JPH09176169A - 水溶性ラパマイシンエステル - Google Patents
水溶性ラパマイシンエステルInfo
- Publication number
- JPH09176169A JPH09176169A JP8347393A JP34739396A JPH09176169A JP H09176169 A JPH09176169 A JP H09176169A JP 8347393 A JP8347393 A JP 8347393A JP 34739396 A JP34739396 A JP 34739396A JP H09176169 A JPH09176169 A JP H09176169A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- och
- rapamycin
- formula
- hydrogen
- coch
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyethers (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 水溶性ラパマイシンエステル、ならびに、免
疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リ
ンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管病
の治療に有用な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物およびそれを有効成分とする
医薬組成物。
疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リ
ンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管病
の治療に有用な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物およびそれを有効成分とする
医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、ラパマイシンの水溶性
メトキシポリ(エチレングリコール)エステル、ならび
に、免疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移
植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性
血管病の治療に有用な医薬組成物に関する。
メトキシポリ(エチレングリコール)エステル、ならび
に、免疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移
植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性
血管病の治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・
ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）に
よって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、
インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活
性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
に対する抗真菌活性を有することが見い出されている
［シー・ヴェチーナ（C. Vezina）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28，721（1
975）；エス・エヌ・セーガル（S.N. Sehgal）ら、ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）
28，727（1975）；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Bake
r）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.
Antibiot.）31，539（1978）；米国特許第3,929,992
号；および米国特許第3,993,749号］。
ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）に
よって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、
インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活
性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
に対する抗真菌活性を有することが見い出されている
［シー・ヴェチーナ（C. Vezina）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28，721（1
975）；エス・エヌ・セーガル（S.N. Sehgal）ら、ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）
28，727（1975）；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Bake
r）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.
Antibiot.）31，539（1978）；米国特許第3,929,992
号；および米国特許第3,993,749号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第4,88
5,171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許
第4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されて
いる。アール・マーテル（R. Martel）ら［カナディア
ン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファ
ーマコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55，48
（1977）］は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊
髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて、アジュバ
ント関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて
有効であり、また、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害
したことを開示した。
5,171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許
第4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されて
いる。アール・マーテル（R. Martel）ら［カナディア
ン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファ
ーマコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55，48
（1977）］は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊
髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて、アジュバ
ント関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて
有効であり、また、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害
したことを開示した。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ
（FASEB）3，3411（1989）に開示されている。他の大環
状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６につ
いても、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ移植体
拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている
［ファセブ（FASEB）3, 3411（1989）；ファセブ（FASE
B）3, 5256（1989）；およびアール・ワイ・カルネ（R.
Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）；お
よび米国特許第5,100,899号］。
（FASEB）3，3411（1989）に開示されている。他の大環
状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６につ
いても、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ移植体
拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている
［ファセブ（FASEB）3, 3411（1989）；ファセブ（FASE
B）3, 5256（1989）；およびアール・ワイ・カルネ（R.
Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）；お
よび米国特許第5,100,899号］。
【０００５】また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡
［米国特許第5,078,999号］、肺炎［米国特許第5,080,8
99号］、インスリン依存性糖尿病［第５回炎症研究学会
国際会議，121（要旨），（1990）］、血管損傷後にお
ける平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚化［モリス, ア
ール（Morris, R.）、ジャーナル・オブ・ハート・アン
ド・ラング・トランスプラント（J. Heart Lung Transp
lant）11（pt.2）：197（1992）］、成人Ｔ細胞白血病
／リンパ腫［欧州特許出願第525,960 A1号］および眼の
炎症［欧州特許出願第532,862 A1号］を予防または治療
するのに有用であることが示されている。
［米国特許第5,078,999号］、肺炎［米国特許第5,080,8
99号］、インスリン依存性糖尿病［第５回炎症研究学会
国際会議，121（要旨），（1990）］、血管損傷後にお
ける平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚化［モリス, ア
ール（Morris, R.）、ジャーナル・オブ・ハート・アン
ド・ラング・トランスプラント（J. Heart Lung Transp
lant）11（pt.2）：197（1992）］、成人Ｔ細胞白血病
／リンパ腫［欧州特許出願第525,960 A1号］および眼の
炎症［欧州特許出願第532,862 A1号］を予防または治療
するのに有用であることが示されている。
【０００６】ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘
導体（２８位および４３位でエステル化されている）
は、抗真菌薬として有用であることが示され（米国特許
第4,316,885号）、また、ラパマイシンの水溶性アミノ
アシルプロドラッグを製造するのに用いられている（米
国特許第4,650,803号）。最近、ラパマイシンの番号付
けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブ
ストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法に従えば、
上記エステルは、３１位および４２位におけるものとな
る。米国特許第5,023,263号は、４２-オキソラパマイシ
ンの製造および使用について記載しており、米国特許第
5,023,264号は、ラパマイシンの２７-オキシムの製造お
よび使用について記載している。
導体（２８位および４３位でエステル化されている）
は、抗真菌薬として有用であることが示され（米国特許
第4,316,885号）、また、ラパマイシンの水溶性アミノ
アシルプロドラッグを製造するのに用いられている（米
国特許第4,650,803号）。最近、ラパマイシンの番号付
けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブ
ストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法に従えば、
上記エステルは、３１位および４２位におけるものとな
る。米国特許第5,023,263号は、４２-オキソラパマイシ
ンの製造および使用について記載しており、米国特許第
5,023,264号は、ラパマイシンの２７-オキシムの製造お
よび使用について記載している。
【０００７】ポリエチレングルコール（ＰＥＧ）は、様
々な分子量で入手可能な線状または分枝状の中性ポリマ
ーであり、水および大抵の有機溶媒に可溶である。分子
量が１０００未満の場合は粘稠の無色液体であるが、分
子量がより高いＰＥＧはワックス状の白色固体である。
かかる固体の融点は分子量に比例し、６７℃でプラトー
に近づく。分子量が数１００〜約２０,０００の範囲内
にあるものは、通常、生物学的および生物工学的な用途
に用いられる。生物医学の領域で非常に興味深いのは、
ＰＥＧが無毒性であるという事実であり、生体内での使
用に対し、ＦＤＡによって認可された。
々な分子量で入手可能な線状または分枝状の中性ポリマ
ーであり、水および大抵の有機溶媒に可溶である。分子
量が１０００未満の場合は粘稠の無色液体であるが、分
子量がより高いＰＥＧはワックス状の白色固体である。
かかる固体の融点は分子量に比例し、６７℃でプラトー
に近づく。分子量が数１００〜約２０,０００の範囲内
にあるものは、通常、生物学的および生物工学的な用途
に用いられる。生物医学の領域で非常に興味深いのは、
ＰＥＧが無毒性であるという事実であり、生体内での使
用に対し、ＦＤＡによって認可された。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水溶
性ラパマイシンエステルおよびそれらを有効成分とする
医薬組成物を提供することにある。
性ラパマイシンエステルおよびそれらを有効成分とする
医薬組成物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、構造：
【００１０】
【化８】
【００１１】［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、
水素または-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2
ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝
８〜４５０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素で
あることはない］で示される、ラパマイシンのメトキシ
ポリ(エチレングリコール)エステルを提供する。
水素または-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2
ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝
８〜４５０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素で
あることはない］で示される、ラパマイシンのメトキシ
ポリ(エチレングリコール)エステルを提供する。
【００１２】本発明の化合物は、免疫抑制薬、抗炎症
薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、
ラパマイシンの水溶性プロドラッグである。本発明の化
合物において、好ましくはｎ＝８〜２００であり、より
