TW383299B - Triazole derivative, preparation process thereof and pharmaceutical comprising the same as an effective - Google Patents

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A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 1 製 程 (2 C - 3) ： 1 1 化 合 物 (1 a ) 也 可 從 化 合 物 (2 C ) 經化 合物 (3)來製造 0 1 1 此 時 > 化 合 物 (3) 乃 令 1 莫 耳 化 合物 (2 c ) 與 1〜2莫耳 環 /-—V 請 1 先 [ 氧 甲 基 化 劑 如 7j& m 化 三 甲 亞 6風 或 碘化 三甲 m 在溶劑中 有 閱 1 2- -5 莫 耳 鹼 之 存 在 下 反 應 〇 溶 劑 可適 用二 甲 亞眼。必 要 背 面 1 之 1 時 可 於 溶 劑 加 乙 醚 9 四 氫 呋 喃 等 。鹼 之例 包 括 NaOH , 注 意 1 I K0H , Ba (0H ) 2 r 碳酸納， 碳酸鉀及N aH , 尤 宜NaH °反 事 項 真 1 1 應 溫 度 為 -100 溶 劑 之 沸 點 9 尤宜 -40 〜50*0 ° 填 寫 本 ! 裝 製 程 (3 -1 a ) 頁 1 I 從 化 合 物 (3) 合 成 化 合 物 (1 a ) 乃令 化合 物 (3)與 1， 2 , 1 1 4- 二 唑 或 其 鹼 金 羼 鹽 在 溶 劑 中 有 鹼之 存在 下 反應。溶 劑 1 1 可 用 N , H- 二 甲 基 甲 醯 胺 f 乙 腈 9 N , N- 二甲 基 乙醯胺或 二 1 訂 甲 亞 m 9 鹼 之 例 包 • 括 Na 0H • Κ0Η , Ba(OH) 2 , 碳酸納， 1 碳 酸 鉀 及 第 三 丁 醇 鉀 〇 反 應 溫 度 為ου〜溶劑之沸點， 1 1 尤 宜 20 60 〇 1 I 製 程 (1 a * lb ): 1 1 化 合 物 (lb) 可 由 1 莫 耳 化 合 物 (la) 與約 1 當量，宜 約 Ϊ I 1 . 2當量氧化劑反應來製造 ，氧化劑之例包括間氯過苯 1 | 甲 酸 > 過 氧 化 氫 f 4J1 姆 乙 酸 » 過 釕 酸四 丙基 铵 ,四氧化 锇 1 1 * 過 錳 酸 鉀 及 臭 氧 〇 適 用 溶 劑 包 括氯 仿， 二 氯甲烷， 乙 1 1 酸 1 甲 醇 • 水 及 乙 腈 〇 反 應 溫 度 為-40 1C - -溶劑之沸點， i 宜 0 ^ -50¾ >為增進產率， 可用觸媒， 例如二氣化硒， 1 1 m 酸 納 • 鉬 酸 納 及 氟 化 釩 • 宜 鎢 酸納 〇 1 I 製 程 (1 b- 1 c ) 及 製 程 (1 a - 1 c ): 1 -10- 1 1 1 1 本f張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 ) 1 1 苛 景 1 1 本 發 明 為 有 翮 新 穎 —^ 啤 衍 生 物 尤 其 兼 具 優 異 抗 真 菌 1 1 作 用 反 高 安 全 性 之 新 穎 ~~*. 唑 衍 生 物 t Μ 其 為 有 效 成 分 之 ，V 請 1 先 1 醫 m 赘 其 中 間 體 及 其 製 法 0 閱 1 相 關 技 術 背 1 | 之 1 真 菌 症 可 分 為 ___* 型 » 即 以 種 種 髮 癖 » 滇 癖 9 乾 癬 i 皮 注 意 1 I 念 珠 菌 症 等 為 代 表 之 表 面 真 菌 症 » 及 Μ 真 菌 性 腦 膜 炎 9 拳 項 1 I 再 % 呼 吸 器 官 之 真 菌 感 染 症 » 真 菌 血 症 > 尿 道 之 真 菌 症 等 為 填 寫 本 裝 代 表 之 深 部 真 菌 症 〇 其 中 如 念 珠 菌 症 或 曲 霉 症 等 深 部 真 頁 1 | 菌 症 近 年 因 頻 用 抗 癌 化 學 治 療 劑 或 免 疫 抑 制 劑 或 因 Η IV 1 1 感 染 而 降 低 生 物 免 疫 等 而 顯 著 地 增 加 ◊ 故 殷 望 對 抗 這 種 1 | 真 菌 之 有 效 成 分 醫 藥 〇 1 訂 作 為 醫 藥 有 效 對 抗 曲 霉 及 念 珠 菌 者 已 知 Am p h 〇 t e r 1 C in 1 B 及 唑 基 化 合 物 如 F 1 U C on a z ο 1 ell t Γ a c on a z ο I e , 但 1 I 這 種 翳 藥 仍 不 多 0 故 更 有 效 抗 真 菌 劑 仍 在 研 發 中 ο 例 如 1 1 含 甲 磺 m 基 之 化 合 物 ( B 本 特 開 昭 6 1 -85369 * 特 開 平 1 1 3- 223266 等 ) 及 含 二 氟 亞 甲 基 之 化 合 物 ( 曰 本 特 開 昭 *·. I 59 -1 63374, 特開平5 -1 63269等） 為已知唑基化合物： 1 1 已 知 之 深 部 真 菌 症 之 治 療 劑 各 在 安 全 及 抗 真 菌 作 用 上 1 1 成 問 題 對 曲 霉 或 念 珠 菌 不 —. 定 有 效 〇 故 本 發 明 之 巨 的 1 I 為 提 供 對 曲 霉 及 念 珠 菌 有 效 而 高 安 全 性 之 強 力 抗 真 菌 化 1 1 合 物 ， 及 K 其 為 有 效 成 分 之 醫 藥 〇 1 1 鑑 此 > 本 發 明 者 們 合 成 一 些 二 唑 衍 生 物 而 研 究 其 抗 真 1 I 菌 作 用 * 結 果 發 琨 如 下 式 (1 ) 二 唑 衍 生 物 及 其 鹽 具 有 優 1 1 -3 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 B7 'h f 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 五、發明説明 ( 9 ) t f * 1 1 化 合 物 (1 C ) 可 由 1 莫 耳 如 上 所 得 之 化 合 物 (1 b) 與 1 . 〇〜 1 1 2 . 0當量倍， 宜约1 .2 當 量 倍 氧 化 劑 反 應 來 製 造 〇 化 合 物 1 1 (1 C ) 也 可 由 1 莫 耳 化 合 物 (1 a ) 與 至 少 2 參 宜 2 . 2〜2 .5當 *—V 請 1 先 ί 星 倍 氧 化 劑 反 應 來 製 造 〇 所 用 氧 化 劑 9 溶 劑 » .觸 媒 及 反 閱 1 應 溫 度 如 同 前 製 程 (1 a ^ -1 b) 〇 背 面 1 I 之 1 因 在 化 合 物 (1 a ) 及 (1 C ) » 结 合 羥 基 之 碳 為 不 對 稱 中 心 意 1 I 故 各 化 合 物 有 二 m 對 掌 異 構 物 〇 而 化 合 物 (1 b) 基 於 碳 事 項 I I 再 J 及 亞 m 之 二 個 不 對 稱 中 心 而 有 二 個 非 對 映 異 構 物 0 皆 可 填 寫 本 裝 依 如 下 方 法 分 離 〇 頁 1 I 化 合 物 (la) 有 基 於 不 對 稱 碳 之 二 個 對 掌 異 構 物 t 可 用 1 1 供 分 離 光 學 異 構 物 之 柱 分 離 而 得 光 學 活 性 物 質 〇 光 學 活 1 1 性 固 定 相 之 例 包 括 光 學 活 性 合 成 聚 合 物 9 天 然 高 分 子 及 1 訂 胺 基 酸 之 金 鼷 錯 合 物 } 尤 宜 包 覆 纖 維 素 衍 生 物 之 矽 膠 ) 1 例 如 Ch i r a 1 C el 1 0D及 Ch i r a 1 P a c k AS ( Da i C el 化 工 公 1 | 司 之 商 品 名 ) 等 市 售 柱 尤 宜: Ch i r a I C el 1 0D 〇 至 於 層 1 I 析 » 宜 液 體 層 析 〇 此 時 9 當 作 動 相 之 溶 劑 之 適 例 包 括 己 1 1 烷 -乙醇及己烷- 異 丙 醇 〇 又 光學 活 性 物 可 由 光 學 解 析 來 1 製 造 〇 光 學 解 析 試 劑 包 括 可 取代 著 鹵 素 之 光 學 活 性 莰 磺 1 1 酸 及 其 鹽 > 例 如 (+ )- 莰 -10- 磺 酸 9 (- )- 莰 -10- 磺 酸 9 1 1 (+ )- 3 一 溴 莰 -8 -磺酸， ( -) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 9 (+ )- 3- 溴 莰 1 1 -10- 磺 酸 * (- )" 3- 溴 莰 -10- 磺 酸 » (+ )- 3- 溴 莰 ~ 8 -磺酸 1 % 銨 及 (-)- 3 ' 溴 莰 -？ -磺酸銨， 其中宜（+ ) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 1 1 » (- )- 3- 溴 莰 辦8 -磺酸， (+ ) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 妓 及 3- 1 1 溴 莰 -8 -磺酸銨< 3 1 1 1 -1 1 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 異之抗曲霉及念珠菌作用且安全性高，故可當作醫藥， 終於完成本發明。 發明之要旨 故本發明提供如下式（1)三唑衍生物或其鹽

