JPH10507774A

JPH10507774A - （ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸及びアナログの合成

Info

Publication number: JPH10507774A
Application number: JP8532643A
Authority: JP
Inventors: マスル，デイビツド・ジエイ; ソハー，ポール; ブラウン，リン・メイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-04-26
Filing date: 1996-04-22
Publication date: 1998-07-28
Anticipated expiration: 2016-04-22
Also published as: US5574176A; TW394767B; AU5488596A; EP0824532A1; AR000014A1; AU704210B2; CA2218654C; YU25196A; WO1996033990A1; HRP960199B1; JP3064017B2; CA2218654A1; HRP960199A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、５，６−ジヒドロ−（ｓ）−４−（エチルアミノ）−（ｓ）−６−メチル−４ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物の中間体の改良合成方法に関する。本方法により、生成物の高エナンチオマー純度を保持させながら、主要な中間体合成の反応時間を３〜４日から約２〜約４時間に減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】 (S)-3-(2- チエニルチオ)酪酸及びアナログの合成発明の背景緑内障の発症と進行の因子と考えられる上昇した眼内圧（ＩＯＰ）又は高眼圧のコントロールの現在の治療法は、典型的には、４種のカテゴリー（β−ブロッカー、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、及びコリンエステラーゼ阻害剤）に入る種々の局所適用薬によって行われる。上記局所適用薬の副作用によりその使用が制限される場合、及び／又は上記局所適用薬で十分にＩＯＰコントロールができない場合、補助的に炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）を経口投与する。経口で活性を有するＣＡＩは、食欲不振、胃腸疾患及び知覚異常（parasthesias）などの重大な副作用を発現する場合がある。それ故、投与経路及び固有標的器官特異性による上記のような副作用を発現しない局所活性なＣＡＩのための研究が盛んに行われてきた。この研究によって、Baldwinら（米国特許第４，７９７，４１３号）は、一般式（式中、Ｒ及びＲ₁は低級アルキル）を有する一群の化合物、特にドルゾルアミド（Ｒはエチル、Ｒ₁はメチル）を見付けた。米国特許第４，７９７，４１３号は、３−（チエン−２−イルチオ）酪酸アルキルエステル及びその同族体のラセミ修飾体の製造方法を開示する。従来技術の方法は、置換アクリル酸(IV)の二重結合への２−チエニル−チオール(II)の付加により酸（Ｉ）を生成させ、次に、最終ジアステレオマー生成物を合成するものであるが、その異性体を分離し、各々を分割し、最も活性な（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを得なければならない。異性体分離により、化学生成物の大部分が自動的に損失する。米国特許第４，９６８，８１５号は、構造式Ｉを有する酸の製造方法であって、以下に示すように、構造式IIを有する求核物質を、構造式III（Ｒ基は下記で定義される通りである）を有する化合物で処理することを特徴とする方法を開示する。米国特許第４，９６８，８１４号及びBlacklockら、J.Org.Chem.,1993,58,1672-1679はまた、キラル中間体（Ｉ）の製造方法を教示する。しかし、これらの従来技術の方法は、多くの工程を含み、高価で非常に時間がかかる。それ故、本発明の目的は、キラル最終生成物（Ｖ）であるドルゾルアミドの合成のために、従来可能であったものよりより経済的な、酸（Ｉ）の合成方法を提供することである。発明の概要本発明は、構造式Ｉ（式中、Ｒ₁は以下に記載する）を有する酸の改良合成方法に関する。酸は、式Ｖ（式中、Ｒ及びＲ₁は低級アルキルである）を有する化合物、特に高眼圧及び緑内障の治療に局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾルアミド（Ｒはエチルであり、Ｒ₁はメチルである）の合成の主要中間体である。本方法は、生成物の高エナンチオマー純度を保持しないから、反応時間を３〜４日から約２〜約４時間に減少させる。発明の詳細な説明本発明の新規方法はスキームＩに示すことができる。構造式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルである）を有する化合物の製造方法は、式III （式中、Ｍ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、又はＬｉ⁺である）を有する化合物を、構造式IV （式中、Ｒ及びＲ₁は独立に、水素又はＣ_1-4アルキルであり、及びＲ₂はトシル、メシル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−もしくはｍ−クロロ−、もしくはブロモ−、ベンゼンスルホニル、又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルである）を有する化合物を用いて、ホルムアミド又はエーテル性溶媒とホルムアミドの混合液中、温度約４１℃〜６０℃で、約２時間〜約４時間処理して化合物II を生成させ、化合物IIを、酢酸／強無機酸（８：１）溶液を用いて、温度約５０〜１１８℃で、約５〜約１０時間処理して化合物Ｉ（Ｒ₁＝Ｈ）を生成させ、化合物Ｉを単離することからなる。無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などでありうる。好ましくは、アルキル化は、反応が約２〜約４時間で実質的に完了するまで、約４１〜４５℃で行うことができる。反応時間は、加熱の結果として３〜４日から２時間〜約４時間に短縮される。加熱はキラル炭素のキラリティを損なうことなく行なわれる。この改良は予期せざるものであり特徴的である。何故ならば、一般的に４０℃以上の温度では、ｐ−トルエンスルホン酸（tosic acid）反応の競合排除が予期されるからである。ある反応条件では、トシレートと同様に、エステルに隣接したプロトンの除去によりα，β−不飽和エステルが生成する。これは、２−（リチオメルカプト）チオフェンによる１，４−付加を受けることができ、所望の（Ｓ）−エナンチオマーの他に不所望の（Ｒ）−エナンチオマーのラセミ混合物を生成する。本発明では、温度範囲は、反応速度の上昇のためには十分高いが、不所望の除去反応を防止するためには十分低い。反応は、反応混合液の水性酢酸エチルへの添加、又は水性酢酸エチルの反応混合液への添加によって止めることができる。酢酸エチルは、酢酸ｎ−ブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどによって置換えられうる。ヘキサンは、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ヘプタン、石油エーテルなどによって置換えられうる。ブラインは、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カリウムなどの水溶液から成りうる。エステルの酸への加水分解反応は、好ましくは約５０〜８０℃で行いうる。ＨＣｌとＨ₂Ｏの不均一反応媒質での加水分解では、所望の（Ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸に加えて、幾何異性体（Ｓ）−３−（３−チエニルチオ）酪酸及び対応する閉環生成物が生成されることから、本発明のエステルの酸加水分解は重要である。これらの不所望の幾何異性体の生成は、均一な酢酸と強無機酸加水分解条件を用いることによって減少されるか、又は排除される。加水分解反応の後は、実験セクションで概略するように、蒸留と抽出が行われうる。あるいは、蒸留を行うことができ、粗反応混合液は、次の閉環ステップでスループロセスとして処理できる。次に、酸Ｉは、一連のステップを通って、ドルゾルアミドＶに変換される。反応順序をスキーム２に示す。反応ステップは以下の実施例で例示する。本発明の新規方法の生成物は、高眼圧の治療に有用で、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤である。本生成物は、化合物約０．１〜１５重量％を含む溶液として、１度に１〜２滴、１日１〜４回、通常眼に局所投与する。実施例１チオフェン（６５．３ｍＬ，８１５．３ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦを、還流冷却器、窒素流入管、機械的攪拌子及び熱電対を装着した５Ｌの３首丸底フラスコに加えた。溶液を−５〜−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３９５ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ）を、温度が５℃以下に保たれる速度で加えた。溶液を０〜５ ℃で１時間放置した。粉末硫黄（２５．３ｇ，７９１ｍｍｏｌ）を、反応混合液温度を５℃以下に保たれるように分割してこの溶液に加えた。硫黄は、５分以内にこの急速攪拌溶液に溶解した。アッセイにより、硫黄の溶解後、２−（リチオメルカプト）チオフェンの生成が完了したことが分った。温度を０〜５℃に保ち、窒素で脱気したホルムアミド（７２２ｍＬ）を加えた。ホルムアミドの添加により、温度が１４℃に上がり、溶液が２相になった。次に、固体の（Ｒ）−３− （ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸メチルを加え、反応混合液を４１〜４５℃に加熱した。反応過程をＨＰＬＣでモニターしたが、反応は２〜４時間以内で完全であることが知見された。２層中の反応物質と生成物の溶解性が異なるため、モニター中両層からサンプリングすることが必要であった。反応混合液にＨ₂Ｏ／酢酸エチル（２：１，２１６２ｍＬ）を加えた。混合液を２５℃で３０分間攪拌し、次に水層を分離した。水層を酢酸エチル／ヘキサン（１：１，３７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、ブライン（４２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を濃縮して油状物を得、クロマトグラフィーで単離した。クロマトグラフィーの条件としては、溶出溶媒としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用い、シリカゲル支持体を用いた。第２主要分画（Ｒ_f＝０．５２）は所望生成物であった。酢酸エチルを真空除去し、水（３５０ｍＬ）を加えて、生成物を酸に変換した。最終容量が２６０ｍＬになるまで、蒸留を続けた。次に、生成物を加水分解条件に置き、カルボン酸を生成させた。分析：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，８．２Ｈｚ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７１．６，１３６．２，１３０．９，１３０．７，１２７．７，５１．７，４１．８，４１．４，２０．７。キラリティを、加水分解後の対応する酸で測定した。キラリティ〉９７．７：２．３。酸を３，５−ジメチルアニリド誘導体に変換し、移動相としてヘキサン／ＴＨＦ（９０：１０）を用いて、（Ｒ，Ｒ）ＧＥＭＣＳＰ（Regis Technolo gies）を含むカラムで分析した。誘導体化方法：ＣＨ₂Ｃｌ₂中の酸（１当量）を（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ，１１１当量）で処理した。これを３０分間攪拌した。３，５−ジメチルアニリンを加え、反応を１５分間進行させた。次に、有機層を１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×１０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）で洗浄した。キラルエステルのエナンチオマー純度は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（ Chiral Technologies,Inc.）を用いる超臨界流体クロマトグラフィーで直接測定できる。条件：メタノール２容量％を含む３００バールＣＯ₂、１ｍＬ／分、３５℃、ＵＶ２３５ｎｍで検出。“Ｓ”−エナンチオマーは７．３分で溶出し、“Ｒ”−エナンチオマーは８．１分で溶出する。実施例２酢酸エチル（１３７ｍＬ，約３０ｇ，０．１１ｍｏｌ）中のアルキル化反応からの反応混合液を容量９６ｍＬに濃縮した。水を加え（２×２５ｍＬ）、容量を２５ｍＬに減少させた。氷酢酸（９６ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合液を８０〜８５℃に８時間加熱した。次に、真空蒸留を行い、酢酸を除去した。水（２×２５ｍＬ）を加え、蒸留を続けた。油状物に酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、水（６０ｍＬ）を加えた。５０％ＮａＯＨをゆっくりと加えて、水系のｐＨを８．５に調整し、層を分離した。水（３０ｍＬ）を再度有機層に加え、ＰＨを再度８．５に調整した。一緒にした水層にトルエン（９０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（６．８ｍＬ）を加えた。混合液を攪拌し、酸性化で生成した白色沈殿を溶解させた。層を分離し、再度水層をトルエン（４５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、反応混合液をトリフルオロ酢酸無水物で処理し、次の生成物を生成させた。しかし、収率は８４〜８７％である。分析：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），３．８０（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，Ｊ＝３．２，Ｊ＝６．９），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，Ｊ＝１６．８），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，Ｊ＝１６．８），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）。実質的に前述の実験のところで記載した方法を用い、ただし（Ｒ）−３−（ｐ −トルエンスルホニルオキシ）酪酸エステルを同量の以下の表で示す３−ヒドロキシエステルで置換して、更に以下の表に示す（Ｓ）−３−（２−チエニルチオ）アルカン酸を生成させる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月１０日【補正内容】を生成させ、化合物IIを、酢酸／強無機酸（８：１）溶液を用いて、温度約５０〜１１８℃で、約５〜約１０時間処理し、化合物Ｉを生成させ、化合物Ｉを単離することを特徴とする上記方法。２．Ｒ及びＲ₁はメチルであり、Ｒ₂はトシルであり、及びＭ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺ 又はＬｉ⁺であることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．エーテル性溶媒をホルムアミドと混合し、強無機酸は塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸、及び温度は４１〜４５℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．Ｒ及びＲ₁はメチルであり、Ｒ₂はトシルであり、及びＭ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺ 又はＬｉ⁺であることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．強無機酸は塩酸であることを特徴とする請求項３に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ソハー，ポールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ブラウン，リン・メイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルである）を有する化合物Ｉの製造方法であって、構造式（式中、Ｍ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、又はＬｉ⁺）を有する化合物IIIを、構造式（式中、Ｒ及びＲ₁は独立に、水素又はＣ_1-4アルキルであり、及びＲ₂はトシル、メシル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−もしくはｍ−クロロ−もしくはブロモ−ベンゼンスルホニル、又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルである）を有する化合物IVを用いて、ホルムアミド又はエーテル性溶媒とホルムアミドの混合液中、温度約４１℃〜６０℃で、約２時間〜約４時間処理して化合物II を生成させ、化合物IIを、酢酸／強無機酸（約８：１）溶液を用いて、温度約５０〜１１８℃で、約５〜約１０時間処理して化合物Ｉを生成させ、化合物Ｉを単離することを特徴とする上記方法。２．Ｒ及びＲ₁はメチルであり、Ｒ₂はトシルであり、及びＭ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺ 又はＬｉ⁺であることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．エーテル性溶媒をホルムアミドと混合し、強無機酸は塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸であり、及び温度は４１〜４５℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．Ｒ及びＲ₁はメチルであり、Ｒ₂はトシルであり、及びＭ⁺は（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＮＨ⁺ 又はＬｉ⁺であることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．強無機酸は塩酸であることを特徴とする請求項３に記載の方法。