TW403662B - A transdermic absorption plaster - Google Patents

Description

403662_b7_ 五、發明説明（3 ) 〔發明之技術領域〕 本發明是關於一種Μ卵胞素和黃髓素作為藥效成分之 能持鱭性釋出之理想的經皮吸收敷貼劑。 〔發明之技術背景〕 卵胞素中含有的雌性二酵（estradiol),為女性在生 殖期間由卵巢中所分泌。所M,在停經前後的女性，畲引 起雌性二酵缺乏，導至更年期陣礙或月經異常等症狀。目 前，為了改善瑄些症狀，採用經口投與等治療法。但是， 烴口投與時，在爾腸等消化道或在肝臓中會被迅速代謝， 専至不活性化。為了要達到所期待的藥效，須胆用高劑量 的雌性二酵，但是，胆用鶊董越高，則有副作用越高之處 〇 Μ經皮投與，可Μ減少雌性二酵的代謝而Μ原形到達 血液中。而且，為了抑制雌性二酵本身所具有的副作用， 因此檢討與黄體素併用。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 例如：在特開平4-342532號記載有Μ卵胞素和黄體素 作為藥效成分，W丙烯酸2-乙基己基》(2-ethylhexyl acrylate)和 N-乙稀-2 -批略嗣（H-vinyl-2-pyrrolidone) 所成的丙烯酸系粘著劑作為粘著劑主成分的經皮吸收敷貼 劑。但是，丙烯酸系粘著劑對藥物的釋出性低，對皮膚的 剌激性強，難Μ忍受長期連續使用。又，在特公平6-5 1 623號公報記載有Μ羥丙基纖維素和乙酵所成的凝膠， 可將作為藥效成分的雌性二酵和去甲基乙炔睪丸酮醱酸_ (norethisterone acetate)溶解，將此作為貯藏型（ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ？ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 40366S_b7_ 五、發明説明（4 ) reservoir),用浸透性調節膜來控制藥效成分釋出的方法 。但是，乙酵對於皮虜的剌激性強，有敷貼部位發紅的頻 率非常高的副作用等問題。 經由如上所述的各種檢討的經皮吸收敷貼劑，所含有 的藥效成分，只有在一定的比例下才可以利用，在生物學 上的利用率低。而且，因為添加有粘著劑或乙酵等吸收促 進爾等，經皮投與時對皮嫌會引起剌激的問題。 〔發明之技術領域〕 基於上述的間«點，本發明人等針對提供一種具有 1) 構造簡單、 2) 提高生物學上的利用率、 3) 減少對皮虜的剌激 的經皮吸收敷貼劑為目的，經通不斷地深入研究之结果， 因而完成此一發明。 亦即，本發明係一種經皮吸收敷貼麵，含有Μ (Α-Β)η-Α型彌性聚合髓為基劑成分〔式中、Α實質上表示 犟乙烯置換之芳番族化合物聚合體塊、B實質上表示共繼 二烯烴共聚合體塊、η表示3〜7之整數〕及可他米酮和软 化劑為必須成分，其蕖效成分則至少含有二種類的激素， 尤其是含有卵胞素和黃體素者。 本發明之經皮吸收敷貼鋼，其藥效成分至少含有二種 類的激素。此二種類的激素，通常使用卵胞素和黃體素。 此卵胞素，一般_推舉_性二酵、_素醑（estrone) 、_素三酵（estriol)、馬嫌雌嗣（equilin)、馬禁雌酮（ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1. :n ιΛn 15 1 ^^1 _ -- i I- i — »--0 - i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - . 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 403662 _B7 五_、發明説明（5 ) equilein)或其誘導物*但是本發明之經皮吸收敷貼雨主 要是使用雌性二酵" 又，上述的黄賊素則是選自黄體胞爾（Proesterone) 、羥基黄 β 鹏已酸 _ (hydroxyPr〇gesterone ca»»roate)、 甲基羥基黄髑鬭乙酸_ ( e d r ο X y p r 〇 g e s t e r 〇 n. eacetate) 、去羥基黃If嗣（dy dr oges ter one)、去羥基氧黄黷嗣乙酸 酿（chlornadinone acetate)、乙快睪九S (ethisterone) 、二甲基乙炔睪九醑（diiethisterone)、去甲基乙炔睪九 酮（norethisterone)、去甲基乙快睪丸麵乙__ ( norethisterone acetate)、去甲基乙快睪九麵庚酸_ ( norethisterone enanthate)、值附酵乙酸 _( et'hynodiol acetate)、麥吉斯乙 __ (egestrol acetate)或丙烯基固酵（allylestrenol)等。 K雌性二酵為代表的卵胞素之含量宜為製_全量的 0.01〜10重量％,較好為0.05〜5里量％,最好為0.1〜1 重量％ 。又，黃體素的含董則依種類的不同而異，一般， 占製劑全量的0.01〜10重董％，較好0.05〜5里董％,最 好是0.1〜1重量》。又，此黃《素的含麗最好為以雌性二 酵為代表之卵胞素含*的1〜5倍（里量比）。 