式中Y1及Y2相同或相異，各為Η ,鹵素或CF3, η為 0 , 1或2 , Μ其為有效成分之豁藥，其中間體及製法。 本發明也提供Μ式（1)三唑衍生物或其鹽為翳藥之用 途。 本發明更提供真菌症之療法，乃投予患者有效量式 Π )三唑衍生物或其鹽。 依本發明之三唑衍生物（1>對曲霉及念珠菌有強力抗 真菌症作用，同時安全性高，故可當作如殺真菌劑等醫 藥0 適宜形態之詳述 前式（1)中鹵素之例為氟，氛，溴及碘，尤宜氣及氯。 本發明三唑衍生物（1)之鹽無特定，只要為藥理容許 鹽即可。其例包括酸加成鹽，如鹽酸，硝酸，氫溴酸， 對甲苯磺酸，甲磺酸，富馬酸，丁二酸及乳酸等酸加成 鹽。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -II - ^—.^1 ·1 .1^1 ^^^1 i m I --- I 1^1 HI nn J3 、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' '' 8 5 1 1 5 7 5 8 A? 乃年匕月丨匕日修正/疋 B7 五、發明説明（53 ) 充 表1 €! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Y 1 Υ 1 η 最低抑制濃度 (ng/ml) Fluconazole 一 - - 250 化合物（lc-l) F F 2 62.5 (-)-化合物（lc-1) F F 2 31.3 ( + )-化合物（lc-l) F F 2 >1000 化合物（lb-ΙΑ) F F 1 62.5 化合物（Ib-1B) F F 1 500 化合物（la-1) F F 0 7,8 化合物（lc-2) F Η 2 250 (+ )-化合物（lc-2) F Η 2 >1000 (-)-化合物（lc-2) F Η 2 62.5 化合物（la-2) F Η 0 62.5 化合物（lc-3) C1 C1 2 31.3 (-)-化合物（lc-3) C1 C1 2 7.8 ( + )-化合:物（lc-3) C1 C1 2 >1000 化合物（la-3) C1 C1 0 3.9 化合物（lc-4) CF a Η 2 125 ( + )-化合物（lc-4) CF a Η 2 >1000 (-)-化合物（lc-4) CF a Η 2 62.5 化合物（la-4) CF a Η 0 15.6 化合物（lc-5) Η Η 2 500 化合物（la-5) Η Η 0 125 -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ，·ιτ 锈！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（3 ) A7 B7 而合為 。 el混物 造 亞其合 製 或及水。程 碳物 Μ 物流 稱構時合應 對異有媒反 不體鹽種列 因立其這下 鹽些或括依 其這 } 包如 或括(1也例 丨包物明可 ί 也生發丨 物明衍本(1 生發唑。物 衍本三在生 唑。。存衍 三物體物唑 之構旋合三 明異消媒明 發體如之發 本立 ，表本 有物代 裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 )

