NO169283B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,n-diarylpyrazol-3-aminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,n-diarylpyrazol-3-aminer Download PDF

Info

Publication number
NO169283B
NO169283B NO85851876A NO851876A NO169283B NO 169283 B NO169283 B NO 169283B NO 85851876 A NO85851876 A NO 85851876A NO 851876 A NO851876 A NO 851876A NO 169283 B NO169283 B NO 169283B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
substituted
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO85851876A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851876L (no
NO169283C (no
Inventor
Richard Anthony Appleton
Sifney Clifford Burford
David Norman Hardern
David Wilkinson
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848412181A external-priority patent/GB8412181D0/en
Priority claimed from GB848429128A external-priority patent/GB8429128D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO851876L publication Critical patent/NO851876L/no
Publication of NO169283B publication Critical patent/NO169283B/no
Publication of NO169283C publication Critical patent/NO169283C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk -aktive pyrazol-3 -aminf orbindelser. - •—-
I øst-tysk patent nr. 149.231 er det beskrevet høymolekylære polymersammensetninger som inneholder visse substituerte 1,5,N-trifenylpyrazol-3-aminer. Videre er det i øst-tysk patent nr. 151.366 beskrevet farvestoffer med bedret lysstabilitet som inneholder lignende 1,5,N-ferifenylpyrazol-3-aminer. Det er ikke i noen av disse patenter nevnt noen som helst farmakologisk aktivitet for disse forbindelsene.
Man har nå funnet at visse 1,N-diarylpyrazol-3-aminer har brukbare farmakologiske egenskaper.
De ovennevnte nye terapeutisk aktive pyrazol-3-amin-forbindelsene har den generelle formel:
hvor
enten Rj representerer hydrogen, C1_4alkyl eller Ar2» og
R3 representerer hydrogen, C1_4alkyl eller C1_4alkyl substituert med fenyl eller pyridyl;
eller R2 og R3 danner sammen kjeden -(CH2)m-5
R4 representerer hydrogen eller C1_4alkyl;
R5 representerer hydrogen, halogen, pyridyl, furanyl, tienyl, Ci_4ålkyl eventuelt substituert med fenyl eller pyridyl, eller fenyl som eventuelt kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, -CN, -CORg, trihalogenmetyl, C]_4alkoksy, C]__4alkoksy substituert med -CORg, Ci_4alkoksy substituert med -NR7Rg, C]__4alkyl, C1_4alkyl substituert med -CORg, Ci_4alkyl substituert med -NR7Rg, C^^alkyl substituert-med fenyl, S(0)nR9, -NR7R8 eller -O-fenyl;
Ar^ og Ar 2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig en gruppe valgt fra fenyl, naftalenyl, pyridinyl, kinolinyl, furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiazolinyl eller benztiazolinyl, idet hver gruppe eventuelt er substituert med en ellers lere av halogen, hydroksy, -CN, -CORg, trihalogenmetyl, Ci_4alkoksy, Ci_4alkoksy substituert med —CORg, Ci_4alkoksy substituert med -NR7R8, C1_4alkyl, C1_4alkyl substituert med -CORg, Ci_4alkyl substituert med NR7Rg, Ci_4alkoksy substituert med fenyl, S(0)nR9, -NR7R8 eller -Ofenyl;
Rg representerer - OR^ q, -NR7Rg, hydrogen eller C]__4alkyl;
R7 og Rg representerer hver uavhengig hydrogen, C]__4alkyl, Ci_4alkanoyl eller fenyl;
Rg representerer Ci_4alkyl eller fenyl;
<R>10 representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller fenyl;
m representerer et helt tall fra 3 til 6 inklusive; og n representerer 0, 1 eller 2;
forutsatt at
i) R2 og R3 ikke begge er hydrogen,
ii) når R3 og R4 er hydrogen, og R5 og R2 begge er fenyl,
så er Ar]_ ikke fenyl, 4-metylfenyl eller 4-metoksyfenyl,
iii) ~ når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er fenyl og R2 er
4-metylfenyl, så er Ar^_ ikke fenyl eller 4-bromfenyl, iv) når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er 4-metoksyfenyl og R2 er 4-klorfenyl, så er Ar^ ikke fenyl, og
v) når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er 4-metylfenyl og
R2 er 4-hydroksyfenyl, så er Ar 2 ikke fenyl,
og farmasøytisk akseptable derivater av slike forbindelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye forbindelsene med formel I ved at man "="
a) selektivt oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel
II,
hvor Ar1; R2, R3, R4 og R5 er som definert ovenfor, ved bruk av en metallkatalysator, organiske eller uorganiske oksydasjonsmidler, hypohalitter eller peroksyder,
b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene Arlt Ar2 og R5 når den er fenyl er
substituert med OH, ved at man hydrogenolyserer en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar]_, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med OR20' hvor R20©r en hydrogenolyserbar gruppe,
c) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar-^, Ar2 og R5 når den er fenyl er
substituert med C]__4alkoksy, C"i_4alkoksy substituert med
-CORg, C]__4alkoksy substituert med NR7Rg eller C^^alkoksy substituert med fenyl ved at man alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene
Ar]_, Ar 2 og R5 når den er fenyl er substituert med OH, med éE passende substituert alkyleringsmiddel~ d) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar^ Ar2 °ST R5 n^r den er fenyl er substituert med en eller flere av gruppene -COOH, Cj. 4alkoksy substituert med -£00H eller C1_4alkyl substituert med -COOH, ved å hydrolysere en il svar ende forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar x, AT2 og R5 når den er fenyl er substituert med en eller flere av -COOCi_4alkyl, C1_4alkoksy substituert med -C00 C_4alkyl, eller C1_4alkyl substituert med -COOC;]__ 4alkyl, e) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar]_, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med -OH ved at man hydrolysecer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene Ari» ^ 2 0<3 R5 n^r den er feny! er substituert med -0C]__ 4alkyl, f) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med C1_4alkyl substituert med -NR7R8, ved at man reduserer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene Ar^_, Ar2 og R5 når den er substituert med C1.3alkyl substituert med -CONR7Rg, g) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl, er substituert med -COC1_4alkyl som befinner seg i orto-stilling i forhold til en -OH-gruppe, ved en Fries-omleiring av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor en eller flere av gruppene A^, Ar2 og R5 når den er fenyl, er substituert med -0C0C1.4alkyl, h) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor n er 1 eller 2 ved at man selektivt oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor n er 0 eller 1, ved bruk av en persyre, i) fremstiller en forbindelse-med formel I, hvor Ar2 er 4—hydroksy-2-tiazolyl, ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R2 representerer -CSNH2» med alkyl-2 -halogenetanoat, j) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R5 er halogen, ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel III,
hvor AT]_, R2 , R3 og R4 er som definert ovenfor, med et halogeneringsmiddel,
k) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R5 er hydrogen, ved at man reduserer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R5 er halogen,
1) omsetter en forbindelse med formel IV,
hvor R2» R3, R4 og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel V,
hvor Ar! er som definert ovenfor, eller
m) fremstiller en forbindelse med formel I rfiheholdende en gruppe -C00C]__4alkyl, ved at man forestrer en tilsvarende forbindelse av formel I inneholdende en gruppe -COOH,
og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) kan man bruke oksydasjonsmidler som omdanner en forbindelse med formel II til en. tilsvarende forbindelse med formel I og som eksempler kan man nevne metallkatalysatorer, organiske og uorganiske oksydasjonsmidler, hypohalitter og peroksyder. Foretrukne metallkatalysatorer innbefatter palladium-på-trekull i nærvær av eller fravær av luft. Foretrukne uorganiske oksydasjonsmidler innbefatter mangandioksyd og kromtrioksyd. Egnede organiske oksydasjonsmidler innbefatter persyrer, f.eks. 3-klorperbenzosyre, og lett reduserbar hydrogen akseptorer, f.eks. 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ). Hypohalittoksy-dasjonsmidler innbefatter vandig hypokloritt, f.eks. natriumhypokloritt (blekemiddel) og organiske hypohalitter såsom tertiært butylhypokloritt. Oksydasjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Valget av oppløsningsmiddel er avhengig av den forbindelse som skal oksyderes, og av oksydasjonsmidlet. Egnede oppløsningsmidler innbefatter imidlertid halogenerte hydrokarboner, såsom diklormetan, alkoholer som etanol foruten aromatiske hydrokarboner, f.eks. toluen. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 150°C.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel VI
hvor Ar^, R4 og R5 er som definert ovenfor, og X er en lett avspaltbar gruppe,
med en forbindelse med formel VII,
hvor R2 og R3 er som definert ovenfor.
