CN1058005C - 三唑衍生物,其制备方法及包含其作有效成分的药物 - Google Patents

三唑衍生物,其制备方法及包含其作有效成分的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1058005C
CN1058005C CN96123155A CN96123155A CN1058005C CN 1058005 C CN1058005 C CN 1058005C CN 96123155 A CN96123155 A CN 96123155A CN 96123155 A CN96123155 A CN 96123155A CN 1058005 C CN1058005 C CN 1058005C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
fluoro
salt
methylthio group
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96123155A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1159446A (zh
Inventor
时泽实
武田直
金子泰史
江藤博通
石田和也
前桥一纪
松本胜
浅冈健光
佐藤进
松田秀明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Publication of CN1159446A publication Critical patent/CN1159446A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1058005C publication Critical patent/CN1058005C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明描述了一种式(1)所示的三唑衍生物或其盐，其制备方法，式(2)和(3)所示的制备中间体，及包含式(1)所示化合物或其盐的药物。
其中n代表0，1或2，X1代表H或F和Y1和Y2各自独立地代表H，卤素或CF3。

Description

三唑衍生物，其制备方法及包含其作有效成份的药物
本发明涉及一种新的三唑衍生物，更具体地涉及一种既具有优异的抗霉菌作用又具有高的安全性的新的三唑衍生物，包含有该衍生物作有效成份的药物，该衍生物的中间体及该衍生物的制备方法。
霉菌病可分成两种，即以各种毛癣菌病、轮廓性湿疹、牛皮癣、皮肤念珠菌病或其类似病为代表的浅表性霉菌病和以霉菌脑膜炎、呼吸器官的霉菌传染病、霉菌血症、泌尿道霉菌病或其类似病症为代表的深层次霉菌病。这些病症中，由于经常使用一种抗癌化学治疗剂或免疫抑制剂，或由于HIν感染而引起生物免疫力的降低，或由于类似的原因，近日来深层次霉菌病如念珠菌病或曲霉病呈现显著增长势头。相应地，就需要一种对这些真菌有效的药物。
作为对曲霉属和念珠菌属有效的药物，两性霉素B和基于唑的化合物如氟康唑和伊曲康唑是公知的，但这种药物的数量还不太多。因此，正在研究和开发更有效的杀霉菌药物。例如，含甲磺酰基的化合物(日本专利申请特-开No.85369/1986，日本专利申请特-开No.223266/1991或类似申请)和含二氟亚甲基的化合物(日本专利申请特-开No.163374/1984，日本专利申请特-开No.163269/1993或类似申请)是已知的基于唑的化合物。
目前已知的各种治疗深层次霉菌病的方法都存在安全性和抗霉菌作用方面的问题，并且并不总是对曲霉属或念珠菌属有效。因此，本发明的一个目的就是提供一种具有强抗霉菌作用，对曲霉属和念珠菌属有效且具有高安全性的化合物；包含该化合物作有效成份的药物。
为前述目的，本发明人合成了一系列三唑衍生物并对这些衍生物的抗霉菌作用进行了研究。结果发现，如下述式(1)所示的三唑衍生物和其盐对曲霉属和念珠菌属具有优良的抗霉菌作用，并且同时具有高的安全性，因而作为药物非常有用，由此完成了本发明。
因此，本发明提供了一种如下式(1)所示的三唑衍生物：
式中，Y1和Y2相同或不同，并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基，n代表0，1或2，或该衍生物的盐；包含有该化合物作有效成份的药物，该化合物的中间体及该化合物的制备方法。
本发明也提供了如上述式(1)所示的三唑衍生物或其盐作为药物的用途。
本发明还提供了一种治疗霉菌病的方法，该方法包括对病人施用有效剂量的由上式(1)表示的三唑衍生物或其盐。
根据本发明的三唑衍生物(1)具有强抗霉菌作用，对曲霉属和念珠菌属有效，同时具有高安全性，因而作为药物如杀霉菌剂是相当有用的。
上式(1)中卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。这些原子中，优选氟原子和氯原子。
对本发明三唑衍生物(1)的盐没有特殊的限制，只要是药理上可接受的盐。其例子包括酸加成盐如盐酸盐，硝酸盐，氢溴化物，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐和乳酸盐。
根据本发明的三唑衍生物(1)或其盐具有基于不对称碳原子或亚砜的立体异构体。本发明包括这些立体异构体和异构体混合物如外消旋变体。本发明的三唑衍生物(1)或其盐有时以以水合物为代表的溶合物的形式存在。本发明也包括这些溶合物。