本發明之經皮吸收敷貼爾中作為基劑成分所使用的（ A-B)n-A型彌性聚合體，具體而言，為諸如市面上容易獲 得之凝膠化學製品，例如：苯乙烯-丁二烯-笨乙烯塊（ styrenebutadiene-styrene block)共聚合 B(商品名：卡 里贄斯（califlex)TR-llOl)、笨乙烯-異戊二烯-笨乙烯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） — — — — — — — — — 又— — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 403662 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 (6 ) s t y r e η e - 1 S 0 Ρ re n e -S ty r e n e )塊共聚合趙（商 品 名 ♦ * 卡 里 費 斯 TR -1 107 •卡里費斯TR- 11 11)等 、曰本合成膠社製造的 苯 乙 烯 -異戊二烯- 苯 乙 m 塊 共 聚 合 體 (商品名： JSR 5000 、 JSR 5100), 日本傑王（Ze on)社製造的苯乙烯- 異 戊 二 烯 -苯乙烯塊共聚合體（商 品 名 * 昆 太 克 (q u e e η t a C ) 342 1 等 0 其 中 t Μ 使 用 苯 乙 烯 -異戊二嫌- 苯 乙 烯 塊 共 聚 合 體 較 為 理 想 0 使 用 此 種 (A -B) η A型 彈 性 聚 合 體 作 為 基 劑 成 分 能 大 幅 度 提 高 以 雌 性 二 酵 為 代 表 之 卵 胞 素 和 黃 體 素 的 釋 出 及 其 在 生 物 學 上 的 利 用 率 〇 本 發 明 之 經 皮 吸 收 敷 貼 劑 所 使 用 的 可 他 米 酮 可 大 幅 度 提 高 雌 性 二 酵 為 代 表 的 卵 胞 素 和 黃 體 素 的 溶 解 性 從 製 劑 中 的 釋 出 度 及 經 皮 吸 收 度 等 〇 又 » Μ 可 他 米 酮 作 為 Μ m 性 二 酵 為 代 表 的 卵 胞 素 和 黃 體 素 的 m 解 m Ν 吸 收 促 進 劑 之 應 用 至 今 尚 無 和 (Α -Β) η -A型 W 性 聚 合 體 製 劑 配 合 的 例 子 9 亦 未 有 相 關 文 獻 記 載 0 本 發 明 之 經 皮 吸 收 敷 貼 m 中 使 用 之 软 化 爾 為 9 例 如 液 體 石 蟠 % 聚 丁 烯 Ν 蓖 麻 子 油 棉 籽 油 > 掠 櫊 油 椰 子 油 加 工 油 等 软 化 劑 〇 使 用 逭 些 Μ (Α -Β) η -A型 强 性 聚 合 體 可 他 米 酮 及 軟 化 m 為 必 須 成 分 的 基 劑 成 分 可 提 高 生 物 學 上 利 用 率 參 並 大 幅 度 減 少 因 皮 虜 剌 激 等 所 引 起 的 發 紅 和 不 舒 適 感 0 本 發 明 之 經 皮 吸 收 敷 貼 m 中 的 (A -Β) η -Α型 强 性 聚 合 體 > 可 他 米 爾 及 软 化 劑 理 想 含 ft 如 下 ： 亦 即 9 由 (Α -Β) η -A型 强 性 聚 合 髖 及 可 他 米 酮 所 姐 成 之 訂 本紙張尺度適用中囪國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 J- 6 A7 B7 403662 五、發明説明（7 ) 必須成分含有量的雎含量為製劑全量的20〜99簠11 %，較 好為30〜60重量％ 。又，每一成分的含有悬，對製劑全量 而言，（A-B)n-A型撢性索合睡為5〜50簠量《，較好為10 〜20重量％，可他米酮為1〜20重悬％，較好為3〜10簠量 %，软化劑為1 〇〜7 0重 * ,較好為2 0〜6 5盧量《。在此 範圓内的姐合，最能發揮本發明經皮吸收敷貼_的效果° 本發明之經皮吸收敷貼劑除了上述必須成分之外，尚 可含有一般悉知的添加α。具«而言：如聚異丁烯等的合 成應、飽和脂現族碳氳化合物樹脂〔例如5愛爾康（

Alcon)p-100(商品名）〕、松香酯〔例如：ΚΕ_311、ΚΕ-100(商品名）〕、通 _ (super ester)S-100(商品名）、腊 環族糸碳氬化合物〔例如：愛斯克笛斯（Escoles〕53000( 商品名）〕、氫化粞烯条樹脂〔例如：可利隆（clear丨0n) P-105(商品名）〕、氧化松番_ 〔例如：服拉（foral 105 (商品名）〕等粘著付與謂：斯密卡膠（snika8el)sp_520 ( 商品名）、保水（aquakeep)4SH(商品名）、阿拉皂（alasoap )800F(商品名）、桑偉特（sunwet)lM-300MPS(商品名）、桑 偉特1M1000MPS(商品名）〕等的吸水高分子、二氧化鋅、 碳酸钙、二氧化状、二氧化矽類等的無櫬充填劑等。從上 述添加物中選揮1當種類、遘量添加之。 粘著付與_的含置為製劑全量的〇〜40重量％ ;需要 維持充分的粘著性時，含量可在5〜40簠量％的範围；要 達到充分粘著Η的時，最理想是含有10〜30重量％。吸水 高分子的含量為製劑全霣的0〜15重量X •必要時，能含 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I- I I I I - - m si ί I.....- I I I II -----，π I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 7 403662 A7 B7 五、發明説明（8 ) ' 有0.1〜10重量％較好，更好是含有0.5〜5重量％ 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，作為本發明經皮吸收敷貼劑製劑的支持體宜為柔 软良好且不會影響藥物釋出者。可自聚脂、聚丙烯、聚乙 烯等薄膜（filB)或嫌布、鋁箔中遘擇使用。較好是使用具 有腋貼柔耽性的塑膠薄膜或嫌布等的複合材料。 本發明經皮吸收敷貼劑的劑型較好是硬脅劑，尤其是 無水硬膏劑較為理想。 接著說明本發明經吸收敷貼劑的製造方法。首先，將 可他米酮以外的基劑成分加热溶解，加入藥效成分和可他 米醑，然後展粘在支持髖上，蹵上期墊，切成所希望的形 狀而作成製品。或者以在經過剝離處理的薄膜上展粘被覆 ，然後轉壓至缠當的支持«上，而作成製品。另外•亦可 將所有的成分使用己烷、甲苯、乙酸乙酯等有機溶媒溶解 ,然後塗覆至支持體上，經除去有機溶媒，蓋上襯墊，切 成所希望的形狀而作成製品。或者，亦可先塗覆在經過剝 離處理的薄膜上，經除去有機溶媒後再轉壓至適當的支持 體上而作成製品。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 如此製得之本發明經皮吸收敷貼劑可以提高作為藥效 成分之Μ雌性二酵為代表的卵胞素和黃體素的釋出、提高 生物學上的利用率、同時，在連績使用及長期使用時可大 幅度降低對皮虜的剌激性。 C圓表之簡單說明〕 圖1表示無毛鼠皮虜透通試驗1之雌性二酵的值。圓 中，横袖表示時間(hr)、縱輸表示皮虜透過最（Mg/cn2)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 403662 _B7__ 五、發明説明（9 ) Ο表示實施例2之雌性二酵、□表示參考例1之_性二酵 、△表示參考例2之雌性二酵。 圜2表示無毛鼠皮虜透通試驗1之去甲基乙炔睪九嗣 乙酸酯的值。圖中，横袖表示時間（hr)、級軸表示皮虜透 過量Ug/cm2)°0表示實腌例2之去甲基乙炔睪九嗣乙酸 醮、□表示參考例1之去甲基乙炔睪九酮乙酸酷、△表示 參考例2之去甲基乙炔翠九嗣乙酸_。 圖3表示無毛鼠皮虜透過試驗2之_性二酵的值。圔 中，横軸表示時間（hr)、縱軸表示皮虜透過量Ug/cm2)。 Ο表示實施例23之雌性二酵、□表示>實’施'例17之雌性二酵 、△表示實施例15之_性二酵、表示比較例1之_性二 酵。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 圖4表示無毛II皮虜透通試驗2之去甲基乙炔睪丸酮 乙酸醮的值。匯中，横軸表示時間（hr)、縱軸表示皮慮透 過董（Ug/ca2)。Ο表示實施例23之去甲基乙炔基睾九嗣 乙酸酯、□表示實施例17之去甲基乙炔睪九嗣乙酸_、△ 表示實施例15之去甲基乙炔睪九嗣乙酸酷、表示比較例 1之去甲基乙炔睪九酮乙酸酯。 圖5表示兔子血中澹度澜定試驗之雌性二酵的值。園 中，横軸表示時間（hr)、縱軸表示血中澹度（ng/nl)。。 表示實施例23之雌性二酵、□表示實施例17之雌性二酵、 △表示實施例15之雌性二酵、表示比較例1之雌性二酵 Ο 圖6表示兔子血中澹度測定試驗的去甲基乙炔睪九嗣 g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403662 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 乙酸_的值。圖中，横輸表示時間（hr)、縱粬表示血中濃 度Ug/il)。Ο表示實施例23之去甲基乙炔睪九嗣乙酸_ 、□表示實腌例17之去甲基乙炔睪丸嗣乙酸_、△表示實 施例15之去甲基乙炔睪丸_乙酸_、表示比較例1之去 甲基乙炔睪九_乙酸_。 〔實施本發明之最佳形態〕 Μ下，列舉實施例、試驗例等，對本發明作更詳细的 說明。又，實施例、比較例、參考例中的數值，均Κ里量 %為基準。 窨豳俐1 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 (商品名：卡里費斯TR-1107) 液艚石蠼 丁基淫基甲苯（butylhydroxytoluene) 可他米_ JUl — ae£| 雌性一酵 37.00 61.780.201.000.01 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 去甲基乙炔睪丸酮乙酸酯 0.01 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成_性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙酸_混合之經皮吸 收敷貼劑。 啻淪例2 笨乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合髖 (商品名：卡里費斯TR-1107) 液體石蠘 35.00 57.00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 403662_wj_ 五、發明説明（11 ) 可他米嗣 5.00 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪丸酮乙酸_ 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九酮乙酸_混合之經皮吸 收敷貼劑。 窗嫌例3 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合» 28.00 (商品名：卡里费斯TR-1107) 液體石蟠 27.00 可他米酮 20.00 吸水性高分子（高品名：斯密卡膠SP-520 ) 5.00 雌性二酵 10.00 去甲基乙炔睪九酮乙酸_ 10.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼劑。 窗淪俐4 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 35.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟈 56.00 可他米嗣 5.00 吸水性高分子（高品名：保水4SH) 1.00 _性二酵 0.50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \訂 403662 五、發明説明（12 ) 去甲基乙炔睪九嗣 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲*乙炔睪丸嗣混合之經皮吸收敷貼 劑。 管淪例fi 重量％ 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 20.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液88石蠼 53.00 可他米嗣 3.00 吸水性高分子（高品名：保水4SH) 20.00 難性二酵 1.00 去甲基乙炔睪九酮 3.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪丸嗣混合之經皮吸收敷貼 劑。 g淪俐fi 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 35.00 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (商品名：卡里費斯TR-1107) 液體石蟠 52.00 可他米醑 5.00 吸水性高分子（高品名：阿拉皂800F) 5.00 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪九嗣 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 403662 五、發明説明（〗3 ) ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九醑混合之經皮吸收敷貼 劑0 管m m 7 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 35.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 52.00 可他米嗣 4·00 吸水性高分子（高品名：阿拉皂S-100F) 5.00 雌性二酵 1·〇〇 去甲基乙炔睪九嗣 3.00 將此一處方按照上逑之方法製造，切成所期望的大小 ,作成難性二酵和去甲基乙炔睾九鹂混合之經皮吸收敷貼 劑。 奮撫俐8 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合體 35.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 53·00 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可他米酮 5·00 吸水性高分子（髙品名：桑偉特IM- 300 MPS) 5.00 雌性二酵 0.50 甲基羥基黃體脂嗣乙酸酷 1.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和甲基羥基黄《脂酮乙酸_混合之經皮吸 收敷貼劑。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 13 A7 403662 _ b7 五、發明説明（14 ) 奮施例,9 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合《 35.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液艚石蟠 53.00 可他米嗣 5.00 吸水性高分子（高品名：桑偉特IM- 1 000MPS) 5.00 雌性二酵 0.50 甲基羥基黃趙脂醑乙酸酯 1.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成難性二酵和甲基羥基黃體脂酮乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼_。 管淪俐1 0 笨乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 40.00 (商品名：卡里費斯TR-11U) 聚異丁烯 5.00 液體石孅 37.70 丁基羥基甲苯 〇 .30 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 可他米豳 5 .00 粘著付與劑（脂環族飽和碳氳化合物樹脂） 10.00 (商品名：受爾康Ρ-100) 雌性二酵 〇.50 甲基羥基黃體脂嗣乙酸_ 1.50 將此一處方按照上述之方法製造•切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和甲基羥基黄體脂酮乙酸酷混合之經皮吸 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 4(^ass-Β~ι_ 五、發明説明（15 ) 收敷貼劑。 窨淪俐1 1 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 5.00 (商品名：卡里費斯TR-1107) 聚異丁烯 10·00 液體石蟠 40.00 可他米酮 6-〇〇 粘著付與劑（脂環族飽和碳氫化合物樹脂） 35.00 (商品名：受爾康Ρ-100) 雌性二醇 1 · 〇〇 甲基羥基黃體脂酮乙酸酿 3.