【発明の詳細な説明】
ヒドロキシルアミンの酸付加塩の合成法
本発明は、ホモキラルヒドロキシルアミンの新規ジアステレオ異性体酸付加塩
、その製造方法、その対応するホモキラルヒドロキシルアミンへの転換方法、新
規ホモキラルヒドロキシルアミンおよび中間体としてこれらを使用する方法に関
する。
キラル中心を有する有機基を有する置換ヒドロキシルアミンは、(＋)−および
(−)−鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。例えば、薬物自体またはその
製造における中間体などのある使用のために、ラセミ化合物よりもむしろ単一の
鏡像異性体を提供できることが益々重要となっている。したがって、これらの製
造方法は、活発に研究されている。
一般に、古典的な分割技術は、共有結合またはイオン結合の形成のための手と
して使用される官能基の分子における存在を利用した。かくして、ラセミ混合物
は、ホモキラル試薬と反応させて、ジアステレオ異性体付加物の混合物を得、次
いで、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用技術によって分離される。
次いで、最初の付加物形成反応は、単離されたジアステレオ異性体の各々につい
て逆にされて、個々の鏡像異性体が得られる。例として、関心のある化合物中の
ヒドロキシル基を使用して、ホモキラル酸とエステルを形成する。別法としては
、関心のある化合物中に好適な基が存在する場合、イオン酸／塩基付加塩が形成
される。かくして、ラセミアミンをホモキラル酸で処理して（逆もまた同じ）、
一対のジアステレオ異性体酸付加塩を形成する。さらに最近、固定相がホモキラ
ルである高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）が使用され、これにより、ラ
セミ物質がカラムを介して溶離されるようにin situでジアステレオ異性体相互
作用を形成する。
従来、ある種のホモキラルヒドロキシルアミンは、ホモキラル前駆体、例えば
、対応するホモキラルアミンもしくはアルコールから、または、例えば、ホモキ
ラ
ルオキサゾリジノンのＮ−クロロカルボニル誘導体を用いて形成されたジアステ
レオ異性体付加物の中間性を介して、得られることが示唆されてきた。
例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９１／１４７７４［スミスクライン・ビーチャム(Ｓm
ithＫline Ｂeecham)］および本明細書に挙げられた引用文献を参照。
本発明者らは、ホモキラルヒドロキシルアミンが、共有結合ジアステレオ異性
体付加物の中間性を含まないが、代わりにヒドロキシルアミンの酸付加塩を形成
する能力を利用する、より直接的な方法によって得られることを見いだした。特
に、ラセミヒドロキシルアミンとホモキラル有機酸との組合せは、一対のジアス
テレオ異性体酸付加塩を形成させるであろう。かかる方法は、従来、アミンに対
して使用されたが、本発明者らが知る限り、ヒドロキシルアミンに適用されたこ
とはなかった。
したがって、本発明は、式(II)：
[Ｒ*ＮＨＯＺ][ＨＡ*] (II)
［式中、Ｒ*ＮＨＯＺは、式(Ｉ)で示される鏡像異性体ヒドロキシルアミンであ
り、ここで、Ｒ*は、ＮＨＯＺが結合されるキラル炭素を含有する有機基であり
、Ｚは、水素またはヒドロキシル保護基であり、ＨＡ*は、ホモキラル有機酸で
ある］
で示されるジアステレオ異性体酸付加塩を提供するものである。
本明細書では、星印*を使用して、キラリティを示す。
式(Ｉ)で示されるホモキラルヒドロキシルアミンの各々およびホモキラル有機
酸ＨＡ*は、(＋)−または(−)−鏡像異性体のいずれかであると思われる。さら
に、式(II)で示される各ジアステレオ異性体塩は、４つの可能な組合せ、すなわ
ち、(＋)(＋)、(＋)(−)、(−)(＋)および(−)(−)[(ヒドロキシルアミン)(酸)]
組合せのうちの１つであると思われる。本発明は、このような可能性の全てを網
羅する。
式(Ｉ)で示される好適なホモキラルヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミ
ン基ＮＨＯＺ（ここで、Ｚは、式(Ｉ)における定義と同じである）が結合される
キラル炭素（Ｃ*）を含有するホモキラル有機基Ｒ*を含む。
式(Ｉ)で示される好適なかかるホモキラル有機基（Ｒ*）の例としては、式(Ａ
)：
［式中、Ｒ2およびＲ3の一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシルアミン基−
ＮＨＯＺが結合されるキラル炭素(Ｃ*)であり、
Ｗは、ＣＨ2(ＣＨ2)s、Ｏ(ＣＨ2)s、Ｓ(ＣＨ2)sまたはＮＲ4(ＣＨ2)sであり、
Ｒ4は、水素、(Ｃ1-4)アルキル、フェニル、(Ｃ1-6)アルカノイルまたはアロ
イルであり、
ｓは、０〜３の値を有する数字であり（ただし、Ｒ2が水素であり、ＷがＯ(Ｃ
Ｈ2)sまたはＳ(ＣＨ2)sある場合、ｓは、１〜３であり、ＷがＮＲ4(ＣＨ2)sであ
る場合、ｓは、１〜３であり、Ｒ3は、水素である）、
Ｒ1は、水素、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ1-10)アルコキシ、ナフチル、(ＣＨ2)m
−Ａr−(Ｘ)v、(ＣＨ2)m(Ｃ＝Ｃ)n(ＣＨ2)p−Ａr−(Ｘ)v、Ｏ(ＣＨ2)mＡr−(Ｘ)v
、Ｓ(ＣＨ2)m−Ａr−(Ｘ)vまたはＮ(ＣＨ2)m−Ａr−(Ｘ)vからなる群から選択
され、
ｐは、０〜３の値を有する数字であり、
ｍは、０〜３の値を有する数字であり、
ｎは、０〜３の値を有する数字であり、
ｖは、０〜３の値を有する数字であり、
Ａrは、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル
、イミダゾイル、ベンゾイミダゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリルまたはチエニルからなる群から選択され、
Ｘは、水素、ハロゲン、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ5-8)シクロアルキル、(Ｃ2-10
)アルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ(ＣＨＹ)t、(Ｃ1-10)アルコキシ、(Ｃ1-1 0
)アルキルチオ、(Ｃ1-10)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-10)アルキルスルホニル
、
アリールオキシ、アリール(Ｃ1-6)アルキルオキシ、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒド
ロキシ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｒ5)2Ｎ(ＣＨＹ)t'またはシアノからなる群から選択
され（ただし、ｖが１よりも大きい場合、１つの置換基は、アルキル、(Ｃ1-10)
アルコキシまたはハロから選択されなければならない）、
ｔは、０または１であり、
Ｒ5は、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり、
Ｙは、水素または(Ｃ1-3)アルキルであり、
ｔ'は、０または１であり、ｔ'が１である場合、Ｒ5の１つは、水素でなけれ
ばならない］
で示される化合物またはその塩、好ましくは、医薬的に許容される塩、および式
(Ｂ)：
［式中、Ａ1は、Ｃ*（ヒドロキシルアミン基に隣接するキラル炭素）を含有し、
Ａ1は、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基であり、
Ｙは、各々の場合、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロ置
換アルキル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-8シ
クロアルキル、Ｃ1-12チオアルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、Ｃ1-12
アリールアルキル、Ｃ1-12アリールアルケニル、Ｃ1-12アリールアルコキシ
、Ｃ1-12アリールチオアルコキシ、ならびに、アリール、アリールオキシ、アロ
イル、Ｃ1-12アリールアルキル、Ｃ2-12アリールアルケニル、Ｃ1-12アリールア
ルコキシ、Ｃ1-12アリールチオアルコキシの置換誘導体（ここで、置換基は、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、アルコキシおよびハロ置換アルキルから
選択される）から選択され、
ｎは、１〜５であり、
Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ(Ｏ)2またはＮＲ1であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、アロイル、またはアルキ
ルスルホニルであり、
５員環内の点線は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその塩、好ましくは、医薬的に許容される塩、および式
(Ｃ)：
［式中、
Ｒ3は、Ａ1−Ｒ4−であり、
Ａ1は、Ｃ5-20アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリ
ールシクロアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、
アリールチオアルキル、アリールＮＨ−アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−(アルキ
ルカミノアルキル)、Ｎ−(アリール−アルキルアミノアルキル)、Ｎ−(アリール
−アルキル)−Ｎ−(アルキルアミノ)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ4は、結合、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、ア
リール、ヘテロアリールまたはＣ1-8シクロアルキルであり、
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル、またはＣ3-8シクロアルキルであり（ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一で
はない）、
Ｃ*は、ヒドロキシルアミン基（ＮＨＯＺ）が結合されるキラル炭素を表す］
で示される化合物またはその塩、好ましくは、医薬的に許容される塩が挙げられ
る。
式(Ｂ)および(Ｃ)で示される範囲内の化合物について、本明細書で使用する場
合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニル」鎖は、直鎖または分枝
鎖を意味する。かかる基としては、−ＣＨＣＨ3−、ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)−、
ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)−、ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2ＣＨ3)−など、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ
＝ＣＨＣＨ−(ＣＨ3)、−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−などが挙げられる。好ましい基は、
−ＣＨＣＨ3−である。式(Ｂ)および(Ｃ)で示される化合物については、ヒドロ
キシルアミン部分に直接結合した炭素上の４つの基は、得られた化合物がキラル
であるように直接でなければならない。
式(Ｃ)についての構造式において示されるように、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、異
なっていなければならず、好ましくは、Ｒ3は、Ａ1−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4は
、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ2-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基である。さ
らに好ましくは、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ2-6アルケニレン基である。最も好ま
しくは、Ｃ2アルキニルである。また、好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方は、水
素であり、他方は、Ｃ1-12アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。
式(Ｃ)において、Ａ1がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、好ま
しくは、所望により置換されていてもよい２−もしくは３−フラニル、所望によ
り置換されていてもよい２−もしくは３−チエニル、所望により置換されていて
もよいベンゾ(ｂ)フリル、または所望により置換されていてもよいベンゾ(ｂ)チ
エニルから選択される。好ましくは、Ａ1がアリールである場合、それは、所望
により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル環である。
式(Ｃ)の好ましい下位構造は、Ａ1が所望により置換されていてもよいフェニ
ル、所望により置換されていてもよいナフチル、所望により置換されていてもよ
い２−もしくは３−フラニル、または所望により置換されていてもよい２−もし
くは３−チエニルであり、好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、また
はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-8シクロアルキルである
場合である。
Ａ1部分についての好ましい任意の置換基は、１９９２年２月６日に公開され
たＷＯ９２／０１６８２［ブルックス（Ｂrooks）ら］に開示されたとおりであ
る［出典明示により本明細書の一部とする］。さらに好ましくは、該置換基は、
所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールオキシである。該アリ
ールまたはアリールオキシ上の好ましい置換基は、独立して、ハロゲン、ハロア
ルキル、アルコキシ、アルコールまたはアルキルである。さらに好ましくは、ハ
ロゲン、特に、１つ以上のフッ素である。
式(Ａ)で示される範囲内の化合物は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１４７７４［スミ
スクライン・ビーチャム］に開示されている［出典明示により本明細書の一部と
する］。式(Ｂ)で示される化合物は、ＵＳＰ ４,８７３,２５９［サマーズ（Ｓu
mmers）ら］に開示されている［出典明示により本明細書の一部とする］。式(Ｃ
)で示される化合物は、１９９２年２月６日に公開されたＷＯ９２／０１６８２
［ブルックスら］に開示されている[出典明示により本明細書の一部とする]。さ
らに、式(Ｃ)で示される範囲内の化合物は、１９９０年８月１９日に公開された
ＥＰＯ ０３８４ ５９４ Ａ［ウエルカム・ファウンデーション(Ｗellcome Ｆou
ndation)］に開示されている［出典明示により本明細書の一部とする］。
好ましくは、式(Ａ)で示される化合物の範囲内で、Ｒ1は、
Ｏ(ＣＨ2)m−Ａr−(Ｘ)v、(ＣＨ2)m−Ａr−(Ｘ)vまたはＳ(ＣＨ2)m−Ａr−(Ｘ)v
から選択され、ｍは、０〜３の値を有する数字であり、ｖは、１〜２の値を有す
る数字である。好ましくは、Ａrは、フェニルである。好ましいＸ基は、水素、
アルコキシ、ハロおよびＣＦ3であり、好ましくは、４位にある。さらに好まし
くは、Ｘは、水素またはハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ、さらに
好ましくは、フルオロである。二置換されている場合、該環は、好ましくは、２
,６位で、好ましくは、ハロゲンによって置換されている。さらに好ましくは、
Ｘは、フルオロまたはクロロ、さらに好ましくは、ジフルオロである。
式(Ｉ)の化合物について関心のある特別なＲ1基は、アルコキシ、フェネチル
、ベンジルオキシ、フェノキシおよびその置換誘導体である。特に、かかる基は
、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４−
クロロベンジルオキシ、４−フルオロフェノキシ、２,６−ジフルオロベンジル
オキシ、２−フェニルエチル、２−キノイルメトキシおよび２−ナフチルメトキ
シである。好ましくは、Ｗは、ＣＨ2(ＣＨ2)sまたはＯ(ＣＨ2)sであり、ｓは、
０または１の値を有する数字である。好ましくは、Ｒ3は、水素である。ＷがＣ
Ｈ2(ＣＨ2)sであり、ｓが１である場合、好ましい環置換は、ベンゾフラン環
の５位または６位であり、ｓが０である場合、好ましい位置は、４位または５位
であり、ＷがＯ(ＣＨ2)sである場合、対応する置換パターンは、例えば、ｓが１
である場合、７位または８位であり、ｓが０である場合、６位または７位である
。
好ましくは、式(Ｂ)で示される化合物の範囲内で、Ａは、−ＣＨ2−または−
Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−であり、Ｘは、硫黄または酸素であり、点線は、二重結合であり
、Ｙは、水素である。さらに好ましくは、Ａ1は、Ｃ(ＣＨ3)Ｈであり、Ｘは、硫
黄である。
好ましくは、式(Ｃ)で示される化合物の範囲内で、Ｒ1は、独立して、水素ま
たはメチルであり、さらに好ましくは、Ｒ1のうちの１つは、水素であり、他方
は、メチルであり、Ａ1は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所
望により置換されていてもよい２−もしくは３−フラニルである。さらに好まし
くは、Ａ1は、所望により置換されていてもよいフェノキシ基によって置換され
た２−フラニルである。該フェノキシ基は、所望により、ハロゲンによって、さ
らに好ましくは、フッ素によって、さらに好ましくは４位で置換されていてもよ
い。ＵＳＰ ４,８７３,２５９［サマーズら］および１９９２年２月６日に公開
されたＷＯ９２／０１６８２［ブルックスら］は、出典明示により本明細書の一
部とされるので、式(ＩＢ)および(ＩＣ)の化合物についてそこに開示されている
任意の置換基のリストは、本明細書においてこれ以上詳述しない。
好適なホモキラル有機酸ＨＡ*の例としては、ラセミアミンについての分割剤
として慣用的に使用されるホモキラル酸のうちから選択される有機緩酸、例えば
、(＋)／(２Ｒ,３Ｒ)−もしくは(−)／(２Ｓ,３Ｓ)−酒石酸などの二塩基酸また
はジベンゾイル−(２Ｓ,３Ｓ)−または(２Ｓ,３Ｒ)−酒石酸などのその誘導体、
または、さらに好ましくは、(Ｓ)−(＋)−または(Ｒ)−(−)−マンデル酸[Ｃ6Ｈ5
ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ2Ｈ]などの一塩基酸が挙げられる。モノエステルまたはアミド
のような酒石酸（または他の二塩基酸）のモノ誘導体も使用され、同様に、ベン
ジルのヒドロキシル基上で置換されたマンデル酸の誘導体も使用される。好まし
くは、樟脳スルホン酸などの強い有機酸は、避けるべきである。好適なホモキラ
ル有機酸は、通常の商業的供給者から容易に入手可能である。有機酸は、実
質的に純粋なホモキラル鏡像異性体であるべきである。有機酸は、好ましくは、
キラル純度が少なくとも９５％以上、さらに好ましくは、９７％以上、最も好ま
しくは、９９％以上である。
「ヒドロキシル保護基」なる用語は、本明細書では、ヒドロキシル基を保護す
るために使用され、分子の残部を妨害せずに基質分子に付加および除去される当
該技術分野でよく知られている基を示すために使用される。その好適な例として
は、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー」(
Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry)、グリーン・ティ・ダブリュ(Ｇ
reene Ｔ.Ｗ.)、ウィリィ、ニューヨーク、１９８１に挙げられている。ヒドロ
キシル保護基Ｚについての定義としては、所望により置換されていてもよいベン
ジル、メチル(Ｃ1-3)アルコキシ、メチルエトキシ(Ｃ1-3)アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、低級アルカノイル、アロイル、トリ
アルキルシリルおよびトリアルキルシリルエトキシメチルが挙げられる。
「アリール」または「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で使用される場
合、特別に定義しない限り、炭素原子５〜１６個を含有し、二または三環系を含
み、限定されないが、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む置換また
は非置換芳香族環系を意味する。代表的な例としては、限定されないが、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チアジニル、２−または３−チエニルお
よび２−または３−フラニル、ベンゾ(ｂ)フリルまたはベンゾ(ｂ)チエニルが挙
げられる。
「低級アルキル」または「アルキル」なる用語は、本明細書で使用される場合
、特別に定義しない限り、鎖長が特に制限されない限り炭素原子１〜１０個の直
鎖状または分枝鎖状基を意味し、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルな
どが挙げられる。
「アロイル」なる用語は、本明細書で使用される場合、ＡrＣ(Ｏ)−を意味し
（ここで、Ａrは、式(Ａ)における定義と同じである）、限定されないが、ベン
ジル、１−または２−ナフチルなどが挙げられる。
「アルカノイル」なる用語は、本明細書で使用される場合、(Ｃ1-10)Ｃ(Ｏ)−
を意味し（ここで、アルキルは、前記定義と同じである）、限定されないが、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、炭
素原子３〜８個を有する環状基を意味し、限定されないが、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
所定のラセミヒドロキシルアミンについて、いくつかのホモキラル有機酸がそ
れ以外のものよりも分割剤として有効であることは、当業者に明らかである。好
適な組合せは、簡単な実験によって当業者により容易に決定され、好ましい組合
せは、ジアステレオ異性体酸付加塩を有効に精製させるものである。
式(Ｉ)で示される好適なジアステレオ異性体酸付加塩の例としては、
(Ｓ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン(Ｒ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン(Ｒ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(６−[２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ]−２,３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−イル)ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(６−[２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ]−２,３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−イル)ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル−エチル)ヒドロキシルアミン(
Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル−エチル)ヒドロキシルアミン(
Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル−エチル)ヒドロキシルアミン
(Ｒ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル−エチル)ヒドロキシルアミン(
Ｒ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]−３−ブチン
−２−イル]ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]−３−ブチン
−２−イル]ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]−３−ブチン
−２−イル]ヒドロキシルアミン(Ｒ)−マンデル酸塩；または
(Ｒ)−Ｎ−(４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]−３−ブチン
−２−イル]ヒドロキシルアミン(Ｒ)−マンデル酸塩；
(Ｅ)−Ｎ−３[３−(４−フルオロフェノキシ)フェニル−１−メチル−プロパ
−２−エン−１−イル]ヒドロキシルアミン(Ｓ)−マンデル酸塩；
(Ｅ)−Ｎ−３[３−(４−フルオロフェノキシ)フェニル−１−メチル−プロパ
−２−エン−１−イル]ヒドロキシルアミン(Ｒ)−マンデル酸塩
が挙げられる。
(４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]−３−ブチン−２−イル]
部分についての別の命名は、３−[５−(４−フルオロフェニル)−２−フラニル]
−１−メチル−２−プロパニルである。
式(Ｉ)で示されるジアステレオ異性体酸付加塩は、対応するホモキラルヒドロ
キシルアミンをホモキラル有機酸ＨＡ*で処理することによって慣用的に形成さ
れるが、さらに一般的には、該塩は、対応するラセミヒドロキシルアミンの分割
において中間生成物として得られることが容易に認識されるであろう。かくして
、さらに一般的な出発物質は、対応するラセミヒドロキシルアミンであろう。さ
らに、別の有用な出発物質は、例えば、同一または異なるジアステレオ異性体酸
付加塩の形成を介してヒドロキシルアミンを分割しようとする予め不完全な試み
の結果として得られた部分的に分割されたヒドロキシルアミンである。
したがって、本発明は、アルコールまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中、対
応するラセミまたは部分的に分割されたヒドロキシルアミンをホモキラル有機酸
ＨＡ*で処理して、一対のジアステレオ異性体酸付加塩を形成し、次いで、好適
な手段、例えば、分別晶出によって製造する前記定義の式(Ｉ)のジアステレオ異
性体酸付加塩の製造方法を提供するものである。
好ましくは、実質的に等価量のヒドロキシルアミンおよび有機酸を使用する。
有機酸が二塩基である場合、好ましくは、一水素塩が形成される。好ましくは、
有機酸は、マンデル酸である。１：１の割合が好ましいが、２：１の割合も、こ
の方法において好結果を与えた。
好適な溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、または所望に
より酢酸を有していてもよいアルコール、例えば、メタノール、エタノールまた
はイソプロパノール、好ましくは、メタノールまたはエタノール、さらに好まし
くは、酢酸を有するメタノールなどの酸付加塩形成において一般に使用されるも
のが挙げられる。好ましくは、溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸を有するメタノー
ルである。
好ましくは、溶媒は、最初の塩形成に続いて、ジアステレオ異性体塩の１つが
選択的に沈殿し、これにより、少なくとも一部の分離が行われるように選択され
る。別法としては、最初の塩形成溶媒を完全にまたは部分的に別のものに置き換
えるのが好ましく、分別晶出によってさらに有効に分離される。
好ましくは、塩形成は、効率的に撹拌しつつ、温度制御を伴って行われ、その
結果、好適な溶媒が選択されると、分別晶出は、制御された形態で生じる。
当業者は、ジアステレオ異性体酸付加塩の実質的に完全な分離は、単一工程で
は行われず、したがって、所望のレベルの純度が得られるまで、さらなる分離工
程を介して不純な塩を処理することが必要であると思われる。分別晶出を使用す
る場合、これは、最初の塩形成工程で使用される溶媒形態を変化させることを含
む。該塩のジアステレオ異性体純度は、塩の融点などの物理的パラメーターを介
して、または、1Ｈ ｎｍｒ分光学によって容易にモニターされる。別法としては
、遊離ヒドロキシルアミンを塩から得、その旋光を測定するか、キラル固定相を
使用してｈｐｌｃによって、または、キラルシフト試薬を使用して1Ｈ ｎｍｒ分
光
学によってアッセイされる。該溶液に好ましいジアステレオ異性体形を接種する
ことによるなどの結晶化工程の最適化は、再結晶とは対照的に直接的結晶化を可
能にする。
式(Ｉ)で示されるジアステレオ異性体塩は、対応するホモキラルヒドロキシル
アミンの製造における中間体として有用である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、好適な溶媒中、好ましくは、pＨ
および温度の制御下、前記定義の式(II)[Ｒ*ＮＨＯＺ][ＨＡ*]のジアステレオ異
性体塩を好適な塩基で処理して、対応するホモキラルヒドロキシルアミンを得、
次いで、好適な有機溶媒中への抽出によって、前記定義の有機酸[ＨＡ*]から分
離することからなる前記定義の式(Ｉ)[Ｒ*ＮＨＯＺ]で示されるホモキラルヒド
ロキシルアミンまたはその塩の製造方法を提供するものである。本発明のもう１
つの優れた態様は、この方法におけるホモキラル酸の回収であり、該酸を再利用
することができるので費用を低下させることかできる。
好適な塩基としては、水酸化アンモニア水溶液などの緩アミン塩基が挙げられ
る。好適な溶媒としては、水が挙げられる。
式(II)で示される化合物の範囲内で、新規であり、中間体として有用である化
合物のサブセットが存在すると思われる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式(III)：
(Ｒ*)1ＮＨＯＺ (III)
［式中、Ｚは、式(Ｉ)における定義と同じであり、
ａ）(Ｒ*)1は、式：
（式中、Ａ1は、Ｃ*（ヒドロキシルアミン基に隣接するキラル炭素）を含有
し、
Ａ1は、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基であり、
Ｙは、各々の場合、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハ
ロ置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ1−Ｃ12アルコ
キシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12チオアルキル、アリール、アリール
オキシ、アロイル、Ｃ1−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリールアルケニル
、Ｃ1−Ｃ12アリールアルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アリールチオアルコキシ、ならびに
アリール、アリールオキシ、アロイル、Ｃ1−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ2−Ｃ12
アリールアルケニル、Ｃ1−Ｃ12アリールアルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アリールチオア
ルコキシの置換誘導体（ここで、置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ12
アルキル、アルコキシおよびハロ置換アルキルから選択される）から選択され、
ｎは、１〜５であり、
Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ(Ｏ)2またはＮＲ1であり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、アロイルまたはアル
キルスルホニルであり、
五員環内の点線は、単結合または二重結合を意味する）
で示されるホモキラル有機酸基であるか、または、
ｂ）(Ｒ*)1は、式：
（式中、
Ａ1は、Ｃ5-20アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、
アリールシクロアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ
ル、アリールチオアルキル、アリールＮＨ−アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−(ア
ルキルカミノアルキル)、Ｎ−(アリール−アルキルアミノアルキル)、Ｎ−(アリ
ール−アルキル)−Ｎ−(アルキルアミノ)アルキル、所望により置換されていて
もよい２−もしくは３−フリル、所望により置換されていても
よい２−または３−チエニル、所望により置換されていてもよいベンゾ(ｂ)フリ
ル、または、所望により置換されていてもよいベンゾ(ｂ)チエニルであり、
Ｒ1は、水素またはＣ1-2アルキルである）
で示されるホモキラル有機基である］
で示されるホモキラルヒドロキシルアミンまたはその塩、好ましくは医薬的に許
容される塩を提供するものである。
かかる好適なホモキラル(Ｒ*)1部分の例としては、
(＋)−および(−)−Ｎ−３−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフ
リル)、
(＋)−および(−)−Ｎ−[４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]
−３−ブチン−２−イル]、または
(＋)−および(−)−Ｎ−３−(６−[２,６−ジフルオロベンジルオキシ]−２,
３−ジヒドロベンゾフリル)
