動物 治療真菌感染。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其僳用於哺乳動物 治療類風濕性鬭節炎。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其偽用於哺乳動物 治療血管再狹窄化6 1 3 .却申請專利範圍第1項之化合物，其傺用於哺乳動物 冶療肺發炎。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其像用於哺乳動物 治療實質腫瘤。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中實質腫瘤為癌 或肉瘤。 16. —種具免疫抑制活性之醫藥組成物，其包括下式結構 之化合物： -2- 本紙張尺度逋用中困國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- Jn.--Ί---•裝---- 訂 403753 A8 Βδ C8 D8
    六、申請專利範圍 其中 R1 及 R2 各自為氫或-C0CH2-S-CH2CH2-0-CH2 -(CH20CH2)iTCH2-0-CH2CH2-0CH3 ;及 η = δ - 4 5 0 ; 4 惟R1及R2不同時為氫； 及一種醫藥載劑。 17.—種治療移植排斥或移植物於宿主引起之疾病之醫藥 組成物，其包括下式結構之化合物： —”—^----裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
    ..U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） AS 403753 ?8s D8 六、申請專利範圍 其中 R1 及 R2 各自為氫或-C0CH2-S-CH2CH2-0-CH2 -(CH20CH2)h-CH2-0-CH2CH2-0CH3 ;及 η =8-450 ； 惟R1及R2不同時為氫； 及一種醫藥載劑。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公嫠）
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