好ましくはｎ＝８〜１３５である。最も好ましいメンバ
ーは、ｎ＝８〜２０の化合物およびｎ＝９０〜１２０の
化合物である。
薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、
ラパマイシンの水溶性プロドラッグである。本発明の化
合物において、好ましくはｎ＝８〜２００であり、より
好ましくはｎ＝８〜１３５である。最も好ましいメンバ
ーは、ｎ＝８〜２０の化合物およびｎ＝９０〜１２０の
化合物である。
【００１３】４２位または３１,４２位においてエステ
ル化されている本発明の化合物は、まずラパマイシンの
４２位または３１,４２位を、カップリング剤（例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））およ
び塩基（ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在
下、一般式Ｘ-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ［式中、Ｘは適当な脱離基
（例えば、ヨウ素）］で示されるアシル化剤でアシル化
して、以下の構造：
ル化されている本発明の化合物は、まずラパマイシンの
４２位または３１,４２位を、カップリング剤（例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））およ
び塩基（ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在
下、一般式Ｘ-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ［式中、Ｘは適当な脱離基
（例えば、ヨウ素）］で示されるアシル化剤でアシル化
して、以下の構造：
【００１４】
【化９】
【００１５】を有する４２-または３１-,４２-アシル化
ラパマイシンを得ることによって調製することができ
る。
ラパマイシンを得ることによって調製することができ
る。
【００１６】４２-および３１-,４２-エステルの混合物
は、クロマトグラフィーによって分離することができ
る。塩基（例えば、プロトンスポンジ（PROTON SPONG
E；［１,８-(ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン)，Ｎ,
Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-１,８-ナフタレンジアミ
ン］）または重炭酸ナトリウム）の存在下におけるアシ
ル化ラパマイシンとモノメトキシポリ(エチレングリコ
ール)チオールの反応は、本発明による所望の４２-また
は３１-,４２-エステルを与える。
は、クロマトグラフィーによって分離することができ
る。塩基（例えば、プロトンスポンジ（PROTON SPONG
E；［１,８-(ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン)，Ｎ,
Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-１,８-ナフタレンジアミ
ン］）または重炭酸ナトリウム）の存在下におけるアシ
ル化ラパマイシンとモノメトキシポリ(エチレングリコ
ール)チオールの反応は、本発明による所望の４２-また
は３１-,４２-エステルを与える。
【００１７】本発明の３１-エステルは、ラパマイシン
の４２-アルコールを保護基（例えば、tert-ブチルジメ
チルシリル基）で保護した後、上記の方法で３１位をエ
ステル化することによって調製することができる。ラパ
マイシンの４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第
5,120,842号明細書（その開示内容は、出典を示すこと
によって、本明細書の一部をなす）に記載されている。
保護基を除去すると、３１位がエステル化された化合物
が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場
合、脱保護化は、穏やかな酸性（例えば、酢酸／水／Ｔ
ＨＦ）条件下で達成することができる。脱保護化の方法
は、米国特許第5,118,678号（その開示内容は、出典を
示すことによって、本明細書の一部をなす）の実施例１
５に記載されている。
の４２-アルコールを保護基（例えば、tert-ブチルジメ
チルシリル基）で保護した後、上記の方法で３１位をエ
ステル化することによって調製することができる。ラパ
マイシンの４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第
5,120,842号明細書（その開示内容は、出典を示すこと
によって、本明細書の一部をなす）に記載されている。
保護基を除去すると、３１位がエステル化された化合物
が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場
合、脱保護化は、穏やかな酸性（例えば、酢酸／水／Ｔ
ＨＦ）条件下で達成することができる。脱保護化の方法
は、米国特許第5,118,678号（その開示内容は、出典を
示すことによって、本明細書の一部をなす）の実施例１
５に記載されている。
【００１８】３１位をエステル化し、４２位を脱保護化
した後、４２位は、３１-アルコールと反応させたもの
とは異なるアシル化剤を用いてエステル化して、３１位
および４２位に異なるエステルを有する化合物を得るこ
とができる。あるいは、上記にように調製した４２位が
エステル化された化合物は、異なるアシル化剤と反応さ
せて、３１位および４２位に異なるエステルを有する化
合物を得ることができる。
した後、４２位は、３１-アルコールと反応させたもの
とは異なるアシル化剤を用いてエステル化して、３１位
および４２位に異なるエステルを有する化合物を得るこ
とができる。あるいは、上記にように調製した４２位が
エステル化された化合物は、異なるアシル化剤と反応さ
せて、３１位および４２位に異なるエステルを有する化
合物を得ることができる。
【００１９】本発明は、２９-デメトキシラパマイシン
［米国特許第4,375,464号、ＣＡ命名法では３２-デメト
キシラパマイシン］；１位、３位および／または５位の
二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特
許第5,023,262号］；２９-デスメチルラパマイシン［米
国特許第5,093,339号、ＣＡ命名法では３２-デスメチル
ラパマイシン］；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン
［米国特許第5,093,338号、ＣＡ命名法では７,３２-デ
スメチルラパマイシン］；および２７-ヒドロキシラパ
マイシン［米国特許第5,256,790号］および１５-ヒドロ
キシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他
のラパマイシンの類似エステルをも包含するが、これら
に限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン
［米国特許第5,023,263号］の３１位におけるエステル
をも包含する。上で引用した米国特許の開示内容は、出
典を示すことによって、本明細書の一部をなす。
［米国特許第4,375,464号、ＣＡ命名法では３２-デメト
キシラパマイシン］；１位、３位および／または５位の
二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特
許第5,023,262号］；２９-デスメチルラパマイシン［米
国特許第5,093,339号、ＣＡ命名法では３２-デスメチル
ラパマイシン］；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン
［米国特許第5,093,338号、ＣＡ命名法では７,３２-デ
スメチルラパマイシン］；および２７-ヒドロキシラパ
マイシン［米国特許第5,256,790号］および１５-ヒドロ
キシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他
のラパマイシンの類似エステルをも包含するが、これら
に限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン
［米国特許第5,023,263号］の３１位におけるエステル
をも包含する。上で引用した米国特許の開示内容は、出
典を示すことによって、本明細書の一部をなす。
【００２０】本発明化合物の調製に用いる試薬は、市販
品を入手するか、あるいは、文献に記載の標準的な方法
によって調製することができる。
品を入手するか、あるいは、文献に記載の標準的な方法
によって調製することができる。
【００２１】本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性
は、試験化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験化合物
が移植体拒絶反応を阻害または治療する能力を測定する
インビボでの皮膚ピンチグラフトによる標準的な薬理学
的試験法によって評価された。この標準的な薬理学的試
験法の手順および得られた結果を以下に示す。
は、試験化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験化合物
が移植体拒絶反応を阻害または治療する能力を測定する
インビボでの皮膚ピンチグラフトによる標準的な薬理学
的試験法によって評価された。この標準的な薬理学的試
験法の手順および得られた結果を以下に示す。
【００２２】本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ3Ｈ（Ｈ-
２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ／ｃドナ
ーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計
されたインビボでの試験法で評価した。この方法は、ビ
リンガム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメ
ダワォー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・
オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J. Exp. Bi
ol.）28：385-402（1951）から採用したものである。簡
単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異
系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系
移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを
様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理し
た。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレ
シピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎
日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂
皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた
日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生
存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。結果は平
均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮
膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起
こす。４ｍｇ／ｋｇでラパマイシンを腹腔内（i.p.）投
与した場合、生存期間は１１.６７±０.６３日であっ
た。本発明の化合物はラパマイシンのプロドラッグであ
るので、以下に示す投与量は、ラパマイシンの等価な投
与量で与える（実施例２の化合物６.２ｍｇは、ラパマ
イシン１ｍｇの等価物を含有する）。実施例２の化合
物、ＰＥＧ-５０００および無処理対照群について得ら
れた結果を以下の表に示す。
２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ／ｃドナ
ーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計
されたインビボでの試験法で評価した。この方法は、ビ
リンガム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメ
ダワォー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・
オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J. Exp. Bi
ol.）28：385-402（1951）から採用したものである。簡
単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異
系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系
移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを
様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理し
た。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレ
シピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎
日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂
皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた
日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生
存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。結果は平
均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮
膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起
こす。４ｍｇ／ｋｇでラパマイシンを腹腔内（i.p.）投
与した場合、生存期間は１１.６７±０.６３日であっ
た。本発明の化合物はラパマイシンのプロドラッグであ
るので、以下に示す投与量は、ラパマイシンの等価な投
与量で与える（実施例２の化合物６.２ｍｇは、ラパマ
イシン１ｍｇの等価物を含有する）。実施例２の化合
物、ＰＥＧ-５０００および無処理対照群について得ら
れた結果を以下の表に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】この標準的な薬理学的試験法の結果は、本
発明化合物の免疫抑制活性を示している。さらに、皮膚
移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物
が移植時拒絶反応を治療または阻害する能力を示してい
る。
発明化合物の免疫抑制活性を示している。さらに、皮膚
移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物
が移植時拒絶反応を治療または阻害する能力を示してい
る。
【００２５】これらの標準的な薬理学的試験法の結果に
基いて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、
膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸および皮膚の同種異系移
植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時拒絶反
応の治療または阻害；宿主対移植片疾患の治療または阻
害；狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症お