Lett avspaltbare grupper som er angitt ved X innbefatter halogen, f.eks. klor eller brom, arylsulfonyl, hydroksy og estere av slike hydroksygrupper, alkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, dihalogenfosfonyl, f.eks. diklor- eller dibromfosfonyl, og -NRi1<R>12, hvor Rn og R^ 2 uavhengig av hverandre, kan være hydrogen eller alkyl-C^g.
Forbindelser med formel VI kan i visse tilfelle eksistere i tautomeriske former. Når f.eks. X representerer hydroksy, så kan forbindelsen med formel II eksistere i en blanding av tautomerer med formel A og formel B,
Reaksjonen kan utføres med eller uten et oppløsningsmiddel. Når reaksjonen utføres ved hjelp av et oppløsningsmiddel, så bør dette fortrinnsvis være inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. kan man bruke et polart oppløsnings-middel som 1,4-dioksan, etanol, eddiksyre, acetonitril eller dimetylformamid. Man kan imidlertid også bruke apolare oppløsningsmidler. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 25 til 200°C. ^
Hydrogenolysen i fremgangsmåte (b) kan utføres i et oppløs-ningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et alkoholisk oppløsningsmiddel som etanol. Hydrogenolyserbare grupper som er representert ved R20 innbefatter arylmetylgrupper, da spesielt substituerte og usubstituerte fenylmetylgrupper. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å bruke hydrogen ved et trykk fra 1 til 3 atmosfærer ved hjelp av en metallkatalysaton.på et underlag, f.eks. palladium-på-trekull. Hydrogenolysen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer fra 0 til 5CC.
I fremgangsmåte (c) kan alkyleringen utføres i et oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk oppløsnings-middel som dimetylformamid, 1,4-dioksan, acetonitril eller N—metylpyrrolidon. Egnede alkyleringsmidler innbefatter alkyltosylater, diazoalkaner og alkylhalogenider, f.eks. alkylklorider, bromider og jodider. Når alkyleringsmidlet er alkylhalogenid, bør reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en base som kaliumkarbonat, og ved temperaturer fra 0 til 100°C.
I fremgangsmåte (d) kan hydrolysen utføres ved sure eller basiske betingelser. Egnede sure betingelser innbefatter bruk av hydrobromsyre i eddiksyre. Egnede basiske betingelser innbefatter at man bruker et sterkt basisk hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i vandig etanol eller metanol. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 120°C.
Hydrolysen i fremgangsmåte (e) kan utføres under sure betingelser, f.eks. ved å bruke hydrobromsyre- i eddiksyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 75 til 15CTC.
Reduksjonen i fremgangsmåte (f) kan utføres ved å bruk et elektrofilt eller nukleofilt reduksjonsmiddel. Nukleofile reduksjonsmidler innbefatter hydrid-reduserende midler, f.eks. litiumaluminiumhydrid. Elektrofile reduksjonsmidler innbefatter diboran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er inert, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.
Fries-omleiringen i fremgangsmåte (g) utføres fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre såsom sinkklorid, aluminiumtriklorid eller bortrifluorid. Reaksjonen kan utføres uten et oppløs-ningsmiddel eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. nitrobenzen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 100 til 200°C.
Oksydasjonen i fremgangsmåte (h) utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbon som diklormetan eller dikloretan. Egnede oksydasjonsmidler innbefatter organiske persyrer, da spesielt 3-klorbenzosyre. Oksydasjonsgraden kan varieres ved å variere mengdeforholdet av det oksydasjons-middel som brukes. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0 til 75°C, f.eks. ved romtemperatur.
Reaksjonen i fremgangsmåte (i) utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. i et polart oppløsningsmiddel som etanol. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0 til 100°C, f.eks. ved koking under tilbakeløp i et egnet oppløsnings-middel. Foretrukne alkyl-2-halogenetanoater innbefatter alkyl -C.j_g- estere , f .eks. etyl eller metyl. Foretrukket halogen er klor og brom.
Halogeneringsprosessen i (j) kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å bruke et overskudd av halogeneringsmidler som et oppløsningsmiddel og fjerne overskuddet ved destillasjon når reaksjonen er fullstendig. Når halogenet er klorid, så vil egnede klorineringsmidler innbefatte tionylklorid og f osf oroksyklorid. Når halogen er bromid eller" jodid, så kan man bruke det tilsvarende fosfortrihalogenid.
Reduksjonen i fremgangsmåte (k) kan utføres under betingelser som er analoge til de som er beskrevet under fremgangsmåte (b) .
Aryleringen i fremgangsmåte (1) bør fortrinnsvis utføres i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen utføres også egnet i et polart, aprotisk oppløs-ningsmiddel, som dimetylformamid eller 1,4-dioksan ved temperaturer fra 0 til 100°C, f.eks. romtemperatur.
Forestringen i fremgangsmåte (m) kan utføres under syre-katalyserte betingelser, ved å bruk den nødvendige mengde alkylalkohol i et overskudd av alkohol som oppløsningsmiddel. Alternativt kan reaksjonen gjennomføres, da spesielt for alkyl -C.j_g, ved at man reagerer den tilsvarende karboksyl-syren med en passende diazoalkylforbindelse i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. eter eller diklormetan.
Pyrazolutgangsforbindelsene for fremgangsmåtene (b), (c), (d), (e), (f), (g) , (h), (1) og (m) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i fremgangsmåte (a). Pyrazolutgangsforbindelsen for fremgangsmåte (k) kan fremstilles ved en prosess som er analog til fremgangsmåte (j).
Forbindelsene med formel III, IV, V, VI ellers VII er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke vanlig kjent teknikk.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man omsetter den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie base ved hjelp av en sterkere base.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor gir forbindelser med formel I eller et derivat av slike forbindelser. Det ligger også innenfor oppfinnelsen at man kan behandle ethvert fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
Forbindelser med formel I og mellomprodukter^or disse kan isoleres fra reaksjonsblandingene på vanlig kjent måte.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede salter innbefatter salter av mineralsyrer som hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, eller organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syrene kan være polybasiske, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.
Når forbindelse med formel I innbefatter en gruppe -CORg, hvor Rg representerer hydroksy, så vil de farmasøytisk akseptable derivatene innbefatte farmasøytisk akseptable salter, estere eller amider.