製程（4-2ό〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(la) V (lb) J < l c )製程 Un-u.) ^^1 n^i n i ^^^1 In 1.^11 nn m ^^^1 ^ J - 0¾ 、v'° (請先閱績背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 5 ) 1 1 式 中 X 為 鹵 素 ,Y 及Y 2 同 月U 0 1 1 詳 言 之 t 式 (1) 中 η 為 0 之 化 合 物 (1 a ) 可 製 自 已 知 之 1 1 2- 鹵 苯 乙 衍 生物 (4) 引 入 甲 硫 基 來 轉 變 成 化 合 物 (2 a ) 請 1 1 後 9 從 此 經 2- 氟-2 _ 1 甲 硫 基 )笨乙酮衍生物（2b)直接製 閱 讀 1 造 2， 2- 二 氟 -2 -(甲 硫 基 )苯乙酮衍生物（2c), 或在已知 背 面 1 I 之 1 之 2' 2- 二 氟 -2 -取代笨乙酮衍生物引人甲硫基； 而將所 意 1 I 得 之 化 合 物 (2 c )予 Μ 三 嗤 甲 基 化 或 連 鑛 將 化 合 物 (2 C ) 予 事 項 1 I 再 1 Μ 環 氧 甲 基 化 成化 合 物 (3) 而 於 此 引 入 二 唑 基 0 將 所 得 填 寫 本 裝 之 化 合 物 (1 a) 氧化 > 得 式 (1 ) 中 η 為 1 之 化 合 物 (1 b ) 及 頁 1 I η 為 2 之 化 合 物（1 C ) 〇 化 合 物 (1 c ) 也 可 氧 化 化 合 物 (1 b) 1 1 來 製 造 〇 不 僅 化合 物 (1 a ) 1 (1 b ) 及 (1 C ) 9 且 上 述 中 間 體 1 1 f2b) t (2 C)及 (3 ) 也 未 見 於 刊 物 之 新 穎 化 合 物 而 包 括 在 1 訂 本 發 明 〇 1 本 發 明 可 依 上述 製 程 製 造 如 下 1 I 製 程 (4 -2 a ) ： 1 化 合 物 (2 a ) 可於 化 合 物 (4 ) 引 人 甲 硫 基 來 製 造 0 1 1 原 料 化 合 物 (4) 中 X 2 之例包括氟， 氯及漠， 宜氯< I Y 或基2 所示鹵素之例為氟， 氣及溴， 宜氟c 化合物 1 U) 中 » X 2 為氟， 氯或溴而Υ 1 及 Υ 2 並為氟可例如從 1 1 A 1 dr i c h 化 學 公司 購 得 〇 1 I 甲 硫 基 引 入 試劑 之 例 為 甲 硫 酵 之 如 納 或 鉀 等 金 鼷 鹽 9 1 1 其 水 溶 液 及 甲 醇溶 液 〇 其 中 宜 甲 硫 酵 之 納 鹽 水 溶 液 〇 反 1 1 應 溶 劑 之 例 包 括醇 溶 m > 如 甲 酵 或 乙 醇 ， N , H- ----- 甲 基 甲 1 I 藤 胺 1 1 , 4- B等烷 及 四 氫 呋 -7 喃 C 其 中 宜 醇 溶 劑 * 尤 宜 甲 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 i -Λ· ί； — 五、發明説明（6 ) - 醇。 製程（2 a - 2 c ): 化合物（2c)可令化合物（2a)與氟化劑在溶劑中反應來 製造。 氟化劑之例包括氟氣，過氯醯氟，氟化鉀，噴乾氟化 鉀，凍乾氟化鉀，氣化四烷基銨，二氟化參（二甲胺基） 硫（三甲基矽烷基），N -氟吡啶酮，N -氟-N -烷基芳磺醯 胺，N -氟喔錠鹽，H -氟過氟烷基磺醯亞胺， H-fluorosaltum,氟化氙，H -氟吡錠鹽及N -氟吡錠磺酸 鹽。市售氟化劑之例有Onoda Fluo iin ates FP-T300, FP-T500, FP-T700, FP-BOO, FP-B 500 , FP-B700 及 FP-B800 (秩父小野田公司之商品名）及MEC-0 1, HEC-0 2 ,MEC-03, MEC-04, MEC-05(Daikin工業公司之商品名） ，每莫耳化合物（2a)宜用2〜20當量氟化劑。適用反應 :溶劑之示例包括1,2-二氯乙烷，1,1,2-三氟乙烷，氯仿 ，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯及四氫呋喃。其中尤宜1, -1,2-三氯乙烷。反應溫度宜-7 8 1C〜溶劑之沸點，尤宜 -8 0— 1 0 0 Ό 。 為增加產率，可用路易士酸或鹼。路易士酸之例有氛 化鋁，氯化梓及氯化錫；鹼之例包括NaOH, KOH, Ba(0H)2 ,碳酸納，碳酸鉀，Na Η,第三丁醇鉀，二異丙胺化鋰 及六甲基二矽胺烷化鉀。 製程（2a-2b)及製程（2b-2c) 化合物（2c)也可經化合物（2b)製造。化合物（2b)及 -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 裝 訂 发 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 7 ) 1 1 (2 C ) 可 各 可 由 化 合 物 (2 a ) 及 (2b) 在 溶 劑 中 與 氟 化 劑 反 應 1 1 來 合 成 如 同 化 合 物 (2 c ) 直 接 從 化 合 物 (2a) 合 成 〇 合 成 1 1 時 間 用 如 同 前 製 程 (2 a - 2 c ) 所 用 之 氟 化 劑 溶 劑 9 路 易 产、 請 1 先 1 士 酸 及 鹼 C 從 化 合 物 (2 a ) 合 成 化 合 物 (2b) 之 反 應 中 每 莫 閲 讀 1 耳 化 合 物 (2 a ) 宜 用 氟 化 劑 1 2當量， 尤宜1 1 . 5當童 背 ιέ 1 之 1 0 溶 劑 宜 1 , 2- 二 氯 乙 烷 > 反 atg 愿 溫 度 宜 20 40 r 0 從 化 合 意 1 I 物 (2b ) 合 成 化 合 物 (2 C ) 之 反 atB m 中 每 莫 耳 化 合 物 (2b ) 宜 用 事 項 1 再 ， 氟 化 劑 1 ’ -2 當 量 y 尤 宜 1〜1 .5 當 量 0 溶 劑 及 反 應 溫 度 各 填 寫 本 裝 宜 1， 1 , 2- 二 氯 乙 烷 及 80 1 00 r ) 頁 1 I 製 程 (5 -2 a ) ： 1 1 化 合 物 (2 C ) 也 可 於 化 合 物 (5 ) 引 入 甲 硫 基 來 製 造 0 此 1 I 時 y 甲 硫 基 引 入 劑 可 為 甲 硫 醇 納 及 其 水 溶 液 0 此 劑 之 用 1 訂 量 宜 為 化 合 物 (5 ) 之 1、 -2 當 量 倍 〇 反 應 溶 劑 之 例 包 括 甲 酵 N , N- 二 甲 基 甲 醯 胺 及 二 甲 亞 m 〇 反 應 溫 度 宜 為 -78 TC 1 | 溶 劑 之 沸 點 > 尤 宜 20 50 1C 0 1 I 製 程 (2 C - 1 a ): 1 1 從 化 合 物 (2 C ) 直 接 合 成 化 合 物 (1 a ) 乃 令 1 莫 耳 化 合 物 I (2 C ) 與 1 ^ -2 莫 耳 環 氧 甲 基 化劑 及 1 - -4 莫 耳 1 , 2 , 4- — 唑 或 1 I 其 鹼 金 鼷 鹽 存 在 溶 劑 中 有 2〜5 莫 耳 鹼 之 存 在 下 於 -1 00 •c 1 1 室 溫 或 回 流 下 反 應 1〜 -30小時。 環氧甲基化劑之例包 1 1 括 領 化 三 甲 亞 m 及 捵 化 —* 甲 m 〇 鹼 之 例 包 括 N a 0H 9 Κ0Η , 1 1 Ba (0H ) 2 > 碳 酸 納 碳 酸 鉀 及 N a Η , 尤宜Κ0Η 0 反 應 溶 劑 1 1 之 例 包 括 醇 9 如 甲 醇 9 乙 醇 1 異 丙 醇 9 正 丁 酵 9 第 二 丁 1 I 酵 或 第 三 丁 醇 0 1 1 -9 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 8 ) 1 1 製 程 (2 C 一 3) ： 1 1 化 合 物 (1 a ) 也 可 從 化 合 物 (2c) 經 化 合物 (3 ) 來 製造 〇 1 1 此 時 » 化 合 物 (3 ) 乃 令 1 莫 耳化 合 物 (2 c ) 與 1产 -2 莫耳 環 /、 請 1 先 1 氧 甲 基 化 劑 » 如 碘 化 三 甲 亞 δ凰或 T.A 化 三甲 m 在 溶 劑中 有 閱 讀 1 2 ^ -5 莫 耳 鹼 之 存 在 下 反 rrits m 〇 溶劑 可 適 用二 甲 亞 δ篇 。必 要 背 面 1 I 之 1 時 可 於 溶 劑 加 乙 醚 t 四 氫 呋 喃等 0 鹼 之例 包 括 Ha 0H , 注 意 1 拳 1 KOH , B a ( 0 Η ) 1 ， 碳酸納， 碳酸鉀及N a Η , 尤 宜 N a Η。反 項 再 懕 溫 度 為 -1 00 V 溶 劑 之 沸 點， 尤 宜 一 4 〇 - -50 υ 填 寫 本 % 製 程 (3 -1 a ) 頁 〆 1 I 從 化 合 物 (3) 合 成 化 合 物 (la) 乃 令 化合 物 (3) 與1， 2 , 1 1 4- — 唑 或 其 鹼 金 屬 鹽 在 溶 劑 中有 鹼 之 存在 下 反 應 。溶 劑 1 1 可 用 N , Η- 二 甲 基 甲 醯 胺 9 乙 腈， N , N- 二甲 基 乙 臁 胺或 二 1 訂 甲 亞 m » 鹼 之 例 包 括 N a 0H * Κ0Η , Ba (0H) » , 碳酸納， 1 碳 酸 鉀 及 第 二 丁 酵 鉀 〇 反 應 溫度 為 ου〜溶劑之沸點， 1 1 尤 宜 20 60 ic 0 1 I 製 程 (1 a - lb )： 1 1 化 合 物 (lb) 可 由 1 莫 耳 化 合物 (1 a ) 與約 1 當 量 ,宜 約 | 1 . 2當量氟化劑反應來製造 氟化劑之例包括間氯過苯 1 I 甲 酸 ， 過 氧 化 氫 ， 過 乙 酸 t 過釕 酸 四 丙基 m > 四 氧化 m 1 1 過 錳 酸 鉀 及 臭 氧 〇 滴 用 溶 劑包 括 氯 仿， 二 氯 甲 院， 乙 1 1 酸 y 甲 酵 水 及 乙 腈 〇 反 應 溫度 為 -40 1C - -溶劑之沸點， 1 1 宜 0 一 -50°C。 為增進產率， 可用觸媒， 例如二氧化硒， 1 1 鎮 酸 納 > 鉗 酸 納 及 氟 化 釩 » 宜鎢 酸 納 〇 1 I 製 程 (1 b- 1 c ) 及 製 程 (1 a - 1 c Ί -10- 1 丨 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 1 製 程 (2 C - 3) ： 1 1 化 合 物 (1 a ) 也 可 從 化 合 物 (2 C ) 經化 合物 (3)來製造 0 1 1 此 時 > 化 合 物 (3) 乃 令 1 莫 耳 化 合物 (2 c ) 與 1〜2莫耳 環 /-—V 請 1 先 [ 氧 甲 基 化 劑 如 7j& m 化 三 甲 亞 6風 或 碘化 三甲 m 在溶劑中 有 閱 1 2- -5 莫 耳 鹼 之 存 在 下 反 應 〇 溶 劑 可適 用二 甲 亞眼。必 要 背 面 1 之 1 時 可 於 溶 劑 加 乙 醚 9 四 氫 呋 喃 等 。鹼 之例 包 括 NaOH , 注 意 1 I K0H , Ba (0H ) 2 r 碳酸納， 碳酸鉀及N aH , 尤 宜NaH °反 事 項 真 1 1 應 溫 度 為 -100 溶 劑 之 沸 點 9 尤宜 -40 〜50*0 ° 填 寫 本 ! 裝 製 程 (3 -1 a ) 頁 1 I 從 化 合 物 (3) 合 成 化 合 物 (1 a ) 乃令 化合 物 (3)與 1， 2 , 1 1 4- 二 唑 或 其 鹼 金 羼 鹽 在 溶 劑 中 有 鹼之 存在 下 反應。溶 劑 1 1 可 用 N , H- 二 甲 基 甲 醯 胺 f 乙 腈 9 N , N- 二甲 基 乙醯胺或 二 1 訂 甲 亞 m 9 鹼 之 例 包 • 括 Na 0H • Κ0Η , Ba(OH) 2 , 碳酸納， 1 碳 酸 鉀 及 第 三 丁 醇 鉀 〇 反 應 溫 度 為ου〜溶劑之沸點， 1 1 尤 宜 20 60 〇 1 I 製 程 (1 a * lb ): 1 1 化 合 物 (lb) 可 由 1 莫 耳 化 合 物 (la) 與約 1 當量，宜 約 Ϊ I 1 . 2當量氧化劑反應來製造 ，氧化劑之例包括間氯過苯 1 | 甲 酸 > 過 氧 化 氫 f 4J1 姆 乙 酸 » 過 釕 酸四 丙基 铵 ,四氧化 锇 1 1 * 過 錳 酸 鉀 及 臭 氧 〇 適 用 溶 劑 包 括氯 仿， 二 氯甲烷， 乙 1 1 酸 1 甲 醇 • 水 及 乙 腈 〇 反 應 溫 度 為-40 1C - -溶劑之沸點， i 宜 0 ^ -50¾ >為增進產率， 可用觸媒， 例如二氣化硒， 1 1 m 酸 納 • 鉬 酸 納 及 氟 化 釩 • 宜 鎢 酸納 〇 1 I 製 程 (1 b- 1 c ) 及 製 程 (1 a - 1 c ): 1 -10- 1 1 1 1 本f張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 B7 'h f 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 五、發明説明 ( 9 ) t f * 1 1 化 合 物 (1 C ) 可 由 1 莫 耳 如 上 所 得 之 化 合 物 (1 b) 與 1 . 〇〜 1 1 2 . 0當量倍， 宜约1 .2 當 量 倍 氧 化 劑 反 應 來 製 造 〇 化 合 物 1 1 (1 C ) 也 可 由 1 莫 耳 化 合 物 (1 a ) 與 至 少 2 參 宜 2 . 2〜2 .5當 *—V 請 1 先 ί 星 倍 氧 化 劑 反 應 來 製 造 〇 所 用 氧 化 劑 9 溶 劑 » .觸 媒 及 反 閱 1 應 溫 度 如 同 前 製 程 (1 a ^ -1 b) 〇 背 面 1 I 之 1 因 在 化 合 物 (1 a ) 及 (1 C ) » 结 合 羥 基 之 碳 為 不 對 稱 中 心 意 1 I 故 各 化 合 物 有 二 m 對 掌 異 構 物 〇 而 化 合 物 (1 b) 基 於 碳 事 項 I I 再 J 及 亞 m 之 二 個 不 對 稱 中 心 而 有 二 個 非 對 映 異 構 物 0 皆 可 填 寫 本 裝 依 如 下 方 法 分 離 〇 頁 1 I 化 合 物 (la) 有 基 於 不 對 稱 碳 之 二 個 對 掌 異 構 物 t 可 用 1 1 供 分 離 光 學 異 構 物 之 柱 分 離 而 得 光 學 活 性 物 質 〇 光 學 活 1 1 性 固 定 相 之 例 包 括 光 學 活 性 合 成 聚 合 物 9 天 然 高 分 子 及 1 訂 胺 基 酸 之 金 鼷 錯 合 物 } 尤 宜 包 覆 纖 維 素 衍 生 物 之 矽 膠 ) 1 例 如 Ch i r a 1 C el 1 0D及 Ch i r a 1 P a c k AS ( Da i C el 化 工 公 1 | 司 之 商 品 名 ) 等 市 售 柱 尤 宜: Ch i r a I C el 1 0D 〇 至 於 層 1 I 析 » 宜 液 體 層 析 〇 此 時 9 當 作 動 相 之 溶 劑 之 適 例 包 括 己 1 1 烷 -乙醇及己烷- 異 丙 醇 〇 又 光學 活 性 物 可 由 光 學 解 析 來 1 製 造 〇 光 學 解 析 試 劑 包 括 可 取代 著 鹵 素 之 光 學 活 性 莰 磺 1 1 酸 及 其 鹽 > 例 如 (+ )- 莰 -10- 磺 酸 9 (- )- 莰 -10- 磺 酸 9 1 1 (+ )- 3 一 溴 莰 -8 -磺酸， ( -) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 9 (+ )- 3- 溴 莰 1 1 -10- 磺 酸 * (- )" 3- 溴 莰 -10- 磺 酸 » (+ )- 3- 溴 莰 ~ 8 -磺酸 1 % 銨 及 (-)- 3 ' 溴 莰 -？ -磺酸銨， 其中宜（+ ) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 1 1 » (- )- 3- 溴 莰 辦8 -磺酸， (+ ) -3 -溴莰- 8 - 磺 酸 妓 及 3- 1 1 溴 莰 -8 -磺酸銨< 3 1 1 1 -1 1 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 10 ) 1 1 如 上 所 述 * 化 合 物 (1 b ) 有 二 個 非 對 映 異 構 物 » 其 分 維 1 1 可 在 矽 膠 柱 用 例 如 氯 仿 -· 甲 醇 = 19 ：1 混 液 層 析 0 1 1 化 合 物 (1 C ) 有 基 於 不 對 稱 碳 之 二 個 對 掌 異 構 物 〇 可 仿 '~V 請 1 先 1 化 合 物 (1 a ) 光 學 解 析 來 製 造 光 學 活 性 物 〇 又 可 用 化 合 物 閱 讀 1 (la ) 或 (1 b) 之 光 學 活 性 物 予 Μ 上 述 氟 化 反 應 來 製 造 〇 背 ιέ 1 I 之 I 本 發 明 之 化 合 物 (1) 可 製 造 m 蕖 9 尤 其 殺 真 菌 劑 而 圼 竟: 1 I 種 種 劑 型 如 錄 9 顆 粒 » 粉 9 膠 囊 » 懸 浮 液 1 注 射 劑 » 事 項 再 1 栓 劑 及 外 用 製 劑 C 這 些 翳 藥 可 配 合 藥 理 容 許 媒 液 來 製 造 填 寫 本 裝 〇 詳 言 之 » 固 形 製 劑 可 依 常 法 加 賦 形 劑 及 光 學 黏 合 劑 t 頁 1 I 崩 散 劑 > 包 覆 劑 等 於 本 發 明 之 化 合 物 ⑴ 來 製 造 〇 注 射 1 1 劑 可 將 本 發 明 化 合 物 (1 ) 在 如 注 射 用 蒸 餾 水 等 水 載 體 中 1 1 溶 解 > 分 散 或 乳 化 t 或 製 備 注 射 用 粉 末 而 使 用 時 溶 解 〇 1 訂 投 予 法 包 括 靜 脈 > 關 節 内 > 皮 下 及 埋 入 〇 當 本 發 明 之 化 合 物 (1 ) 或 其 鹽 當 作 翳 m 時 ， 投 予 量 視 1 如 病 之 種 類 » 症 狀 » 體 重 » 年 龄 t 性 別 或 投 予 途 徑 而 異 1 | 〇 當 作 殺 真 菌 症 時 9 本 發 明 化 合 物 (1) 或 其 鹽 投 予 0 . 1 1 1 1000 > 宜 5〜1 00 mg /曰， 每曰1 次或2 4次 Ί | 實 例 1 I 下 面 舉 參 考 例 及 實 m 例 說 明 本 發 明 * 但 不 限 於 此 0 1 1 參 考 例 1 2， ,4 f __ 二 氟 -2 -( 甲 碕 基 )苯乙酮[化 合 物 (2 a — 1)] 1 I 於 5 0 0 si 卜含5 0克（0 . 262莫耳） 2 - 氯 -2 » * 4 ' -二氟苯乙酮 1 1 [化合物（ 4) -1 ]之甲醇溶液中在冰冷下滴加（5 % 甲 硫 酵 納 1 1 水 溶 液 0 在 室 溫 攪 拌 2 小 時 後 $ 減 壓 蒸 除 溶 劑 而 混 人 水 1 I 〇 次 Μ 氯 仿 萃 取 而 先 後 Μ 水 及 飽 和 食 鹽 水 洗 淨 9 以 無 水 丨 -1 2 ~ 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11)硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得之油滅壓蒸餾（93 ~9 51〇,3 1^119),得47.3克標題物（28-1),無色油（產 率 89 . 2¾ )。 ;H-NMR(CDCl3)5 ppm: 2.10(s,3H), 3.77(d,2H), 6.80-7.18(m,2H), 7.92-8.20(m,1H). 例12-甲硫基-2,2,2’，4’-四氟苯乙_[化合物（2(：-1>] 之合成 ⑴用N -氟-4 -甲基吡錠-2-磺酸鹽合成化合物（2c-l) 於含0.5克（2.5]11111〇1)2’，4’-二氟-2-(甲硫基）苯乙酮 [化合物（23-1)]之1,1，2-三氯乙烷之溶液2〇81中，在内 溫80C加1.7克（8.9βιπ〇1)Ν-氟-4-甲基吡錠-2-磺酸鹽 (Μ E C - 0 2 , Daikin工業公司之商品名），次在内溫1001C 撹拌30分。冷卻後，注入正己烷中，濾集沈澱而以乙醚 洗淨後，洗液與己烷層合併，而先後Μ水及食鹽水洗淨 ,Κ無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (氯仿），得0 . 3 0克標題物（2 c - 1 ),淡黃色油（產率5 0 . 8 % ) 〇 JH-NMR (CDC13) δ ppm: 2.35(t,3H), 6.91-7.〇5(m,2H), 7.94-8.00(m,1H).(2)用三氟甲磺酸N-氟吡錠合成化合物（2c-l) 於含0.5克（2.5nira〇l)2’，4' -二氟-2-(甲硫基）苯乙酮 [化合物（2a-l)]之1,1,2-三氯乙烷溶液20m丨中，在内溫 801C加3.0克（12.1mmol>三氟甲磺酸N-氟吡錠（Onoda (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（12 ) Flworimate FP-T500,秩父小野田公司之商品名），次 在內溫1 0 0 °C攪拌1小時。冷卻後，注入正己烷中，滤 集沉澱而K乙醚洗淨。洗液與己烷層合併而先後Μ水及 飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥，滅壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（氯仿），得0.28克標題物（2c-l),淡黃色 油（產率4 7 . 5 S5)。 例2從2 -甲硫基-2,2’，4' -三氟苯乙酮[化合物（2b-l)] 合成2-甲硫基_2, 2,2, ·, 4 ’-四氟苯乙嗣[化合物（2c -1)] ⑴2 -甲硫基- 2,2’，4’-三氟苯乙酮[化合物（2b-l)]之合成 於含0.5克（2.5mmol)2’，4·-二氟-2-(甲硫基）苯乙酮 [化合物（2a-l)]之1,2 -二氯乙烷溶液20nl中，在室溫加 1.1克（3.8mmol)三氟甲磺酸N -氟-2 ,4,6-三甲基吡錠 (Onoda Flworimate FP-T300,秩父小野田公司之商品 名），次在同溫撹拌1 2小時後，注入正己烷中。瀘集沈 澱而以乙醚洗淨，洗液與己烷層合併而先後Μ水及飽和 食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得 0.50克標題物（2b-l),淡黃色油（產率91.7¾)。 ^-NMRiCDClr.je ppm: 2.10(d,3H), 6.70(d,lH), 6.80-7.20(m,2H), 7.95-8.30(m,lH). ⑴2 -甲硫基-2,2,2',4’-四氟苯乙酮[化合物（2c-l)]之 合成 於含0.5克（2.381111〇1)2-甲硫基-2,2',4’-三氟苯乙酮 -14- -I- - II- ' - : - - - I ........ I a ........ - I i I \OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (13 ) 1 1 [化合物（2 b - 1 )] 之 1,1, 2- 三 氯乙 烷溶 液20m 1中 ,在内溫 1 1 80 1C 加0 . 7 克（3 . 7 οι mol) Ν- 氟 -4 -甲基毗錠 _ 2 -硬 酸鹽（MEC 1 1 -2 > D a i k ini 業 公 司之 商 品 名）， 次在内 溫100 υ攪拌20 /—-·. 請 1 先 1 分 鐘 。冷 卻後 9 加 正己 焼 0 漶集 沈澱 而K乙醚 洗淨，洗 聞 讀 1 液 與 己烷 層合 併 而 先後 水 及飽 和食 鹽水洗淨 後，Μ無 背 面 1 之 1 水 硫 酸鎂 乾燥 減 壓蒸 除 溶 劑， 得在 矽膠柱層 析（氯仿） 意 1 Ψ 1 > 得 0 . 26克標 題 物 (2c- 1 ) t 淡黃 色油 (產 率48 . 1¾) ° 項 再 例 3 2-甲 硫基 -2 ,2 ,4 '- 二 氟 苯乙 _ [化合 物（2c -2)]之合成 填 寫 本 裝 仿 例1 ( 1), 惟 以 1 · 0克（5 . 4 m ίο 〇 1)4' -氟 -2-(甲硫基 > 苯 頁 1 I 乙 酮 [化合物（2a -2 )]代 替 化 合物 (2 a- 1 ), 得0. 54克標題 1 1 物 (2 c - 2 ) ,淡 黃 色 油（產率4 5 . 0 3S)。 1 1 -NMR < CDC1 Οδ ppm: ... 1 訂 2.37(t,3H) -丨 .15-7.22(m,2H), 8. 18-8.2〇（m,2H)· 例 4 2 '，4 C二氯- 2 , 2-二 氟 -2 -(甲 硫基 )苯 乙酮[化合物 1 (2 c - 3 )]之合成 1 I 仿 例1 ( 1 ), 惟 以 2 . 0克（ 8 . 5 m Βΐ 〇 1)2' ，4 ' -二氟 -2-(甲硫 1 1 基 )苯乙嗣[化 合 物 (2a~ 3)]代替化合物（2 a - 1 ), 得 0 , 60 I 克 標 題物 (2 c - 3) j 淡黃 色 油 (產率26 . 0¾) 0 1 I 1H-N1jIR(CDC13)6 ppm: 1 1 2.35 (t,3H), 7 .34 (del, 1H), 7. 52 (d, 1H) ,7.68 (d,1H). 1 I 例 5 2,2- 二氟 -2 -甲硫基- 4 ' -(三 氟甲 基） 苯乙Bi [化合物 1 I (2 c - 4 )]之合场 6 1 1 仿 例 1 (1 ), 惟 Μ 2,0 克（7.7βιπιο 1)2- 氯- 4 \ (三氟甲基） 1 I 苯 乙 酮[化合物（2a -4)] 代 替 化合 物（2 a - 1 ),得 1 . 0克標 1 1 -1 5- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 1 1 題 物 (2 c - 4 ), 淡黃 色油（產率4 8 . 0¾) 1 1 ^-NMRiCDCl 3)δ ppm: 1 1 2 .24(t,3H), 1 .81(d,2H) ,8.24 d,2H) 請 1 先 1 例 6 2， 2-二氟 -2-( 甲硫基）苯乙酮ί 化 合 物 (2 c - 5)] 之合成 閱 1 於 含 3 . 8克（ 19.9 ffimol)2 -氯-2, 2- -二 氟 苯 乙 酮 [化 合物 背 1¾ 1 之 1 (5 -1 )3 之甲醇 溶液 5 0 m 1 中， 在冰 冷 下 滴 加 11 .2 克（2 3 . 9 1 事 1 mm ο 1 ) 1 5%甲硫 酵納 水溶液。 在35 V 攪 拌 2 小 時 後， 減 壓 項 再 蒸 除 溶 劑而加 水。 次Μ氯仿 萃取 而 先 後 K 水 及 飽和食 鹽 填 寫 本 裝 水 洗 淨 ,以無 水硫 酸鎂乾燥 ,蒸 除 溶 劑 > 得 3 . 1克 標題 頁 ^ 1 I 物 (2 c - 5),無 色油 (產率78 · 0¾) 1 1 ^-NMRICDCIjJS ppm: 1 I 2 .39(t,3H), 7 .30-7·80(m,3Η), 8. 10-8. 30 (m,2H) • 1 訂 例 7 2 _ (1，1 -二 - m - 1-甲硫基 )甲基- 2 - (2 t > 4 ' -二氟 笨基） J Uf 丙烷[化合物（3-1)]之合成 1 於 10 m 1二甲 亞确 及20m 1四 氫呋 喃 加 0 . 09克 (2 .3 to mol ) 1 I 60¾ Na Η (M正 己烷 洗淨）而加熱5 5 C後， 分添0 .53克 1 1 (2 .4 m m ο 1 )碘化三甲硪。在同溫授拌1 5分後， 冷卻 至- 10 | 1C 而 滴 加含〇 . 48克 (2.911118〇1)2-甲硫基- 2 , 2 , 2 ' ,4 ' _四 氟 1 苯 乙 麵 [化合物（2c -1 )]之四 氫呋 喃 溶 液 10 ml 〇 俟回昇 至 1 1 室 溫 而 授拌1 小時 後，倒入 冰水 中 〇 次 Μ 乙 艇 萃® 《而 先 1 I 後 以 水 及飽和 食鹽 水洗淨後 ,K 無 水 硫 酸 鎂 乾 燥， 減 壓 1 1 1 蒸 除 溶 劑，得 0 . 48克標題物 (3-1 ) t 淡 黃 色 油 (產 率 I 1 94 .1¾) 〇 1 1 'H-NMRICDClj )δ ppm: 1 2 .28 (br. s,3H), 2.99(m, 1H), 3. 48 (山 1Η), 1 I 6 .81-6.94(m,2H) , 7.50-7.56(m, 1H • 1 1 -lb- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 例8 2-(1,1-二氟-1-甲碕基）甲基- 2- (4’ -氟苯基）_丙 烷[化合物（3 - 2 )]之合成 仿例7,惟以〇.54克（2.〇111111〇1)2-甲硫基-2,2,4’-三 氟苯乙嗣[化合物（2c-2)]代替化合物（2c-l),得0.55克 標題物（3-2),淡黃色油（產率96.5¾)。 ^-NMRiCDClsie ppm: 2.28(br.s,3H), 2.85(m,lH), 3.46(d,lH), 7.04-7.09(m,2H), 7.51-7.54(m,2H). 例9 2-(2 ’，4'-二氯苯基）-2-(1,1-二氟-卜甲硫基）甲基 鸣丙烷[化合物（3-3)]之合成 仿例7，惟以〇.60克（2.21〇111〇1)2',4’-二氯-2,2-二氟 -2-(甲硫基）苯乙酮l·化合物（2c-3)]代替化合物（2c-l)， 得0.52克標題物（3-3),淡黃色油（產率82.5¾)。 1H-NMR(CDC13)5 ppm: 2.29(br.s,3H), 3.03(m,lH), 3.57(d,lH), 7.30(dd,lH), 7.42(d,H> , 7.54(d,1H). 例10 2-(1,1-二氟-1-甲硫基）甲基- 2- [4’_(三氟甲基） 苯基]Hi丙烷[化合物（3 - 4 )]之合成 仿例7 ,惟M1.0克（3.7mmol)2,2 -二氟-2 -甲硫基- 4’-(三氟甲基）笨乙酮[化合物（2c-4)]代替化合物（2c-l) ，得1.05克標題物（3-4)，淡黃色油（產率99.9¾)。 1H-NMR(CDC13)5 ppm: 2.29(br.s,3H), 2.85(m,lH), 3.50(d,lH), 7.66(s,4H). 例11 2-(1,1-二氟-1-甲碲基）甲基-2-笨基丨等丙烷[化合 物（3-2 )]之合成 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l6 ) 仿例7 ,惟以1.0克（5.0«1111〇1)2,2-二氟-2-(甲硫基） 笨乙酮[化合物（2 c - 5 )]代替化合物（2 c - 1 ),得1 . 0 2克標 題物（3-5),淡黃色油（產率95.3¾)。 'H-NMRtCDCljja ppm: 2.26(br.s,3H), 2.85(m,lH), 3.46(d,lH), 7.32-7.49(m,5H). 、 例 12 3,3 -二氟-2-(2',4’-二氟笨基）-3 -甲硫基-1-ΠΗ-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-醇[化合物（la-1)]之合成 於含 0.48 克（1.9ιβπιο1)2-(1,1-二氟-1-甲磙基）甲基-2 -(2、4·-二氟苯基）嗒丙烷[化合物（3-1)]之Ν,Ν -二甲基 甲醯胺溶液20ml中加0.50克（7.2maiol)l,2,4-三唑及 1.00克（7.2ιηπ〇Π無水碳酸鉀，在55TC攪拌1.5小時後， 減壓蒸除溶劑，加乙醚而先後Μ水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，滅壓蒸除溶劑，所得之油在矽膠柱 層析（氮仿），得0,44克標題物（la-1),無色结晶（產率 72.1¾)° Melting point: 122-123°C IR (KBr) v^.cm"1: 3136, 1618, 1499, 1145 MS(FAB): 322(M+H)* ^-NMR (CDClj) δ ppm: 2.27(t,3H), 4.82(d,lH>, 5.28(d,lH), 5.78(s,lH>, 6.71-6.88(m,2H), 7.71-7.77(m,1H), 7.80(s,lH), 8.09(S,1H). 例 13 3,3-二氟- 2-(4氟苯基）-3-甲硫基- l-UH-l, 2,4 -三唑-卜基）丙-2-醇[化合物（la-2)]之合成 -1 8 ~ ^^^1 ml 1^1- m i^i m «Λ ^^^1 .1^1 HI— .^1^1 nn ^ J. 身 、v'卩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（17 ) 仿例12,惟以0.55克（2.4111111〇1)2-(1,1-二氟-1-甲硫 基）甲基-2(4’-氟苯基丙烷[化合物（3-2)]代替化合 物（3-1),得〇.50克標題物（la-2),無色结晶（產率 7 〇 . 4 ) 〇