よび多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾
癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺炎（喘
息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気
管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治
療または阻害に有用である。
基いて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、
膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸および皮膚の同種異系移
植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時拒絶反
応の治療または阻害；宿主対移植片疾患の治療または阻
害；狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症お
よび多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾
癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺炎（喘
息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気
管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治
療または阻害に有用である。
【００２６】得られた活性プロフィールゆえに、本発明
の化合物は、抗腫瘍活性、抗真菌活性および抗増殖活性
をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物
は、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵
巣癌などの、肉腫および癌腫を含む充実性腫瘍；成人Ｔ
細胞白血病／リンパ腫；真菌感染症；ならびに、再狭窄
およびアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を
治療するのにも有用である。再狭窄に用いる場合、本発
明の化合物は、血管形成術後に生じる再狭窄を治療する
のに用いるのが好ましい。この目的で用いる場合、本発
明の化合物は、術前、術中、術後、または、その組み合
わせで投与することができる。
の化合物は、抗腫瘍活性、抗真菌活性および抗増殖活性
をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物
は、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵
巣癌などの、肉腫および癌腫を含む充実性腫瘍；成人Ｔ
細胞白血病／リンパ腫；真菌感染症；ならびに、再狭窄
およびアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を
治療するのにも有用である。再狭窄に用いる場合、本発
明の化合物は、血管形成術後に生じる再狭窄を治療する
のに用いるのが好ましい。この目的で用いる場合、本発
明の化合物は、術前、術中、術後、または、その組み合
わせで投与することができる。
【００２７】上記の疾患状態を治療または阻害するため
に投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対し
て、経口的、非経口的、鼻腔内、気管支内、経皮的、局
所的、膣内または直腸内に投与することができる。
に投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対し
て、経口的、非経口的、鼻腔内、気管支内、経皮的、局
所的、膣内または直腸内に投与することができる。
【００２８】本発明の化合物は、それらが水溶性である
ことから、特に、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗
増殖薬および抗腫瘍薬として、好都合である。例えば、
水に対する溶解度がラパマイシンは１.２μｇ／ｍＬで
あるのに、実施例２の化合物は１００ｍｇ／ｍＬ以上で
あるので、処方および投与が容易になる。
ことから、特に、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗
増殖薬および抗腫瘍薬として、好都合である。例えば、
水に対する溶解度がラパマイシンは１.２μｇ／ｍＬで
あるのに、実施例２の化合物は１００ｍｇ／ｍＬ以上で
あるので、処方および投与が容易になる。
【００２９】本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬
として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節
薬と共に投与することができる。このような他の免疫調
節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド
（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロ
ン）、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポ
リンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙
げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物
を、免疫抑制を誘発したり、炎症状態を治療したりする
このような他の薬物または薬剤と併用することによっ
て、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の
各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の
基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立
されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよ
びシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによっ
て、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長される
ことを示した［トランスプランテーション・プロシーデ
ィングズ（Transplantation Proc.）23:507（199
1）］。
として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節
薬と共に投与することができる。このような他の免疫調
節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド
（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロ
ン）、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポ
リンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙
げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物
を、免疫抑制を誘発したり、炎症状態を治療したりする
このような他の薬物または薬剤と併用することによっ
て、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の
各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の
基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立
されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよ
びシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによっ
て、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長される
ことを示した［トランスプランテーション・プロシーデ
ィングズ（Transplantation Proc.）23:507（199
1）］。
【００３０】本発明の化合物は、それを必要とする哺乳
動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共
に、処方することができる。医薬用担体は、固形または
液状のいずれでもよい。
動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共
に、処方することができる。医薬用担体は、固形または
液状のいずれでもよい。
【００３１】固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮
性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状お
よび寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは
９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮
性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状お
よび寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは
９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００３２】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落
花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オ
レイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの
油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落
花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オ
レイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの
油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。
【００３３】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口的に投与することができ
る。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口的に投与することができ
る。
【００３４】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エ
アロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合
物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性で
あり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介し
て全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含
有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。
このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ
剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をと
りうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油
中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤で
あればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセリ
ン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当で
ありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を
含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマ
トリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効成
分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で
知られている。
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エ
アロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合
物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性で
あり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介し
て全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含
有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。
このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ
剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をと
りうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油
中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤で
あればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセリ
ン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当で
ありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を
含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマ
トリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効成
分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で
知られている。
【００３５】さらに、本発明の化合物は、医薬上許容さ
れる賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性
化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有す
るように処方することによって、液剤、クリーム剤また
はローション剤として用いてもよい。
れる賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性
化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有す
るように処方することによって、液剤、クリーム剤また
はローション剤として用いてもよい。
【００３６】用量に対する必要条件は、採用した特定の
組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治
療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的
試験法で得られた結果に基いて、活性化合物の計画的な
一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.
０１〜５ｍｇ／ｋｇである。一般的には、治療は、上記
化合物の適量より少ないわずかな用量から開始する。そ
の後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量
を増大させる。経口的、非経口的、鼻腔内または気管支
内への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の
患者による経験に基いて、投与する医師が決定する。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位投与形態である。このような形態で
は、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位
投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成
物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シ
リンジまたは含液薬袋とすることができる。単位投与形
態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とした
り、このような組成物を適当数だけ包装した形態とする
こともできる。
組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治
療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的
試験法で得られた結果に基いて、活性化合物の計画的な
一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.
０１〜５ｍｇ／ｋｇである。一般的には、治療は、上記
化合物の適量より少ないわずかな用量から開始する。そ
の後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量
を増大させる。経口的、非経口的、鼻腔内または気管支
内への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の
患者による経験に基いて、投与する医師が決定する。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位投与形態である。このような形態で
は、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位
投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成
物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シ
リンジまたは含液薬袋とすることができる。単位投与形
態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とした
り、このような組成物を適当数だけ包装した形態とする
こともできる。
【００３７】
【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
調製および生物学的活性を示す。
調製および生物学的活性を示す。
【００３８】実施例１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル ラパマイシン（０.５ｇ、５.５×１０-4モル）およびＤ
ＭＡＰ（３.０ｍｇ）を１５ｍＬの無水塩化メチレンに
溶解した。ヨード酢酸（０.１２３ｇ、６.６×１０-4モ
ル）およびＤＣＣ（０.１３６ｇ、６.６×１０-4モル）
を２０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、得られた混合
物を滴下ロートに移した。この混合物を上記のラパマイ
シン溶液に、撹拌しながら３０分間かけて、ゆっくり添
加した。この反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し
た。
ＭＡＰ（３.０ｍｇ）を１５ｍＬの無水塩化メチレンに
溶解した。ヨード酢酸（０.１２３ｇ、６.６×１０-4モ
ル）およびＤＣＣ（０.１３６ｇ、６.６×１０-4モル）
を２０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、得られた混合
物を滴下ロートに移した。この混合物を上記のラパマイ
シン溶液に、撹拌しながら３０分間かけて、ゆっくり添
加した。この反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し
た。
【００３９】得られた溶液を焼結ガラスフィルターで濾
過した。濾液を分液ロートに移し、まず４０ｍＬずつの
重炭酸ナトリウム溶液（５.５ｇ／１００ｍＬ）で２
回、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレ
ン層を３ｇの無水硫酸ナトリウムで５時間乾燥させた。
次いで、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、塩化メ
チレンをエバポレートして、０.５３ｇの淡黄色の固形
化合物を得た。ＨＰＬＣは、４２-エステル（５５
％）、３１-エステル（９.２％）、３１,４２-ジエステ
ル（１７％）および未反応ラパマイシン（１７％）の存
在を示した。
過した。濾液を分液ロートに移し、まず４０ｍＬずつの
重炭酸ナトリウム溶液（５.５ｇ／１００ｍＬ）で２
回、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレ
ン層を３ｇの無水硫酸ナトリウムで５時間乾燥させた。
次いで、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、塩化メ
チレンをエバポレートして、０.５３ｇの淡黄色の固形
化合物を得た。ＨＰＬＣは、４２-エステル（５５
％）、３１-エステル（９.２％）、３１,４２-ジエステ
ル（１７％）および未反応ラパマイシン（１７％）の存
在を示した。
【００４０】純粋な４２-ヨード酢酸エステルは、プラ
イムスフェア（Primesphere）（２５０×５０ｍｍ、１
０ミクロン）カラム上での分取ＨＰＬＣによって単離し
た。ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステルは、８０
％塩化メチレン（溶液Ａ）および２０％溶液Ｂを用い
て、８.１分で溶出した。溶液Ｂは、８５％塩化メチレ
ンおよび１５％溶液Ｃ（２：１＝メタノール：イソプロ
パノール）から構成されていた。
イムスフェア（Primesphere）（２５０×５０ｍｍ、１
０ミクロン）カラム上での分取ＨＰＬＣによって単離し
た。ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステルは、８０
％塩化メチレン（溶液Ａ）および２０％溶液Ｂを用い
て、８.１分で溶出した。溶液Ｂは、８５％塩化メチレ
ンおよび１５％溶液Ｃ（２：１＝メタノール：イソプロ
パノール）から構成されていた。
【００４１】溶出液をエバポレートし、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、乾燥させ、エバポレートして、０.２０
６ｇの固形化合物を得た。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０９９.５（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+；（−）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０８０.５。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）δ３.７８
（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ），４.５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ
-４２）。 元素分析の結果： 計算値（Ｃ53Ｈ80ＮＯ4Ｉ）：Ｃ，５８.８３；Ｈ，７.
４５；Ｎ，１.２９ 実測値：Ｃ，５８.９７；Ｈ，７.６４；Ｎ，１.３６。
レンに溶解し、乾燥させ、エバポレートして、０.２０
６ｇの固形化合物を得た。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０９９.５（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+；（−）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０８０.５。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）δ３.７８
（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ），４.５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ
-４２）。 元素分析の結果： 計算値（Ｃ53Ｈ80ＮＯ4Ｉ）：Ｃ，５８.８３；Ｈ，７.
４５；Ｎ，１.２９ 実測値：Ｃ，５８.９７；Ｈ，７.６４；Ｎ，１.３６。
【００４２】実施例２ メトキシポリ(エチレングリコール)チオール５０００に
よるラパマイシンの４２-エステル 方法１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（０.１ｇ、
９.２×１０-5モル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）およ
びメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、この反
応溶液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.６ｇ、１.２×
１０-4モル）およびプロトンスポンジ（PROTON SPONG
E）（２０ｍｇ、９.３×１０-5モル）を添加し、室温で
一晩撹拌した。次いで、１０ｍｇのプロトンスポンジ
（PROTON SPONGE）を再び添加し、この反応溶液を再び
室温で一晩撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を添加す
ることによって、この反応物をクエンチした。白色の沈
澱物を濾過し、エーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄して、
０.５９ｇの粗生成物を得た。
よるラパマイシンの４２-エステル 方法１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（０.１ｇ、
９.２×１０-5モル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）およ
びメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、この反
応溶液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.６ｇ、１.２×
１０-4モル）およびプロトンスポンジ（PROTON SPONG
E）（２０ｍｇ、９.３×１０-5モル）を添加し、室温で
一晩撹拌した。次いで、１０ｍｇのプロトンスポンジ
（PROTON SPONGE）を再び添加し、この反応溶液を再び
室温で一晩撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を添加す
ることによって、この反応物をクエンチした。白色の沈
澱物を濾過し、エーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄して、
０.５９ｇの粗生成物を得た。
【００４３】この粗生成物を、３０〜８０％溶液Ｂと共
に勾配溶液Ａを用いるゾルバックス（Zorbax）Ｃ８カラ
ム（２５０×２０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって、
さらに精製した。溶液Ａは、９０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ
（酢酸テトラエチルアンモニウム）ｐＨ４.５ 緩衝液お
よび１０％アセトニトリルから構成されていた。溶液Ｂ
は、１０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ ｐＨ４.５ 緩衝液および
９０％アセトニトリルから構成されていた。ラパマイシ
ン４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルは、２１分で
溶出した。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で溶出
した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで１４時間乾燥さ
せ、減圧下で容量１０ｍＬまで濃縮した。エーテル１０
０ｍＬを添加することによって、生成物を沈澱させた。
白色の沈澱物を焼結ガラスフィルターで採集し、エーテ
ル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１０９.６ｍｇの生成物
を得た。
に勾配溶液Ａを用いるゾルバックス（Zorbax）Ｃ８カラ
ム（２５０×２０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって、
さらに精製した。溶液Ａは、９０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ
（酢酸テトラエチルアンモニウム）ｐＨ４.５ 緩衝液お
よび１０％アセトニトリルから構成されていた。溶液Ｂ
は、１０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ ｐＨ４.５ 緩衝液および
９０％アセトニトリルから構成されていた。ラパマイシ
ン４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルは、２１分で
溶出した。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で溶出
した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで１４時間乾燥さ
せ、減圧下で容量１０ｍＬまで濃縮した。エーテル１０
０ｍＬを添加することによって、生成物を沈澱させた。
白色の沈澱物を焼結ガラスフィルターで採集し、エーテ
ル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１０９.６ｍｇの生成物
を得た。
【００４４】方法１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（０.５ｇ、
４.６×１０-4モル）を、５０％アセトニトリルおよび
５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）水溶液を含有する１３０
ｍＬの溶液に溶解した。この溶液をＮ2で１０分間フラ
ッシュした。初期反応物の状態を確認するために、２０
μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルに添加し
た。この溶液を濾過し、１０μＬの試料をＨＰＬＣ分析
に付した。
４.６×１０-4モル）を、５０％アセトニトリルおよび
５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）水溶液を含有する１３０
ｍＬの溶液に溶解した。この溶液をＮ2で１０分間フラ
ッシュした。初期反応物の状態を確認するために、２０
μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルに添加し
た。この溶液を濾過し、１０μＬの試料をＨＰＬＣ分析
に付した。
【００４５】上記の反応溶液にｍＰＥＧ-ＳＨ５０００
（３.１５ｇ、６.３×１０-4モル）を１.５時間かけて
添加し、この反応物を室温でさらに１.５時間撹拌し
た。さらに２０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過し、上記のＨＰＬＣ系に注入した。
ＨＰＬＣ分析の結果は、ラパマイシンのヨード酢酸エス
テルが４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルに定量的
に変換されたことを示した。
（３.１５ｇ、６.３×１０-4モル）を１.５時間かけて
添加し、この反応物を室温でさらに１.５時間撹拌し
た。さらに２０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過し、上記のＨＰＬＣ系に注入した。
ＨＰＬＣ分析の結果は、ラパマイシンのヨード酢酸エス
テルが４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルに定量的
に変換されたことを示した。
【００４６】上記の反応混合物を塩化メチレン（２×５
００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過した後、濾液を容量約２０ｍＬまで濃縮し
た。エーテル２５０ｍＬを添加することによって、最終
的な粗生成物を沈澱させ、次いでこのスラリーを濾過
し、真空下で乾燥させ、３.１３ｇの乾燥した白色物質
を得た。未反応のｍＰＥＧ-ＳＨは、方法１で説明した
分取ＨＰＬＣによって除去した。
００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過した後、濾液を容量約２０ｍＬまで濃縮し
た。エーテル２５０ｍＬを添加することによって、最終
的な粗生成物を沈澱させ、次いでこのスラリーを濾過
し、真空下で乾燥させ、３.１３ｇの乾燥した白色物質
を得た。未反応のｍＰＥＧ-ＳＨは、方法１で説明した
分取ＨＰＬＣによって除去した。
【００４７】ＭＳ（ＭＡＤＩ／ＴＯＦ）は、生成物の平
均分子量が５８７７.４７であり、出発材料のｍＰＥＧ-
ＳＨ５０００の平均分子量が４９２３.６６であること
を示す。質量の差（９５３.８１）は、ラパマイシンの
４２-酢酸エステル部分（９５３.６）と正確に一致し
た。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-
ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3
（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位である）に
よって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２.８４
（ｔ，２Ｈ，Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2），３.２７（ｓ，２Ｈ，
ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ），３.３６（ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3），
３.６４（ｍ，４Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ），４.６９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２）。 ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ） ｍ／ｚ ５８７７.４７
（平均分子量）。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）λmax ２６８，２７８，２９０ｎ
ｍ。
均分子量が５８７７.４７であり、出発材料のｍＰＥＧ-
ＳＨ５０００の平均分子量が４９２３.６６であること
を示す。質量の差（９５３.８１）は、ラパマイシンの
４２-酢酸エステル部分（９５３.６）と正確に一致し
た。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-
ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3
（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位である）に
よって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２.８４
（ｔ，２Ｈ，Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2），３.２７（ｓ，２Ｈ，
ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ），３.３６（ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3），
３.６４（ｍ，４Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ），４.６９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２）。 ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ） ｍ／ｚ ５８７７.４７
（平均分子量）。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）λmax ２６８，２７８，２９０ｎ
ｍ。
【００４８】実施例３ ラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢酸エステル ラパマイシン（０.５ｇ、５.５×１０-4モル）、ＤＣＣ
（０.２８ｇ、１.４×１０-3モル）およびＤＭＡＰ（３
０ｍｇ）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。
この反応溶液にヨード酢酸（０.２５ｇ、１.４×１０-3
モル）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。次いで、この溶液を焼結ガラスフィルターで濾過し
た。濾液を４０ｍＬずつの重炭酸ナトリウム溶液（５.
５ｇ／１００ｍＬ）で２回、および水（２×５０ｍＬ）
で洗浄した。塩化エチレン層を３ｇの無水硫酸ナトリウ
ムで５時間乾燥させた。次いで、硫酸ナトリウムを濾過
によって除去し、塩化メチレンをエバポレートして、
０.６３ｇの淡黄色の固形物質を得た。ＨＰＬＣデータ
は、９９.４％のラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢
酸エステルが形成されていることを示した。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １２７２.３（Ｍ＋Ｎａ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.７７
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，３１-エステル），３.７
８４（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，４２−エステル），
４.３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ-３１），４.５４（ｍ，１Ｈ，
Ｈ-４２）。
（０.２８ｇ、１.４×１０-3モル）およびＤＭＡＰ（３
０ｍｇ）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。
この反応溶液にヨード酢酸（０.２５ｇ、１.４×１０-3
モル）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。次いで、この溶液を焼結ガラスフィルターで濾過し
た。濾液を４０ｍＬずつの重炭酸ナトリウム溶液（５.
５ｇ／１００ｍＬ）で２回、および水（２×５０ｍＬ）
で洗浄した。塩化エチレン層を３ｇの無水硫酸ナトリウ
ムで５時間乾燥させた。次いで、硫酸ナトリウムを濾過
によって除去し、塩化メチレンをエバポレートして、
０.６３ｇの淡黄色の固形物質を得た。ＨＰＬＣデータ
は、９９.４％のラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢
酸エステルが形成されていることを示した。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １２７２.３（Ｍ＋Ｎａ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.７７
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，３１-エステル），３.７
８４（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，４２−エステル），
４.３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ-３１），４.５４（ｍ，１Ｈ，
Ｈ-４２）。
【００４９】実施例４ メトキシポリ(エチレングリコール)チオール５０００に
よるラパマイシンの３１,４２-ジエステル ラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢酸エステル（５.
９９ｍｇ，４.８×１０-5モル）を、７０ｍｌの５０％
ＣＨ3ＣＮ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解し
た。この溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶
液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.７７８ｇ、１.５６
×１０-4モル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹
拌した後、３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ
分析に付した。そのデータは、ラパマイシンのジヨード
酢酸エステルがラパマイシン-３１,４２-ジ（ｍＰＥＧ-
Ｓ-５０００酢酸）エステルに１００％変換されている
ことを示した。
よるラパマイシンの３１,４２-ジエステル ラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢酸エステル（５.
９９ｍｇ，４.８×１０-5モル）を、７０ｍｌの５０％
ＣＨ3ＣＮ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解し
た。この溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶
液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.７７８ｇ、１.５６
×１０-4モル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹
拌した後、３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ
分析に付した。そのデータは、ラパマイシンのジヨード
酢酸エステルがラパマイシン-３１,４２-ジ（ｍＰＥＧ-
Ｓ-５０００酢酸）エステルに１００％変換されている
ことを示した。
【００５０】上記の反応混合物を乾燥した塩化メチレン
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、０.２２ｇの白色物質を得た。ＭＳ（ＭＡＬＤ／Ｔ
ＯＦ）は、平均分子量が１０９８３.６Ｄａであること
を示す。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2
-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣ
Ｈ3（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.２３
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，３１-エステル），３.２
５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，４２−エステル），４.
６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２），５.２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ-
３１）。
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、０.２２ｇの白色物質を得た。ＭＳ（ＭＡＬＤ／Ｔ
ＯＦ）は、平均分子量が１０９８３.６Ｄａであること
を示す。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2
-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣ
Ｈ3（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.２３
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，３１-エステル），３.２
５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，４２−エステル），４.
６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２），５.２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ-
３１）。
【００５１】メトキシポリ(エチレングリコール)チオー
ル７５０によるラパマイシンの４２-エステル ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（１００ｍ
ｇ，９.２×１０-5モル）を、３０ｍｌの５０％ＣＨ3Ｃ
Ｎ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解した。こ
の溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶液に、
ｍＰＥＧ-ＳＨ-７５０（１.２５ｇ、１.６７×１０-3モ
ル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌した後、
３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルと混合
し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ分析に付し
た。そのデータは、ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エ
ステルがラパマイシン ４２-ｍＰＥＧ-Ｓ-７５０ 酢酸
エステルに定量的に変換されていることを示した。
ル７５０によるラパマイシンの４２-エステル ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（１００ｍ
ｇ，９.２×１０-5モル）を、３０ｍｌの５０％ＣＨ3Ｃ
Ｎ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解した。こ
の溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶液に、
ｍＰＥＧ-ＳＨ-７５０（１.２５ｇ、１.６７×１０-3モ
ル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌した後、
３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルと混合
し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ分析に付し
た。そのデータは、ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エ
ステルがラパマイシン ４２-ｍＰＥＧ-Ｓ-７５０ 酢酸
エステルに定量的に変換されていることを示した。
【００５２】上記の反応混合物を乾燥した塩化メチレン
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、８０ｍｇの粘稠な油状液体物質を得た。
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、８０ｍｇの粘稠な油状液体物質を得た。
【００５３】エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2
-ＯＣＨ3（ここで、ｎは平均１４個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。 ＥＳＩ-ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ／ｚ １４６０.１（ｎ＝
１０），１５４８.１（ｎ＝１２），１５９２.２（ｎ＝
１３），１６３６.２（ｎ＝１４），１６８０.１（ｎ＝
１５），１７２４.０（ｎ＝１６），１７６９.０（ｎ＝
１７），１８１２.９（ｎ＝１８）；（Ｍ＋ＮＨ4）2+
ｍ／ｚ ８７１.３（ｎ＝１６），８９３.５（ｎ＝１
７），９１５.５（ｎ＝１８），９３７.０（ｎ＝１
９），９５９.４（ｎ＝２０），９８１.４（ｎ＝２
１）。
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2
-ＯＣＨ3（ここで、ｎは平均１４個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。 ＥＳＩ-ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ／ｚ １４６０.１（ｎ＝
１０），１５４８.１（ｎ＝１２），１５９２.２（ｎ＝
１３），１６３６.２（ｎ＝１４），１６８０.１（ｎ＝
１５），１７２４.０（ｎ＝１６），１７６９.０（ｎ＝
１７），１８１２.９（ｎ＝１８）；（Ｍ＋ＮＨ4）2+
ｍ／ｚ ８７１.３（ｎ＝１６），８９３.５（ｎ＝１
７），９１５.５（ｎ＝１８），９３７.０（ｎ＝１
９），９５９.４（ｎ＝２０），９８１.４（ｎ＝２
１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ (72)発明者 ティアンミン・ズー アメリカ合衆国10950ニューヨーク州モン ロー、ホイットマン・プレイス５番
Claims (15)
- 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物。 - 【請求項２】 ｎ＝８〜２００である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 ｎ＝８〜１３５である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】 ｎ＝８〜２０である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 ｎ＝９０〜１２０である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項６】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
ール５０００による３１,４２-ジエステルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
ール５０００による４２-エステルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項８】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
ール７５０による４２-エステルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項９】 哺乳動物の移植時拒絶反応または宿主対
移植片疾患を治療するための医薬組成物であって、抗拒
絶反応有効量の構造： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物の真菌感染症を治療するため
の医薬組成物であって、抗真菌有効量の構造： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１１】 哺乳動物の慢性関節リウマチを治療す
るための医薬組成物であって、抗関節炎有効量の構造： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１２】 哺乳動物の再狭窄を治療するための医
薬組成物であって、抗増殖有効量の構造： 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 哺乳動物の肺炎を治療するための医薬
組成物であって、抗炎症有効量の構造： 【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１４】 哺乳動物の充実性腫瘍を治療するため
の医薬組成物であって、抗腫瘍有効量の構造： 【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物からなる医薬組成物。 - 【請求項１５】 前記充実性腫瘍が癌腫または肉腫であ
る請求項１４記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US933895P | 1995-12-27 | 1995-12-27 | |
| US60/009338 | 1995-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176169A true JPH09176169A (ja) | 1997-07-08 |
| JP4080560B2 JP4080560B2 (ja) | 2008-04-23 |
Family
ID=21737027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34739396A Expired - Fee Related JP4080560B2 (ja) | 1995-12-27 | 1996-12-26 | 水溶性ラパマイシンエステル |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5780462A (ja) |
| EP (1) | EP0781776B1 (ja) |
| JP (1) | JP4080560B2 (ja) |
| KR (1) | KR100444003B1 (ja) |
| CN (1) | CN1088710C (ja) |
| AR (1) | AR005421A1 (ja) |
| AT (1) | ATE233769T1 (ja) |
| AU (1) | AU702750B2 (ja) |
| BR (1) | BR9606173A (ja) |
| CA (1) | CA2193329C (ja) |
| CY (1) | CY2377B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ293711B6 (ja) |
| DE (1) | DE69626481T2 (ja) |
| DK (1) | DK0781776T3 (ja) |
| ES (1) | ES2189858T3 (ja) |
| HK (1) | HK1002864A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9603582A3 (ja) |
| IL (1) | IL119921A (ja) |
| MX (1) | MX9606716A (ja) |
| NO (1) | NO308303B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299974A (ja) |
| PT (1) | PT781776E (ja) |
| RU (1) | RU2160739C2 (ja) |
| SI (1) | SI0781776T1 (ja) |
| SK (1) | SK283912B6 (ja) |
| TW (1) | TW403753B (ja) |
| ZA (1) | ZA9610892B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001510793A (ja) * | 1997-07-28 | 2001-08-07 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | Ｍｃｐ−１タンパク質の生成を減らす際に活性がある薬剤組成物 |
Families Citing this family (131)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US6303355B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-10-16 | Duke University | Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells |
| US6365385B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-04-02 | Duke University | Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| AU6643200A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Water soluble sdz-rad esters |
| AU2001249182A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Genetics Institute Inc. | Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation |
| WO2001068134A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Genetics Institute, Inc. | Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen |
| US7300662B2 (en) * | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| AU2001283139A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-25 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
| ES2313983T3 (es) * | 2000-09-19 | 2009-03-16 | Wyeth | Esteres hidrosolubles de rapamicina. |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| CA2424029C (en) | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| DE60315723T2 (de) | 2002-07-16 | 2008-06-19 | Biotica Technology Ltd. | Herstellung von Polyketiden und anderen natürlichen Produkten |
| UA82328C2 (uk) | 2002-07-30 | 2008-04-10 | Уайт | Парентеральна композиція на основі гідроксіестеру рапаміцину (варіанти) та спосіб її приготування |
| AU2004232308A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Wyeth Holdings Corporation | PEG-wortmannin conjugates |
| PL1663244T3 (pl) * | 2003-09-12 | 2008-01-31 | 4 Aza Ip Nv | Pochodne pterydyny do leczenia chorób związanych z TNF-alfa |
| US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
| WO2005105812A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Process for preparing rapamycin 42-esters and fk-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies |
| EP1737869A1 (en) | 2004-04-14 | 2007-01-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| CN1946852A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素 |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| CA2582374A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| EP1804779A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
| GB0428475D0 (en) * | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
| GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| JP2008533007A (ja) | 2005-03-07 | 2008-08-21 | ワイス | ４２−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのオキセパン異性体 |
| KR20070116868A (ko) | 2005-03-11 | 2007-12-11 | 바이오티카 테크놀로지 리미티드 | ３９데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도 |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| GB0504994D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| EP1899332A1 (en) * | 2005-06-24 | 2008-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c. |
| DK1912675T3 (en) | 2005-07-25 | 2014-03-24 | Emergent Product Dev Seattle | B-cell reduction using specific and cd37-cd20-specific binding molecules |
| CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
| AU2006331874A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Wyeth | Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
| US7605257B2 (en) * | 2006-03-07 | 2009-10-20 | Wyeth | Processes for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| US8338435B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections |
| WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| WO2008083169A2 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders |
| TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
| WO2008083239A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for stimulating an immune response |
| US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
| US20090142342A1 (en) * | 2006-12-27 | 2009-06-04 | Johns Hopkins University | B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| CA2719134C (en) | 2008-03-21 | 2015-06-30 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| ES2368700T3 (es) | 2008-04-11 | 2011-11-21 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Agente inmunoterapéutico para cd37 y combinación con un agente quimioterapéutico bifuncional del mismo. |
| WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
| US20110312916A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-12-22 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
| ES2665277T3 (es) | 2009-03-13 | 2018-04-25 | Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D | Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores |
| JP2012522782A (ja) * | 2009-04-03 | 2012-09-27 | ザ・ユニバーシティ・オブ・トレド | 医薬のためのプラットフォームとしての、少なくとも１つの保護されたチオール領域を有するｐｅｇ−アルブミン組成物 |
| WO2011026122A2 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 fusion proteins and methods of use thereof |
| WO2011053938A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| JP2013521002A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-10 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 誘導樹状細胞組成物及びその使用 |
| CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
| GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
| GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
| GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| JP6378170B2 (ja) | 2012-04-12 | 2018-08-22 | イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル |
| US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
| CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
| EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
| EP2968281B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | The Board of Regents of The University of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| SG11201507093WA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Univ Maryland Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| AU2014265142A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-12-24 | Medimmune, Llc | Receptors for B7-H4 |
| RU2016104643A (ru) | 2013-08-12 | 2017-09-19 | Токай Фармасьютикалз, Инк. | Биомаркёры для лечения неопластических заболеваний с применением нацеленных на андроген методов лечения |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| AU2015237200A1 (en) | 2014-03-27 | 2016-10-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| WO2015187541A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
| CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| MD3097102T2 (ro) | 2015-03-04 | 2018-02-28 | Gilead Sciences Inc | Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| CA2997442C (en) | 2015-09-04 | 2021-01-26 | Yale University | Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon |
| WO2017173453A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications |
| PT3507276T (pt) | 2016-09-02 | 2022-01-11 | Gilead Sciences Inc | Compostos moduladores do recetor de tipo toll |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| RU2759334C2 (ru) | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
| GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
| CN110603038A (zh) | 2017-02-10 | 2019-12-20 | 塔姆山治疗公司 | 雷帕霉素类似物 |
| EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
| WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
| AU2019262979B2 (en) | 2018-05-01 | 2023-07-06 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors |
| US20190336609A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, C28-, and C-32-Linked Rapamycin Analogs as mTOR Inhibitors |
| EP3790592A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-03-17 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
| WO2019217661A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof |
| CN113164563A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 神经性病症的治疗方法 |
| EP3826650A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-07-27 | Enclear Therapies, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES |
| EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| JP7262581B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-04-21 | ルトニックス，インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
| KR20210143718A (ko) | 2019-01-17 | 2021-11-29 | 조지아 테크 리서치 코포레이션 | 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템 |
| CN113939324A (zh) | 2019-04-08 | 2022-01-14 | 巴德外周血管股份有限公司 | 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置 |
| EP3952947A1 (en) | 2019-04-11 | 2022-02-16 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
| CN116600789A (zh) | 2020-06-19 | 2023-08-15 | 耶鲁大学 | 用于诱导耐受性的聚合胆汁酸酯纳米颗粒 |
| CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
| WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4684728A (en) * | 1979-01-12 | 1987-08-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Solubilizing biologically active compounds with reactive hydrogen atoms |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| EP0429436A3 (en) * | 1985-12-06 | 1991-12-27 | The University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| JP2631710B2 (ja) | 1988-08-16 | 1997-07-16 | 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 | ピラノ〔ｆ〕キノリノン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5321009A (en) * | 1991-04-03 | 1994-06-14 | American Home Products Corporation | Method of treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5093338A (en) | 1991-04-23 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| JPH06502659A (ja) * | 1991-05-31 | 1994-03-24 | ファイザー インク | 免疫抑制剤としてのラパマイシンプロドラッグの使用 |
| SG43072A1 (en) * | 1991-06-18 | 1997-10-17 | American Home Prod | Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma |
| ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| PH30923A (en) * | 1992-03-30 | 1997-12-23 | American Home Prod | Rapamycin formulation for iv injection. |
| US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| US5516770A (en) * | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
| US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
| US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
| US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
-
1996
- 1996-12-11 US US08/763,768 patent/US5780462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 CA CA002193329A patent/CA2193329C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 CZ CZ19963734A patent/CZ293711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 MX MX9606716A patent/MX9606716A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ299974A patent/NZ299974A/en unknown
- 1996-12-19 SK SK1638-96A patent/SK283912B6/sk unknown
- 1996-12-20 HU HU9603582A patent/HUP9603582A3/hu unknown
- 1996-12-20 DE DE69626481T patent/DE69626481T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 PT PT96309369T patent/PT781776E/pt unknown
- 1996-12-20 AT AT96309369T patent/ATE233769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96309369T patent/ES2189858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SI SI9630585T patent/SI0781776T1/xx unknown
- 1996-12-20 DK DK96309369T patent/DK0781776T3/da active
- 1996-12-20 EP EP96309369A patent/EP0781776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NO NO965552A patent/NO308303B1/no unknown
- 1996-12-23 AU AU76517/96A patent/AU702750B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 ZA ZA9610892A patent/ZA9610892B/xx unknown
- 1996-12-24 KR KR1019960071130A patent/KR100444003B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 TW TW085115988A patent/TW403753B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 CN CN96123983A patent/CN1088710C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-25 RU RU96124399/04A patent/RU2160739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-26 AR ARP960105902A patent/AR005421A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-26 IL IL11992196A patent/IL119921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-26 JP JP34739396A patent/JP4080560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-26 BR BR9606173A patent/BR9606173A/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101959A patent/HK1002864A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 US US09/046,043 patent/US5955457A/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-10 CY CY0300062A patent/CY2377B1/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001510793A (ja) * | 1997-07-28 | 2001-08-07 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | Ｍｃｐ−１タンパク質の生成を減らす際に活性がある薬剤組成物 |
| JP4651191B2 (ja) * | 1997-07-28 | 2011-03-16 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | Ｍｃｐ−１タンパク質の生成を減らす際に活性がある薬剤組成物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4080560B2 (ja) | 水溶性ラパマイシンエステル | |
| MXPA96006716A (en) | Soluble rapamycin steres in a | |
| US6331547B1 (en) | Water soluble SDZ RAD esters | |
| EP1319008B1 (en) | Water soluble rapamycin esters | |
| US5252579A (en) | Macrocyclic immunomodulators | |
| US5194447A (en) | Sulfonylcarbamates of rapamycin | |
| US5446048A (en) | Rapamycin oximes | |
| HUT74675A (en) | C-22-ring stabilized rapamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1856131A1 (en) | Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin | |
| JPH06192269A (ja) | ２１−ノルラパマイシン | |
| US5262424A (en) | Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith | |
| AU5007193A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| US5922729A (en) | Water soluble polymer-tacrolimus conjugated compounds and process for preparing the same | |
| EP1210350B1 (en) | Water soluble sdz-rad esters | |
| JP2002522543A (ja) | 光環化ラパマイシン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070130 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070329 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070403 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070607 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080108 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080207 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110215 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |