TW394767B - Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds - Google Patents

Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds Download PDF

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第85 104640號專利申請案 中文說明書修正頁(88年4月） Α7 Β7 五、發明説明（5 )
[其中Ri為氫、C〗，4烷基，或cl4烷氧基-Cl·4烷基] 製備包含將式III之化合物： 該
m [其中 M +為（C2H5)3NH+、Na+、K+、或 Li + ]以結構<Ιν 之化合物處理： ro2cv η •Η
R 卜、、.'〇r2 IV f請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} tr, 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 其中R及心各自為氫，或C^4烷基，及尺2為甲苯磺醯基、 對甲氧苯磺醯基、對-或間-氯-，或溴-，苯磺醯基或對碼 基苯磺醯基’於甲醯胺或醚溶劑與甲醯胺之混合物中，於 約4 1 °C至6 0 °C之溫度下約2至4小時以製備化合物〖！， R〇2〇. |-j
-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 目前用以控制被認爲是青光眼之初期症狀及病徵的高眼 内壓（IOP)及高眼壓之治療，其一般係以許多不同之局部 施用之藥劑予以治癒，該藥劑可歸納於4種類別：々·阻滞 劑、擬交感神經劑、擬副交感神經劑及膽鹼酐酶抑制劑。 碳酸酐酶抑制劑（CAI)之口服佐劑係施用於上述局部藥劑 之副作用限制其使用及/或其無法達成適當之IOP控制時 。口服活性之CAI可呈現嚴重之如神經性厭食症、腸胃不 適及parasthesias的副作用。因此，已開始積極進行研究一 種由於投藥路徑及固有之目標器官專一性而不會呈現此種 副作用的局部活性CAI »此研究已導致Baldwin等人（美國 專利第4,797,413)發現一類具有下述通式之化合物：
S02NH2 V 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 其中尺及尺丨爲低級燒基，特別是dorzolamiije，其中R爲乙 基且Ri爲甲基。 美國專利第4,797,413號;揭露一種用以製備外消旋改質之 烷基3 (，塞嗯·· 2 -基硫）丁酸萆及其同系物的方法。.此習知技 藝之方法包含2-，塞嗯基-硫（II)橫過一取代丙烯酸（IV)之加 成以產生酸I : . -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） " 第851〇464〇號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年4月） B7
五、發明説明（9 ) 394767 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ，以1 〇 %乙酸乙酯之己烷溶液為溶析溶劑。第二主要區分 (Rf= 0.52)代表所欲產物。此產物可藉由於真空下去除乙 酸乙酯，及加入水（350 mL)而轉化成酸。持續蒸館直至終 體積為260 mL。接著使產物於水解條件下形成複酸。 分析：4 NMR (CDC13) 6 7.41 (m，1H)，7_17 (m，1H), 7.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=15.7, J=6.4 Hz), 2.42 (dd, 1H, 1=15.7, 8.2 Hz) ；1.32 (d, 3H, J=6.9); 13C NMR (CDC13) <5 171.6, 136.2, 130.9, 130.7, 127.7, 51.7, 41.8, 41.4, 20.7 ： 不對稱性係以水解後之對應酸測定。不對稱性>97 7 : 2 3 。將酸轉化成3,5-二甲基酷苯胺衍生物，且於含有 (R，R)GEM CSP (Regis Technologies 販售）之具有 90 : 1〇 己 烷/ T H F移動相之管柱中分析。衍生化步驟：將c η 2 c 1, 中之酸（1 eq.)以（2 -乙氧-卜乙氧羰基-丨，2 -二氫喳母 (EEDQ ’ 111 eq·))。使其攪拌30分鐘。加入3,5-二甲基醢 苯胺，且使反應進行1 5分鐘。接著以IN HC1 (2 X l〇mL)、 H20 (2 X 10 mL)及飽和NaHC03 (10 mL)洗滌有機層。 經濟部中央標準局員工消費合作社印東 不對稱酯之鏡像立體異構純度係直接由超臨界流體層析 法利用一 Chiralpak AD 管柱（Chiral Technologies, inc 販售） 測定。條件：300巴C02，含有2 vol.%甲醇，i mL/min . 35°C，以UV 235 nm測定。，，S"-鏡像立體異構物於7 3分鐘 溶析出來而” R "-鏡像立體異構物於8.1分鐘溶析出來。 實施例2 將於乙酸乙酯中（137 mL; ’約30 g，0.11 mole)烷基化作 -12- —-----^ 本纸張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 2 ,co2h
〇II
Ri
IV
II + (’、，一S- HN+(Et)3 Ο
接著合成非鏡像立體異構物之終產物，其多 且分別溶解以獲得最具活性之（S，S) -鏡像立體異構物。此 異構物之分離可造成化學產物整體之自動損失。 美國專利第4,968,815號揭露一種製備結構式1之酸：
〇II
其中包含如下所述地以結構III之化合物處理結構Π之親核 基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) •裝. 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝
X
0II
-5 本紙張从適用中國國家橾率（CNS )从胁（2丨Gx297公廣 第85104640號專利申請案 中文說明書修正頁(88年4月） A7 B7 五、發明说明（10 394767I補充 ^"*1 MIM _ _ _ . _丨 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 用之反應混合物溶液濃縮至體積為96 mL。加入水（2 X 25 mL)，並將體積減少至25 mL。加入冰醋酸（96 mL)及濃 H C 1 (12 mL )。接著進行減壓蒸餾以去除醋酸。加入水（2 X25 mL)，並繼續蒸餾。於油中加入乙酸乙酯（6〇mL)及 水（60 mL)，並分離該等層。以乙酸乙酯（3 〇 mL)洗滌水層 。合併有機層並加入水（60 mL)。藉由缓緩添加5 〇 % NaOH 以將此含水系統之p Η調整至8.5，並分離該等層。再將水 (3 0 mL)加至有機層，並再將ρΗ調整至8 5。將甲苯（9〇 mL)及濃HC1(6.8 mL)加至合併之水層中。攪拌混合物以 使於酸化時形成之沉澱溶解。分離該等層，且再以甲苯（Μ mL)洗滌水層。合併有機層並以鹽水（5〇mL)洗滌。接著以 三氣乙酸喊理，以產生反應順序中下__硫化物產物。 產率範圍為84-87 %。 ]H NMR (CDC13) ά 7.45 (d ιΗ τ , , Λ ν J=5.5), 7.02 (d, 1Η J = 5.5), 3.80 (ddq, 1H, J=U.4 , ’ > J-j.2, J=6.9), 2.89 (dd, 1H, J = 3.2, 1=16.8), 26 (dd，lH，J=H4 J=16.8), 1.49 (d, 3H, J=6.9) 〇 ， 應用大致上如前述進行之實驗步胪 , __ 41 ’但在此利用相當号 之下表中的3 -羥基酯取代（R )_ 3 -(對屯# I ，此處所產生之（S)-3-(2-B塞嗯硫）鍵 ； . &故亦描述於下表中 然而 分析 ---------^------1T1-----'t (請先閲讀背面之注意事項再<寫本頁) 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中R基困係如下述所定義。美國專利第4,968,814號及 Blacklock 等人於 J. 〇rg. Chem.，1993, 58, 1672-1679 亦敎示 一用以製餚非對稱中間體式I之方法。然而，此等習知技藝 方法涉及許多步驟，爲昴贵且非常費時。 因此，本發明之一目的爲提供一用以合成用於合成非對 稱終產物（V)、dorzolamide之酸（I)的方法，其較習知可能 之方法更具經濟性。 發明概述 本發明係關於一種用以合成結構式I之酸的改良方法 ,co2h +
s- HN+(Et)3
〇II ,COH R1
Ri 其中Ri係如下述。此酸爲式V化合稗之合成中的關鍵中間 體：R、， 11^：------^-------1T------^ (請先聞讀梵面之注意事項1*^寫本頁} 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製
NH
so2nh2 其中尺及!^爲低級烷基，特別是dorzolamide ?其中R爲乙 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（4 ) A7 B7
基且Ri爲甲基’式V之化合物爲高眼歷及青光眼之治療中 局部有效之碳酸酐酶抑制劑。 本發明之方法可使之反應時間由3至4天減少至約2至4小 時，而仍保持產物之高鏡像立體異構物純度。 發明之詳細説明 本發明新穎方法可以下述反應圖I描述： 反應圖I ： .^--^ (請t聞讀背_面之注意事項再^寫本頁) ro2c
訂 經濟部中央揉準局ec工消費合作社印製 結構式I之化合物的製備： 7- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 第85 104640號專利申請案 中文說明書修正頁(88年4月） Α7 Β7 五、發明説明（5 )
[其中Ri為氫、C〗，4烷基，或cl4烷氧基-Cl·4烷基] 製備包含將式III之化合物： 該
m [其中 M +為（C2H5)3NH+、Na+、K+、或 Li + ]以結構<Ιν 之化合物處理： ro2cv η •Η
R 卜、、.'〇r2 IV f請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} tr, 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 其中R及心各自為氫，或C^4烷基，及尺2為甲苯磺醯基、 對甲氧苯磺醯基、對-或間-氯-，或溴-，苯磺醯基或對碼 基苯磺醯基’於甲醯胺或醚溶劑與甲醯胺之混合物中，於 約4 1 °C至6 0 °C之溫度下約2至4小時以製備化合物〖！， R〇2〇. |-j
-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 將化合物II於約50至118 eC之溫度下，以8 : 1乙酸/強無 機酸溶液處理約5至1〇小時以製備化合物j，其中Ri = H且 分離化合物I ^無機酸可爲氫氣酸、硫酸、磷酸、氩溴酸等 〇 烷基化作用可於約41-45。(：下進行約2至4小時，直至反 應一致完成。由於加熱，反應時間可由3至4天縮短至2至 約4小時’該加熱係可進行而無不對稱碳上不對稱性之損 失。此改良係出乎意料且重要的，因一般在溫度高於4〇.c 下，可預期曱苯磺酸反應之競爭消去作用。於某一反應條 件下，鄰近酯之質子及甲苯磺酸鹽的消去作用可產生α， /3 -不飽和酯。此可以2-(鋰巯基塞嗯進行14-加成作用以 產生除了所欲之（S)-鏡像立髏異構物外，亦含不欲之（R)· 鏡像立趙異構物的外消旋混合物》利用本發明，溫度範固 可足夠高以容許反應速率增加，但亦足夠低以避免非所欲 之消去反應。 此反應可藉由將反應混合物添加至乙酸乙酯水溶液，或 將乙酸乙酯水溶液添加至反應混合物以骤冷。乙酸乙醋可 由乙酸η -丁基酯、甲基t -丁基醚、丁酮、曱基異丁基酮等 所取代。己烷代可由戊烷、環己烷、環戊環、庚烷、石油 酸等所取代。鹽水可由氣化納、氣化朽、硫酸納、硫酸約 、硫酸錢、碳酸钟等之水溶液所組成。 酯至酸之水解反應可於約5 0至8 0°C下進行。本發明之酿 的酸水解係重要於在非均相反應介質之HC1中水解，及產 生H2〇，除了所欲之（S)-3-(2-«，塞嗯硫）丁酸外，亦產生特 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m-n H 裝 |~-~~\訂~^- — — — — —^ (請先閲讀t面之注$項再4*寫本頁) 五、發明説明（7 ) A7 B7 定異構之（s) - 3 - ( 3 -唼嗯基硫）丁酸及對應之閉環產物.此 ^ · 等不欲之特定異構物的形成可經由利用本發明之均相乙酸 及強無機酸水解條件而減少或消除。 水解反應可如實驗部分所概述者，經由蒸餾及萃取而逐 漸完成。另外，可預先進行蒸餾，且粗反應混合物可以一 中間-步驟繼續進行後續之閉環步驟。 接著經由連續之步驟將酸I轉化成d〇rz〇lamide V »此順序 如反應圖2所示。 反應囷2
,C〇2H
Ri s s … "酮硫化物”
酮颯"
OH
NHCOCH〇 NHCOCHg Rr ·
so2nh2 ! f n 裝 ：訂 I.^. (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) 羥基颯" 乙醯胺" "氨磺醢 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 nhch2ch3
. .NHCH2CH3 · HCI so2nh R, S …S '· dorzolamide 游離檢
so2nh2 本紙張尺度適用中圉國家橾牟（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 A7
第851〇464〇號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年4月） B7
五、發明説明（9 ) 394767 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ，以1 〇 %乙酸乙酯之己烷溶液為溶析溶劑。第二主要區分 (Rf= 0.52)代表所欲產物。此產物可藉由於真空下去除乙 酸乙酯，及加入水（350 mL)而轉化成酸。持續蒸館直至終 體積為260 mL。接著使產物於水解條件下形成複酸。 分析：4 NMR (CDC13) 6 7.41 (m，1H)，7_17 (m，1H), 7.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=15.7, J=6.4 Hz), 2.42 (dd, 1H, 1=15.7, 8.2 Hz) ；1.32 (d, 3H, J=6.9); 13C NMR (CDC13) <5 171.6, 136.2, 130.9, 130.7, 127.7, 51.7, 41.8, 41.4, 20.7 ： 不對稱性係以水解後之對應酸測定。不對稱性>97 7 : 2 3 。將酸轉化成3,5-二甲基酷苯胺衍生物，且於含有 (R，R)GEM CSP (Regis Technologies 販售）之具有 90 : 1〇 己 烷/ T H F移動相之管柱中分析。衍生化步驟：將c η 2 c 1, 中之酸（1 eq.)以（2 -乙氧-卜乙氧羰基-丨，2 -二氫喳母 (EEDQ ’ 111 eq·))。使其攪拌30分鐘。加入3,5-二甲基醢 苯胺，且使反應進行1 5分鐘。接著以IN HC1 (2 X l〇mL)、 H20 (2 X 10 mL)及飽和NaHC03 (10 mL)洗滌有機層。 經濟部中央標準局員工消費合作社印東 不對稱酯之鏡像立體異構純度係直接由超臨界流體層析 法利用一 Chiralpak AD 管柱（Chiral Technologies, inc 販售） 測定。條件：300巴C02，含有2 vol.%甲醇，i mL/min . 35°C，以UV 235 nm測定。，，S"-鏡像立體異構物於7 3分鐘 溶析出來而” R "-鏡像立體異構物於8.1分鐘溶析出來。 實施例2 將於乙酸乙酯中（137 mL; ’約30 g，0.11 mole)烷基化作 -12- —-----^ 本纸張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 第85104640號專利申請案 中文說明書修正頁(88年4月） A7 B7 五、發明说明（10 394767I補充 ^"*1 MIM _ _ _ . _丨 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 用之反應混合物溶液濃縮至體積為96 mL。加入水（2 X 25 mL)，並將體積減少至25 mL。加入冰醋酸（96 mL)及濃 H C 1 (12 mL )。接著進行減壓蒸餾以去除醋酸。加入水（2 X25 mL)，並繼續蒸餾。於油中加入乙酸乙酯（6〇mL)及 水（60 mL)，並分離該等層。以乙酸乙酯（3 〇 mL)洗滌水層 。合併有機層並加入水（60 mL)。藉由缓緩添加5 〇 % NaOH 以將此含水系統之p Η調整至8.5，並分離該等層。再將水 (3 0 mL)加至有機層，並再將ρΗ調整至8 5。將甲苯（9〇 mL)及濃HC1(6.8 mL)加至合併之水層中。攪拌混合物以 使於酸化時形成之沉澱溶解。分離該等層，且再以甲苯（Μ mL)洗滌水層。合併有機層並以鹽水（5〇mL)洗滌。接著以 三氣乙酸喊理，以產生反應順序中下__硫化物產物。 產率範圍為84-87 %。 ]H NMR (CDC13) ά 7.45 (d ιΗ τ , , Λ ν J=5.5), 7.02 (d, 1Η J = 5.5), 3.80 (ddq, 1H, J=U.4 , ’ > J-j.2, J=6.9), 2.89 (dd, 1H, J = 3.2, 1=16.8), 26 (dd，lH，J=H4 J=16.8), 1.49 (d, 3H, J=6.9) 〇 ， 應用大致上如前述進行之實驗步胪 , __ 41 ’但在此利用相當号 之下表中的3 -羥基酯取代（R )_ 3 -(對屯# I ，此處所產生之（S)-3-(2-B塞嗯硫）鍵 ； . &故亦描述於下表中 然而 分析 ---------^------1T1-----'t (請先閲讀背面之注意事項再<寫本頁) 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐）
394767 at B7 ΛΛ 五、發明説明（） _Bd___ CH3〇(CH2)?.- C2H5〇(CH2)2- CH3〇(CH2)2- C2H7〇(CH2)3- C2H5〇(CH2)2- C2H5〇(CH2)3- C4H9〇(CH2)2- CH3〇(CH2)4- C2H5- C3H7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i % 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 申請專利琴圍
    右' 本· •^•"''..Ivr^'.K.^r·"? ;/-.../.專·—♦ V1、一\ i \T f-.. ’Γ ΪΓΙΧ内容 第85104640號專利申請案 Μ 丨修土 _ // ’ V、/ 申請專利範圍修正本⑽年4月）g|年月场 394767 種製備具有下述結構式之化合物I的方法： h〇2c.v η Η ' 其中R!為氫、C〗-4烷基、或Cl4烷氧基_c 、 A ** 4 也基，—、 万法包括將結構式如下之化合物丨π ·· 5豕 +— MS
    S Ή3 其中M +為Na+、Κ+、或Li 處理： 以結構式如 下之 化合物 IV n J u n n n tn n, i m n m n m 丁 Γ i (請先閎tt背面之注意事¾再填寫本百〇 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 Β〇2〇 ν η •Η Rl、°-'〇R2 IV 其中各獨立為氫，Ci_4烷基或(：1_4垸氣義 烷基，及R2為甲苯磺醯基，甲烷磺醯基，對 :、C is 氣笨磺鲦 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 申請專利琴圍
    右' 本· •^•"''..Ivr^'.K.^r·"? ;/-.../.專·—♦ V1、一\ i \T f-.. ’Γ ΪΓΙΧ内容 第85104640號專利申請案 Μ 丨修土 _ // ’ V、/ 申請專利範圍修正本⑽年4月）g|年月场 394767 種製備具有下述結構式之化合物I的方法： h〇2c.v η Η ' 其中R!為氫、C〗-4烷基、或Cl4烷氧基_c 、 A ** 4 也基，—、 万法包括將結構式如下之化合物丨π ·· 5豕 +— MS
    S Ή3 其中M +為Na+、Κ+、或Li 處理： 以結構式如 下之 化合物 IV n J u n n n tn n, i m n m n m 丁 Γ i (請先閎tt背面之注意事¾再填寫本百〇 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 Β〇2〇 ν η •Η Rl、°-'〇R2 IV 其中各獨立為氫，Ci_4烷基或(：1_4垸氣義 烷基，及R2為甲苯磺醯基，甲烷磺醯基，對 :、C is 氣笨磺鲦 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 394767 ---------申請專利範圍 A8 BS C8 D8 、對或間-氣_、或溴_、苯磺醯基或對硝基苯磺醯基 ’於甲酿胺或含鍵溶劑與甲酿胺之混合物中，於约4rc 至5〇t之溫度下约2至4小時以製備化合物π， ro2c, VHh
    經濟部中央標準局員工消費合作社印装 - Ri^'s 'S II 將化合物II於約50至u8。(：之溫度下，以約8 · i乙酸/ 可用的強無機酸之溶液處理约5至〗〇小時以製備化合物 I = 2-根據申請專利範圍第i項之方法，其中R及R1為甲基， R2為甲苯磺醯基及M +為或Li+。 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中含醚溶劑為甲醢 胺’強無機酸為氫氯酸、硫酸、磷酸或氫溴酸且溫度為 4 1。(：至 4 5。。。 4.根據申請專利範圍第3項之方法，其中尺及R 1為甲基， R2為甲苯磺醯基及M +為或Li +。 乂 ’根據申請專利範圍第3項之方法，其中強無機酸為氫氯 irJU 1 §艾。 (請先Μ讀背面之注意事項存填寫本Η ) 裝· 、訂 -2 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X2?»7公釐）
TW085104640A 1995-04-26 1996-04-18 Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds TW394767B (en)

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