Melting point: 117-118°C IR(KBr) ν^.,.οπι"1: 3137, 1607, 1510, 1133 MS(FAB): 304(H+H)* ^-NMR(CDC13)δ ppm: 2.23(t,3H)/ 4.73(d,lH), 4.89(d,lH), 5.31(s,lH), 7.01-7.05(m,2H), 7.52-7.55(m,2H), 7.86(S,1H>, 7.92(s,1H). 例 14 2-(2·,4’-二氮苯基）-3,3-二氟-3-甲磙基-1-( 1H-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-醇[化合物（la-3)]之合成 仿例 12,惟 M0.52 克（1.8mmol)2-(2',4’-二氛苯基）-2-(1,1-二氟-1-甲硫基）甲基枵丙烷[化合物（3-3)]代替 化合物（3-1),得0.45克標題物（la-3),無色结晶（產 率 69.2¾)。

Melting point: 143-146°C IR(KBr) v^crn"1: 3138, 1587, 1518, 1105 MS(FAB): 354(H+H)* TH-NMRiCDCljS ppm: 2.27(t,3H), 4.87(d/lH)/ 5.82(d,lH), 5.93(s,lH), 7.23(dd,lH), 7.32(d,lH>, 7.83(s,lH), 7.90(d,lH), 8.20(s,1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ....... . HI - I— I - - 1 , I II - 8 m^i - - - I -II -丨 -- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i'發明説明（18 ) 例15 3,3-二氟-3-甲硫基-1-(111-1，2,4-三唑-1-基）-2-[4’-（三氣甲基）苯基]丙-2-醇[化合物（la-4)]之 合成 仿例〗2,惟以1.05克（3.?111111〇1)2-(1，1-二氟-1-甲硫 基）甲基-2- [4’_(三氣苯基）苯基]唁丙烷[化合物（3-4)] 代替化合物（3-1),得0.48克標題物（la-4),無色結晶 (產率 3 6 . 5 S!)。

Melting point: 110-112°C IR(KBr) v^cm'1: 3010, 1620, 1515, 1122 MS(FAB): 354(M+H厂 ^-NMRiCDClaie ppm： 2.24(t,3H), 4.77(d,lH), 4.92(d,lH), 5.52(s,lH), 7.61(d,2H), 7.70(d,2H), 7.86(s,lH), 7.95(s,lH). 例 16 3,3-二氟-3-甲硫基--2-苯基-l-(lH-l,2,4-三唑- l-基）丙-2-醇[化合物（la-5)]之合成 仿例12,惟以1.02克（4.7*111〇1)2-(1,：1-二氟-1-甲硫 基）甲基-2-笨基鸣丙烷[化合物（3-5)]代替化合物（3-1 )

，、得0.54克標題物（la-5),無色结晶（產率38.0¾) ° Melting point: 130-132°C IR (KBr) v^v.cm"1: 3135, 1516, 14 98, 1135 MS (FAB) : 318 (M+H) * ^-NMRiCDCljje ppm: 3.14(t,3H), 4.89(d,lH), 5.28(d,lH), 5.94(S/1H>， 7.33-7.37(m,3H), 7.49-7.51(m,2H), 7."M(s,1h)' 7.83(s,1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ------* I 111111 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 例 17 3,3 -二氟-2-(2 ’，4'-二氟苯基）-3 -甲硫基-1-( 1H-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-醇[化合物（lc-1)]之合成 於含0.50克（1.6莫耳）3,3 -二氟-2- (2',4’-二氟苯基） -3-甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2-醇[化合物 (la-1)]之甲醇溶液10ml中加0.01克（0.03笋耳）鎢酸納 二水合物，在室溫授拌下滴加0.53克（4.7minol)30S5雙氧 水。在室溫攪拌1 6小時後，加1 0 !(；硫代硫酸納水來分解 多餘之氟化劑，減壓蒸除甲酵而而加氯仿，先後以水及 飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 從氯仿再结晶，得8 . 0克標題物（1 c - 1 ),無色結晶（產率 7 4¾) 〇

Melting point: 158-160°C IR (KBr) Vma.vCm'1: 3136, 1617, 1503, 1323 MS(FAB)： 354(M+H)* ^-NMRiCDCljje ppm: 3.22(t,3H), 5.17(d,lH), 5.34(d,lH), 6.11(s,lH>, 6.74-6.89(m,2H), 7.65-7.71(m,1H), 7.79(s,lH), 8.06(d,1H). 例 18 3,3-二氟-2-(4·-氟苯基）-3-甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2-酵[化合物（lc-2)]之合成 仿例 17，惟 Μ 0.35 克（1.2mmol)3,3 -二氟 _2-(4’ -氟苯 基）-3-甲硫基- 三唑-1-基）丙-2-醇[化合 物（1 a - 2 )]代替化合物（1 a - 1 ),得0 . 1 3克標題物（1 c - 2 )， 無色結晶（產率3 3 . 3 % )。 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） n. - - - .......- - In --- --衣 I n - I 111 I - ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2〇 )

Melting point: 169-171°C IR(KBr) vicin'1: 3135, 1605, 1514, 1324 MS(FAB): 336(M+H)* 1H-NMR(CDC13)6 ppm: 3.17(t,3H), 4.84(d,lH}, 5.27(d,lH), 5.90{S,1H), 7.02-7.06(m,2H), 7.46-7.49(m,2H), 7.83(s,1H), 7.88(s,1H). 例19 2-(2’，4’-二氯苯基）-3,3-二氟-3-甲磺醢基-1-( 1H-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-酵[化合物（lc-3)]之 合成 仿例 17,惟 M0.40 克（l.lmmol)2-(2'，4· -二氯苯基） -3,3-二氟-3-甲硫基-卜（1H-1,2,4-三唑-卜基）丙-2-酵 [化合物（la-3)]代替化合物（la-1),得0.40克標題物 (1 c - 3 ),無色結晶（產率9 1 . 0 S；)。

Melting point: 147-148。。 IR (KBr) VmavCm'1: 3040, 1588, 1514, 1337 MS(FAB)： 386(M+H)‘ ^-NMR (CDC13) δ ppm: 3.23(t,3H), 5.21(d,lH), 5.97(d,lH>, 6.38(s,lH>, 7.23(dd,lH), ·7.35(ςΙ,1Η>, 7.81(s,lH), 7.83(d,lH>, 8.12(s,1H). 例 20 3,3 -二氟 甲確藤基-1-(1H-1，2，4 -三唑-1-基）-2-[4’-(三氟甲基）苯基]丙-2-醇[化合物（lc-4)] 之合成 -2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ———.------->衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明（21 ) 仿例 17,惟 M0.20 克（5.7mmol)3,3 -二氟-3-甲硫基-1 -(1H-1,2,4-三唑-卜基）-2-[4'-(三氟甲基）苯基]丙-2-醇[化合物U a - 4 )]代替化合物（1 a - U ,得0 . 1 2克標題物 (1 c - 4 ),無色結晶（產率5 3 . 2 % )。

Melting point: 185-187°C IR(KBr) v^.cm"1: 3029, 1619, 1521, 1326 MS(FAB): 386(M+H)* h-NMRtCDCljS ppm: 3.21(t,3H), 4.90(d,lH), 5.33(d,lH), 6.13(s,lH), 7.61(d,2H}, 7.65(d,2H), 7.83(s,lH), 7.89(s,lH). 例213,3-二氟-3-甲磺豳基-2-苯基-1-(1(1-1，2,4-三唑 -1-基）丙-2-醇[化合物（lc-5)]之合成 仿例 17,惟 K0.17 克（0.6i»mol)3,3 -二氟-3 -甲硫基-2 -苯基- -三唑-1-基）丙-2-醇[化合物（la-5)] 代替化合物（1 a - 1 ),得0 . 〇 8克標題物（1 c - 5 )，無色结晶 (產率 4 6 ；«)。

Melting point: 85-86°C IR(KBr) v^.v.cm'1: 3023, 1617, 1510, 1320 MS (FAB) : 318(M+H) ' 1H-NMR(CDC13)6 ppm: 3.14(t,3H), 4.89(d,lH), 5.28(d,lH), 5.94(s,lH>, 7.33-7.37(m,3H), 7.49-7.51(m,2H), 7.74(s,lH)# 7.83 (s,1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '--------裝-- ----訂—----, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（22 ) 例22 3,3 -二氟-2-(2，，4，-二氟苯基）-3 -甲亞磺醯基一1_ (1H-1,2,4 -三唑_卜基）丙-2-醇[化合物（lb-Ι)]之 合成 於含15〇1«8(〇.47|"810丨）3,3_二氟_2-(2，’4，-二氟苯基） -3 -甲硫基-1-(1H-1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇[化合物 (U-1)]之二氯甲烷溶液10ml中，在室溫加114rag(〇·56 m «ι 〇】）間-氯過笨甲酸而攪拌3 0分後，加水而Μ氯仿翠取 ，先後Μ 1 〇 %硫代硫酸納水及1 〇丨碳酸納水洗淨，·^ Μ 水硫酸鎂乾煉，減壓蒸除溶劑。所得之油在矽膠柱層析 (氯仿：甲醇=1〇;1)，得64nig標題物（lb-Ι)[非對映異構 物（lb-4): (lb-3)= 2.5:1],無色結晶（產率 40¾)° 例23非對映體（lb-U)及（Ib-1B)之分離 將1.1克3 ,3-二氟- 2-(2’，4，-二氟苯基）-3-甲亞磺醸 基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-酵[化合物（lb-1)]予 Μ中壓矽膠層析[柱：Ultra PACK SI-40B,山善公司之 商品名，26x 300mm,流速8ml/分，波長254nm,氯仿： 甲醇=19:1],得418mg (產率38%)非對映體（lb-ΙΑ)及 242mg(產率22¾)非對映體（lb-ΙΒ),無色结晶。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) W非對映體[化合物（1 b - 1 A)]

Melting point: 154-155°C IR(KBr) vmaxcm_1: 3150, 1617, 1505 MS(FAB): 338(M+H)* iH-NMIMCDClja ppm: 2.71(t,3H), 5.09(d,lH), 5.31(d,lH), 6.12(s,lH), 6.78-6.89(m,2H), 7.60-7.66(m,lH), 7.76(s,lH), 8.12 (s,1H).

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) ⑵非對映體化合物（1 b - 1 B )]

Melting point: 152-153°C IR(KBr) vmaxcm-1: 1618, 1505, 1113 MS(FAB): 338(M+H)* ^-NMRtCDClaJd ppm: 2.78(t,3H), 4.92(d,lH), 5.31(d,lH), 6.07(s,lH), 6.80-6.89(m,2H), 7.60-7.67(m,1H), 7.84(s,lH), 8.16(s,1H). 例 24 3,3-二氟-2-(2 ’，4’-二氟笨基）-3-甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2 -酵[化合物（la-4)]分離成 (+ )及（-）異構物 將3,3-二氟-2-(2 ’，4’-二氟苯基）-3 -甲硫基-卜（1H-1,2,4-三唑-1-基）-丙-2-醇[化合物（1〇-1)]之消旋體50 m g予Μ對掌分離柱層析[C h i r a 1 C e 1 1 0 D , D a i c e 1 1化工 公司之商品名]。M己烷：異丙醇=19:1為動相分離成 各對掌體。從最先溶離之部分得20nig(-)異構物（產率 40.0¾，光學純度99.4%, e.e.),無色結晶，從其後溶 離之部分得21mg( + )異構物（產率42.0¾，光學純度99.2¾ e . e .),無色結晶。 ⑴（-)3,3-二氟-2-(2 ’，4’-二氟苯基 >-3-甲硫基-1-UH-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2-醇 [(-)-化合物（1 a - 1 )]: -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） H-. - - I - II -- 二 ϊ - I*K n I— - n I 1^1 - 0¾ 、v5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 A7 B7 i、發明説明（24 ) 25 [a]D-65.0° (C=0.5, acetone)

Melting point: 154-156°C IR(KBr) vma;<cm"x: 3136, 1618, 1499, 1145 MS(FAB)： 322(M+H)4 ^-NMRiCDClaje ppm: 2.27{t,3H), 4.82(d,lH), 5.28(d,lH), 5.78(s,lH>, 6.71-6.88 (in, 2H) , 7.71-7.77 (m, 1H) , 7.80(s,lH), 8.09(d,1H). ⑵（ + )- 3,3 -二氟-2-(2’，4’-二氟笨基）-3-甲硫基 -1,2,4-三唑-1-基）丙-2-酵 [(+ )-化合物（1 a - 1 )]: 25 ; [α]〇 +64.6° (C=0.5, acetone)

Melting point: 154-156°C IR(KBr) v^cm*1: 3136, 1618, 1499, 1145 MS(FAB): 322(M+H)* ^-NMRtCDCljje ppm: 2.27(t,3H>, 4.82(d,lH), 5.28(d,lH), 5.78(s,lH), 6.71-6.88(m,2H), 7.71-7.77(m, 1H) , 7.80(S,1H), 8.09(d,1H). 例 25 2-(2 ’，4’-二氯苯基 >-3,3-二氟-3-甲硫基 1,2,4-三唑-1-基）丙-2-酵[化合物（la-3)]分離成 (+ )及（-)異構物 _ 2 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-'β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 仿例 24,從 100mg2-(2',4’_二氯苯基）-3,3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）_丙-2-醇[化合物（la-3)]之消旋體，48rag(_)異構物，無色结晶（產率48.0太， 光學純度99.；Ue.e.)及41mg( + )異構物（產率41.0¾，光 學純度99.3%e.e.),無色結晶。 ⑴（-)2 - ( 2 ’，4 ’ -二氯苯基）-3，3 -二氟-3 -甲硫基-1-(1^ 1 , 2 , 4-三唑-1 -基）丙-2-酵 [ί -)-化合物（1 a - 3 )]: [α]?? -87.5° (C = 0.02，甲醇）

Melting point: 120-123°C IR《KBr)v,M:,.cro_1: 3138, 1587, 1518, 1105 MS(FAB): 354(M+H)* 1H-NMR(CDC13)5 ppm: 2.27(t,3H), 4.87(d,lH), 5.82(d,lH), 5.93(s,lH), 7.23(d.d,lH), 7.32(d,lH), 7.83(s,lH), 7.90(s,lH), 8.20 (s,1H). ©(〇2-(2’，4’-二氯笨基）-3,3-二氟-3-甲硫基-1-(1卜 1 , 2 , 4-三唑-I -基）丙-2-醇 [(+ )-化合物（1 a - 3 )]: [α]孖 +87.0° (C=0.03，甲醇） -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 11-«- -- ^^1 - I*良 - - - - ^^1 111. ^14 、va (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -^ _B7__ 五、發明説明（26) 25 [a】D+85.0。 （C=0.03, methanol)

Melting point: 121-123°C IR(KBr) v^cm*1: 3138, 1587, 1518, 1105 MS(FAB): 354(M+H)+ iH-NMIMCDCUS ppm: 2.27(t,3H)/ 4.87(d,lH), 5.82(d,lH), 5.93(s,lH)/ 7.23(dd,lH>, 7.32(d,lH), 7.83(s,lH), 7.90(d,lH), 8.20(s,1H). 例26從（-)-3，3 -二氟- 2- (2 ’，4·-二氟苯基）-3-甲硫基-卜（1H-1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇[(-)-化合物（la -1)]之氧化合成（-)3,3 -二氟- 2- (2’，4’-二氟笨基） -3-甲磺醢基-1-(1H-1,2,4-三唑- ；!-基）丙-2-醇 [(-)-化合物（lc-l)]: 仿例1 7 ,從5 9 m g (-)-化合物（1 a - 1 ),得5 4 m g (-)-化合 物（1(：-1)(產率：83.2；1；,光學純度：99.7：^.6.),無色 結晶。 [α]!>5 -28.0° (C = 0.25，丙酮）

Melting point: 102-103°C IR(KBr) v^.cm'1: 3136, 1617, 1503, 1323 MS(FAB): 354(M+H)* xH-NMR(CDCl3)6 ppm: 3.22(t,3H), 5.17(d,lH), 5.34(d,lH)/ 6.11(s,lH), 6.74-6.89(m,2H), 7.65-7.71(m,1H), 7.79(s,lH), 8.06(d,1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） n. 1—i -!· I- HI :__·- - I— I 1 I n - 1^1 - 、-u (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 例27從（ + )- 3,3-二氟- 2- (2 ’，4’-二氟笨基）-3 -甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2-酵[( + )-化合物（la -1)]之氧化合成（ + )3,3 -二氟-2-(2 ’，4’-二氟苯基） -3-甲磺醯基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-醇 [( + )-化合物（lc-1)]: 仿例 17,從 100mg(+)_化合物（la-1),得 107mg(+)-化 合物（1<：-1)(產率：97.3%,光學純度：99.7%6.6.),無 色結晶。 [a]??+28.4° (C = 0.125,丙 _)

Melting point: 102-103°C+ IR (KBr) : 3136, 1617, 1503, 1323 MS(FAB): 354(M+H)* ^-NMR (CDCli) δ ppm: 3.22(t,3H), 5.17(d,lH), 5.34(d,lH), 6.11(s,lH), 6.74-6.89(m,2H), 7.65-7.71(m,lH), 7.79(s,lH>, 8.06(d,1H). 例28 (-)2-(2 ’，4’-二氯苯基）-3,3 -二氟-3 -甲磺醯基-1 -(1H-1,2,4 -三哩-1_基）丙 -醇[(-)-化合物（lc-3 )]之合成 仿例 17,從 48mg(-)2-(2',4' -二氯苯基）-3,3 -二氟-3 -甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丙-2 -酵[(-)-化合物 (1 a - 3 )],得 3 8 m g 標題物（-)-(1 c - 3 )(產率 7 2 . 7 ϋί，光學 純度9 6 . 9 % e . e .),無色结晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） II -1 - Γ - —^ϋ ^^1 I- -I —^1 - - I I - I- I ........ .^ϋ m HI , i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 Μ Β7 -——_____ ________ 五、發明説明（28 ) [α]咨-29.5° (C=0.1,甲酵）

Melting point: 165-167°C IR(KBr) νπ,,,.αη'1: 3040, 1588, 1514, 1337 MS(FAB): 386(M+H)* 1H-NHR(CDC13)5 ppm: 3.23(t,3H), 5.21(d,lH), 5.97(d,lH), 6.38(s,lH), 7.23(dd,lH), 7.35(d,lH), 7.81(s,lH), 7.83(d,lH), 8.12(s,1H). 例29 ( + )2-(2’，4· -二氯笨基）-3 ,3 -二氟-3 -甲磺醢基-1 -ΠΗ-1，2,4 -三唑-1-基）丙-2-醇[( + )-化合物（le-3 )]之合成 仿例 17,從 41mg ( + )2-(2’，4’-二氯笨基）-3,3-二氟-3 -甲硫基-1-(1H-1,2,4 -三唑-卜基）丙-2-醇[( + )-化合物 (13-3)],得331〇8標題物（+ )-(1(：-3)(產率73,8%，光學 純度1 0 0 % e . e .),無色结晶。 [¢(]¾0 +30.2° (C = 0.04，甲醇）

Melting point: 165-167°C IR(KBr) v^.cm*1: 3040, 1588, 1514, 1337 MS(FAB): 386(M+H)* ^-NMRtCDCl.OS ppm: 3.23(t,3H), 5.21(d,lH), 5.97(d,lH), 6.38(s,lH), 7.23(dd,lH}, 7.35(d,lH), 7.81(s,lH), 7.83(d,lH>, 8.12 (s,1H). -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨OX 297公釐） I. I ; - I II - - —I- I —I I —II -- - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（29 ) 例30 3,3 -二氟-2-d -氟苯基）-3 -甲磺醯基-1-(1H-1,2 ,4 -三唑-1-基）丙-2-醇[(化合物（lc-2)]分離成（+ ) 及（-)異構物 將5〇1!^3,3-二氟-2-(4’-氟苯基）-3-甲磺_基-1-(111-1,2,4-三唑-1-基）丙-2-酵[化合物（lc-2)]之消旋體在 對掌分離柱層析（Chiral Cell 0D, Daicel化工公司之 商品名，己烷：異丙醇=3:1),從先溶離部分得23mg (+ )異構物（產率：46.0¾，光學純度：99.8%e.e.>，無 色結晶，從其次溶離部分，得2 0 m g (-)異構物（產率： 40.01,光學純度：99.OXe.e.)，無色结晶。 (1) 3,3-二氟-2-(4’-氟苯基）-3-甲磺醯基-1-( 1H-1,2,4-三唑-卜基）丙-2 -醇[(+ )化合物（1 c - 2 )]: [α ] ?? + 2 7 · 0 ° ( C = 0 · 1 ,甲醇） Melting point: 103-106°C IR(KBr) vicin'1: 3135, 1605, 1514, 1324 MS(FAB): 336(M+H)f 1H-NMR(CDC13)5 ppm: 3.17(t,3H), 4.84(d,lH), 5.27(d,lH), 5.90(s,lH), 7.02-7.06(m,2H), 7.46-7.49(m,2H), 7.83(s,lH), 7.88(s,1H). (2) 3,3-二氟-2-(4'-氟苯基）-3-甲磺醢基-1-(1[1-1,2,4-三唑-卜基）丙-2 -酵[(-) -化合物（lc-2)]: [α ]咨-3 1 , 0 ° ( C = 0 . 1 ,甲醇} m n^i I ------- » · i I pm I In I --- i— —^ϋ n 11 ——I— \aJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（50 )

Melting point: 102-105°C IR(KBr> v㈣cm-1: 3135, 1605, 1514, 1324 MS(FAB): 336(M+H厂 'H-NMRICDCljiS ppm: 3.17(t,3H), 4.84(d,lH), 5.27(d,lH), 5.90(s,lH), "7.02-7.〇6(m,2H>, 7.46-7.49(m,2H), 7.83(s,lH>, 7.88(s,1H). 例313,3-二氟_3-甲磺醯基-1-(1}}-1，2,4-三唑-1-基） -2-[4’_(三氟甲基）苯基]丙-2-酵[化合物（lc-4)] 分離成（+ )及（-)異構物： 仿例 30,從 50mg3,3 -二氟-3-甲磺醯基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-[4’-(三氟甲基）苯基]丙-2-酵[化合物 (lc-4)]之消旋體，18mg( + )異構物（產率：36.0¾，光 學純度：99.5；i!e.e.)，無色結晶及25mg(-)異構物（產 率：50.0¾，光學純度：99.4S：e.e.),無色结晶。 ⑴（ + )- 3,3-二氟-3-甲磺醢基-l-(lH-l,2,4-三唑-l-基） -2-[4’-(三氟甲基）苯基]丙-2-醇[( + )-化合物（lc-4)]: [α ]咨 +27 . 5° (C = 0,1,甲酵）

Melting point: 147-150°C IR(KBr) ν^,.αη"1: 3029, 1619, 1521, 1326 MS(FAB)： 386(M+H)* 1H-NMR(CDC13)6 ppm: 3.21(t,3H), 4.90(d/lH)/ 5.33(d,lH), 6.13(s,lH), 7.61(d,2H), 7.65(d,2H), 7.83(s,lH)， 7.89<s,lH). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） •裝------J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) ⑵（-)-3 ,3 -二氟-3 -甲磺醯基-1-(1 Η-1,2,4 -三唑-1-基） -2 - [ 4 '-(三氟甲基）苯基]丙-2 -醇[(-)-化合物（1 c - 4 )]: [a]L0 -20.0° (C = 0.1,甲醇）

Melting point: 153-154 °C IR(KBr)v_cm_1: 3029, 1619, 1521, 1326 MS(FAB): 386(M+H)* ^-NHRiCDCl.OS ppm: 3.21(t,3H), 4.90(d,lH), 5.33(d,lH), 6.13(s,lH), 7.61(d,2H), 7.65(d,2H), 7.83(s,lH), 7.89(s,lH). 例32 用光學解析劑製造（-)-3,3 -二氟- 2- (2’，4’-二氟苯基） -3-甲磺醯基-1-(1H-1，2,4 -三唑-1-基）丙-2-醇[(-)-化 合物（1c- 1 >] 於含1.0克（2.83minol)(± )_化合物（lc-1)之異丙醇溶 液 20ml,在 70Ρ 加含 925mg(2.97mmol) ( + )- 3-溴较-8-確 酸之異丙醇溶液l〇ml,在90t攪拌30分後，放冷至50C ，加晶種而在2 5 υ放置3日。濾集结晶而Μ異丙醚乾燥 ，得940mg化合物（lc-1)之（ + )- 3-溴羑-8 -磺酸鹽，產率 50.0¾，光學純度64.(Ue.e.,無色结晶。從異丙醇反複 再结晶，得2 1 6 m g無色結晶（產率1 1 · 5 %，光學純度9 8 % e . e .),於此加1 0 %碳酸鉀水得鹼性溶液後，Μ乙酸乙酯 萃取而先後Μ水及飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾煉 ,減壓蒸除溶劑，所得之油從異丙醚再结晶，得6 6 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -I - —^ϋ I ^^—^1 ^^^1 n^i I - - ------! I 1^1 -..... - -11 - 一OJ- n ^HJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（52 ) 化合物（lc-l)，產率6.6¾，光學純度98%e.e·，無 色结晶。 [α ]呰-2 8 · 0 ° ( C = 0 . 2 5 ,丙酮）

Melting point: 102-103°C. 例33 對白色念珠菌之玻璃内抗真菌活性 於加1 0 S：胎兒血清之E a g 1 e氐Μ E Μ培養基（含麩胺酸及 碳酸鹽）各加各濃度翳藥及2.〇x 104细胞/ ml之白色念 珠菌ATCC44859,使96穴微板中各穴之最後容量為150ί/ 1 。用C02保洗器在37C培養20小時後，Μ倒轉顯微鏡觀 察無醫藥與加發藥例間白色念珠菌形狀之差異。比較無 翳藥對照中白色念珠菌變成菌絲型及菌絲顯著生長者來 測定白色念珠菌被控制至酵母型之醫藥最低抑制濃度 (mg/ml),結果如表1 。 — I— m Γ....... I !1 —^― II -- I-xl衣 --......... - -1 1Ϊ1 ----- - - - ,1"^ - ! IJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Y 1 Y 1 n 最低抑制濃度 (u g/m 1) Fluconazole — — ~ 250 化合物（1 c -1) F F 2 62.5 (-)-化合物（lc-1) F F 2 31.3 (+ )-化合物（lc-l) F F 2 >1000 化合物（lb-ΙΑ) F F 1 62.5 化合物（lb-1 B) F F 1 500 化合物（la-1) F F 0 7.8 化合物（lc-2) F H 2 250 (+ )-化合物（lc-2) F H 2 >1000 (-）*~化合物（lc-2) F H 2 62.5 化合物（la-2) F H 0 62.5 化合物（lc-3) Cl Cl 2 31.3 (-）一化合物（lc_3) Cl Cl 2 7.8 ( + )-化合物（lc-3) Cl Cl 2 >1000 化合物（1 a_3) Cl Cl 0 3.9 化合物（lc-4) CF a H 2 125 (+ )-化合物（lc-4) CF a H 2 >1000 (-〉-化合物（lc-4) CF a H 2 62.5 化合物（la-4) CF 3 H 0 15.6 化合物（lc-5) H H 2 500 化合物（la-5) H H 0 125 -35- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（Μ ) 例34 對煙曲霉之玻璃内抗菌活性 M0.165M3-U-嗎啉基）丙磺酸為媛衝劑，在各濃度醫 藥及 3.〇x 104 细胞 / ml煙曲霉（Aspergillus fumigatu IFM40808各加至RPMI培養基1640 (含麩胺酸及其酚紅， 但不含碳酸鹽），而訂先調整至PH7,使96穴微板中各 六之最後容量為2 0 0 w 1。保溫3 5 °C 2 4小時後，與無藥物 對照比較來測定菌絲生長抑制約7 5纟之最低抑制濃度 (以g / m 1 ) °結果如表2 。 m - J- . - nn mu I I -=--- I i i I- - - 一-^·---.1 . . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 ) 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Y 1 Y 1 n 最低抑制濃度 (u g/ml) Fluconazole — - - >64 化合物（1 c -1) F F 2 32 (-)一化合物（1 c -1) F F 2 16 (+ )-化合物（lc-1) F F 2 >64 化合物（lb-1/O F F 1 64 化合物（lb-ΙΒ) F F 1 >64 化合物（1 a -1) F F 0 4 化合物（lc-2) F H 2 >64 ( + )-化合物（lc-2) F H 2 >64 (-> _化合物（lc-2) F H 2 64 化合物（la-2) F H 0 16 化合物（lc-3) Cl Cl 2 32 (-)-化合物（lc-3) Cl Cl 2 32 (+ )-化合物（lc-3) Cl Cl 2 >64 化合物（la-3) Cl Cl 0 2 化合物（lc-4) CF a H 2 >64 (+ )-化合物（lc-4) CF 3 H 2 >64 (-）_化合物Uc-4) CF 3 H 2 >64 化合物（la-4) CF a H 0 16 化合物（1 c - 5) H H 2 >64 化合物（la-5) H H 0 16 -37- n^i IP n^i f\ -- - - - - - -i nn ———It 一 / 11^^1 HJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3b ) 例35錠劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (- )- .化 合 物 (1 c - 1 ) 50 mg 結 晶 纖 維 素 80 m g 乳 糖 33 mg 羥 丙 基 纖 維 素 5 mg 硬 脂 酸 m 2 rag 共 170 m g 常 法 製 造 如 上組 成之錠劑， 必要時 可 膠 囊 (- )- 化 合 物 (1 c - 1 ) 50 mg 輕 質 矽 酐 2 mg 乳 糖 150 mg 澱 粉 46 ni g 滑 石 2 IB g 糖衣或膜衣 2 5 Ο π g 共 上 成 分 充 填 在1號膠囊而成 0 顆 粒 (- )- 化 合 物 (1 c - 1 ) 5 0 m g 乳 糖 6 0 0 m g 玉 米 m 粉 2 7 0 m g 羧 甲 基 纖 維 素 納 5 0 m g 羥 丙 基 纖 維 素 3 0 ffl g ϋ 1 I n n - I I. ^I I —— I —— 丁- . ^ Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1000 共 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 S83299 五、發明説明（) 依常法製造如上組成之顆粒。 例38 粉末 (-) -化合物（lc-1) 5 0 m g 輕質矽酐 5mg 乳糖 250mg 澱粉 95mg 共 4 0 0 m g 依常法製造如上組成之粉劑。 例3 9 注射劑 卜）-化合物（lc-1) 5mg 氫化g麻油 8 5 mg 丙二醇 1 0 m g 葡萄糖 25mg 注射用蒸餾水 適量 共 1ml 依常法製造如上組成之注射劑。 -11-- - -I -- -II I - 1!-- - !— -- - ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） at B7 五、發明説明（58 ) 例40 點滴輸液 (-)-化合物（lc-1) 5 0 m g 葡萄糖 5000mg 無水磷酸氫二納 l〇mg 擰懞酸 14.5mg 注射用蒸餾水 適量 共 100ml 依常法製造如上組成之點滴輸液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a裝. ·" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ' '' 8 5 1 1 5 7 5 8 A? 乃年匕月丨匕日修正/疋 B7 五、發明説明（53 ) 充 表1 €! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Y 1 Υ 1 η 最低抑制濃度 (ng/ml) Fluconazole 一 - - 250 化合物（lc-l) F F 2 62.5 (-)-化合物（lc-1) F F 2 31.3 ( + )-化合物（lc-l) F F 2 >1000 化合物（lb-ΙΑ) F F 1 62.5 化合物（Ib-1B) F F 1 500 化合物（la-1) F F 0 7,8 化合物（lc-2) F Η 2 250 (+ )-化合物（lc-2) F Η 2 >1000 (-)-化合物（lc-2) F Η 2 62.5 化合物（la-2) F Η 0 62.5 化合物（lc-3) C1 C1 2 31.3 (-)-化合物（lc-3) C1 C1 2 7.8 ( + )-化合:物（lc-3) C1 C1 2 >1000 化合物（la-3) C1 C1 0 3.9 化合物（lc-4) CF a Η 2 125 ( + )-化合物（lc-4) CF a Η 2 >1000 (-)-化合物（lc-4) CF a Η 2 62.5 化合物（la-4) CF a Η 0 15.6 化合物（lc-5) Η Η 2 500 化合物（la-5) Η Η 0 125 -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ，·ιτ 锈！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（55) 表2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Y 1 Υ 1 n 最低抑制濃度 (ng/ml) Fluconazole - - — >64 化合物（lc-l) F F 2 32 (-)-化合物（lc-1) F F 2 16 ( + )-化合物（lc-l) F F 2 >64 化合物（lb-ΙΑ) F F 1 64 化合物（lb-ΙΒ) F F 1 >64 化合物（1 a -1) F F 0 4 化合物（lc-2) F H 2 >64 ( + )-化合物（lc-2) F H 2 >64 (-)-化合物（lc-2) F H 2 64 化合物（la-2) F H 0 16 化合物（lc-3) C1 Cl 2 32 (-)-化合物（lc_3) C1 Cl 2 32 ( + )-化合物（lc-3) C1 Cl 2 >64 化合物（la-3) C1 Cl 0 2 化合物（lc-4) CF 3 H 2 >64 ( + )-化合物（lc-4) CF a H 2 >64 (-)-化合物（lc-4) CF 3 H 2 >64 化合物（la-4) CF 3 H 0 16 化合物（lc-p) Η H 2 >64 化合物（la-5) Η H 0 16 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΟΧ格（2丨OX29?公釐） 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .r!

Claims (1)

1. 〇832ϋ9 Α8 Βδ C8 D8 修丄匕I X1

   申請專利範圍 第851157 5 8號「三唑衍生物，其製法及以其為有效成分之 醫藥組成物」專利案 (87年8月28日修正） Λ申請專利範圍： 1. 一種如下式（1)三唑衍生物或其鹽

   為0 , 1或2 。 2.—種如下式（2) 2-(甲硫基）苯乙酮衍生物 (2) 式中X1為Η或F , Υ1及Υ2相同或相異，各為Η 鹵素或三氟甲基。 3.—種如下式（3)化合物 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —Κ-----------訂------I - · (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 〇832ϋ9 Α8 Βδ C8 D8 修丄匕I X1

   申請專利範圍 第851157 5 8號「三唑衍生物，其製法及以其為有效成分之 醫藥組成物」專利案 (87年8月28日修正） Λ申請專利範圍： 1. 一種如下式（1)三唑衍生物或其鹽

   為0 , 1或2 。 2.—種如下式（2) 2-(甲硫基）苯乙酮衍生物 (2) 式中X1為Η或F , Υ1及Υ2相同或相異，各為Η 鹵素或三氟甲基。 3.—種如下式（3)化合物 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —Κ-----------訂------I - · (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 δ 3 ABCD 申請專利範圍 F F

   (3 ) 一種用以製造如申請專利範圍第1項之三唑衍生物或 其鹽之方法，此製法包活將如下式（2a)2-(甲硫基）苯 乙酮衍生物 0: 、sch3 </Y2 (2 a)

   式中Y1及Y2相同或相異，各為Η ,鹵素或三氟甲基， 氟化成如下式（2c)2,2 -二氟-2 -甲硫基苯乙酮衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 F

   〕H3 2 (2 c) 式中Y1及Y2同前，將所得之2,2 -二氣-2 -甲硫基苯 乙酮衍生物與環氣甲基化劑及1,2, 4-三唑或其鹽反 應，必要時予以氧化。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） δ 3 ABCD 申請專利範圍 F F

   (3 ) 一種用以製造如申請專利範圍第1項之三唑衍生物或 其鹽之方法，此製法包活將如下式（2a)2-(甲硫基）苯 乙酮衍生物 0: 、sch3 </Y2 (2 a)

   式中Y1及Y2相同或相異，各為Η ,鹵素或三氟甲基， 氟化成如下式（2c)2,2 -二氟-2 -甲硫基苯乙酮衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 F

   〕H3 2 (2 c) 式中Y1及Y2同前，將所得之2,2 -二氣-2 -甲硫基苯 乙酮衍生物與環氣甲基化劑及1,2, 4-三唑或其鹽反 應，必要時予以氧化。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ABCD

   383299 六、申請專利範圍 一種用以製造如申請專利範圍第1項之三唑衍生物 (1)或其鹽之方法，此製法包括於如下式（5) 2-(鹵） 苯乙銅衍生物 5 ) 式中Y1及Y2相同或相異，各為Η ,鹵素或三氟甲基 而）（為鹵素，引入甲硫基而轉變成如下式（2c)2,2 -二 氟- 2- (甲硫基）苯乙銅衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (20 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Y1及Y2同前，令所得衍生物與環氧甲基化劑及 1 , 2 , 4 -三唑或其鹽反應，必要時予以氧化。 一種用於治療真菌症之醫藥組成物，内含如申請專利 範圍第1項之三唑衍生物或其鹽及藥理容許載體。 -3 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD

   383299 六、申請專利範圍 一種用以製造如申請專利範圍第1項之三唑衍生物 (1)或其鹽之方法，此製法包括於如下式（5) 2-(鹵） 苯乙銅衍生物 5 ) 式中Y1及Y2相同或相異，各為Η ,鹵素或三氟甲基 而）（為鹵素，引入甲硫基而轉變成如下式（2c)2,2 -二 氟- 2- (甲硫基）苯乙銅衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (20 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Y1及Y2同前，令所得衍生物與環氧甲基化劑及 1 , 2 , 4 -三唑或其鹽反應，必要時予以氧化。 一種用於治療真菌症之醫藥組成物，内含如申請專利 範圍第1項之三唑衍生物或其鹽及藥理容許載體。 -3 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）