Egnede salter innbefatter ammonium-, alkalimetall- (f.eks. natrium, kalium og litium) samt jordalkalimetall- (f.eks. kalsium eller magnesium) salter, og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med hydroksylamin, lavere-alkylaminer såsom metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksy substituerte alkylaminer såsom-tris (hydroksymetyl)metylamin, med enkle monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser f.eks. piperidin eller morfolin, med en aminosyre, f.eks. lysin, ornitin, arginin eller med et N-alkyl, da spesielt et N-metylderivat av en av de ovennevnte syrer, eller med et aminosukker, f.eks. glukamin, N-metylglukamin eller glukosamin. Egnede estere innbefatter enkle lavere alkylestere, som etylesteren, estere avledet av alkoholer inneholdende basiske grupper, f.eks. bis-laverealkylamino-substituerte alkanoler såsom 2-(dietyl-amino)-etylesteren, acyloksyalkylestere, f.eks. en lavere-acyloksy-laverealkylester som pivaloyloksymetylesteren. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de basiske estrene, f.eks. hydroklorider, hydrobromidet, maleatet eller fumaratsaltene kan også brukes. Estrene kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved en forestring eller trans-forestring. Amidene kan f.eks. være usubstituerte eller mono-eller di-C^g-alkyl eller fenylamider og kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved å reagere en ester av den tilsvarende syren med ammoniakk eller et passende amin.
Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser som ville være egnede bioforløpere av forbindelser med formel I, og slike vil være innlysende for fagfolk og kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, eller ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel I, og deres farmasøytisk akseptable derivater er verdifulle, fordi de har farmakologisk aktivitet i dyr. Spesielt vil forbindelsene kunne brukes som bred-spektrede anti-inflammatoriske midler, noe som er indikert i en eller flere av de følgende prøvesystemer: (a) Hemming av lipoksygenaser, f.eks. 5, 12 og 15 lipoksygenase, i nærvær av eksogen arachidoninsyre og måling av enzymaktiviteten enten ved en modifikasjon av den fremgangsmåte som er beskrevet av B.A. Jakschik et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 95 (1), 103, (1980) hvor man bruker reversert fase-høytrykkskromatografi for å kvantifisere produktene, eller ved en modifikasjon av den fremgangsmåte som er beskrevet av F.F. Sun et al., Prostaglandins, 21 (2) 333
(1981) ved at man bruker UV-absorpsjon for å kvantifisere produktdannelsen. (b) Hemming av prostaglandin-syntetase, ved at man bruker sædkjertel-mikrosomer fra storfe som enzymkilden etter den fremgangsmåte, som er beskrevet av Egan et al., Biochemistry, 17, 2230 (1978) og hvor man enten bruker radiomerket arachidoninsyre som substrat og utfører produktseparasjonen ved hjelp av tynnsjiktskromatografi og utfører kvantifiseringen ved en scintillasjonstelling eller bruker umerket arachidoninsyre sonu.substrat og et spesifikt radioimmunmålingsutstyr (New England Nuclear) for å måle den mengde prostaglandin E2 som er fremstilt. (c) Hemming av 5-lipoksygenase-aktivitet i intakte human neutrofiler stimulert ved ionofor A 23187 og supplemen-tert med eksogen arachidoninsyre etter den fremgangsmåte som er beskrevet av P. Borgeat og B. Samuelsson, Proceedings New York Academy of Science, 70 2148 (1979) idet man bruker reversert fase-høytrykksvæskekromatografi for å måle produktene. (d) Hemming av dannelsen av arachidoninsyremetabolitter ved museperitoneale makrofager som er eksponert in vitro med immunkomplekser ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Blackham et al., J. Pharm. Pharmac. (1985). (e) Hemming av PGE2-dannelse av celleinnfiltrering i carrageenin-svampdelen ved fremgangsmåten til Higgs et al., Eur. J. Pharmac, 66 81 (1980). (f) Hemming av immunkompleksstyrt inflammering i bukhulen hos mus ved fremgangsmåten til Blackham et al\ , J. Pharmac. Methods (1985). (g) Hemming av carrageenin-ødem hos rotter ved fremgangsmåten til Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol, 111 544 (1962). (h) Hemming av bronkial anafylakse hos marsvrh ved fremgangsmåten til Anderson, Br. J. Pharmac., 77, 301 (1982).
Forbindelsene med formel I kan brukes ved behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander hos pattedyr og her inngår mennesker. Tilstander og lidelser som spesielt kan nevnes er reumatisk artritt, reumatisk spondylitt, osteo-artritt, podagra og andre artritiske tilstander, ledd som er inflammert,
eksem, psoriasis og andre inflammatoriske hudlidelser såsom solbrenthet,
inflammatoriske øyetilstander og heri inngår bindehinne-katarr,
lungesykdommer hvor det inngår inflammasjon, f.eks. astma, bronkitt, duefeber og lignende tilstander,
sykdommer og lidelser i fordøyelsessystemet, og heri inngår aftøs mavesår, gingivitt, Crohns sykdom (en tilstand i tynntarmen og enkelte ganger også i tykktarmen), atrofisk gastritis og gastritis varialform (tilstander og sykdommer i mavesekken), mavesårkolitt (en tilstand i tykktarmen og enkelte ganger også i tynntarmen) cølealitt (en sykdom i tynntarmen), regional iletis (et begrenset regionalt inflammatorisk angrep i den nedre del av tynntarmen), peptisk mavesår (en sykdom i mavesekken og tolvfingertarmen), sure oppstøt fra mavesekken, pyrese, smerter av forskjellige slag og andre tilstander som er forbundet med inflammasjon, da spesielt hvor lipoksygenase og cyklooksygenaseproduktet er en faktor.
For de ovennevnte tilstander vil den dose som tilføres selvsagt være avhengig av den forbindelse som- brukes, tilførselsveien og den forønskede behandling. Man vil imidlertid vanligvis oppnå tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i daglig dose fra 0,1 mg til 20 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser fra 1 til 4 ganger pr. døgn eller i en langsomt frigjørende form. For mennesker vil den totale daglige dose ligge -området fra 7,0 mg til 1400 mg og enhetsdoser som er egnet for oral tilførsel vil inneholde fra 2,0 mg til 1400 mg av forbindelsen blandet med fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynnings-middel eller bærestoff.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater kan brukes som sådan eller i form av medisinske preparater for enteral, parenteral eller topisk tilførsel. Således kan forbindelsene opparbeides med uorganiske eller organiske, farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærestoffer. Eksempler på slike er for tabletter og overtrukne tabletter: laktose, stivelse, talk, stearinsyre; for kapsler: vinsyre eller laktose; for injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer; for supposi-torier: naturlige og herdede oljer eller herdet voks.
Preparater i form for oral tilførsel, f.eks. oesophagisk tilførsel innbefatter tabletter, kapsler eller overtrukne
tabletter.
Preparater i form for tilførsel til lungen innbefatter aerosoler, da spesielt aerosoler under trykk.
Preparater i egnet for tilførsel til huden innbefatter kremer, f.eks. olje-i-vann-emulsjoner eller vann-i-olje-emulsjoner.
Preparater for tilførsel til øyet innbefatter dråper eller salver.
Det er foretrukket preparater som kan inneholde opptil 50%, fortrinnsvis opptil 25 vekt-% av forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelse.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater har den fordel, at de er mindre toksiske, mere effektive og lengrevirkende og har et videre område med hensyn til aktivitet, er sterkere, gir langt mindre side-effekter og blir lettere absorbert og har dessuten andre verdifulle farmakologiske egenskaper enn forbindelser med tilsvarende struktur.
Spesielle Ci_4alkylgrupper som R2, R3, R4 og R5 kan omfatte er mettede og innettede grupper, f.eks. metyl, etyl, allyl, propyl, og buten-4-yl. En spesiell C1_4alkanoylgruppe som Ari» Ar2 eller R5 kan omfatte er acetyl.
Det er foretrukket forbindelser med formel I hvor R2 representerer Ar2.
Når Ar!, Ar2 eller R5 representerer en substituert aryl-gruppe, så har denne gruppen fortrinnsvis en, to eller tre substituenter som kan være de samme eller forskjellige, og som er valgt fra f.eks. fluor, klor eller brom.