が挙げられる。
式(IIIＡ)および(IIIＢ)から得られた好適なホモキラルヒドロキシルアミンの
例としては、
(Ｓ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン、
(Ｒ)−Ｎ−(６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)
ヒドロキシルアミン、
(Ｓ)−Ｎ−(６−[２,６−ジフルオロベンジルオキシ]−２,３−ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル)ヒドロキシルアミン、
(Ｒ)−Ｎ−(６−[２,６−シフルオロベンジルオキシ]−２,３−ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル)ヒドロキシルアミン、
(＋)−および(−)−Ｎ−[４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−フリル]
−３−ブチン−２−イル]ヒドロキシルアミン
が挙げられる。
式(IIIＡ)および(IIIＢ)を有するホモキラルヒドロキシルアミンは、式(Ｉ)の
ホモキラルヒドロキシルアミンについての前記に従って得られる。
ホモキラルヒドロキシルアミンは、とりわけ、対応するホモキラルヒドロキシ
尿素およびヒドロキサメート誘導体の製造における中間体として有用である。
したがって、別の態様では、本発明は、ヒドロキシルアミン官能基をヒドロキ
シ尿素またはヒドロキサメートに変換する能力を有する試薬で前記定義の式(III
)で示されるホモキラルヒドロキシルアミンを処理することからなる式(IV)：
(Ｒ*)1Ｎ(ＯＺ)ＣＹ1Ｒ6 (IV)
［式中、(Ｒ*)1は、式(IIIＡ)および(IIIＢ)における定義と同じであり、Ｚは、
式(Ｉ)における定義と同じであり、
Ｙ1は、酸素または硫黄であり、
Ｒ6は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ1-6)
アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ
置換(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシルまたは(Ｃ1-6)アルコキシによって置換され
ていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、または、Ｒ6は、基ＮＲ7
Ｒ8であり、
Ｒ7は、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり、
Ｒ8は、水素、(Ｃ1-6)アルキル、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換された(Ｃ1-6)アルキル、所望により、ハロ、ニトロ
、シアノ、(Ｃ1-12)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1 -6
)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニ
ル、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アル
キルスルフィニルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルからなる群から選択される
置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、
または、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、５〜７個の環原子を有する環を形成す
る（ここで、環原子は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原
子を含んでもよい）］
で示されるホモキラル化合物またはその塩、好ましくは、医薬的に許容される塩
の製造方法を提供するものである。
前記試薬は、よく知られており、ＵＳＰ ４,８７３,２５９［サマーズら］に
開示されたものが挙げられる。有用な試薬としては、イソシアン酸トリメチルシ
リル、シアン化アルカリ金属、ホスゲンまたはホスゲン等価物、続いてアンモニ
アまたはアミン（ヒドロキシ尿素について）またはアシル化剤、例えば、塩化ア
シルまたは酸無水物（ヒドロキサメートについて）が挙げられる。
より詳細には、式(IV)のヒドロキシ尿素の好適な製造方法は、Ｚが水素または
ヒドロキシル保護基である前記式(III)の化合物を、
（ｉ）イソシアン酸トリメチルシリルで処理し、次いで、塩化アンモニウムで
処理するか、
（ii）酸性溶液中、シアン化ナトリウムまたはカリウムで処理するか、
（iii）塩化水素ガスで処理し、次いで、ホスゲンもしくはホスゲン等価物（
対応する塩化カルバモイル中間体を得るため）、または、エチルクロロホーメー
トなどのアルキルクロロホーメート（カルバメート中間体を得るため）、次いで
、該中間体をアンモニア水溶液または置換アミンで処理し、次いで、所望により
、保護基Ｚを除去すること
を含む。
式(IV)で示されるヒドロキサメートの好適な製造方法は、Ｚが水素またはヒド
ロキシル保護基である前記式(III)で示される化合物を、有機溶媒中、所望によ
り塩基の存在下、例えば塩化アセチルの如き塩化アシルまたは酸無水物などのア
シル化剤で処理し、次いで、所望により、保護基を除去することを含む。
前記方法における式(Ｉ)、(III)および(IV)で示される化合物において有用な
保護基Ｚの好適な例としては、以下のものが挙げられる（括弧内にその切断方法
を示す）。
（ｉ）ベンジル、置換ベンジルまたはベンジルカーボネート（水素化分解また
は三塩化アルミニウムの存在下、エタンチオールによる）、
（ii）トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルエトキシメチル（無水フ
ッ化アミンまたは緩酸条件）、
（iii）テトラヒドロピラニル、(Ｃ1-3)アルコキシ(Ｃ1)アルキルまたは(Ｃ1- 3
)アルコキシ(Ｃ2)アルコキシ(Ｃ1)アルキル（メタノールまたは希ＨＣl中、ピ
リジニウム４−トルエンスルホネートなどの緩酸処理）、
（iv）ｔ−ブチルオキシカルボニル（トリフルオロ酢酸、トレメチルシリルト
リフラートおよび２,６−ルチジン、または無水エーテル性ＨＣl）、および
（ｖ）低級アルカノイルまたアロイル基（炭酸カリウムなどの好適な塩基）。
以下の実施例により、本発明を説明するが、単なる説明であり、如何なる場合
も本発明を限定するものではない。
実施例１(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル−エチル)ウレア
ａ）.（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）アミン（Ｓ）−マンデレート
２０.０ｇ（０.１０３モル）のラセミ体のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル−エチル）アミンおよび２００ｍｌのＭｅＯＨ（スチー
ムバスで加熱）、次いで、２５ｍｌのＭｅＯＨ中の１５.７５ｇの（Ｓ）−（＋
）−マンデリン酸を一度に添加した。さらに５分間撹拌しながら加熱し、次いで
、室温までゆっくりと冷却し、氷浴で１時間冷却し、濾過し、収集し、次いで、
乾燥して５.１３ｇ（収率１４.４％）の（Ｒ）−ヒドロキシルアミン（Ｓ）−（
＋）−マンデレートを得た。ＴＬＣで１個のスポット、キラルＨＰＬＣで純度９
９％以上。
ｂ）.（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）アミン
５.１３ｇの（Ｒ）−ヒドロキシルアミン（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩を
ＥｔＯＡｃ中に取り、水を添加し、冷却し、次いで、濃ＮＨ4ＯＨを撹拌しなが
ら添加してｐＨ〜９.０とした。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した
。ＥｔＯＡｃを集め、水洗し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して出
発ラセミ体混合物から２.７２ｇ（収率１３.６％）を得た。キラルＨＰＬＣで純
度９９％以上；ＴＬＣで１個のスポット。融点＝１０７〜１０８℃。
ｃ）.（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）ウレア
２.７２ｇ（０.０１４モル）の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［
ｂ］チエン−２−イル−エチル）アミンおよび２７ｍｌのＴＨＦ、次いで、３.
０ｍｌ（０.０２１モル）のＴＭＳイソシアネートを混合物し、０.５時間加熱還
流し、氷浴中５℃で冷却し、次いで、得られた固体を濾別した。濾液を濃縮し、
再少量のＤＭＦ中に取り、活性炭（DarcoR）で脱色し、氷で処理し、得られた固
体を集め、乾燥し、次いで、上記固体と併せて２.９ｇの粗ヒドロキシウレアを
得た。ＣＨ3ＣＮから２回再結晶を行って１.７１ｇ（収率５１.７％）を得た。
ＨＰＬＣ：９９.４％；［α］Ｄ＝＋５０.７（Ｃ＝１.７,ＭｅＯＨ,２５℃）；
融点＝１５６〜１５８℃。
実施例２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エチル） ウレア
ａ）.（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）アミン（Ｒ）−マンデレート
１６.７ｇ（０.０８６モル）のラセミ体のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル−エチル）アミンおよび１６７ｍｌのＭｅＯＨ（スチー
ムバスで加熱）、次いで、２５ｍｌのＭｅＯＨ中の１３.１５ｇ（０.０８６モル
）の（Ｒ）−（−）−マンデリン酸を一度に混合した。さらに５分間撹拌しなが
ら加熱し、次いで、ゆっくりと（一晩かけて）室温まで冷却し、氷浴で１時間冷
却し、濾過し、収集し、次いで、乾燥して１３.１５ｇ（４４.３％）の（Ｓ）ヒ
ドロキシルアミン（Ｒ）−（−）−マンデレートを得た。ＴＬＣで１個のスポッ
ト、キラルＨＰＬＣで純度９９％以上。
ｂ）.（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）アミン
１３.１５ｇ（０.０３８モル）の（Ｓ）ヒドロキシルアミン（Ｒ）−（−）−
マンデリン酸塩をＥｔＯＡｃ中に取り、水を添加し、冷却し、次いで、
濃ＮＨ4ＯＨを撹拌しながら添加してｐＨ〜９.０とした。層分離させ、水層をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃを集め、水洗し、乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮して出発ラセミ体混合物から５.５ｇ（収率３２.９％）を得た
。キラルＨＰＬＣで純度９９％以上；ＴＬＣで１個のスポット。融点＝１１０〜
１１１℃。
ｃ）.（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−エ チル）ウレア
５.２５ｇ（０.０２７モル）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［
ｂ］チエン−２−イル−エチル）アミンおよび５３ｍｌのＴＨＦ、次いで、５.
８ｍｌ（０.０４１モル）のＴＭＳイソシアネートを混合物し、０.５時間加熱還
流し、氷浴中５℃で冷却し、次いで、得られた固体を濾別した。濾液を濃縮し、
再少量のＤＭＦ中に取り、活性炭（DarcoR）で脱色し、氷で処理し、得られた固
体を集め、乾燥し、次いで、上記固体と併せて２.９ｇの粗ヒドロキシウレアを
得た。ＣＨ3ＣＮから２回再結晶を行って３.０１ｇ（収率４７.２％）を得た。
ＨＰＬＣ：９９.４％；［α］D 25°＝５０.７（Ｃ＝１.７,ＭｅＯＨ）；融点＝
１５８〜１６０℃。
実施例３（Ｓ）Ｎ−［６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］ −ヒドロキシルアミン ａ）Ｄ−酒石酸塩を経由するヒドロキシルアミンの分割
６−ベンジルオキシ−３−（Ｎ）−ヒドロキシルアミノ−２,３−ジヒドロベ
ンゾフラン（０.８８ｇ）を３０ｍｌのＭｅＯＨに加熱しながら溶解し、溶液を
いくぶん冷却し、１０ｍｌのＭｅＯＨ中のＤ−（Ｓ,Ｓ）酒石酸（０.５１４ｇ）
の溶液を撹拌しながら一度に添加した。速やかな結晶化が起こり、固体および上
清を５℃で一晩貯蔵し、次いで、濾過し、風乾した（収量１.６ｇ）。これを２
０ｍｌのＡｃＯＨとともに撹拌し、混合物を６５〜７０℃まで加熱し、その時点
で完全な溶液が得られた。溶液を約１０℃まで冷却し、かき取って結晶固体を得
た。数分間撹拌後、固体を濾過し、風乾して３１４ｍｇ（４５％）の最初のク
ロップを得た。融点１６９〜１７０℃（分解）。第２のクロップ−７０ｍｇ（１
０％）。融点１６６〜１６８℃（分解）。
最初のクロップのうち１９ｍｇをいくらかのＭｅＯＨを含有するアンモニア水
に溶解し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して１２ｍｇ
の固体残渣を得た。２５ｃｍのキラルＨＰＬＣ−キラルパックＡＤ（chiralpack
AD）（アミロース）カラム、移動相９０％ヘキサン,１０％（ＣＨ3）2ＣＨＯＨ
、流速１ｍｌ／分によるアッセイ。結果：２５.２分−（９５％,３０.７ｍ−４.
１％（９１.８％ｅ.ｅ.）。［α］D 25°＋１８.６°）評価された［α］D 25°１
００％ｅ.e.マテリアル：（＋）２０.３°。ｂ）ヒドロキシルアミンからヒドロキシウレアへの変換
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−（Ｎ）−ヒドロキシルアミノ−２,３−ジ
ヒドロベンゾフランの一部（約１０ｍｇ）を約０.５ｍｌのＴＨＦ（モレキュラ
ーシーブで乾燥）に溶解し、５０μｌのイソシアン酸トリメチルシリル（過剰量
）を添加した。アルゴン下で反応混合物を室温で２日間撹拌し、その間に混合物
が乾固した。白色残渣固体をＴＨＦに分散し、固体を濾過して３ｍｇを得た。融
点（わずかに分解）１９０℃。キラルＨＰＬＣによりこの生成物が（Ｓ）Ｎ−［
６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］ヒドロキシウ
レアと同じであることが示された：キラセルＯＪ（chiracel OJ）４.６ｍｍｘ
２５ｃｍカラム、６０％ヘキサン,４０％ＥｔＯＨのイソクラチック移動相、流
速１ｍｌ／分（２１０ｎｍ）Ｓ−１７.９分、（Ｒ−１２.１分、ピークなし）。
別の条件下にて：ｃ）（Ｓ）−ヒドロキシルアミンの（Ｓ）−ヒドロキシウレアへの変換
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−（Ｎ）−ヒドロキシルアミノ−２,３−ジ
ヒドロベンゾフランの一部（１.４ｇ）をアルゴン下で、１５ｍｌのＴＨＦ中、
室温において撹拌し（固体状の粉末および固まり−かなり難溶）、イソシアン酸
トリメチルシリル（１．１１ｍｌ）を一度に添加した。すぐに白色沈殿が生成し
、それが重くなり、明らかに存在する出発物質の固まりの撹拌を妨げた。さらに
１５ｍｌのＴＨＦを添加し、反応混合物を加熱還流した。反応混合物は徐々に滑
らかになったが、不溶性白色物質が残存した。反応混合物を１時間還流し、次い
で、冷却し、濾過して白色固体１.３１ｇ（８０％）を得た。逆相ＨＰＬＣ−レ
イニン・グラド・ゾーバックス（Rainin Grad.Zorbax）４.６ｍｍ ｘ １５Ｃ
Ｍカラム,ＲＸＣ8,５０％ＭｅＯＨ,０.１％ＴＦＡ（aq）（５分）から１０分で
９０％ＭｅＯＨ,０.１％ＴＦＡ／ａｑ（１０分）まで、流速１ｍｌ／分；単一ピ
ーク（約１００％）１０.７分。キラルＨＰＬＣアッセイ：キラルＯＪ／４.６ｍ
ｍ ｘ ２５ｃｍカラム、４０％ＥｔＯＨ：６０％ヘキサンイソクラチック、１
ｍｌ／分、ＵＶ２１０ｎｍ 単一ピーク１８.３分（Ｓ−エナンチオマー）。（
Ｒ−エナンチオマーはピクなし）。融点１９０〜１９４℃（分解）。（ＣＤ3）2
ＳＯ（Gaspe）で得られた1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＭＲは一致。質量スペクトル（
ＰＩ）−３０１（ダルトン）−一致。
反応生成物試料（３７ｍｇ）をＥｔＯＨ（還流）に分散して３３ｍｇの結晶固
体を得た。試料を減圧乾燥した。Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ,６３.９９；
Ｈ,５.３７；Ｎ,９.３３。実測値：Ｃ,６３.８６；Ｈ,５.３０；Ｎ,９.１５。［
α］D 25°（１,ＤＭＦ）＋９０.２°。
実施例４（Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル ］ヒドロキシルアミン
メカニカルスターラー、温度計および還流濃縮器を装備した２２Ｌ容フラスコ
に、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジルオキシ−２,３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル］ヒドロキシルアミン（５５１.０ｇ，２.１４モ
ル）を入れ、得られた混合物を加熱還流した。ＭｅＯＨ（０.５Ｌ）中の（Ｓ）
−（＋）−マンデリン酸（３２５.８ｇ,２.１４モル）の溶液を、還流している
混合物に一度に添加した。加熱を５分間継続し、次いで、混合物をゆっくりと放
冷した。温度が５０℃に達した時点で、種結晶を混合物に添加し、生成した固体
を濾過により集め、乾燥した。収集した固体のＨＰＬＣ分析により、固体が８５
：１５の（Ｓ）：（Ｒ）−Ｎ−［６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−イル］ヒドロキシルアミンを含むことが示された。固体
（５１３.６ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）の入った２２Ｌ容フラスコに入れ、
次いで、撹拌し、０.５時間７０℃でい加熱し、ゆっくりと放冷した。温度が５
５℃に到達した時点で、生成した固体を濾過により集め、乾燥した。収集した固
体のＨＰＬＣ分析により、固体が＞９９％の（Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジルオキシ
−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］ヒドロキシルアミンを含んでいる
ことが示された。固体を２２Ｌ容フラスコに入れ、Ｈ2Ｏ（３Ｌ）およびＥｔＯ
Ａｃ（６Ｌ）を添加した。濃ＮＨ4ＯＨを添加することによりｐＨを９に合わせ
た。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で２回で抽出した。合わせた有機抽
出物を水（３Ｌ）で３回で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して標記化
合物（１４４.０ｇ,生成可能な全（Ｓ）−エナンチオマーの５２.３％）。
その塩をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ、次いで、過剰のアンモニア水を添加す
ることにより遊離ヒドロキシルアミンに変換された（Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジル
オキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］ヒドロキシルアミン−（Ｓ
）−マンデレートの試料についてキラルＨＰＬＣアッセイを行った。該アッセイ
系は、１０％イソプロパノール／ヘキサンを流速１ｍｌ／分で流すキラルパック
ＡＤカラム（４.６ｍｍ ｘ ２５ｃｍ）からなっており、２１０ｎｍの検出器
が用いられていた。単一ピークが２４.２分において観察された。
実施例５（Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル ］ヒドロキシウレア
メカニカルスターラー、温度計、ＣａＣｌ2乾燥管付き濃縮器を装備した５Ｌ
容３つ首フラスコに、Ｎ2雰囲気下で、ＴＨＦ（２.６Ｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［６
−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］ヒドロキシルア
ミン（１２９.０ｇ,０.５０１モル）を添加した。得られた混合物を室温で０.５
時間撹拌し、その際、イソシアン酸トリメチルシリル（１０７.２ｍＬ,８６.６
ｇ,０.７５２モル）を一度に添加した。次いで、混合物を１５分間加熱還流し、
次いで、氷浴で５℃まで冷却した。生成した沈殿を濾過により集めて白色固体を
得た。桃色固体の第２のクロップを、濾液濃縮物から得た。これを再少
量のＤＭＦ中に取り、加熱し、Ｄａｒｃｏで処理した。濾過および冷却により白
色固体を得、これを集め、乾燥し、最初のクロップと合わせた。合わせた固体を
ＥｔＯＨ（２０容）に溶解し、加熱還流し、冷却し、乾燥して標記化合物（１０
５.４ｇ,７０.２％）を得た；融点１９２.５〜１９３℃。
逆相ＨＰＬＣ（ゾーバックスＲＸＣ8カラム,４.６ｍｍ ｘ １５ｃｍ；移動
相は０.１：５０：５０のＴＦＡ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により単一ピークを得、キ
ラルＨＰＬＣ（キラセルＯＪ,４.６ｍｍ ｘ ２５ｃｍ；移動相は４０：６０の
ＥｔＯＨ／ヘキサン；流速１.０ｍｌ／分；２１０ｎｍのＵＶ検出器）により１
８.３分における単一ピークが得られた。
実施例６（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ ル）−ヒドロキシアミン ａ）６−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン
レゾルシノール（１６.０ｋｇ,１４５モル）、クロロアセトニトリル（１３.
２ｋｇ,１７５モル）および酢酸エチル（１９３ｋｇ,２１４Ｌ）からなる窒素下
で撹拌されている溶液に、塩化亜鉛（１１.０ｋｇ,８０.８モル）を添加し、混
合物を５℃に冷却した。内部温度が３０℃を超えないような速度で塩化水素ガス
（３１.２ｋｇ,８５５モル）を吹き込んだ。粘稠なスラリーをさらに２時間撹拌
し、減圧蒸留により溶媒を除去した。水（８０Ｌ）を添加し、残ったＥｔＯＡｃ
を減圧蒸留により除去した。混合物を６０まで加熱し、１時間撹拌した。温度を
２０まで冷却し、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（１４６Ｌ,１１３ｋｇ）
を添加し、混合物を１５分撹拌した。水層を分離し、有機層を水（５０Ｌ）で洗
浄した。層分離させ、減圧蒸留により有機層を除去した。９５％エタノール（５
０Ｌ）を添加し、すべてのｔ−ブチルメチルエーテルが除去されるまで蒸留を継
続した。次いで、９５％エタノール（２２０Ｌ）を添加し、次いで、酢酸ナトリ
ウム（２１.８ｋｇ,２６６モル）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。さら
に酢酸ナトリウム（３.５４ｋｇ,４３.２モル）を添加し、混合物をさらに１時
間還流した。混合物を５℃まで冷却し、遠心分離により固体を集
めた。これを９５％エタノール（５１Ｌ）、水（８００Ｌ）、９５％エタノール
（２９Ｌ）次いで、ヘキサン（３０Ｌ）で洗浄した。得られた物質を減圧下、４
０℃で乾燥して所望生成物（１６.５ｋg,７５％）を得、これをさらに精製せず
に使用した。ｂ）６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−ベンゾフラン
ＤＭＦ（１９２Ｌ）中の実施例６（ａ）の６−ヒドロキシ−３−オキソ−２,
３−ジヒドロベンゾフランの撹拌されている溶液に、炭酸カリウム（３１.０ｋ
ｇ,２２４モル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、臭化ベンジル（４５.２
ｋｇ,２６４モル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物
を水（６５１Ｌ）中に注ぎ、３０分撹拌し、遠心分離により生成物を集めた。粗
固体を水（５８０Ｌ）そして８０％エタノール（１００Ｌ）で洗浄し、次いで、
減圧乾燥して所望生成物（４９.１ｋｇ,９５％）を得、これをさらに精製せずに
使用した。ｃ）６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オキシム
上記実施例６（ｂ）の６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−
ベンゾフラン（２４ｋｇ,９９.９モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５.０
ｋｇ,２１６モル）、酢酸ナトリウム（２４.６ｋｇ,３００モル）およびエタノ
ール（２１６Ｌ）からなる撹拌されている混合物を２時間加熱還流した。混合物
を水（５３４Ｌ）中に注ぎ、容器を９５％エタノール（２０Ｌ）で濯ぎ、これを
水性混合物に添加して１時間撹拌した。遠心分離により固体を集め、水（６７０
Ｌ）そして９５％エタノール（８０Ｌ）で洗浄し、減圧下、５５℃で簡素して所
望生成物をオレンジ色固体（２４.３ｋｇ,９５％）として得て、これをさらに精
製せずに使用した。ｄ）（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３ −イル）−ヒドロキシルアミン
メタノール（２００Ｌ）およびジクロロメタン（２００Ｌ）中の上記実施例６
（Ｃ）の６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オキシム（
１６.０ｋｇ,６２.７モル）の５℃に冷却された撹拌されている混合物に、ピ
リジン−ボラン複合体（３２.１ｋｇ,３４５モル）を添加した。内部温度が１０
℃を超えない速度で６Ｎ ＨＣｌ溶液（６０.０Ｌ,３６０モル）を添加し、得ら
れた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、tert−ブチル
メチルエーテル（５０ｋｇ）、次いで、３Ｎ ＨＣｌ（６４Ｌ,１９２モル）を
添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、粗固体を遠心分離により集め、水
（５０Ｌ）で洗浄した。湿ケークを水（１９２Ｌ）中に懸濁し、５０％ＮａＯＨ
（４.０Ｌ）でｐＨを６.５〜７.０に合わせた。混合物を室温で一晩撹拌した。
濃ＮＨ4ＯＨ（２.８ｋｇ）でｐＨを９.５に合わせ、３０分撹拌し、生成物を遠
心分離により集め、水（２３０Ｌ）そしてエタノール（８０Ｌ）で洗浄し、減圧
下、５５℃で乾燥してわずかに灰色がかった白色固体（１４.２ｋｇ,８８％）を
得て、これをさらに精製せずに使用した。
実施例７（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル ）−Ｎ−ヒドロキシウレア
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３ −イル）ヒドロキシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩
メタノール（４６０Ｌ）中の実施例６（ｄ）の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジ
ルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾ−フラン−３−イル）−ヒドロキシルアミン
（１４.０ｋｇ,５４.４モル）の撹拌されている還流中の懸濁液に、メタノール
（３０Ｌ）中のＳ−（＋）−マンデリン酸（８.２９ｋｇ,５４.５モル）の溶液
を添加した。得られた透明溶液を３０分還流し、撹拌しながら１.５時間かけて
３８〜４０℃まで放冷した。反応混合物が３９℃まで冷えた時点で、（Ｓ）−Ｎ
−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ヒドロキ
シルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩（４ｇ）で種を作り、温度を３４
〜３６℃で３０分保った。次いで、懸濁液を２０〜２５℃まで１時間かけて冷却
し、この温度において４時間撹拌した。遠心分離により固体を集め、酢酸エチル
（３５Ｌ）で洗浄し、４５〜５０℃において減圧乾燥して白色固体（７.７０ｋ
ｇ,３４％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
キラルＨＰＬＣ分析により、所望（Ｓ）−エナンチオマーが９９.４％の純度で
あることが示された。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３− イル）ヒドロキシルアミン
水（１７４Ｌ）および酢酸エチル（４６５Ｌ）中の上記実施例７（ａ）の（Ｓ
）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ヒ
ドロキシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩（１８.０ｋｇ,４４.０モル
）の撹拌されている懸濁液に、ｐＨが約９.５になるまで濃ＮＨ4ＯＨ（約４.４
Ｌ）を添加した。溶液を１５分撹拌し、層分離させた。水層を酢酸エチル（２ｘ
１００Ｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（３ｘ１７５Ｌ）で洗浄した。層
分離させ、固体が出現し始めるまで酢酸エチルを減圧蒸留した。ヘキサン（３０
０Ｌ）を添加し、温度を５℃まで低下させ、１時間撹拌した。遠心分離により生
成物を集め、ヘキサン（９０Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色固体（１０.２ｋ
ｇ,９０％）を得、これをさらに精製せずに使用した。生成物は、キラルＨＰＬ
Ｃにより、９９％ｅ.ｅ.以上の純度であった。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３− イル）−Ｎ−ヒドロキシウレア
上記実施例７（ｂ）の（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン（１０.０ｋｇ,３８.９モル）、
ＤＭＦ（５０.０Ｌ）、および酢酸（３.３４Ｌ）からなる５℃に冷却された撹拌
されている溶液に、水（９.０Ｌ）中シアン化カリウム（４.７３ｋｇ,５８.３モ
ル）の冷溶液（０℃）を一度に添加した。内部温度が１０℃を超えないような速
度でこの冷溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。水（２１
３Ｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。遠心分離により生成物を
集め、湿ケークを水（４２５Ｌ）、次いでエタノール（４０Ｌ）で洗浄した。４
５〜５０℃で生成物を減圧乾燥して粗生成物（１１.４ｋｇ,９７％）をうすく灰
色がかった白色固体として得た。粗生成物（１１.０ｋｇ）をＤＭＦ／ＴＢＭＥ
（１１０Ｌ／２３３Ｌ）から再結晶し、ＴＢＭＥ（８９Ｌ）で洗浄して、
４５〜５０℃で減圧乾燥した後、所望化合物（９.１ｋｇ,８３％）を白色固体と
して得た。キラルＨＰＬＣによれば生成物は９９％ｅ.ｅ.以上の純度であると決
定された。
実施例８（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒド ロベンゾフラニル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン
ａ）６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ ベンゾフラン
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベ
ンゾフラン（１００ｇ,０.６７モル）の撹拌されている溶液に、炭酸カリウム（
１８５ｇ,１.３モル）を添加した。室温で５分撹拌した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ
）中のブロモ−２,６−ジフルオロトルエン（１７１.８ｇ,０.８３モル）の溶液
を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２.５Ｌ）中
に注ぎ、３０分撹拌し、濾過により生成物を集めた。粗固体を水（４Ｌ）、次い
で無水エタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して所望生成物（１８５ｇ
,９９％）を得、さらに精製せずに使用した。融点１３４〜１３８℃；３００
；６.６７〜６.７０（ｍ,２Ｈ）；６.９１〜６.９９（ｍ,２Ｈ）；７.３１〜７.
４１（ｍ,１Ｈ）；７.５６（ｄ,１Ｈ）。
ｂ）６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−３−オキシミノ−２,３−ジヒ ドロベンゾフラン
６−（ジフルオロベンジルオキソ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフ
ラン（１８５ｇ,０.６７モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９５.５ｇ,１.３
８モル）、酢酸ナトリウム（１０９.９ｇ,１.３４モル）およびタノール（１.４
Ｌ）ららなる撹拌されている混合物を３時間加熱還流した。混合物を水（２.４
Ｌ）中に注ぎ、フラスコを水（１Ｌ）で濯いだ。濾過によりオレンジ色固体を集
め、ヘキサン（２Ｌ）で洗浄し、５５℃で減圧乾燥して所望生成物をオレンジ色
固体（１８８.４ｇ,９６％）として得、さらに精製せずに使用した。融
アンチ異性体の混合物）ｄ５.０２（ｓ,０.５Ｈ）；５.１２（ｓ,２Ｈ）；５.２
０（ｓ,１.５Ｈ）；６.５０〜６.６８（ｍ,２Ｈ）；６.８９〜７.００（ｍ,２Ｈ
）；７.２８〜７.４１（ｍ,１Ｈ）；７.４８（ｄ,０.７５Ｈ）；７.５０〜７.７
０（ｂｒ,ｓ,１Ｈ）；８.１７（ｄ,０.２５）。
ｃ）（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジ ヒドロベンゾフラニル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン
５℃に冷却されたメタノール（１.８Ｌ）およびジクロロメタン（１.８Ｌ）中
の６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−３−オキシミノ−２,３−ジヒド
ロベンゾフラン（１６１.０ｇ,０.５５モル）の撹拌されている混合物に、ピリ
ジン−ボラン複合体（２８６ｇ,３.１モル）を添加した。内部温度が１０℃を超
えないような速度で６Ｎ ＨＣｌ溶液（５４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を
周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、tert−ブチルメチル
エーテル（５６０ｍＬ）、そして３Ｎ ＨＣｌ（５６０ｍＬ）を添加した。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、粗固体を濾過により集め、水（５００ｍＬ）で洗
浄した。湿ケークを水（３１０ｍＬ）中に懸濁し、５０％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）
でｐＨを６.５に合わせた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃ＮＨ4ＯＨでｐ
Ｈを９.５に合わせ、１時間撹拌し、濾過により生成物を集め、水（５００ｍＬ
）で洗浄し。５５℃で減圧乾燥してうすく灰色がかった白色固体（１４６.２ｇ,
９０％）を得、さらに精製せずに使用した。融点１４６〜１５０
２Ｈ）；４.４９〜４,５４（ｍ,１Ｈ）；５.０４（ｓ,２Ｈ）；６.０４（ｂｒ,
ｓ,１Ｈ）；６.４６〜６.４９（ｍ,２Ｈ）；７.１１〜７.１９（ｍ,２Ｈ）；７.
２４（ｄ,１Ｈ）；７.４５〜７.５３（ｍ,２Ｈ）。
実施例９（Ｓ）−（＋）−Ｎ−３−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３ −ジヒドロベンゾフラニル］−Ｎ−ヒドロキシウレア
ａ）（Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒド ロベンゾフラニル］−ヒドロキシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩
酢酸エチル（１.８７Ｌ）中の上記実施例６の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６
−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒドロベンゾ−フラニル］−Ｎ−ヒ
ドロキシルアミン（９３.７ｇ,０.３２モル）およびＳ−（＋）−メンデリン酸
（４８.８ｇ,０.３２モル）からなる撹拌されている懸濁液を加熱還流してほと
んど透明な溶液とした。溶液をブフナー漏斗で濾過し（粒子状物質を除去するた
めに）、室温で撹拌しながら１時間かけて放冷して結晶化させた。懸濁液を周囲
温度で２時間撹拌し、濾過により固体を集め、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄
し、４０℃で減圧乾燥して５０.６ｇの白色固体を得た。キラルＨＰＬＣにより
、５：１のジアステレオマー比であることが示された。（Ｓ）−Ｎ−［６−（２
,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒドロベンゾフラニル］−ヒドロ
キシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩（６０.９ｇ,０.１３７モル）を
ＥｔＯＡｃ（１.８５Ｌ）に懸濁し、加熱還流し、濾過し、濾液を撹拌しながら
徐々に周囲温度まで放冷した。次いで、混合物を冷却し、１５℃で１時間撹拌し
た。生成物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して４１.４ｇの
白色固体を得た。生成物は、キラルＨＰＬＣによれば、９９％ｅ.ｅ.以上の純度
であった。融点１４０〜１４５℃；［α］D＝＋１６１.５７°（ｃ １.０８,
４.４６（ｍ,２Ｈ）；４.４７〜４.５４（ｍ,１Ｈ）；５.００（ｓ,１Ｈ）；５.
０４（ｓ,２Ｈ）；６.４６〜６.４９（ｍ,２Ｈ）；７.１１〜７.１９（ｍ,２Ｈ
）；７.２３〜７.４２（コンプレックス ｍ,６Ｈ）；７.４５〜７.５５（ｍ,２
Ｈ）。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒド ロベンゾフラニル］−ヒドロキシルアミン
水（４２５ｍＬ）および酢酸エチル（１.０Ｌ）中の上記実施例９（ａ）の（
Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジヒドロベン
ゾ−フラニル］−ヒドロキシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩（４５.
４ｇ,０.１０モル）の撹拌されている懸濁液に、ｐＨが約９.５になるま
で濃ＮＨ4ＯＨ（約１５ｍＬ）を添加した。溶液を１５分撹拌し、層分離させた
。水層を酢酸エチル（２ｘ２１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（２
ｘ４２５ｍＬ）で洗浄した。層分離させ、固体が出現し始めるまで酢酸エチルを
減圧蒸留した。ヘキサン（８５０ｍＬ）を添加し、温度を５℃で低下させ、１時
間撹拌した。遠心分離により生成物を集め、ヘキサン（９０Ｌ）で洗浄し、減圧
乾燥して白色固体（２７.７ｇ,９３％）を得、これをさらに精製せずに使用した
。生成物は、キラルＨＰＬＣにより、９９％ｅ.ｅ.以上の純度であった。融点１
１８〜１２０℃；［α］D＝＋２０.８９°（ｃ １.４５,ＭｅＯＨ）；３００
４.４７〜４.５１（ｍ,１Ｈ）；５.０４（ｓ,２Ｈ）；５.９１（ｓ,１Ｈ）；６.
４６〜６.４９（ｍ,２Ｈ）；７.１１〜７.２０（ｍ,２Ｈ）；７.２４（ｄ,１Ｈ
）；７.４５〜７.５５（ｍ,２Ｈ）。
ｃ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−３−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキシ）− ２,３−ジヒドロベンゾフラニル］−Ｎ−ヒドロキシウレア
上記実施例９（ｂ）の（Ｓ）−Ｎ−［６−（２,６−ジフルオロベンジルオキ
シ）−２,３−ジヒドロベンゾフラニル］−ヒドロキシルアミン（２７.７ｇ,０.
０９４モル）、ＤＭＦ（１２３ｍＬ）、および酢酸（８.２ｍＬ）からなる５℃
に冷却された撹拌されている溶液に、水（２１ｍＬ）中シアン化カリウム（１１
.６ｇ,０.１４３モル）の溶液を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で３０
分撹拌した。水（４８０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
遠心分離により生成物を集め、湿ケークを水（５００ｍＬ）中にスラリー化した
。５０℃で生成物を減圧乾燥して粗生成物（２９.５ｇ,９２％）をうすく灰色が
かった白色固体として得た。該物質をＤＭＦ／ＴＢＭＥ／Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ／
５００ｍＬ／５００ｍＬ）から再結晶し、次いて、ヘキサン（５００ｍＬ）でス
ラリー化して所望生成物（２５.６ｇ,８０％）を、乾燥後白色固体として得た。
キラルＨＰＬＣによれば生成物は９９％ｅ.ｅ.以上の純度であると決定された。
［α］D＝＋７７.７９°（ｃ １.１８,ＭｅＯＨ）；
；４.５６（ｔ,１Ｈ）；５.０４（ｓ,２Ｈ）；５.７６〜５.８１（ｍ,１Ｈ）；
６.４８〜６.５１（ｍ,４Ｈ）；７.０７（ｄ,１Ｈ）；７.１２〜７.２０（ｍ,２
Ｈ）；７.４６〜７.５６（ｍ,１Ｈ）；９.１２（ｓ,１Ｈ）；質量スペクトル
ＣＩ／ＣＨ4 ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析 Ｃ16Ｈ14Ｆ2Ｎ2Ｏ4とし
て計算値：Ｃ,５７.１５；Ｈ,４.２０；Ｆ,１１.３０；Ｎ,８.３３、実測値：Ｃ
,５７.３３；Ｈ,４.１２；Ｆ,１０.９８；Ｎ,８.２７。
実施例１０（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ ル）−ヒドロキシルアミン
ａ）６−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾフラン
レゾルシノール（１６.０ｋｇ,１４５モル）、クロロアセトニトリル（１３.
２ｋｇ,１７５モル）および酢酸エチル（１９３ｋｇ,２１４Ｌ）からなる窒素下
で撹拌されている溶液に、塩化亜鉛（１１.０ｋｇ,８０.８モル）を添加し、混
合物を５℃に冷却した。内部温度が３０℃を超えないような速度で塩化水素ガス
（３１.２ｋｇ,８５５モル）を吹き込んだ。粘稠なスラリーをさらに２時間撹拌
し、減圧蒸留により溶媒を除去した。水（８０Ｌ）を添加し、残ったＥｔＯＡｃ
を減圧蒸留により除去した。混合物を６０まで加熱し、１時間撹拌した。温度を
２０まで冷却し、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（１４６Ｌ,１１３ｋｇ）
を添加し、混合物を１５分撹拌した。水層を分離し、有機層を水（５０Ｌ）で洗
浄した。層分離させ、減圧蒸留により有機層を除去した。９５％エタノール（５
０Ｌ）を添加し、すべてのｔ−ブチルメチルエーテルが除去されるまで蒸留を継
続した。次いで、９５％エタノール（２２０Ｌ）を添加し、次いで、酢酸ナトリ
ウム（２１.８ｋｇ,２６６モル）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。さら
に酢酸ナトリウム（３.５４ｋｇ,４３.２モル）を添加し、混合物をさらに１時
間還流した。混合物を５℃まで冷却し、遠心分離により固体を集めた。これを９
５％エタノール（５１Ｌ）、水（８００Ｌ）、９５％エタノール（２９Ｌ）次い
で、ヘキサン（３０Ｌ）で洗浄した。得られた物質を減圧下、４０℃で乾燥して
所望生成物（１６.５ｋｇ,７５％）を得、これをさらに精製せ
ずに使用した。ｂ）６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−ベンゾフラン
ＤＭＦ（１９２Ｌ）中の実施例１０（ａ）の６−ヒドロキシ−３−オキソ−２
,３−ジヒドロベンゾフランの撹拌されている溶液に、炭酸カリウム（３１.０ｋ
ｇ,２２４モル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、臭化ベンジル（４５.２
ｋg,２６４モル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を
水（６５１Ｌ）中に注ぎ、３０分撹拌し、遠心分離により生成物を集めた。粗固
体を水（５８０Ｌ）そして８０％エタノール（１００Ｌ）で洗浄し、次いで、減
圧乾燥して所望生成物（４９.１ｋｇ,９５％）を得、これをさらに精製せずに使
用した。ｃ）６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オキシム
上記実施例１０（ｂ）の６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロ−３−オキソ
−ベンゾフラン（２４ｋｇ,９９.９モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５.
０ｋｇ,２１６モル）、酢酸ナトリウム（２４.６ｋｇ,３００モル）およびエタ
ノール（２１６Ｌ）からなる撹拌されている混合物を２時間加熱還流した。混合
物を水（５３４Ｌ）中に注ぎ、容器を９５％エタノール（２０Ｌ）で濯ぎ、これ
を水性混合物に添加して１時間撹拌した。遠心分離により固体を集め、水（６７
０Ｌ）そして９５％エタノール（８０Ｌ）で洗浄し、減圧下、５５℃で簡素して
所望生成物をオレンジ色固体（２４.３ｋｇ,９５％）として得て、これをさらに
精製せずに使用した。ｄ）（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３ −イル）−ヒドロキシルアミン
メタノール（２００Ｌ）およびジクロロメタン（２００Ｌ）中の上記実施例１
０（ｃ）の６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オキシム
（１６.０ｋｇ,６２.７モル）の５℃に冷却された撹拌されている混合物に、ピ
リジン−ボラン複合体（３２.１ｋｇ,３４５モル）を添加した。内部温度が１０
℃を超えない速度で６Ｎ ＨＣｌ溶液（６０.０Ｌ,３６０モル）を添加し、得ら
れた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、tert−ブ
チルメチルエーテル（５０ｋｇ）、次いで、３Ｎ ＨＣｌ（６４Ｌ,１９２モル
）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、粗固体を遠心分離により集め
、水（５０Ｌ）で洗浄した。湿ケークを水（１９２Ｌ）中に懸濁し、５０％Ｎａ
ＯＨ（４.０Ｌ）でｐＨを６.５〜７.０に合わせた。混合物を室温で一晩撹拌し
た。濃ＮＨ4ＯＨ（２.８ｋg）でｐＨを９.５に合わせ、３０分撹拌し、生成物を
遠心分離により集め、水（２３０Ｌ）そしてエタノール（８０Ｌ）で洗浄し、減
圧下、５５℃で乾燥してわずかに灰色がかった白色固体（１４.２ｋｇ,８８％）
を得て、これをさらに精製せずに使用した。
実施例１１（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル ）−Ｎ−ヒドロキシウレア
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３ −イル）ヒドロキシルアミン,（Ｓ）−（＋）−マンデリン酸塩
メタノール（４６０Ｌ）中の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−
ジヒドロベンゾ−フラン−３−イル）−ヒドロキシルアミン（１４.０ｋｇ,５４
.４モル）の撹拌されている還流中の懸濁液に、メタノール（３０Ｌ）中のＳ−
（＋）−マンデリン酸（８.２９ｋｇ,５４.５モル）の溶液を添加した。得られ
た透明溶液を３０分還流し、撹拌しながら１.５時間かけて３８〜４０℃まで放
冷した。反応混合物が３９℃まで冷えた時点で、（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオ
キシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン,（Ｓ）−
（＋）−マンデリン酸塩（４ｇ）で種を作り、温度を３４〜３６℃で３０分保っ
た。次いで、懸濁液を２０〜２５℃まで１時間かけて冷却し、この温度において
４時間撹拌した。遠心分離により固体を集め、酢酸エチル（３５Ｌ）で洗浄し、
４５〜５０℃において減圧乾燥して白色固体（７.７０ｋｇ,３４％）を得、これ
をさらに精製せずに使用した。キラルＨＰＬＣ分析により、所望（Ｓ）−エナン
チオマーが９９.４％の純度であることが示された。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３− イル）ヒドロキシルアミン
水（１７４Ｌ）および酢酸エチル（４６５Ｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジ
ルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン,（Ｓ
）−（＋）−マンデリン酸塩（１８.０ｋｇ,４４.０モル）の撹拌されている懸
濁液に、ｐＨが約９.５になるまで濃ＮＨ4ＯＨ（約４.４Ｌ）を添加した。溶液
を１５分撹拌し、層分離させた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００Ｌ）で洗浄し、
有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（３ｘ１７５Ｌ）で洗浄した。層分離させ、固体が出現
し始めるまで酢酸エチルを減圧蒸留した。ヘキサン（３００Ｌ）を添加し、温度
を５℃まで低下させ、１時間撹拌した。遠心分離により生成物を集め、ヘキサン
（９０Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色固体（１０.２ｋｇ,９０％）を得、これ
をさらに精製せずに使用した。生成物は、キラルＨＰＬＣにより、９９％ｅ.ｅ.
以上の純度であった。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３− イル）−Ｎ−ヒドロキシウレア
（Ｓ）−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）ヒドロキシルアミン（１０.０ｋｇ,３８.９モル）、ＤＭＦ（５０.０Ｌ）、
および酢酸（３.３４Ｌ）からなる５℃に冷却された撹拌されている溶液に、水
（９.０Ｌ）中シアン化カリウム（４.７３ｋｇ,５８.３モル）の冷溶液（０℃）
を一度に添加した。内部温度が１０℃を超えないような速度でこの冷溶液を添加
した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。水（２１３Ｌ）を添加し、混合
物を周囲温度で１時間撹拌した。遠心分離により生成物を集め、湿ケークを水（
４２５Ｌ）、次いでエタノール（４０Ｌ）で洗浄した。４５〜５０℃で生成物を
減圧乾燥して粗生成物（１１.４ｋｇ,９７％）をうすく灰色がかった白色固体と
して得た。粗生成物（１１.０ｋｇ）をＤＭＦ／ＴＢＭＥ（１１０Ｌ／２３３Ｌ
）から再結晶し、ＴＢＭＥ（８９Ｌ）で洗浄して、４５〜５０℃で減圧乾燥した
後、所望化合物（９.１ｋｇ,８３％）を白色固体として得た。キラルＨＰＬＣに
よれば生成物は９９％ｅ.ｅ.以上の純度であると決定された。
上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に特
別に開示された具体例の改変および改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。
さらなる努力をせずに、当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用する
ことができると確信する。それゆえ、本明細書中の実施例は単に説明のためのも
のであって、何ら本発明の範囲を限定するものではない。排他的な権利または特
権が請求されている本発明の具体例は以下のごとく定義される。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ
(72)発明者 ロス，スティーブン・トレイ
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19312、
バーウィン、オールド・ステート・ロード
718番