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和甲基羥基黃體脂酮乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼劑。 奩淪俐1 2 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 50.00 (商品名：卡里費斯TR-1107) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液體石蟠 26.00 丁基羥基甲苯 〇 · 50 可他米酮 5·00 吸水性高分子（商品名：阿拉皂S-100F) 2.00 粘著付與劑（脂環族飽和碳氬化合物樹脂） 12. 50 (商品名：受爾康Ρ-100) 雌性二酵_ 1.0。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 .00 403662 五、發明説明（16 ) 黃體胞酮 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和黃體ii酮混合之經皮吸收敷貼劑。 奮淪例1 27.00 41.00 3 . 00 25.00 1.00 3.00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 可他米酮 粘著付與劑（松香酯） (商品名：KE-31 1) 雌性二酵 黃體脂酮 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和黃體脂萌混合之經皮吸收敷貼劑。 奮撫例1 4 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 50.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.00 30.80 0.20 5 .00 10.00 0.50 聚異丁烯 液體石孀 丁基羥基甲苯 可他米嗣 粘著付與劑（氫化之脂環族系碳氫化合物） (商品名：愛斯克雷斯5300 ) 雌性二酵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 A7 403662_b7 五、發明説明（17 ) 黃體脂酮 1.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二醇和黃體脂酮混合之經皮吸收敷貼劑。

奮例1 R 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 20.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蠟 33.00 可他米酮 5.00 粘著付與劑（脂環族飽和碳氫化合物樹脂） 36.00 (商品名：P-100) 雌性二酵 1.00 去甲基乙炔睪九酮乙酸酯 5.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲乙炔睪九嗣乙酸_混合之經皮吸收 敷貼劑。 苯乙烯_輿戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 29.50 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 30.00 可他米酮 7.50 吸水性高分子（商品名：桑偉特IM- 1 000 MPS) 10.00 粘著付與劑（氫化之脂環族条碳氫化合物） 20.00 (商品名：愛斯克雷斯5 300 ) 雌性二酵 0.50 17 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403662_ 五、發明説明（18 ) 去甲基乙炔睪丸_乙酸酷 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九_乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼劑。 g嫵俐1 7 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合髓 22.50 (商品名：卡里費斯TR-1107) 液體石蟠 39.50 可他米酮 10.00 粘著付與劑（脂環族飽和碳氫化合物樹脂） 25.00 (商品名：P-100) 雌性二酵 〇.50 去甲基乙炔睪丸_乙酸酯 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九醑乙酸酷混合之經皮吸 收敷貼劑。 奩_俐1 8 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合體 5.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 60.00 可他米_ 3.00 粘葦付與劑（松香酯） 30.00 (商品名：過_ S-100) 雌性二酵 1-00 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403662 五、發明説明（19 ) 去甲基乙炔睪丸嗣 1.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣混合之娌皮吸收敷貼 劑。 啻淪俐1 9 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 27.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蠟 40.00 可他米酮 5·00 粘著付與劑（脂環族飽和碳氫化合物樹脂） 25.00 (商品名：愛爾康Ρ-100) 雌性二酵 1.00 去甲基乙炔睪九酮 2.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪丸醑混合之經皮吸收敷貼 劑。 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合體 34.50 (商品名：卡里費斯TR-1107) 液體石蠟 42·50 可他米酮 5 · 00 粘著付與劑（氫化松香賄） 15.00 (商品名：眼拉105) 雌性二酵_ 〇.5〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •Ϊ訂 A7 403662_B2__ 五、發明説明（2〇 ) 甲基羥基黃體脂嗣乙酸酯 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和甲基徑基黃體脂酮乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼劑。 g撫俐21 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合艚 34.50 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蠟 34.00 聚異丁烯 8.00 可他米酮 3·00 吸水性髙分子（商品名：阿拉皂-800F) 3.00 粘著付與劑（氫化之栝烯系樹脂） 15.00 [商品名：可利隆（clearlon Ρ-105)] 雔性二酵 〇-50 甲基羥基黃體脂酮乙酸酯 2.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二醇和甲基羥基黃體脂嗣乙酸酯混合之經皮吸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收敷貼劑。 管掄例22 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 25.00 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蠟 40·00 可他米麵 4· 00 粘著付與劑（氳化之脂環族糸碳氫化合物） 25.00 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A/ B7 22.50 5.00 36.50 5.00 3.00 25.00 ，訂 403662 五、發明説明（21 ) (商品名：愛斯克雷斯5300 ) 雌性二酵 1.00 黃體脂醑 5.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成_性二酵和黃體脂酮混合之經皮吸收敷貼劑。 奮腧例Μ 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合體 (商品名：卡里費斯TR-1107) 聚異丁烯 液鱧石蠼 可他米_ 吸水性高分子（商品名：阿拉皂S-100F) 粘著付與劑（松香_ ) (商品名：ΚΕ-311) 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪九_乙酸賄 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ，作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九_乙酸_混合之經皮吸 收敷貼劑。 奮淪例24 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 (商品名：卡里費斯TR-1111) 液體石蟠 可他米酮 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 34.50 40.50 3.00 21 403662 Α7 Β7 五、發明説明（?2 ) 吸水性高分子（商品名：阿拉皂S-100F) 3.00 粘著付與劑（松香醮） 15.00 (商品名：KE-31 1) _性二醇 1.00 去甲基乙炔睪九覼乙酸_ 3.00 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙酸酷混合之經皮吸 收敷貼劑。 奮撫例25 苯乙烯-異戊二烯-笨乙烯塊共聚合體 25.00 (商品名：卡里費斯TR-1107) 聚異丁烯 5.00 液體石蠼 41.90 可他米酮 0.10 粘著付與劑（松番酯） 25.00 (商品名：KE-311) 雌性二酵 0.50 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 去甲基乙炔睪九嗣乙酸酷 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九酮乙酸酶混合之經皮吸 收敷貼劑。 bh » Μ 1 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯塊共聚合體 25.00 (商品名：卡里費斯TR-1107) 22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 403662 五、發明説明（23 ) 聚異丁烯 5.00 液體石蠼 42.00 粘著付與劑（松香酯） 25.00 (商品名：KE-31 1) 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪九_乙酸酯 2.50 將此一處方按照上述之方法製造，切成所期望的大小 ,作成雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙酸酯混合之經皮吸 收敷貼劑。 袞者俐1 丙烯酸樹脂系溶劑型感壓接著爾 92.00 (商品名：尼寫蘇（N ISSETSU) PE-300、 （固體） 固fll成分4 0 % ) 可他米酮 5.00 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪九酮乙酸酯 2.50 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此一處方混合，將溶劑蒸發後之膏體展壓在支持體 或襯墊上，使其厚度與實腌例相同，然後依上述同樣製造 方法製造之，切成所期望的大小，作成雌性二酵和去甲基 乙炔睪九酮乙酸酯混合之經皮吸收敷貼劑。 金老俐2 矽化物（silicone)粘著劑 92.00 (商品名：砂拉斯康（Silascon 355Medical (固通）

Adhesive、固暖成分 18.5% ) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 403662 A7 __B7 五、發明説明（24 ) 可他米_ 5 .00 雌性二酵 0.50 去甲基乙炔睪九酮乙酸酯 2.50 將此一處方混合，將溶劑蒸發後之賫體展壓在支持體 或襯墊上，使其與實施例具有同樣的厚度，再依上述同樣 製造方法製造之，切成所期望的大小，作成雌性二酵和去 甲基乙炔睪九醑乙酸酯混合之經皮吸收敷貼劑。 試驗例1 無毛鼠皮虜透過試驗1 使用實施例2、參考例1〜2的經皮吸收敷貼劑作無毛 鼠皮虜透遇試驗，结果如圖1及圖2所示。如試驗结果所 示，實施例2和參考例1〜2比較之，很明顥的，實施例2 的雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙酸酷的釋出率比參考例 1〜2的高。此乃因為本發明之經皮吸收敷貼劑係使用Μ ( A-Β)η-Α型强性聚合體為基劑成分及可他米酮和軟化劑之 故0 試驗例2 無毛鼠皮虜透過試驗2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 使用實雎例15、17、23及比較例1的經皮吸收敷貼劑 作無毛鼠皮慮透過試驗，结果如圖3及圖4所示。如試驗 结果所示，實施例15、17、23和比較例1比較之，很明顯 的，實施例15、17、23的雌性二酵和去甲基乙炔睪九嗣乙 酸酯的釋出率較比較例1的高。此乃因為本發明之經皮吸 收敷貼劑係使用可他米嗣之故。 試除例3 兔子血中濃度测定試驗 使用實施例15、17、23及比較例1的經皮吸收敷貼劑 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 403662_%_五、發明説明（25 ) 测定兔子血中濃度。將日本白色家兔背部的毛除去，定時 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 試、 5 ο 1 ' 度例17 濃腌、 的實15 _ , 例 酸示施 乙所實 丸结的 睪驗顯 炔試明 乙如很 基 〇 , 甲示之 去所較 和 6 比 酵圖 1 二及例 性 5 較 雌圖比 中如和 血果 2 定结、 測驗17 上 的 度 濃 中 血 在 _ 酸 ο 乙 1 酮例 九較 睪比 炔過 乙超 基都 甲性 去續 和持 酵和 二 量 性出 雌釋 的、 23昇 性 用 利 的 上 業 0 Μ 有 含 明 說 上 Μ 如 0 基 為 作 體 合 聚 性 彌 型 效發 藥本 為的 作素 有體 含黃 且和 並素 , 胞 分 卵 成有 須含 必是 等其 劑尤 化 ， 软素 和激 嗣的 米類 他種 可 二 及之 分分 成成 但 不。 , 等 劑疹 製斑 的、 出紅 釋發 分生 成產 效會 藥不 合 且 適而 最 ， 係效 劑藥 貼的 敷分 收充 吸出 皮現 經顯 之以 明可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐> 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) it粵牧幸m ^ ^ U . i 23 etsjl |t#^S4lia4B4申請日期： 111111111111 K84176135

Ai 034895承辦人代瑪： 大 類： 案 由：10000 規費

附 送 書 件 PC分類： 旨 受文者 新台幣參仟伍佰元整 □本案係有關微生物· □主張優先權： 受理該申請案之國家(地區) 申請日_· 申請案號數： □ 一 έ 二 θ三 切四 έ五 □六 ώ七. □八· □九、 □十、 □十一 、说明書一式二份 '園式一式二#.* 、宣誓書|份· •(發明人典申請人非同 份* (委任專利代理人代爲申請者)代理委任書一份· (外國人申請者)經驗(認)證之國籍或法人證明 i份(可暫免送，有需要時通知補送)· (説明書原本係外國文者)原文说明書一式二份· 營利事業登記證影本(法人)或身份證正反面影本 (自然人)· 主張優先權之进明文件· 本國防機密之證明文件· '微生物寄存機構之寄存设明文件* 人者)申請權證明文件 發明專利 锖審查並准予「 娌皮吸收I劑 VO ^ 經濟部中央標準局 理 代 利 專 電話 事務所

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D 稱 名 或 名 姓 發明專利申請書 英文 宁又 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 ΤΤ -5 ΕΕ /ΐ - —r : 11一\1匕0九九 二四九 L -l· 1 r萬 Μ ί專 t利 •1 --v-^ a問 苛標 事 所 3 八 m oo oo i^CJI toi 5 i • ·、 ?r£

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Munehiko HIRAN0 |中X博隆 一平野宗彥 (等3人) 荟幸 (本地址與前向贵扃申請者0相同0不同) 日本_佐賀麻JA插市田代大官盯四〇八番 地 C00023035

HISAMITSU PHARMACEUTICAL Co., LT 日商•久光製藥股份有限公司 签章 □指定「$又送達人J (見背面说明)(等f人)

1一^§| 月 ί〇Ρ|ιι四〇四 虢 廿三 台代字 第號 專利代 理人證 書字號 釀本日 國藉

5,000 為^張尺度逍用中國鬮家;^準（CNS ) A4规格、N^297公釐f

Claims (1)

1. 修止; 4〇aM2. Η3 第84112484號專利申請案 申誚專利範匯修正本 附 件 (89年6月9日） 1. 一種經皮吸收貼敷劑，其含有對製劑總量計為20至99 重量％之含下列成分之基劑成分： (1) 5至50重量％2(A-B)n-A型彌性聚合物【式中，A為 單乙烯基取代之芳香族化合物嵌段，B為共輒二烯 烴共聚物嵌段，η為3至7之整數】， (2) 1至20重量％之可他米_ *及 (3) 10至70重量？ί之砍化劑；及 作為藥效成分之0.01至10重量％之卵胞素以及0.01 至10重量％之黃艚素。 2. 如申請專利範圍第1項之經皮吸收貼敷劑，其中含有對 製爾缌量計為40重量％以下之粘著付與劑。 對 有 含 中 其 劑 敷 貼 收 吸 皮 經 之 項 1Χ 第 圍 範 利 專 請 申 如 3 體 黃 該 中 〇 其 子， 分劑 高敷 水貼 吸收 之吸 下皮 Μ經 ¾之 量項 BB 1 重第 15園 為範 計 利 量專 總請 劑申 製如 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 5 胞 卵 該 中 其 劑 b敷 LU 貼 量 收 ί 5 吸 至皮 1_ 0 之之 量 項 含 1 素第 胞圃 卵範 該利 為專 量讅 含申 素如 萘 馬、 酮 烯 馬 ' 酵 三 素 雌、 萌 素 雌 \ 醇 二 性 雌 係 素 者 物 生 衍 其 或 酮 基 第羥 圍 、 範 _ 利脂 専體 請黃 申係 如素 6 劑 敷 貼 收 吸 皮 經 之 項 酯 酸 己 嗣 脂 髖 黃 體 黃 該 中 其 體 黃 基 羥 基 甲 乙炔 嗣乙 脂基 髖甲 黃去 氛 基萌 羥九 去睪 、 块 萌乙 脂基 通甲 黃二 基、 羥嗣 去丸 、 睪 酷炔 酸乙 乙 酮酯 脂酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公D 1 37917 修止; 4〇aM2. Η3 第84112484號專利申請案 申誚專利範匯修正本 附 件 (89年6月9日） 1. 一種經皮吸收貼敷劑，其含有對製劑總量計為20至99 重量％之含下列成分之基劑成分： (1) 5至50重量％2(A-B)n-A型彌性聚合物【式中，A為 單乙烯基取代之芳香族化合物嵌段，B為共輒二烯 烴共聚物嵌段，η為3至7之整數】， (2) 1至20重量％之可他米_ *及 (3) 10至70重量？ί之砍化劑；及 作為藥效成分之0.01至10重量％之卵胞素以及0.01 至10重量％之黃艚素。 2. 如申請專利範圍第1項之經皮吸收貼敷劑，其中含有對 製爾缌量計為40重量％以下之粘著付與劑。 對 有 含 中 其 劑 敷 貼 收 吸 皮 經 之 項 1Χ 第 圍 範 利 專 請 申 如 3 體 黃 該 中 〇 其 子， 分劑 高敷 水貼 吸收 之吸 下皮 Μ經 ¾之 量項 BB 1 重第 15園 為範 計 利 量專 總請 劑申 製如 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 5 胞 卵 該 中 其 劑 b敷 LU 貼 量 收 ί 5 吸 至皮 1_ 0 之之 量 項 含 1 素第 胞圃 卵範 該利 為專 量讅 含申 素如 萘 馬、 酮 烯 馬 ' 酵 三 素 雌、 萌 素 雌 \ 醇 二 性 雌 係 素 者 物 生 衍 其 或 酮 基 第羥 圍 、 範 _ 利脂 専體 請黃 申係 如素 6 劑 敷 貼 收 吸 皮 經 之 項 酯 酸 己 嗣 脂 髖 黃 體 黃 該 中 其 體 黃 基 羥 基 甲 乙炔 嗣乙 脂基 髖甲 黃去 氛 基萌 羥九 去睪 、 块 萌乙 脂基 通甲 黃二 基、 羥嗣 去丸 、 睪 酷炔 酸乙 乙 酮酯 脂酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公D 1 37917 403662__H3_ 翠九_、去甲基乙炔睪九酮乙酸酯、去甲基乙炔睪丸 嗣庚酸酯、億附酵乙酸酯、麥吉斯乙酸酯或丙烯基固 酵者。 7.如申請專利範圃第1至6項任一項之經皮吸收貼敷劑， 其中該劑型為硬賫劑者。 經濟部中央標準局貝工福利委貝會印製 379 1 7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )A4規格（210 X 297公龙)