Halogensubstituenter som kan nevnes innbefatter fluor, klor, brom og jod. -CORg-substituenter som kan nevnes er de hvor Rg representerer -OH; 0C1_4alkyl, f.eks. O-metyl, O-etyl eller 0-propyl; hydrogen, dvs. substituenten representerer -CH02; C1_4alkyl, f.eks. metyl eller etyl; -NR7Rg, f.eks. NHC1_4alkyl eller N(Ci_4alkyl) 2• Spesifikke substituenter som -CORg kan representere er -COOH, -COOOC3, COCH3 og C0N(C2H5)2. Trihalogenmetylsubstituenter som kan nevnes innbefatter triklormetyl, da spesielt trifluormetyl. ~ Substituenter hvor Ci_4alkoksygruppen er substituert med -NR7Rg kan være de hvor NR7Rg representerer NH2, NHC]__4alkyl og N(Ci_4alkyl)2• En substituent som spesifikt kan nevnes er
-0CH2CH2N(C2<H>5)2.
Substituenter hvor Ci_4alkoksygruppen er substituert med —CORg innbefatter de hvor -CORg representerer -COOH: -COOCi. 4alkyl, f.eks. -COOCH3, -COalkyl, f.eks. -COCH3 og -CONH7R8, f.eks. -CON(C2H5)2.
Substituenter hvor Ci_4alkylgruppen er substituert med -CORg innbefatter de hvor CORg representerer -COOH, C00C1_4alkyl, f.eks. COOetyl eller COOmetyl; -CONR7R8, f.eks. -CON(C2H5)2 og C0C1.4alkyl, f.eks. COCH3. Spesifikke substituenter innbefatter alkyl-C.|_4 substituert med -COOH eller -COOC2H5, f.eks. -CH2COOH.
Substituenter hvor C]__4alkylgruppen er substituert med NR7R8 som kan nevnes inkluderer de hvor NR7R8 representerer NH2, NHC1.4alkyl, N(C1_4alkyl)2 og NHCOCx.4alkyl. Spesifikke grupper som kan nevnes innbefatter CH2N(C2H5)2.
S(0)nR9-substituenter som kan nevnes innbefatter de hvor n er 0, 1 eller 2 og R9 representerer C1_4alkyl, såsom SC^. 4alkyl, f.eks. SCH3, SO<C>1_4alkyl, f.eks. SOCH3 og 302^. 4alkyl, f.eks. S02CH3.
NR7R8- substituenter som kan nevnes innbefatter NH2 » NH C]__ 4alkyl, N(C1_4alkyl)2» NHalkanoyl. <C>1.4alkylgrupper som R7 eller R8 kan representere uavhengig av hverandre innbefatter metyl, etyl, propyl og butyl. Ci_4alkanoylgrupper som R7 og R8 kan hver uavhengig av hverandre representere formyl, acetyl og propionyl. Spesielle grupper som kan være representert ved -NR7R8 er f.eks. -N(CH3)2, <->N(C2H5)2 og -NHCOCH3). Foretrukne grupper som Ar^ og Ar2 kan representere inkluderer fenyl-eller pyridinyl, og hvor Ar^ og Ar2 eventuelt er substituert, fortrinnsvis med fra ett til flere halogen-atomer, trihalogenmetyl eller C1.4alkyl. En spesielt foretrukket gruppe er fenyl.
Foretrukne grupper som Ar2 kan representere innbefatter fenyl, fenyl substituert med C]__4alkoksy, C1^alkoksy substituert med -NR7R3 eller fenyl. Når fenylgruppen er substituert, så er substituenten fortrinnsvis i 4-stillingen.
Når R3 representerer C1_4alkyl, så kan R3 representere metyl, etyl, propyl eller butyl. Det foretrekkes spesielt forbindelser hvor R3 er hydrogen, C]__4alkyl eller benzyl.
Enkelte av forbindelsene med formel I har ett eller flere chirale sentra, og oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser i form av deres individuelle optiske isomerer eller som racemiske eller andre blandinger. Enkelte av forbindelsene med formel I kan også eksistere som stereoisometriske forbindelser, og oppfinnelsen innbefatter alle slike stereo-isomeriske former. De forskjellige isomerer kan fremstilles og/eller skilles ved å bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Oppfinnelsen er illustrert. Alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
N- ( 4- f- enylmetoksyfenyl) - l- fenyl- lH- pyrazol- 3^ amin
(a) 4,5-dihydro-N-(4-fenylmetoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3- amin
En blanding av 8,1 g l-fenyl-lH-pyrazolidin-3-on, 20 g 4-fenylmetoksyanilin og 5 g 4-toluensulfonsyre ble oppvarmet på et oljebad ved 140°C under nitrogen i et kvarter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktene oppløst i 1% natriumhydroksydoppløsning og eter. Den organiske fasen ble utskilt og vasket med 1% saltsyreoppløsning, deretter med vann og så tørket over natriumsulfat. Den organiske fasen ble så filtrert og fordampet til en blek olje som ved triturering med pentan ga undertitteltorbindelsen, 6,0 g, smp. 187-188°C.
(b) N-( 4- fenylmetoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
2,5 g mangandioksyd ble porsjonsvis i løpet av 10 til 15 minutter tilsatt en oppløsning av 3,43 g av produktet fra trinn (a) i 300 ml diklormetan under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, oppløsningsmidlet ble
fjernet, og den resulterende gummi ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med diklormetan:^ etylacetat (95:5) noe som ga 2,45 g av tittelforbindelsen, smp. 145-146°C.
Funnet: C: 77,63, H:5,51, N:12,22%.
C22<H>19<N>3° krever: C: 77'41' H:5,58, N:12,31%.
Eksempel 2 N-( 4- metoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
a) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin
En blanding av 32,2 g 4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 27,0 g 4-metoksyanilin og 1,0 g 4-toluensulfonsyre, ble holdt på 160-170°C i 2 timer.
Blandingen ble avkjølt og tilsatt diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet saltsyre, tørket og fordampet til 5,0 g av undertittelforbindelsen, smp. 153-154°C.
Funnet: C: 71,41; H: 6,3; N:15,74%
<C>16<H>17N3° C: 71,41; H: 6,41; N:15,73%.
b) N-( 4- metoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
50 g 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin ble oppløst i 500 ml diklormetan og porsjonsvis behandlet med 50 g aktivert mangandioksyd i løpet av en time. Blandingen ble rørt ytterligere 2 timer, så filtrert gjennom bentonitt og kromatoarafert på en silisiumdioksydkolonne med diklormetan som elueringsmiddel. Det eluerte produkt ble fordampet til tørrhet og tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra vandig etanol som et hvitt faststoff, 40 g, smp. 96-98°C.
Funnet: C:72,45; H: 5,74; N: 15,84%. <C>15<H>15N3° krever; C:72,45; H: 5,62; 'H: 15,82%.
Eksempel 3
a) De følgende N-l,diaryl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-aminer ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2a,
fra passende substituerte l-aryl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-aminer og arylaminer: 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-3- amin, smp. 163-165°C,
4- (4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzosyre,
smp. 232-235°C,
4,5-dihydro-N-metyl-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin,
smp. 100-102°C,
4,5-dihydro-N-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 142-143°,
1- (4-klorfenyl) -4 ,5-dihydro-N- (3-pyridinyl) -m-pyrazol-3-amin, smp. 234-236°,
1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metylpyridin)-2-yl)-1H-pyrazol-3-amin, smp. 208-210°, 4,5-dihydro-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 155-156°C, (-)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 97-100°,
(+)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 47-50°,
1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 128-129°,
1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin, smp. 235-237° (dek),
1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 145-146°,
Etyl 4-(4,5-dihydro-l-[4-metylfenyl]-lH-pyrazol-3-yl)amino-fenylacetat,
4,5-dihydro-l-(4-metoksyfenyl)-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 145-146°,
Etyl 4-[4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenylacetat, 4,5-dihydro-N-(3-metoksyfenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 115-117°,
Metyl 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzoat, N,N-dietyl-4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3yl)-amino-benzamid, smp. 235-238° (dek),
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 105-107°,
4,5-dihydro-N-(2-metoksypyridin-5-yl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 186-187,
(+) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1,5-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 186-188°,
4,5-dihydro-N-(2-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
smp. 133-135°,
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 157-159°,
1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 127-128°, ~~ N-(3-acetyl-4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin,
N-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-(4,5-dihydro—1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-aminofenyl]-acetamid,
4,5-dihydro-l,N-bis-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(3-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
4,5-dihydro-N-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
smp. 154-156°,
N-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
smp. 144-147°, 4,5-dihydro-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-fenyl-lHpyrazol-3-amin, smp. 150-152°,
(+)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-5-(3-pyridinyl-lH-pyrazol-3-amin,
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-ainin,
4,5-dihydro-N-(4-metyltiofenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp.-116-119°, ~
(+)-5-(4-dimetylaminofenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-pyrazol-3-amin,
4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzonitril, 4,5-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-N-(4-metoksyfenyi)-1H-pyrazol-3-amin, smp. 156-158°,
(2-benztiazolyl)-4,5-dihydro-l-N-(4-metoksyfenyl)%1H-pyrazol-3-amin,smp. 223-226° (dekomp),
4,5-dihydro-N-(4-fenoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, (+)-4,5-dihydro-5-(2-furanyl)-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 114-116°,
4,5-dihydro-N-(4-fenylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
( + )-4,5-dihydro-N(4-metoksyfenyl)-l-fenyl-5-(tien-2-yl)-lH-pyrazol-3-amin,
(+)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-l-fenyl-5-(2-fenyl-etyl)-lH-pyrazol-3-amin,
(+)-3-(2-[4,5-dihydro-3 4-metoksyfenylamino-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]etyl)pyridin,
4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(2-naftalenyl-lH-pyrazol-3- amin, smp. 166-168°,
4- [4,5-dihydro-3-(4-metoksyfenylamino)-lH-pyrazol-l-yl]-6-metylpyrimidin, smp. 199-200°,
5- (4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-lH-indol, 4,5-dihydro-N-(3-hydroksy-4-propylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 167-170°,
-(-+) -4 ,5-dihydro-l, 5-difenyl-N- (3-pyridinyl) -lH-pyrazol-3-amin, smp. 168-170°. b) ^De følgende forbindelser med formel I ble fremstilt ved å oksydere de tilsvarende 1,N-diaryl-dihydro-lH-pyrazol-3-aminer ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2(b): (1) N-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp.T.08-109°,
(2) 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzosyre,
smp. 220-221°,
(3) N-metyl-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 77-79°, (4) N-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 115-117°, (5) 1-(4-klorfenyl)-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 216-218°, (6) 1-(4-klorfenyl)-N-(4-metylpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 173-175°, (7) 1,5-difenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 172-174°,
(8) 1,5,N-trifenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 113-115°,
(9) l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 88-91°,
(10) N-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 110-111°, (11) N-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 111-113°, (12) 1-(3-trifluormetylfenyl)-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 99-101°, (13) 1-(3-trifluormetylfenyl)-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 170-171°, (14) Etyl 4-(1-[4-metylfenyl]-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetat, olje, (15) 1-(4-metoksyfenyl)-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 143-144°, (16) Etyl 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenylacetat, smp. 154-156°, (17) N-(3-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 123-125°, (18) 4-(3-fenylamino-lH-pyrazol-l-yl)fenol, smp. 185-187°,
(19) Metyl 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzoat,
smp. 160-161°, (20) N,N-dietyl-4-[(1-fenyl-lH-Dyrazol-3-yl)amino]benzamid,
o
smp. 167-168 .
(21) _N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 102-103°, (22) N-(2-metoksypyridin-5-yl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, hemihydrat, smp. 126-128°, (23) N-(4-metoksyfenyl)-1,5-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 172-173°, (24) N-(2-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, (olje), Mc" (25) N-(2-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, (olje), (26) N-(3-acetyl-4-metoksyfenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 178-180°, (27) 1-(4-klorfenyl)-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 130°, (28) N-(4-metoksyfenyl)-1-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 87-88°, (29) N-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 121-122°, (30) N-(4-aminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 106-108°, (31) N-[4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl]acetamid, smp. 187-189°, (32) l,N-bis-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 134-136°, (33) N-(3-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, . smp. 99- 101°, (34) N-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 108-110°, (35) N-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 105-107°, (36) N-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 94-95°, (37) N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 172-173°, (38) N-(4-metoksyfenyl)-1-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 157-160°C, (39) N-(4-metyltiofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 120-122°, (40) 5-(4-dimetylaminofenyl)-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 173-174°, (41) N-(4-metoksyfenyl)-1-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1H-pyrazol-3amin, smp. 134-136° (42) 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzonitril, smp. 150-153°, (43) N-(4-metoksyfenyl)-1-(2-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 121422°, (44) N-(4-metoksyfenyl)-1-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 87-88°,
(45) 1-(4-fluorfenyl)-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-
amin, smp. 107-109°,
(46) 1-(2-benztiazolyl)-N-(4-metoksyfenyl)lH-pyrazol-3-amin, smp. 160-162°, (47) N-(4-fenoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 76-78°, (48) 5-(2-furanyl)-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyI-lH-pyrazol-3-amin, smp. 115-116°,
(49) N-(4-fenylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
smp. 122-123°,
(50) N-(4-metoksyfenyl)-1-feny1-5-(tien-2-yl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 131-133°, (51) N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-5-(2-fenyletyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 87-89°, (52) 3-(2-[3- \4-metoksyfenylaminof-1-fenyl-lH-pyrazol-5yl]-etyl)pyridin, smpi 109° (53) N-(3-hydroksy-4-propylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 118-119°, (54) N-(4-metoksyfenyl)-1-(2-naftalenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 151-152°, (55) 4-[3-(4-metoksyfenylamino)-IH-pyrazol-l-yl]-6-metylpyrimidin, smp. 127-129° (dek.), (56) 5-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino-lH-indol, smp. 139-141°, (57) 1-(3-trifluormetylfenyl)-3-(1-pyrrollidinyl)-pyrazol-hydroklorid, smp. 154-156°, (58) N-benzyl-1-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-amin-hydrdklorid, smp. 158-160°, ~~~ (59) N-(4-decyloksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 92-93°, (60) N-(4-metoksyfenyl)-1-(3-kinolinyl)-lH-pyrazol-3-amin.
Eksempel 4
4- ( 1- f enyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminof enol
En suspensjon av 3,17 g N-(4-benzyloksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin i 600 ml etanol ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 10% palladium på karbon inntil hydrogenopptaket stoppet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fordampet. Det resulterende faste produkt ble omkrystallisert fra eter:petroleter noe som ga 1,3 g av tittelforbindelsen, smp. 147-148°.
Funnet: C: 71,61, H: 5,31, N: 16,67%
C15<H>13<N>3° krever: C: 71f71, H: 5,22, N: 16,73%.
Eksempel 5
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4:
1) 4-[3(4-metoksyfenylamino)-lH-pyrazol-l-yl]fenol,
smp. 192-194°,
Eksempel 6
N-[ 4-( 2- dietylaminoetoksy) fenyl]- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin 2,25 g kaliumkarbonat, 2,02 g av produktet fra eksempel 4
og 1,39 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid i 30 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet noe som ga 2,4 g av en olje som ble gjenoppløst i 50 ml eter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 0,8 g fumarsyre i 480 ml, noe som ga et bunnfall som ble frafiltrert og tørket til
2E-butendioatet av tittelforbindelsen, 1,88 g, smp. 58-63°
(dek.-}.
Funnet: C: 63,45, H: 6,52, N: 11,82, H20: 1,8%
C25H30N4°5 ' °'5 <H>2°
Krever: C: 63,16, H: 6,32, N: 11,78, H20: 1,8%.
Eksempel 7
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6: 1) Etyl-4-[3-(4-metoksyfenylamino)-lH-pyrazol-l-yl]-fenoksy-acetat, smp. 91-92°,
2) Etyl 4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenoksyacetat,
3) 1-[4-2-dietylaminoetoksy)fenyl]-N-(4-metoksyfenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 66°.
Eksempel 8 4-[ 3-( 4- metoksyfenylamino)- lH- pyrazol- l- yl] fenoksyeddiksyre 1,0 g etyl 4-[3-(4-metoksyfenylamino)-lH-pyrazol-l-yl]-fenoksyacetat i 200 ml etanol og 5 ml 10% natriumhydroksyd ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Ved avkjøling ble det resulterende rosa faste stoff frafiltrert og behandlet med litt 10% saltsyre,noe som ga et fiolett faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til 0,85 g av tittelforbindelsen, smp. 163-165°.
Analyse: vanninnhold = 1,1% ved en thermogravimetrisk analyse.
Funnet: C: 62, 96, H: 5,17; N: 12,23%.
C18H17N3°4 °'25H2°
krever: C: 63,02, H: 5,07, N: 12,25%.
og vanninnhold 1,3%.
Eksempel 9.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 8: (1) 4-(1-[4-metylfenyl]-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyleddiksyre-hemihydrat, smp. 172-174°;
(2) 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyleddiksyre,
smp. 205-207°, (3) 4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenoksyeddiksyre, smp. 186-188°.
Eksempel 10
4-( 3- fenylamino- lH- pyrazol- l- yl) fenol
6,7 g 1-(4-metoksyfenyl)-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin og 45% hydrobromsyre i 80 ml eddiksyre ble holdt på 100° i 10 timer. Den avkjølte oppløsningen ble helt over i vann og tilsatt 10% natriumhydroksyd til pH 5, hvoretter blandingen ble gjort basisk med en mettet natriumbikarbonat-oppløsning til pH 9. Blandinaen ble ekstrahert med 200 ml eter, og eterekstraktet ble tørket og behandlet med 50 ml cykloheksan. Den ble så fordampet på et dampbadiinntil man fikk en utfelling. Oppløsningen ble så hensatt for avkjøling, og det faste produkt ble frafiltrert og man fikk 4,0 g av tittelforbindelsen, smp. 182-185°.
Analyse:
Funnet: C: 71,33, H: 5,27, N: 16,56%,
<C>15<H>13N3° krever: C: 71/71/ H: 5,18, N: 16,73%.
Eksempel 11
N-[( 4- dietylaminometyl) fenyl]- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
En oppløsning av 0,93 g N,N-dietyl-4-[(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]benzamid i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt en suspensjon av 0,23 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble ke-kt under tilbakeløp og under nitrogen i 3 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur tilsatte man en mettet oppløsning av natriumsulfat for å få et bunnfall, og den overliggende væske ble helt av og bunnfallet vasket med eter.
Vaskeoppløsningen og overliggende væske ble slått sammen
og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det bie tilsatt et overskudd av mettet vandig natriumbikarbonat oppløsning til det resulterende vandige lag, og dette ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble utskilt og vasket med vann og deretter med en mettet natriumklorid-oppløsning og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet,
noe som ga 0,72 g av en olje som ble oppløste 50 ml eter og tilsatt en oppløsning av 0,27 g fumarsyre i 177 ml eter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørket noe
som ga 0,78 g av 2E-butendioatet av tittelforbindelsen,
smp. 110-116° (dek.),
Funnet: C: 63,89, H: 6,08, N: 12,54, H20: 2,83%.
<C>24<H>28<N>4°4 <1/>2 H2°
krever: C: 64,18, H: 6,28, N: 12,48, H20: 2,8%.
Eksempel 12
N-( 3- acetyl- 4- hydroksyfenyl)- l- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
a) 4-[ 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- yl] aminofenyletanoat En blanding av 2,0 g 4-(1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol,
4 g eddiksyreanhydrid og 0,2 g svovelsyre ble holdt på
100°C på et dampbad i et kvarter, vann ble tilsatt og produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga 2,0 g av undertittelforbindelsen som et brunt faststoff.
b) N-( 3- acetyl- 4- hydroksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin En blanding av 2,0 g 4-[1-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]aminofenyl
etanoat og 3,0 g aluminiumkorid ble holdt på 140° i 3 timer, vann ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble renset ved kromato-grafi på en silisiumdioksydkolonne idet man brukte diklormetan som elueringsmiddel. Fordampning av oppløsningsmidlene ga tittelforbindelsen som 0,5 g av et farveløst faststoff, smp. 165-167°C.
Analyse:
Funnet: C: 69,54, H: 5,25, ~N: 14,0%
<C>17<H>15<N>3°2
krever: C: 69,3, H: 5,1, N: 14,3%.
Eksempel 13
N-( 4- metylsulfonylfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
En oppløsning av 1,4 g N-(4-metyltiofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazo1-3-amin i 100 ml diklormetan ble tilsatt en opp-løsning av 2,0 g 3-klorperbenzosyre i 20 ml diklormetan og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så vasket med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet noe som ga 1,2 g av den farveløse tittelforbindelse med smp, 185-187°;
Analyse:
Funnet: C: 60,98, H: 4,71, N: 13,26%
<C>16<H>15<N>3°2<S>
krever: C: 61,32, H: 4,82, N: 13,41%.
Eksempel 14
N-( 4- metylsulfinylfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
En oppløsning av 1,4 g N-(4-metyltiofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3namin i 100 ml diklormetan ble ved 0° tilsatt en oppløsning av 0,9 g 3-klorperbenzosyre i 20 ml diklormetan, og blandingen ble rørt og hensatt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så vasket med en fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje. Denne ble oppløst i varm eter og en gradvis fordampning til et lite volum ga tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, 1,2 g, og dette ble oppsamlet ved filtrering, smp. 123-124°.
Analyse:
Funnet: C: 64,71, H: 5,18, N: 14,10% <C>16<H>15<N>3<O>S krever: C: 64,64, H: 5,05, N: 14,4%.
Eksempel 15
2-( l~ fenyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminotiazol- 4- ol -~
En oppløsning av 4,2 g N-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)tiourin-stoff og 3,0 g 2-kloretanoat i 50 ml etylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og tittelforbindelsen frafiltrert som 4,0 g av et gult faststoff, smp. >230°.
Analyse:
Funnet: C: 55,5, H: 3,98, N: 21,5%. C^H^N.OS krever: C: 55,8, H: 3,88, N: 21,7%.
12 10 4
Eksempel 16
5- klor- N-( 4- metoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin En blanding av 2,81 g 5-(4-metoksyfenylamino)-2-fenyl-pyrazolidin-3-on og et overskudd på 4 ml fosforoksyklorid ble holdt på et dampbad ved 100° i 1 time. ,Vann ble tilsatt, og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan. Den ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som 1,5 g av et farveløst faststoff, smp. 119-121° etter om-krystallisering fra cykloheksån.
Analyse:
Funnet: C: 64,14, H: 4,54, N: 13,92%. C,,H.,.N-0 krever: C: 64,00, H: 4,66, N: 14.00%.
16 14 3
Eksempel 17
N-( 4- metoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin
En oppløsning av 0,2 g 5-klor-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin i 10 ml etanol og 0,2 g trietylamin ble redusert ved atmosfærisk trykk av hydrogen over lo% palladium på trekull 0,2 g ved røring i løpet av 3 timer. Oppløs-ningen ble filtrert og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen . sm et farveløst fast stoff, smp. 96-98°, og NMR og massespektra av denne forbindelsen var identisk med tilsvarende spektra for tittelforbindelsen fra eksempel 2.
Eksempel 18
N- ( 4^ metoksyfenyl) - 5- metyl- l- fenyl- lH- pyrazo3r- 3- amin
0,05 g N-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-3-amin i 1 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt en rørt suspensjon av 0,015 g natriumhydrid i en 50%'s oljedispersjon i 0,5 ml dimetylformamid. Etter 10 minutter tilsatte man 0,102 g difenyljodklorid. Etter 16 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetatT og deretter tørket og fordampet. Den resulterende oljen ble kromatografert på silisiumdioksydklorid med diklormetan inneholdende 3% etylacetat noe som ga 0,002 g av tittelforbindelsen, og NMR, masse og IR-spektra og tynnskikt-egenskapene var de samme som for forbindelsen fra eksempel 3.11.
Eksempel 19
Metyl 4-( 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminobenzoat
0,110 g 4-(l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzosyre i tørr diklormetan ble behandlet med et overskudd av eter inneholdende diazometan. Etter 5 minutter ble oppløsningsmid.-lene fordampet, noe som ga tittelforbindelsen, smp. 160-161°.
Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel A
(+)- 4, 5- dihydro- l- fenyl- 5-( 3- pyridyinyl)- lH- pyrazol- 3- amin 7,6 g fenylhydrazin ble tilsatt 1,6 g natrium oppløst i 100 ml tørr etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp 1/2 time. Den ble så avkjølt og tilsatt 9,1 g 3-pipcolyli-den-akrylonitril og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med eter, noe som ga 5,9 g av tittelforbindelsen som et blekt gult pulver, smp. 185-187°C.
På lignende måte fremstilte man følcrende forbindelser:
1) 4,5-dihydro-l-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 167-170°. 2) (±)4,5-dihydro-5-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-1H-pyraz©l-3-amin, smp. 165°. —-
Eksempel B
5-( 3- pyridinyl) pent- 2- enenitril
1,87 g av en 50% vekt/vekt natriumhydridsuspensjon i olje ble vasket med petroleter, kokepunkt 40-60° og så rørt i 50 ml tørr tetrahydrofuran ved 5°. Suspensjonen blerdråpevis tilsatt 6,9 g dietylcyanofosfonat i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Den klare oppløsning ble rørt i 15 minutter før den dråpevis ble tilsatt 5,2 g 3-(3-pyridinyl)propionaldehyd i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i tre kvarter ved romtemperatur, helt over i vann og så ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til 4,4 g av en brun olje. Gasskromato-grafi - massespektrometri viste at oljen besto av trans- og cis-isomerer (m/e er for begge = 158) av tittelnitrilet i et forhold på 5:3.
På lignende måte som beskrevet i eksempel B fremstilte man følgende forbindelse:
5-fenyl-pent-2-enenitril (E:Z, 2:1).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazol-3-aminforbindelser med formelen:
    hvor
    enten R2 representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ar2 , og
    R3 representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller C]__4alkyl substituert med fenyl eller pyridyl;
    eller R2 og R3 danner sammen kjeden -(CH2)m-;
    R4 representerer hydrogen eller C]__4alkyl;
    R5 representerer hydrogen, halogen, pyridyl, furanyl, tienyl, C1_4alkyl eventuelt substituert med fenyl eller pyridyl, eller fenyl som eventuelt kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, -CN, -CORg, trihalogenmetyl, Ci_4alkoksy, C]__4alkoksy substituert med -CORg, C]__4alkoksy substituert med -NR7R9, <C>i_4alkyl, Ci_4alkyl substituert med -CORg, C]__4alkyl substituert med -NR7R3, Ci_4alkyl substituert med fenyl, S(0)nRg, -NR7Rg eller -0-fenyl;
    Ar^ og Ar2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig en gruppe valgt fra fenyl, naftalenyl, pyridinyl, kinolinyl, furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiazolinyl eller benztiazolinyl, idet hver gruppe eventuelt er substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, —CN, —CORg, trihalogenmetyl, C]__4alkoksy, Ci_4alkoksy substituert med —CORg, C^-^alkoksy substituert med —NR7R3, C]__4alkyl, Ci_4alkyl substituert med —CORg, C]__4aikyl substituert med NR7Rg, C]__4alkoksy-substituert med fenyl, S(0)nR9, -NR7R8 eller -0-fenyl;
    Rg representerer —OR^q» —NR7R8, hydrogen eller C]__4alkyl;
    R7 og Rg representerer hver uavhengig hydrogen, C1.4alkyl, Ci_4alkanoyl eller fenyl;
    R9 representerer C]__4alkyl eller fenyl; R]_0 representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller fenyl;
    m representerer et helt tall fra 3 til 6 inklusive; og n representerer 0, 1 eller 2;
    forutsatt at i) R2 og R3 ikke begge er hydrogen, ii) når R3 og R4 er hydrogen, og R5 og R2 begge er fenyl, så er Ari ikke fenyl, 4-metylfenyl eller 4-metoksyfenyl , iii) når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er fenyl og R2 er 4-metylfenyl, så er Ar^ ikke fenyl eller 4-bromfenyl, iv) når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er 4-metoksyfenyl og R2 er 4-klorf enyl, så er AX]_ ikke fenyl, og v) når R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er 4-metylfenyl og
    R2 er 4-hydroksyfenyl, så er Ar! ikke fenyl,
    og farmasøytisk akseptable derivater av slike forbindelser, karakterisert ved at man a) selektivt .oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel (II) ,
    hvor Ar^, R2, R3, R4 og R5 er som definert ovenfor, ved bruk av en metallkatalysator, organiske- e*ler uorganiske oksydasjonsmidler, hypohalitter eller peroksyder, b) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med OH, ved at man hydrogenolyserer en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Ar-^> Ar2°9 R5 n^-r den er fenyl er substituert med OR2Q» hvor R2q er en hydrogenolyserbar gruppe, c) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Ax- y, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med C1.4alkoksy, Ci_4alkoksy substituert med -CORg, C1_4alkoksy substituert med NR7Rg eller C1_4alkoksy substituert med fenyl, ved at man alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med OH, med et passende substituert alkyleringsmiddel, d) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med en eller flere av gruppene -COOH, C]__ 4alkoksy substituert med -COOH eller C1_4alkyl substituert med -COOH, ved å hydrolysere en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med en eller flere av -C00Ci_4alkyl, C1_4alkoksy substituert med -C00C1_4alkyl, eller C1_4alkyl substituert med -COOCx.4<a>lkyl, e) fremstiller en forbindelse med formel (I) , hvor en eller fiere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med -OH ved at man hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en eller flere av gruppene Ar-L, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med -0C]__ 4alkyl, f) fremstiller en forbindelse med formel (I)hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl er substituert med C^.^alkyl substituert med -NR7R9, ved at man reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en eller flere av gruppene A^, Ar2 og R5 når den er substituert med C^^alkyl substituert med -CONR7Rg, g) fremstiller en forbindelse med formel (I) , hvor en eller flere av gruppene Ar^, Ar2 og R5 når den er fenyl, er substituert med -C0C1_4alkyl som befinnerL_seg i orto-stilling i forhold til en -OH-gruppe, ved en Fries-omleiring av en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor en eller flere av gruppene Arlf Ar2 og R5 når den er fenyl, er substituert med -0C0C1_4alkyl, h) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor n er 1 eller 2 ved at man selektivt oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor n er 0 eller 1, ved bruk av en persyre, i) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor Ar2 er 4—hydroksy-2-tiazolyl, ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor R2 representerer -CSNH2, med alkyl-2-halogenetanoat, j) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor R5 er halogen, ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (III),
    hvor Ar]_» R2» R3°9 R4 er som definert ovenfor, med et halogeneringsmiddel, =="k) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor R5 er hydrogen, ved at man reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hor R5 er halogen, 1) omsetter en forbindelse med formel (IV),
    hvor R2, R3, R4 og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V),
    hvor Ar]_ er som definert ovenfor, eller m) fremstiller en forbindelse med formel (I) inneholdende en gruppe -C00Ci_4alkyl, ved at man forestrer en tilsvarende forbindelse av formel (I) inneholdende en gruppe -COOH,
    og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav eller vice versa.
NO85851876A 1984-05-12 1985-05-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,n-diarylpyrazol-3-aminer NO169283C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848412181A GB8412181D0 (en) 1984-05-12 1984-05-12 Heterocyclic compounds
GB848429128A GB8429128D0 (en) 1984-11-17 1984-11-17 Heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851876L NO851876L (no) 1985-11-13
NO169283B true NO169283B (no) 1992-02-24
NO169283C NO169283C (no) 1992-06-10

Family

ID=26287734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85851876A NO169283C (no) 1984-05-12 1985-05-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,n-diarylpyrazol-3-aminer

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4810719A (no)
EP (1) EP0178035B1 (no)
JP (1) JPH0625134B2 (no)
AT (1) ATE49198T1 (no)
AU (1) AU586166B2 (no)
CA (1) CA1246567A (no)
DE (1) DE3575130D1 (no)
DK (1) DK204085A (no)
ES (2) ES8609267A1 (no)
FI (1) FI851836L (no)
GR (1) GR851132B (no)
IL (1) IL75146A (no)
NO (1) NO169283C (no)
NZ (1) NZ212025A (no)
PT (1) PT80435B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
IL73418A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 5-cyano-1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
EP0248523B1 (en) * 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
US4868183A (en) * 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
ATE247655T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Euro Celtique Sa Dreifachsubstituierte thioxanthine
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1996018399A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
JP2003522174A (ja) 2000-02-07 2003-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー サイクリン依存性キナーゼの３−アミノピラゾール阻害剤
WO2001064669A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001087880A1 (fr) * 2000-05-15 2001-11-22 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-(benzathiazol-2-yl)pyrazole et inhibiteurs de cox-2 en contenant
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2003037352A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-phenyl-5-n-heterocyclyl-pyrazoles as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of inflammation associated disorders
US7329288B2 (en) 2004-02-27 2008-02-12 L'oreal S.A. N-heteroaryl secondary para-phenylenediamine, a dye composition comprising such a para-phenylenediamine, a process for preparing this composition and use thereof
FR2866887A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-heteroaryle, compositon tinctoriale comprenant une telle para-phenylenediamine, procede mettant en oeuvre cette composition et utilisation
MX2009003456A (es) * 2006-10-02 2009-04-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa.
EP2195312B1 (en) * 2007-10-09 2012-11-21 Merck Patent GmbH Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
CA2739291A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Nitto Denko Corporation Method of preparing polyglutamate conjugates
WO2010115168A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Breathe Technologies, Inc. Methods, systems and devices for non-invasive open ventilation with gas delivery nozzles within an outer tube
KR20120094061A (ko) * 2009-12-16 2012-08-23 닛토덴코 가부시키가이샤 폴리글루탐산의 제어된 합성법
CA2827875A1 (en) * 2011-03-01 2012-10-18 Npharmakon, Llc Use of n-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazol-3-amine and related compounds
MX2016004942A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
KR20160074543A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
EP3057431A4 (en) 2013-10-17 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636443A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
WO2015058023A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
SG11201605559VA (en) * 2014-01-06 2016-08-30 Algomedix Inc Trpa1 modulators
BR112017000565A2 (pt) * 2014-07-31 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
KR20170038785A (ko) 2014-07-31 2017-04-07 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
US9024031B1 (en) 2014-08-19 2015-05-05 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074775A (zh) 2014-09-12 2017-08-18 美国陶氏益农公司 3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的制备方法
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB743505A (en) * 1953-05-29 1956-01-18 Ilford Ltd Improvements in or relating to pyrazole derivatives
US3398158A (en) * 1964-02-19 1968-08-20 Warner Lambert Pharmaceutical 1-phenyl-4-alkylamino-pyrazoles
IT1061812B (it) * 1976-06-25 1983-04-30 Montedison Spa Processo per la preparazione di i fenil 3 ammino pirazoli
JPS6039269B2 (ja) * 1977-05-24 1985-09-05 三共株式会社 アシルケテン−ｓ・ｎ−アセタ−ル化合物、およびその製法
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
AU537499B2 (en) * 1979-07-13 1984-06-28 Wellcome Foundation Limited, The Compositions for treating inflammatory conditions
DD149231A1 (de) * 1980-02-20 1981-07-01 Manfred Schulz Stabilisatoren fuer hochpolymere,niedermolekulare organische verbindungen und oele
DD151366A1 (de) * 1980-06-06 1981-10-14 Regina Werndl Diazotypiematerial mit verbesserter lichtstabilitaet der bildfarbstoffe
DE3035395A1 (de) * 1980-09-19 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von pyrazol
ZA818703B (en) * 1980-12-16 1983-07-27 Wellcome Found Heterocyclic compounds
SE8107524L (sv) * 1980-12-16 1982-06-17 Wellcome Found Heterocykliska foreningar
EP0070376A1 (en) * 1981-07-13 1983-01-26 American Cyanamid Company Heterocyclic substituted-amino-pyrazolines
MA19539A1 (fr) * 1981-07-17 1983-04-01 May & Baker Ltd N Acylaminophenylpyrazoles
FI840543A (fi) * 1983-02-11 1984-08-12 Wellcome Found Kemisk process och vid denna anvaendbara mellanprodukter.
GB8303782D0 (en) * 1983-02-11 1983-03-16 Wellcome Found Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI851836A0 (fi) 1985-05-09
EP0178035A1 (en) 1986-04-16
IL75146A0 (en) 1985-09-29
ATE49198T1 (de) 1990-01-15
CA1246567A (en) 1988-12-13
FI851836L (fi) 1985-11-13
EP0178035B1 (en) 1990-01-03
ES8609267A1 (es) 1986-07-16
JPH0625134B2 (ja) 1994-04-06
ES543046A0 (es) 1986-07-16
AU586166B2 (en) 1989-07-06
NO851876L (no) 1985-11-13
IL75146A (en) 1989-07-31
US4810719A (en) 1989-03-07
DK204085D0 (da) 1985-05-08
AU4227585A (en) 1985-11-14
JPS60246371A (ja) 1985-12-06
ES8705393A1 (es) 1987-05-01
GR851132B (no) 1985-11-25
NO169283C (no) 1992-06-10
PT80435B (en) 1987-04-13
DE3575130D1 (de) 1990-02-08
DK204085A (da) 1985-11-13
PT80435A (en) 1985-06-01
ES551362A0 (es) 1987-05-01
NZ212025A (en) 1989-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,n-diarylpyrazol-3-aminer
US5596013A (en) Dihydro pyrazolopyrroles
TWI469979B (zh) 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
DE60032482T2 (de) 5-cyano-2-aminopyrimidine derivate
US4885295A (en) Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
DE69032550T2 (de) Heteroarylamino- und Heteroaryloxypyridinamine und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
ES2905280T3 (es) Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina
JP2002513784A (ja) Ｐ−３８ｍａｐキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体
US4621089A (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use in treating inflammation and allergic conditions
KR20010031880A (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
US4581354A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
WO1997001551A1 (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
WO1998015552A1 (fr) DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
US4978664A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
JP2564714B2 (ja) １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート
US4792562A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity
KR20010030683A (ko) 1,5-디페닐피라졸 유도체
US4880822A (en) N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US5013732A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4752610A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing properties
EA026782B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛИЛБЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
US4634776A (en) 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles