CZ293711B6 - Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ293711B6
CZ293711B6 CZ19963734A CZ373496A CZ293711B6 CZ 293711 B6 CZ293711 B6 CZ 293711B6 CZ 19963734 A CZ19963734 A CZ 19963734A CZ 373496 A CZ373496 A CZ 373496A CZ 293711 B6 CZ293711 B6 CZ 293711B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
rapamycin
esters
soluble
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ19963734A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ373496A3 (en
Inventor
Hyuk-Koo Lee
Tianmin Zhu
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of CZ373496A3 publication Critical patent/CZ373496A3/cs
Publication of CZ293711B6 publication Critical patent/CZ293711B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

Ve vodě rozpustné estery rapamycinu obecného vzorce I, jsou látky, potlačující reakci imunitního systému. Z tohoto důvodu je možné tyto látky použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení odmítnutí transplantátu, autoimunitních onemocnění, zánětlivých chorob, leukemií, pevných nádorů, houbových infekcí a cévních poruch, spojených s hyperproliferací tkáně.ŕ

Description

Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká ve vodě rozpustných methoxypoly(ethylenglykol)esterů rapamycinu jako látek, potlačujících reakci imunitního systému, a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek, určeného k léčení odmítnutí transplantátu, autoimunitních onemocnění, zánětů, leukemie z Tbuněk, lymfomu, pevných nádorů, houbových infekcí a hyperproliferativních cévních poruch.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrocyklické trienové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicus a má účinnost zvláště proti Candida albicans in vitro i in vivo, jak bylo popsáno v C. Vezina a další, J. Antibiot., 28, 721, 1975, S. N. Sehgal a další, J. Antibiot., 28, 727, 1975, H. A. Baker a další, J. Antibiot., 31, 539, 1978, US patent č. 3 929 992 a US patentu č. 3 993 749.
Samotný rapamycin, popsaný v US č. 4 885 171 nebo v kombinaci s picibanilem podle US patentu č. 4 401 653 má protinádorový účinek. V publikaci R. Martel a další, Can. J. Physiol. Pharmacol., 55, 48, 1977 se popisuje, že rapamycin je účinný na modelu alergické encefalomyelitidy a roztroušené sklerózy a také na modelech kloubních zánětů, zejména revmatoidní artritidy a mimoto způsobuje inhibici tvorby protilátek typu IgE.
Imunosupresivní účinky rapamycinu byly popsány ve FASEB 3, 3411, 1989. Cyklosporin A a FK-506, další makrocyklické látky jsou rovněž v tomto smyslu účinné a je proto možno je použít k prevenci odmítnutí transplantátu podle publikací FASEB 3,3411,1989, FASEB 3,5256, 1989, R. Y. Calne a další, Lancet, 1193, 1978 a US patentový spis č. 5 100 899.
Bylo také prokázáno, že rapamycin lze užít k léčení systemického lupus erythematosus (US č. 5 078 999), plicních zánětů (US č. 5 080 899), cukrovky, závislé na inzulínu (Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc., 121, Abstract, 1990), proliferace buněk hladkých svalů a ztluštění intimy po poranění cév (Morris R. J., Haert Lung Transplant 11, část 2, 197, 1992), leukemie Tbuněk/lymfomu dospělých (EP č. 525 960 Al) a očních zánětů (EP č. 532 862 Al).
Mono- a diacylované deriváty rapamycinu, esterifikované v polohách 28 a 43 mají antifúngální účinek podle US č. 4 316 885 a užívají se k získání ve vodě rozpustných aminoacylových prekurzorů rapamycinu podle US č. 4 650 803. V poslední době bylo číslování molekuly rapamycinu pozměněno. Podle nomenklatury Chemical Abstracts jsou tedy svrchu uvedené estery esterifíkovány v polohách 31 a 42. US č. 5 023 263 popisuje přípravu a použití 42-oxorapamycinu a US č. 5 023 264 popisuje přípravu a použití 27-oximů rapamycinu.
Polyethylenglykol, PEG, je lineární nebo rozvětvený neutrální polymer s různým rozmezím molekulové hmotnosti, rozpustný ve vodě a většině organických rozpouštědel. V případě molekulové hmotnosti nižší než 1000 jde o viskózní bezbarvé kapaliny. PEG s vyšší molekulovou hmotností jsou voskovité pevné látky. Teplota tání těchto pevných bílých voskovitých látek je úměrná molekulové hmotnosti, obvykle přibližně 67 °C. Molekulová hmotnost může být v rozmezí několika set až přibližně 20 000 pro použití pro biologické a biotechnologické účely. Důležitá je skutečnost, že PEG je netoxický a byl schválen pro vnitřní použití.
-1 f
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří ve vodě rozpustné estery rapamycinu, jde o methoxypoly(ethylenglykol)estery obecného vzorce I
kde
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu
-C0CH2-S-CH2CH2-0-CH2-(CH20CH2)n-<H2-O-CH2CH2-0CH3; a n znamená číslo 8 až 450, za předpokladu, že R1 a R2 neznamenají současně atomy vodíku.
Sloučeniny tohoto typu jsou ve vodě rozpustné prekurzoiy rapamycinu, které je možno použít jako imunosupresivní protizánětlivé, antifungální, antiproliferativní a protinádorové látky. Ve sloučeninách podle vynálezu je výhodný význam pro n v rozmezí 8 až 200 a zvláště 8 až 135, v nejvýhodnějších látkách znamená n 8 až 20 nebo 90 až 120.
Sloučeniny podle vynálezu, esterifíkované v polohách 42 nebo 31 a 42 je možno připravit tak, že se nejprve acylují polohy 42 nebo 31 a 42 rapamycinu acylačním činidlem obecného vzorce X CH2CO2H, kde X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom jodu, v přítomnosti vazného činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu DCC a báze, například dimethylaminopyridinu za vzniku 42- nebo 31,42-acylovaného rapamycinu se strukturou
Směsi 42- a 31,42-esterů je možno rozdělit chromatografii. Reakce acylovaného rapamycinu s monomethoxypoly(ethylenglykol)thiolem v přítomnosti báze, například směsi 1,8—bis(dimethylamino)naftalenu a N,N,N',N'-tetramethyl-l,8-naftalendiaminu (PROTON SPONGE) nebo hydrogenuhličitanu sodného vede k získání požadovaného 42- nebo 31,42-esteru podle vynálezu.
31-Estery podle vynálezu je možno připravit tak, že se 42-alkoholová skupina rapamycinu chrání například Zerc.-butyldimethylsilylovou skupinou s následnou esterifikací polohy 31 svrchu uvedeným způsobem. Příprava rapamycin—42-silyletherů je popsána vUS č. 5 120 842. Odstraněním ochranné skupiny se získají 31-esterifikované sloučeniny. V případě použití terc.-butyldimethylsilylové ochranné skupiny je tuto skupinu možno odstranit v mírně kyselém prostředí, například ve směsi kyseliny octové, vody a THF. Odstranění ochranných skupin bylo popsáno v příkladu 15 US 5 118 678.
V případě, že poloha 31 je esterifikována a poloha 42 zbavena ochranné skupiny, je pak možno sloučeninu esterifikovat v poloze 42 při použití odlišného acylačního činidla, než jaké bylo použito pro alkoholovou skupinu v poloze 31, čímž se získají sloučeniny s různými esterovými skupinami v polohách 31 a 42. Je také možno postupovat tak, že se sloučeniny, esterifikované v poloze 42 uvedou do reakce s odlišným acylačním činidlem, čímž se opět získají estery s odlišnou esterovou skupinou v poloze 31 a 42.
Vynález rovněž zahrnuje analogické estery dalších rapamycinů, například 29-demethoxyrapamycinu (US 4 375 464, podle nového názvosloví jde o 32-demethoxyrapamycin), rapamycinové deriváty, v nichž byly dvojné vazby v polohách 1, 3 a/nebo 5 redukovány (US 5 023 262), 29demethylrapamycin (US 5 093 339, podle nového názvosloví 32-demethylrapamycin), 7,29bisdemethylrapamycin (US 5 093 338, podle nového názvosloví 7,32-demethylrapamycin), 27hydroxyrapamycin (US č. 5 256 790) a 15-hydroxyrapamycin (US 5 102 876). Vynález rovněž zahrnuje estery v poloze 31 v 42-oxarapamycinu (US 5 023 263).
Reakční činidla, užívaná při přípravě sloučenin podle vynálezu se běžně podávají neboje možno je vyrobit běžným způsobem, popsaným v literatuře.
Imunosupresivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána in vivo při použití standardních farmakologických zkoušek s kožními štěpy, které současně prokazují schopnost uvedených látek zabránit odmítnutí transplantátu. Jde o standardní farmakologické postupy, jejichž výsledky budou dále uvedeny.
Sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny také při zkouškách in vivo, při nichž byla stanovena doba přežívání kožních štěpů z myších samců BALB/c, transplantovaných samcům C3H(H2K). Jde o způsob podle publikace Billingham R.E. a Medawar P.B., J. Exp. Biol., 28,385 - 402, 1951. Postupuje se tak, že se malý kožní štěp dárce transplantuje na hřbet příjemce jako cizorodý štěp a do téže oblasti se transplantuje ještě vlastní kožní štěp. Tento vlastní štěp slouží jako kontrola. Pak se příjemcům podávají intraperitoneálně nebo perorálně různé koncentrace zkoumaných látek. Jako kontrola se užije rapamycin, příjemci, který neobdrží žádnou účinnou látku, slouží jako negativní kontrola. Štěpy se sledují denně a toto pozorování se zaznamenává do té doby, než štěp vyschne a vytvoří zčernalý strup. Toto stadium se považuje za odmítnutí štěpu. Střední doba přežití štěpu ± SD se srovnává s přežitím u kontrolních zvířat. Výsledky se vyjádří jako střední doba přežití ve dnech. Kontrolní štěpy u neošetřených zvířat jsou obvykle odmítnuty za 6 až 7 dnů. Při podávání rapamycinu 4 mg/kg i.p. je doba přežití 11,67 ± 0,63. Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou prekurzory rapamycinu, byly podávány dávky jako ekvivalenty rapamycinu (například 6,2 mg sloučeniny z příkladu 2 obsahuje ekvivalent 1 mg rapamycinu). Výsledky, získané pro sloučeninu z příkladu 2, PEG-5000 a neošetřené kontrolní skupiny jsou uvedeny v následující tabulce.
-3/ sloučenina dávka (mg/kg)způsob doba přežití průměr ± SE
příklad 2 20 p.o. 12,50+0,22
příklad 2 5 p.o. ll,33±0,33
příklad 2 1,25 p.o. 8,67+0,21
příklad 2 4 i.p. 12,67±0,21
příklad 2 1 i.p. 11,33+0,21
příklad 2 0,25 i.p. 9,5±0,22
kontrola 7,00+0,00
PEG-5000 7,00+0,00
Dávky sloučeniny z příkladu 2, uvedené v tabulce, jsou ekvivalenty rapamycinu.
Výsledky těchto standardních farmakologických zkoušek prokazují imunosupresivní účinnost sloučenin podle vynálezu. Mimoto prokazují výsledky s kožními štěpy schopnost uvedených látek zpomalit odmítnutí transplantátu.
Na základě uvedených zkoušek je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení odmítnutí transplantátu, například ledvin, srdce, jater, plic, kostní dřeně, slinivky (ostrůvků), rohovky, močového měchýře a kožních štěpů a štěpů srdečních chlopní, dále k omezení nepříznivých vlivů transplantátu na hostitele, při inhibici autoimunitních onemocnění, jako jsou lupus, revmatoidní artritida, cukrovka, myasthenia gravis a roztroušená skleróza a také u zánětlivých chorob, jako jsou lupénka, kožní záněty, ekzémy, mazotok, zánět tlustého střeva, plicní záněty, včetně astmatu, chronických obstruktivních plicních onemocnění, rozedmy, akutní plicní nedostatečnosti, zánětu průdušek a podobně a také uveitidy.
Vzhledem ke své účinnosti je možno sloučeniny podle vynálezu také použít jako protinádorové látky, protihoubové látky a obecně proti různým typům bujení. Jde zejména o použití při léčení pevných nádorů, včetně sarkomu a karcinomu, astroctomu, zhoubných nádorů prostaty a mléčné žlázy, plicních nádorů z malých buněk, nádorů vaječníků a také k léčení leukemie z T-buněk/lymfomu u dospělých, houbových infekcí a hyperproliferativních cévních onemocnění, například opakovaného zúžení cév a arteriosklerózy. Při opakovaném zúžení cév jde zejména o opětné zúžení po angioplastice. Při tomto použití je možno sloučeniny podle vynálezu podávat již před zákrokem, v průběhu zákroku, po něm nebo ve všech těchto případech.
Při podávání je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat savcům perorálně, parenterálně, na nosní sliznici, intrabronchiálně, pokožkou, místně, do pochvy nebo rektálně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště výhodným prostředkem proti svrchu uvedeným onemocněním také proto, že jsou dobře rozpustné ve vodě. Například rozpustnost rapamycinu je 1,2 mikrogramů/ml vody, kdežto sloučenina z příkladu 2 má rozpustnost vyšší než 100 mg/ml, což velmi usnadňuje její zpracování a podávání.
V případě, že jsou sloučeniny podle vynálezu použity jako imunosupresivní a protizánětlivé látky, je možno je podávat spolu s dalšími látkami, schopnými upravovat imunitní reakci. Z těchto látek je možno uvést například azathioprin, kortikosteroidy, jako prednison a methylprednisolon, cyklofosfamid, rapamycin, cyklosporin A, FK-506, OKT-3 a ATG. Kombinací sloučenin podle vynálezu s dalšími látkami pro potlačení reakce imunitního systému nebo léčení zánětlivých stavů je možno použít nižšího množství každé z uvedených látek k dosažení požadovaného účinku. Základ této kombinační terapie pochází od Steptowskiho, jehož výsledky prokazují, že při použití kombinace rapamycinu a cyklosporinu A v nižších než léčebných dávkách statisticky významně prodlužuje dobu přežití cizorodého transplantátu srdce. (Transplantation Proč. 23:507, 1991).
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickým nosičem, který může být pevnou nebo kapalnou formu.
Z pevných nosičů je možno uvést řadu látek, které mohou být současně použity jako látky pro úpravu chuti, kluzné látky, látky usnadňující rozpouštění, suspenzní činidla, plniva, látky pro usnadnění lisování, pojivá nebo dezintegrační činidla. V případě prášku jde o jemně rozptýlenou pevnou látku ve směsi s jemně práškovou účinnou složkou. Při výrobě tablet se účinná složka mísí s nosičem, schopným slisování ve vhodném poměru a pak se lisuje na tablety požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety obsahují až 99 % účinné látky. Vhodným pevným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celilóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se užívají pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, surfů, elixírů a prostředků pod tlakem. Účinnou složku je možno uvést do suspenze v kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek nebo také farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné přísady, jako solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, látky pro úpravu chutí, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory a látky pro úpravu osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání mohou být například voda (popřípadě obsahující další přísady, jako deriváty celulózy), alkoholy včetně jednosytných a vícesytných alkoholů, jako glykolů a jejich deriváty, lecitiny a oleje, například frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání může být nosičem také ester typu oleje, jako ethyloleát a izopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou vhodné v prostředcích pro parenterální podání. Kapalným nosičem pro prostředky pod tlakem může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný farmaceuticky přijatelný hnací prostředek.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno použít například pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekce. Sterilní roztoky je možno podávat nitrožilně. Kapalné formy mohou být podávány také perorálně.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání na nosní sliznici nebo inhalaci nebo insuflaci do průdušek je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vodný nebo částečně vodný roztok, který se pak použije pro tvorbu aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také pokožkou, například ve formě náplasti, která obsahuje účinnou látku a nosič, který je netoxický pro pokožku a umožní vstřebávání účinné látky do krve pokožky. Nosič může mít jakoukoliv formu, může jít také o krémy nebo mazání, pasty, gely a těsně uzavřené obvazy. Krémy a mazání jsou viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahují práškový materiál, dispergovaný v oleji nebo hydrofilním oleji. K uvolnění účinné látky do krevního oběhu je možno použít také polopropustné membrány, krycí zásobník s účinnou látkou nebo matrice, obsahující účinnou složku. Také lékové formy jsou známé z literatury.
Sloučeniny podle vynálezu je možno nanášet ve formě roztoků, krémů nebo emulze ve farmaceutickém nosném prostředí, obsah účinné látky je 0,1 až 5, s výhodou 2 % hmotnostní prostředku, tyto prostředky jsou určeny zejména na větší plochu pokožky, infikované houbami.
Použité látky se budou měnit v závislosti na typu farmaceutického prostředku, na způsobu podání, závažnosti příznaků a celkovém stavu nemocného. Na základě výsledků standardních farmakologických zkoušek se bude denní dávka účinné látky pohybovat v rozmezí 0,1 mikrogram/kg až 100 mg/kg, s výhodou v rozmezí 0,001 až 25 mg/kg a zvláště 0,01 až 5 mg/kg. Léčení bude obvykle zahájeno nižší než optimální dávkou účinné látky. Pak se bude dávka zvyšovat až do dosažení optimálního účinku. Přesnou dávku pro perorální nebo parenterální podání nebo pro podání do nosu nebo do průdušek musí vždy stanovit ošetřující lékař. Výhodné je podávání farmaceutického prostředku ve formě, obsahující jednotlivou dávku, například ve formě tablet,
-5CZ 293711 B6 obsahující jednotlivou dávku, například ve formě tablet nebo kapslí. Jinak může jednotlivá dávka být obsažena například v prášku, ampuli, předem naplněné injekční stříkačce nebo v zataveném polštářku.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rapamycin-42-jodacetát
0,5 g, 5,5 x 10-4 mol rapamycinu a 3,0 mg DMAP se rozpustí v 15 ml bezvodého methylenchloridu. Pak se 0,123 g, 6,6 x 104 mol kyseliny jodoctové a 0,136 g, 6,6 x 10^ mol DCC rozpustí ve 20 ml bezvodého methylenchloridu, směs se přenese do kapací nálevky a pak se pomalu přidá v průběhu 30 minut za míchání ke svrchu připravenému roztoku rapamycinu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.
Výsledný roztok se zfiltruje přes skleněný sintr. Filtrát se přenese do dělicí nálevky a promyje se 2 x 40 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 5,5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 50 ml vody. Methylenchloridová vrstva se suší 5 hodin v přítomnosti 3 g bezvodého síranu sodného. Pak se síran sodný odfiltruje a methylenchlorid se odpaří, čímž se získá 0,53 g bleděžluté pevné látky. HPLC prokáže přítomnost 55 % 42-esteru, 9,2 % 31-esteru, 17 % 31,42 diesteru a 17 % nezreagovaného rapamycinu.
Čistý 42-jodacetát se izoluje preparativní HPLC na sloupci Primesphere s rozměrem 250 x 50 mm při průměru částic 10 mikrometrů. K eluci 42-jodacetátu dochází po době 8,1 minut při použití 80 % methylenchloridu (roztok A) a 20 % roztoku B. Roztok B je tvořen 85 % methylenchloridu a 15 % roztoku C (methanol a izopropynol 2 : 1).
Eluát se odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu, vysuší a odpaří, čímž se získá 0,206 g pevné výsledné látky.
(+) ion MS m/z 1099,5 (M+NH4/, (-) ion MS m/z 1080,5.
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 3,78 (s, 2H, CO-CH2-I), 4,54 (m, 1H, H-42).
Analýza pro C53H80NO4I:
vypočteno: C 58,83, H 7,45, N 1,29 %, nalezeno: C 58,97, H 7,64, N 1,36 %.
Příklad 2
Rapamycin-42-ester s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 5000
Postup 1
0,1 g 9,2 x 10-5 mol rapamycin-42-jodacetátu se rozpustí ve směsi 15 ml methylenchloridu a 15 ml methanolu. Pak se k roztoku přidá 0,6 g, 1,2 x 10-4 mol mPEG-SH 5000 a 20 mg, 9,3 x 10'5 mol svrchu uvedeného prostředku PROTON SPONGE a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 10 mg svrchu uvedeného prostředku a reakční roztok se znovu míchá
-6CZ 293711 Β6 přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 200 ml ethyletheru. Vytvoří se bílá sraženina, která se odfiltruje a promyje se 3 x 20 ml etheru, čímž se získá 0,59 g surového produktu.
Surový produkt se dále čistí pomocí preparativní HPLC na sloupci Zorbax C8 s rozměrem 250 x 20 mm při použití gradientu roztoku A s 30 až 80 % roztoku B. Roztok A je tvořen 90 % 0,1 M TEAA, tj. tetraethylamoniumacetátového pufru o pH 4,5 a 10% acetonitrilu. Roztok B tvoří 10 % 0,1 M TEAA-pufru o pH 4,5 a 90 % acetonitrilu. K eluci rapamycin-42-mPEG-S 5000acetátu dochází po 21 minutách. Vodná fáze se extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným 14 hodin a odpaří se na 10 ml za sníženého tlaku. Produkt se vysráží přidáním 100 ml etheru. Bílá sraženina se odfiltruje skleněným sintrem a promyje se 3 x 20 ml ethyletheru, čímž se získá 109,6 mg produktu.
Postup 2
0,5 g 4,6 x 104 mol rapamycin-42-jodacetátu se rozpustí ve 130 ml roztoku, který obsahuje 50 % acetonitrilu a 50 % 0,1 Ní vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se nechá 10 minut probublávat dusíkem. Pak se odebere 20 mikrolitrů vzorku, přidá se 1 ml acetonitrilu, roztok se zfíltruje a 10 mikrolitrů tohoto vzorku se analyzuje pomocí HPLC k určení podmínek při začátku reakce.
Pak se k reakčnímu roztoku v průběhu 1,5 hodiny přidá 3,15 g, 6,3 x 104 mol mPEG-SH 5000 a reakční směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Opět se odebere vzorek 20 mikrolitrů, smísí se s 1 ml acetonitrilu, zfíltruje a analyzuje pomocí HPLC. Je možno prokázat, že rapamycinjodacetát byl tímto způsobem kvantitativně převeden na ramapycin-42-mPEG-S 5000acetát.
Reakční směs se extrahuje 2 x 500 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfíltruje a filtrát se odpaří na objem přibližně 20 ml. Surový výsledný produkt se vysráží přidáním 250 ml ethyletheru, suspenze se zfíltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 3,13 g surového bílého materiálu.
Nezreagovaný mPEG-SH se odstraní pomocí preparativní HPLC stejně jako při postupu 1.
MS (MADI/TOF) prokazuje pro produkt molekulovou hmotnost 5877,47 a pro výchozí mPEGSH 5000 molekulovou hmotnost 4923,66. Rozdíl v hmotnosti 953,81 téměř přesně odpovídá rapamycin-42-acetátové skupině (953,6). Esterový postranní řetězec je možno vyjádřit vzorcem -C0CH2-S-CH2CH2-O-CH2-(CH20CH2)n-CH2-O-CH2CH2-0CH3, kde n v průměru znamená 108 opakujících se jednotek.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 2,84 (t, 2H, S-CHr-CH2), 3,27 (s, 2H, CO-CHj-S), 3,36 (s, 3H, -OCH3), 3,64 (m, 4H, O-CH2-CH;r-O), 4,69 (m, ÍH, H-42).
MS (MALDI/TOF) m/z 5877,47 (střední molekul, hmotnost).
UV (CHjCN) lambda max 268,278, 290 nm.
Příklad 3
Rapamycin-31,42-dijodacetát
0,5 g, 5,5 x 10-4 mol rapamycinu, 0,28 g, 1,4 x 10‘3 mol DCC a 30 mg DMAP se rozpustí v 15 ml bezvodého methylenchloridu. K reakčnímu roztoku se přidá 0,25 g, 1,4 x 10‘3 mol kyseliny jodoctové a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se směs zfíltruje přes skleněný sintr. Filtrát se promyje 2 x 40 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací
-7CZ 293711 B6
5,5 % hmotnostních a 2 x 50 ml vody. Methylenchloridová vrstva se pak suší 5 hodin v přítomností 3 g síranu sodného. Pak se síran sodný odfiltruje a methylenchlorid se odpaří, čímž se získá 0,63 g bleděžluté pevné látky. Pomocí HPLC je možno prokázat, že bylo vytvořeno 99,4 % rapamycin-31,42-dijodacetátu.
(+) Ion MS m/z 1272,3 (M+Na)+.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 3,77 (q, 2H, CO-CH2-I, 31-ester), 3,784 (s, 2H, CO-CHr-I, 42ester), 4,31 (d, 1H, H-31), 4,54 (m, lh, H-42).
Příklad 4
Rapamycin-31,42-diester s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 5000
5,99 mg, 4,8 x 10'5 mol rapamycin-31,42-dijodacetátu se rozpustí v 70 ml směsi 50 % CH3CN a 50 % 0,1 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se nechá 10 minut probublávat dusíkem a pak se k němu přidá 0,778 g, 1,56 x 10-4 mol. mPEG-SH 5000. Reakční roztok se 30 minut míchá, pak se odebere vzorek 30 mikrolitrů, smísí se s 1 ml acetonitrilu a zfiltruje. Vzorek 20 10 mikrolitrů směsi se analyzuje pomocí HPLC, čímž je možno prokázat, že 100 % dijodacetátu rapamycinu bylo převedeno na 31,42-di(mPEG-S-5000-acetát).
Reakční směs se extrahuje 2 x 300 ml bezvodéhomethylenchloridu. Methylenchloridová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří na objem 20 ml. Produkt se vysráží 25 přidáním 250 ml etheru, zfiltruje a usuší ve vakuu, čímž se získá 0,22 g bílého prášku.
MS (MALDI/TOF)-střední molekulová hmotnost 10983,6. Esterové postranní řetězce je možno vyjádřit obecným vzorcem -COCH2-S-CH2CH2-O-CH2-(CH2C)CH2)n-CH2-O-CH2CH2-C)CH3, kde n znamená průměrně 108 opakujících se jednotek.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 3,23 (q, 2H, CO-CH2S, 31-ester), 3,25 (s, 2H, CO-CH2-S, 42ester), 4,65 (m, 1H, H-42), 5,25 (d, 1H, H-31).
Příklad 5
Rapamycin-42-ester s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 750
100 mg, 9,2 x 10'5 mol rapamycin-42-jodacetátu se rozpustí ve 30 ml směsi 50% CH3CN 40 a 50 % 0,1 M hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se nechá 10 minut probublávat dusík a pak se přidá 1,25 g 1,67 x 10‘3 mol mPEG-SH-750. Reakční roztok se míchá 30 minut, pak se odebere vzorek 30 mikrolitrů, smísí s 1 ml CH3CN a zfiltruje se. 10 mikrolitrů vzorku se analyzuje pomocí HPLC, která prokazuje, že rapamycin-42-jodacetát byl kvantitativně přeměněn na rapamycin-42-mPEG-S-750-acetát.
Reakční směs se extrahuje 2 x 300 ml bezvodého methylenchloridu. Methylenchloridová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří na objem 20 ml. Produkt se vysráží přidáním 250 ml etheru, odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 80 mg viskózního olejovitého materiálu.
Postranní řetězec esteru je možno vyjádřit vzorcem -COCH2-S-CH2CH2-O-CH2-(CH2OCH2)nCH2-O-CH2CH2-OCH3, kde n v průměru znamená 14 opakujících se jednotek.
ESI-MS (M+NFLÝ m/z 1460,1 (n = 10), 1548,1 (n = 12), 1592,2 (n = 13), 1636,2 (n = 14), 55 1 680,1 (n = 15), 1724,0 (n = 16), 1769,0 (n = 17), 1812,9 (n = 18),
-8CZ 293711 B6 (M+NH»)2* m/z 871,3 (n = 16), 893,5 (n = 17), 915,5 (n = 18), 937,0 (n = 19), 959,4 (n = 20), 981,4 (n = 21).

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ve vodě rozpustné estery rapamycinu, methoxypoly(ethylenglykol)estery obecného vzorce I kde
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu
    -COCH2-S-CH2CH2-O-CH2-(CH2OCH2)n-CH2-O-CH2CH2-OCH3; a n znamená číslo 8 až 450, Me je methyl, za předpokladu, že R1 a R2 neznamenají současně atomy vodíku.
  2. 2. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n znamená 8 až 200.
  3. 3. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n znamená 8 až 135.
  4. 4. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n znamená 8 až 20.
  5. 5. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n znamená 90 až 120.
  6. 6. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, které jsou 31,42-diesteiy s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 5000.
  7. 7. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, které jsou 42-estery s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 5000.
  8. 8. Ve vodě rozpustné estery podle nároku 1 obecného vzorce I, které jsou 42-estery s methoxypoly(ethylenglykol)thiolem 750.
  9. 9. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení odmítnutí transplantátu nebo nepříznivého ovlivnění hostitele transplantátem u savců.
    5
  10. 10. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení houbových infekcí u savců.
  11. 11. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení revmatoidní artritidy u savců.
  12. 12. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení restenózy u savců.
  13. 13. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výro15 bu farmaceutického prostředku pro léčení plicních infekcí u savců.
  14. 14. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pevných nádorů u savců.
    20
  15. 15. Použití ve vodě rozpustných esterů rapamycinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení karcinomů nebo sarkomů.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje ve vodě rozpustný ester obecného vzorce I kde
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu
    30 -COCHz-S-CHjCHr-O-CHHCHzOC^jn-CHr-O-CHjCHí-OCHa; a n znamená číslo 8 až 450, Me je methyl,
    35 za předpokladu, že R1 a R2 neznamenají současně atomy vodíku.
CZ19963734A 1995-12-27 1996-12-18 Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ293711B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US933895P 1995-12-27 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ373496A3 CZ373496A3 (en) 1997-09-17
CZ293711B6 true CZ293711B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=21737027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963734A CZ293711B6 (cs) 1995-12-27 1996-12-18 Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5780462A (cs)
EP (1) EP0781776B1 (cs)
JP (1) JP4080560B2 (cs)
KR (1) KR100444003B1 (cs)
CN (1) CN1088710C (cs)
AR (1) AR005421A1 (cs)
AT (1) ATE233769T1 (cs)
AU (1) AU702750B2 (cs)
BR (1) BR9606173A (cs)
CA (1) CA2193329C (cs)
CY (1) CY2377B1 (cs)
CZ (1) CZ293711B6 (cs)
DE (1) DE69626481T2 (cs)
DK (1) DK0781776T3 (cs)
ES (1) ES2189858T3 (cs)
HK (1) HK1002864A1 (cs)
HU (1) HUP9603582A3 (cs)
IL (1) IL119921A (cs)
MX (1) MX9606716A (cs)
NO (1) NO308303B1 (cs)
NZ (1) NZ299974A (cs)
PT (1) PT781776E (cs)
RU (1) RU2160739C2 (cs)
SI (1) SI0781776T1 (cs)
SK (1) SK283912B6 (cs)
TW (1) TW403753B (cs)
ZA (1) ZA9610892B (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293795B1 (it) * 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6365385B1 (en) 1999-03-22 2002-04-02 Duke University Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells
US6303355B1 (en) * 1999-03-22 2001-10-16 Duke University Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
EP1210350B1 (en) * 1999-08-18 2004-07-14 Wyeth Water soluble sdz-rad esters
AU2001247401A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen
AU2001249182A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
US7300662B2 (en) * 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
DE60106281T2 (de) 2000-08-11 2005-02-24 Wyeth Verfahren zur Behandlung eines Östrogenrezeptor-positiven Karzinoms
EP1319008B1 (en) * 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
ATE343969T1 (de) 2000-09-29 2006-11-15 Cordis Corp Beschichtete medizinische geräte
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
DE60315723T2 (de) 2002-07-16 2008-06-19 Biotica Technology Ltd. Herstellung von Polyketiden und anderen natürlichen Produkten
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
AU2004232308A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation PEG-wortmannin conjugates
PT1663244E (pt) * 2003-09-12 2007-11-15 4 Aza Ip Nv Derivados de ptiridina para o tratamento de doenças relacionadas com o tnf-alfa
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
US7268144B2 (en) 2004-04-14 2007-09-11 Wyeth Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives
US7445916B2 (en) * 2004-04-14 2008-11-04 Wyeth Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies
JP2007534337A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 ワイス ラパマイシン特異的メチラーゼを用いるラパマイシンの標識
GB0417852D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Biotica Tech Ltd Production of polyketides and other natural products
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
AU2005294382A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
MX2007005153A (es) * 2004-10-28 2007-06-26 Wyeth Corp Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero.
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
WO2006096325A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
WO2006095173A2 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Biotica Technology Limited Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
AU2006261607A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C.
EP2298815B1 (en) 2005-07-25 2015-03-11 Emergent Product Development Seattle, LLC B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
WO2007075621A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
BRPI0708562A2 (pt) * 2006-03-07 2011-06-07 Wyeth Corp processos para preparar conjugados de polietileno glicor de macrolìdeos imunossupressores, um macrolìdeo imunossupressor peguilado, uma rapamicina peguilada, um everolimus peguilado, um cci-779 peguilado e um tacrolimus peguilado, e, produto
GB0609962D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0609963D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
TW200824713A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8440185B2 (en) * 2006-12-26 2013-05-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders
US20090142342A1 (en) * 2006-12-27 2009-06-04 Johns Hopkins University B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases
US7989173B2 (en) 2006-12-27 2011-08-02 The Johns Hopkins University Detection and diagnosis of inflammatory disorders
CA2673659A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 The Johns Hopkins University Methods of detecting and diagnosing inflamatory responses and disorders by determining the level of soluble b7-h4
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
WO2009117669A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
WO2009131631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
WO2010103130A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel bicyclic heterocycles
EP2413694A4 (en) * 2009-04-03 2014-02-26 Univ Toledo PEG-ALBUMIN COMPOSITION HAVING AT LEAST ONE PROTECTED THIOL REGION AS A PLATFORM FOR MEDICAMENTS
CN102666581A (zh) 2009-08-31 2012-09-12 艾普利穆恩公司 用于抑制移植物排斥的方法和组合物
JP2013509444A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんの治療方法及び治療用組成物
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
CN102844049B (zh) 2010-04-27 2016-06-01 罗切格利卡特公司 无岩藻糖基化CD20抗体与mTOR抑制剂的联合疗法
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
GB201115665D0 (en) 2011-09-09 2011-10-26 Univ Leuven Kath Autoimmune and inflammatory disorder therapy
GB201122305D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Biotica Tech Ltd Novel compound
EP3939572B1 (en) 2012-04-12 2024-03-27 Yale University Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP2934575A2 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2014265142A1 (en) 2013-05-17 2015-12-24 Medimmune, Llc Receptors for B7-H4
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
WO2015149001A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2950589A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
CN107073066B (zh) 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
US10864170B2 (en) 2015-09-04 2020-12-15 Yale University Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon
US20190117799A1 (en) 2016-04-01 2019-04-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications
BR112019002127A2 (pt) 2016-08-03 2019-09-17 Nextcure Inc proteína de fusão, vetor, célula, composição farmacêutica, e, uso da proteína de fusão
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
DK3515478T3 (da) 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
US20200131196A1 (en) 2017-02-10 2020-04-30 Mount Tam Therapeutics, Inc. Rapamycin Analog
ES2871499T3 (es) 2017-05-15 2021-10-29 Bard Inc C R Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia
US20200129486A1 (en) 2017-06-26 2020-04-30 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
JP2020527044A (ja) 2017-07-13 2020-09-03 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣＬＯＷ／−Ｔｒｅｇ集団の拡大増殖および免疫抑制能力を高めるための方法
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
LT3788049T (lt) 2018-05-01 2023-07-25 Revolution Medicines, Inc. Rapamicino analogai, sujungti su c40-, c28- ir c32-, kaip mtor inhibitoriai
WO2019217661A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Yale University Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof
AU2019265632A1 (en) 2018-05-09 2021-01-07 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
CA3107352A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
WO2020023417A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
EP3849545A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of neurofibromatosis
US11541152B2 (en) 2018-11-14 2023-01-03 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
KR20210143718A (ko) 2019-01-17 2021-11-29 조지아 테크 리서치 코포레이션 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템
US20220176084A1 (en) 2019-04-08 2022-06-09 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
JP2022526671A (ja) 2019-04-11 2022-05-25 エンクリアー セラピーズ， インク． 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
JP2023532204A (ja) 2020-06-19 2023-07-27 イェール ユニバーシティー 抗原特異的寛容を誘導する免疫調節剤を含むポリマー胆汁酸エステルナノ粒子
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4684728A (en) * 1979-01-12 1987-08-04 Bayer Aktiengesellschaft Solubilizing biologically active compounds with reactive hydrogen atoms
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4375464A (en) * 1981-11-19 1983-03-01 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Antibiotic AY24,668 and process of preparation
EP0429436A3 (en) * 1985-12-06 1991-12-27 The University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
JP2631710B2 (ja) 1988-08-16 1997-07-16 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 ピラノ〔ｆ〕キノリノン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5321009A (en) * 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5093338A (en) 1991-04-23 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
CA2102116A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Gary R. Schulte Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
ATE135583T1 (de) * 1991-06-18 1996-04-15 American Home Prod Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5169851A (en) * 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
WO1993019763A1 (en) * 1992-03-30 1993-10-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for iv injection
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO308303B1 (no) 2000-08-28
DE69626481D1 (de) 2003-04-10
NZ299974A (en) 1997-12-19
KR970042557A (ko) 1997-07-24
TW403753B (en) 2000-09-01
ZA9610892B (en) 1998-06-23
HUP9603582A3 (en) 1998-12-28
HU9603582D0 (en) 1997-02-28
MX9606716A (es) 1997-06-28
US5955457A (en) 1999-09-21
AU702750B2 (en) 1999-03-04
CN1161337A (zh) 1997-10-08
CA2193329C (en) 2005-09-06
DK0781776T3 (da) 2003-06-30
EP0781776B1 (en) 2003-03-05
RU2160739C2 (ru) 2000-12-20
ES2189858T3 (es) 2003-07-16
SK163896A3 (en) 1998-05-06
ATE233769T1 (de) 2003-03-15
SK283912B6 (sk) 2004-05-04
NO965552L (no) 1997-06-30
AU7651796A (en) 1997-07-03
KR100444003B1 (ko) 2004-12-30
DE69626481T2 (de) 2003-10-30
NO965552D0 (no) 1996-12-23
PT781776E (pt) 2003-06-30
EP0781776A2 (en) 1997-07-02
IL119921A0 (en) 1997-03-18
CY2377B1 (en) 2004-06-04
EP0781776A3 (en) 1998-04-01
BR9606173A (pt) 1998-08-18
AR005421A1 (es) 1999-06-23
CN1088710C (zh) 2002-08-07
CA2193329A1 (en) 1997-06-28
JPH09176169A (ja) 1997-07-08
IL119921A (en) 2000-01-31
JP4080560B2 (ja) 2008-04-23
CZ373496A3 (en) 1997-09-17
HUP9603582A2 (en) 1997-05-28
SI0781776T1 (en) 2003-06-30
HK1002864A1 (en) 1998-09-25
US5780462A (en) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293711B6 (cs) Ve vodě rozpustné estery rapamycinu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US6331547B1 (en) Water soluble SDZ RAD esters
EP1319008B1 (en) Water soluble rapamycin esters
MXPA96006716A (en) Soluble rapamycin steres in a
US5489680A (en) Carbamates of rapamycin
EP0613901A2 (en) Macrocyclic immunomodulators
JP2001500126A (ja) アルキル化ラパマイシン誘導体
US5922729A (en) Water soluble polymer-tacrolimus conjugated compounds and process for preparing the same
EP1210350B1 (en) Water soluble sdz-rad esters
EP3299381B1 (en) Water soluble rapamycin derivative

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051218