本发明的三唑衍生物(1)可按照，例如，如下反应路线来制备：
Figure C9612315500061
其中X2代表卤原子，Y1和Y2的定义与前面的相同。具体而言，式(1)中n表示0的化合物(1a)可以通过如下方式制备：向已知化合物2-卤代苯乙酮衍生物(4)中引入甲硫基，从而将该衍生物转化成化合物(2a)；直接从化合物(2a)或通过2-氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2b)，或向已知化合物2，2-二氟-2-取代苯乙酮衍生物(5)中引入甲硫基制备2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2c)；将所得化合物(2c)三唑甲基化或随后进行所得化合物(2c)的环氧甲基化制成化合物(3)，向化合物(3)中引入一个三唑基团。氧化如此得到的化合物(1a)，可以制备式(1)中n为1的化合物(1b)和式(1)中n为2的化合物(1c)。此处，也可以通过氧化化合物(1b)来制备化合物(1c)。附带地，不仅化合物(1a)，(1b)和(1c)而且上述中间体(2b)，(2c)和(3)也是到目前为止出版物中没有报道的新化合物，因而包括在本发明中。
下面依据上面的步骤描述本发明。
步骤(4-2a)：
化合物(2a)可以通过向化合物(4)中引入甲硫基来制备。
关于原料化合物(4)，式(4)中X2的例子包括氟，氯和溴原子，其中优选氯原子。Y1和Y2所代表的卤原子实例包括氟、氯和溴原子，其中优选氟原子。在化合物(4)中，其中X2代表氟，氯或溴原子和Y1和Y2同时代表氟原子的化合物可以从，例如Aldrich Chemical Co.，Inc.买到。
引进甲硫基的试剂的例子包括甲硫醇的金属盐，如钠盐或钾盐，其水溶液及其甲醇溶液。其中，优选甲硫醇的钠盐水溶液。反应溶剂的例子包括醇基溶剂如甲醇或乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和四氢呋喃。其中优选醇基溶剂，尤其是甲醇。
步骤(2a-2c)：
通过化合物(2a)与氟化试剂在溶剂中反应可制得化合物(2c)。
氟化试剂的例子包括氟气，高氯酸基氟化物，氟化钾，喷雾干燥的氧化钾，冷冻干燥的氟化钾，氟化四烷基铵，三(二甲氨基)磺胺(三甲基甲硅烷基)二氟化物，N-氟吡啶酮，N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺，N-氟奎宁环鎓盐，N-氟全氟烷基磺酰亚胺(sulfonimide)，N-fluorosaltum，氟化氙(xenone)，N-氟吡啶鎓盐和N-氟吡啶鎓磺酸盐。商业上可得到的氟化试剂例子包括“Onoda氟化物FP-T300，FP-T500，FP-T700，FP-B300，FP-B500，FP-B700和FP-B800”(商品名；Chichibu Onoda Co.，Ltd.的产品)和“MEC-01，MEC-02，MEC-03，MEC-04，MEC-05”(商品名；DaikinIndustries，Ltd.的产品)。优选每摩尔化合物(2a)使用2-20当量氟化试剂。可用的反应溶剂的例子包括1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯和四氢呋喃。其中1，1，2-三氯乙烷是特别优选的。反应温度优选落在-78℃至溶剂沸点温度范围内，特别优选80-100℃。
为改善化合物的产率，可以使用路易斯酸或碱。路易斯酸的例子包括氯化铝，氯化锌和氯化锡，碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，叔丁醇钾，二异丙基氨化锂和六甲基二硅氮烷钾。
步骤(2a-2b)和步骤(2b-2c)：
化合物(2c)也可以由化合物(2b)制备。这种情况下，与从化合物(2a)直接合成化合物(2c)的情况相似，化合物(2b)和化合物(2c)可以通过化合物(2a)和化合物(2b)各自与氟代试剂在溶剂中反应而制得。合成所用氟化试剂，溶剂，路易斯酸和碱可以与前一步(2a-2c)所用的相似。从化合物(2a)合成化合物(2b)的反应中，氟化试剂的优选用量为1-2当量/摩尔化合物(2a)，特别优选用量为1-1.5当量。至于溶剂，特别优选1，2-二氯乙烷，而反应温度特别优选20-40℃。从(2b)合成(2c)的反应中，优选的氟化试剂用量为每摩尔化合物(2b)1-2当量，特别优选1-1.5当量。对于溶剂和反应温度，1，1，2-三氯乙烷和80-100℃是各自特别优选的。
步骤(5-2c)：
也可以通过向化合物(5)中引入甲硫基来制备化合物(2c)。在这种情况下，作为甲硫基引入试剂，可以给出甲基硫醇钠和其水溶液作为例子。优选的甲硫基引入试剂用量对化合物(5)为1-2当量。反应溶剂的例子包括甲醇，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度优选落在-78℃至溶剂沸点的温度范围内，特别优选-20℃-50℃的范围。
步骤(2c-1a)
从化合物(2c)直接合成化合物(1a)可通过如下反应来进行：一摩尔化合物(2c)与1-2摩尔环氧甲基化剂和1-4摩尔1，2，4-三唑或其碱金属盐在溶剂中在2-5摩尔碱存在下，于-100℃至室温下或回流下反应1-30小时。环氧甲基化剂的例子包括三甲基氧化锍碘化物和三甲基锍碘化物。碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾和氢化钠。其中特别优选氢氧化钾。作为例子的反应溶剂包括醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇或叔丁醇。
步骤(2c-3)：
化合物(1a)也可以由化合物(2c)通过化合物(3)制备。在这种情况下，化合物(3)通过一摩尔化合物(2c)与1-2摩尔环氧甲基化剂如三甲基氧化锍碘化物或三甲基锍碘化物在溶剂中在2-5摩尔碱存在下反应而合成。作为溶剂，二甲亚砜是合适的。视情况需要，向溶剂中加入乙醚，四氢呋喃或类似物是可能的。碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾和氢化钠。其中氢化钠是特别优选的。反应温度落在-100℃到溶剂沸点的温度范围内，特别优选的范围是-40℃至50℃。
步骤(3-1a)：
从化合物(3)合成化合物(1a)的反应是通过化合物(3)与1，2，4-三唑或其碱金属盐在溶剂中在碱的存在下反应而完成的。作为溶剂，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜可被合适地使用。碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾和叔丁氧基钾。反应温度落在0℃到溶剂沸点的温度范围内，特别优选的范围为20-60℃。
步骤(1a-1b)：
可以通过1摩尔化合物(1a)与大约1当量，优选约1.2当量氧化剂反应来制备化合物(1b)。氧化剂的例子包括间氯过苯甲酸，过氧化氢，过乙酸，过钌酸四丙基铵，四氧化锇，高锰酸钾和过硫酸氢钾制剂。可用的溶剂例子包括氯仿，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水和乙腈。反应温度在-40℃至溶剂的沸点温度范围内变动，0℃-50℃是优选的范围。为改善产率，可以使用催化剂。此催化剂的例子包括二氧化硒，钨酸钠，钼酸钠，和氧化钒，优选钨酸钠。
步骤(1b-1c)和步骤(1a-1c)：
化合物(1c)可以通过将1摩尔上面得到的化合物(1b)与1.0-2.0当量，优选约1.2当量氧化剂反应制得。化合物(1c)也可以通过1摩尔化合物(1a)与至少2当量，优选2.2-2.5当量氧化剂反应制得。所用氧化剂，溶剂，催化剂和反应温度与前步(1a-1b)所用相似。
由于化合物(1a)和(1c)中，连接羟基的碳原子是不对称中心，因而每个化合物有两个对映体。另一方面，化合物(1b)具有基于碳原子和亚砜二个不对称中心的二个非对映体。它们可通过如下方法分离开。
化合物(1a)具有基于一个不对称碳原子的两个对映体。光学活性物质可以通过使用一个用于分离光学异构体的柱子来分离该化合物而制得。光学活性固定相的例子包括光学活性合成聚合物，天然大分子和氨基酸的金属配合物，用纤维素衍生物涂覆的硅胶是优选的。作为填充有用纤维素衍生物涂覆的硅胶的柱子，能买到的柱子如“Chiral Cell OD”和“Chiral Pack AS”(商品名，Daicel Chemical Industries的产品)可以使用，特别优选使用“Chiral Cell OD”。至于色谱法的类型，优选液相色谱法。这种情况下，作为流动相的洗脱液的可用的例子包括己烷-乙醇和己烷-异丙醇。另外，光学活性物质可以通过旋光拆分来制取。旋光拆分试剂的例子包括光学活性樟脑磺酸(可被一个卤原子取代)及其盐类。具体的例子包括(+)-樟脑-10-磺酸，(-)-樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸，(-)-3-溴樟脑-8-磺酸，(+)-3-溴樟脑-10-磺酸，(-)-3-溴樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-8-磺酸铵。其中，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸，(-)-3-溴樟脑-8-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-8-磺酸铵是特别优选的。
如上所述，化合物(1b)有两个非对映异构体。其分离可以通过将化合物在一个硅胶柱(使用，例如，氯仿与甲醇比例为19∶1的混合洗脱液)上进行色谱分离而达到。
化合物(1c)有两个基于一个不对称碳原子的对映体。光学活性物质的制备可以采用与旋光拆分化合物(1a)相似的旋光拆分方法。另外，也可以使用化合物(1a)或(1b)的光学活性物质通过前述的氧化反应来制备。
本发明的化合物(1)可用来制备药物，尤其是不同剂形的杀霉菌剂，如片剂，粒剂，粉剂，胶囊剂，悬浮剂，注射剂，栓剂和外用制剂以及类似形式。在这种情况下，可以加入药理上可接受的赋形剂来制备该药物。具体而言，固体制剂可以通过如下传统方法来得到：向本发明化合物(1)中加入赋形剂和选择性可有可无的粘合剂，崩解剂，涂层剂和/或类似物。注射剂的制备可以通过溶解，分散或乳化本发明化合物(1)于含水载体如注射用蒸馏水之中来制备或通过制备注射用粉末，然后在使用时溶解的方法来制备。给药方法的例子包括静脉内给药，动脉内给药，皮下给药和滴注。
当本发明的化合物(1)或其盐被用作药物时，其给药量随不同因素如疾病的种类，症状，患者体重，年龄，性别或给药途径而变化。当用作杀霉菌剂时，本发明的化合物(1)或其盐的给药量为0.1-1000mg/天，优选5-100mg/天。此剂量可以一天给药一次，也可以分2-4次给药。
下面通过参照实施例和实施例对本发明作一详细描述。但是应该记住，本发明并不局限于这些实施例。
参照实施例1
2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的合成：
向500ml 50g(0.262mol)的2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮〔化合物(4-1)〕的甲醇溶液中，在冰块冷却下滴加147g(0.314mol)甲基硫醇钠的15％水溶液，然后在室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂。向反应混合物中加入水并混合。将所得混合物用氯仿萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。此后减压蒸除溶剂。如此得到的油状物在减压(93-95℃，3mmHg)下蒸馏，由此得到47.3g无色油状标题化合物(2a-1)(产率：89.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.10(s，3H)，3.77(d，2H)，6.80-7.18(m，2H)，7.92-8.20(m，1H)。
实施例1
2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的合成：
1)用N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐合成化合物(2c-1)
向20ml 0.5g(2.5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在内部温度为80℃下，加入1.7g(8.9mmol)N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(“MEC-02”，商品名，Daikin工业有限公司的产品)，然后在内部温度为100℃下搅拌30分钟。冷却后，反应混合物加入到正己烷中。沉淀的不溶物质过滤出来。不溶物接着用乙醚洗涤，然后与己烷层混合。混合后的各层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。然后将溶剂减压蒸除。得到的剩余物在使用氯仿为洗脱液的硅胶柱上进行色谱分离，从而得到0.30g淡黄色油状的标题化合物(2c-1)(产率：50.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.35(t，3H)，6.91-7.05(m，2H)，7.94-8.00(m，1H)。
2)用N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(triflate)合成化合物(2c-1)
向20ml 0.5g(2.5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在内部温度为80℃下，加入3.0g(12.1mmol)N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(“Onoda Fluorinate FP-T500”，商品名，chichibu Onoda Co.，Ltd.的产品)，然后在内部温度为100℃下搅拌一小时。冷却后，将反应混合物加入到正己烷中。将沉淀的不溶物过滤出来。不溶物接着用乙醚洗涤，然后与己烷层混合。混合后的各层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。得到的残余物在用氯仿为洗脱液的硅胶柱上进行色谱分离，从而得到0.28g淡黄色油状的标题化合物(2c-1)(产率：47.5％)。
实施例2
通过2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕合成2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕：
1)2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕的合成：
向20ml 0.5g(2.5mmol)2’，4’-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-1)〕的1，2-二氯乙烷溶液中，在室温下，加入1.1g(3.8mmol)N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(“Onoda FlorinateFP-T300”，商品名，Chichibu Onoda Co.，Ltd.的产品)，然后在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物加入到正己烷中，将沉淀的不溶物过滤出来。然后将不溶物用乙醚洗涤，然后与己烷层混合，混合后的各层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去掉溶剂，由此得到0.5g淡黄色油状标题化合物(2b-1)(产率：91.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.10(d，3H)，6.70(d，1H)，6.80-7.20(m，2H)，7.95-8.30(m，1H)。
2)2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的合成：
向20ml 0.5g(2.3mmol)2-甲硫基-2，2’，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2b-1)〕的1，1，2-三氯乙烷溶液中，在内部温为80℃下加入0.7g(3.7mmol)N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(“MEC-02”，商品名；Daikin工业有限公司的产品)，然后在内部温度为100℃下搅拌20分钟。冷却后，将反应混合物加入到正己烷中。将沉淀的不溶物过滤出来。不溶物接着用乙醚洗涤，然后与己烷层混合。混合后的各层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去掉溶剂。得到的残余物在用氯仿为洗脱液的硅胶柱上进行色谱分离，从而得到0.26g淡黄色油状的标题化合物(2c-1)(产率：48.1％)。
实施例3
2-甲硫基-2，2，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2c-2)〕的合成：
采用与实施例1(1)相似的方法，只是使用的是1.0g(5.4mmol)4’-氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-2)〕而不是化合物(2a-1)，得到0.54g淡黄色油状标题化合物(2c-2)(产率：45.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.37(t，3H)，7.15-7.22(m，2H)，8.18-8.20(m，2H)。
实施例4
2’，4’-二氯-2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-3)〕的合成：
采用与实施例1(1)相似的方法，只是使用的是2.0g(8.5mmol)2’，4’-二氯-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2a-3)〕而不是化合物(2a-1)，得到0.60g淡黄色油状标题化合物(2c-3)(产率：26.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.35(t，3H)，7.34(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.68(d，1H)。
实施例5
2，2-二氟-2-甲硫基-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2c-4)〕的合成：
采用与实施例1(1)相似的方法，只是使用的是2.0g(7.7mmol)2-氯-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2a-4)〕，而不是化合物(2a-1)，得到1.0g淡黄色油状标题化合物(2c-4)(产率：48.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.24(t，3H)，7.81(d，2H)，8.24(d，2H)。
实施例6
2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-5)〕的合成：
向50ml 3.8g(19.9mmol)2-氯-2，2-二氟苯乙酮〔化合物(5-1)〕的甲醇溶液中，在冰块冷却下滴加11.2g(23.9mmol)甲硫醇钠的15％水溶液，然后在35℃下搅拌2小时。减压蒸馏去掉溶剂。向反应混合物中加入水，然后用氯仿萃取。氯仿萃取物依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。然后将溶剂蒸馏掉，由此得到3.1g无色油状标题化合物(2c-5)(产率：78.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.39(t，3H)，7.30-7.80(m，3H)，8.10-8.30(m，2H)。
实施例7
2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(2’，4’-二氟苯基)环氧乙烷〔化合物(3-1)〕的合成：
向10ml二甲亚砜和20ml四氢呋喃中，加入0.09g(2.3mmol)60％的氢化钠(用正己烷洗涤过)，然后加热到55℃。向所得混合物中，分批加入0.53g(2.4mmol)三甲基氧化锍碘化物，然后在同样温度下搅拌15分钟。将反应混合物冷却到-10℃，向其中滴加10ml 0.48g(2.0mmol)2-甲硫基-2，2，2’，4’-四氟苯乙酮〔化合物(2c-1)〕的四氢呋喃溶液。让所得混合物回升到室温并搅拌一小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。萃取物依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到0.48g淡黄色油状标题化合物(3-1)(产率：94.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.28(br.s，3H)，2.99(m，1H)，3.48(d，1H)，
6.81-6.94(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)。
实施例8
2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(4’-氟苯基)环氧乙烷〔化合物(3-2)〕的合成：
采用与实施例7相似的方法，只是使用的是0.54g(2.0mmol)2-甲硫基-2，2，4’-三氟苯乙酮〔化合物(2c-2)〕而不是化合物(2c-1)，得到0.55g淡黄色油状标题化合物(3-2)(产率：96.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.28(br.s，3H)，2.85(m，1H)，3.46(d，1H)，
7.04-7.09(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)。
实施例9
2-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基环氧乙烷〔化合物(3-3)〕的合成：
采用与实施例7相似的方法，只是使用的是0.60g(2.2mmol)2’，4’-二氯-2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-3)〕而不是化合物(2c-1)，得到0.52g淡黄色油状标题化合物(3-3)(产率：82.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.29(br.s，3H)，3.03(m，1H)，3.57(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.42(d，H)，7.54(d，1H)。
实施例10
2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷〔化合物(3-4)〕的合成：
采用与实施例7相似的方法，只是使用的是1.0g(3.7mmol)2，2-二氟-2-甲硫基-4’-(三氟甲基)苯乙酮〔化合物(2c-4)〕而不是化合物(2c-1)，得到1.05g淡黄色油状标题化合物(3-4)(产率：99.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.29(br.s，3H)，2.85(m，1H)，3.50(d，1H)，7.66(s，4H)。
实施例11
2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-苯基环氧乙烷〔化合物(3-5)〕的合成：
采用与实施例7相似的方法，只是使用的是1.0g(5.0mmol)2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮〔化合物(2c-5)〕，而不是化合物(2c-1)，得到1.02g淡黄色油状标题化合物(3-5)(产率：95.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.26(br.s，3H)，2.85(m，1H)，3.46(d，1H)，
7.32-7.49(m，5H)。
实施例12
3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的合成：
向20ml 0.48g(1.9mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(2’，4’-二氟苯基)环氧乙烷〔化合物(3-1)〕的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.50g(7.2mmol)1，2，4-三唑和1.00g(7.2mmol)无水碳酸钾，然后在55℃搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入乙醚，然后依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂接着在减压下蒸馏除去。所得油状物在氯仿为洗脱液的硅胶柱上进行色谱纯化，由此得到0.44g无色晶体标题化合物(1a-1)(产率：72.1％)。
熔点：122-123℃。
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1618，1499，1145
MS(FAB)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.82(d，1H)，5.28(d，1H)，5.78(s，1H)，
6.71-6.88(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，7.80(s，1H)，
8.09(s，1H)。
实施例13
3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-2)〕的合成：
采用与实施例12相似的方法，只是使用的是0.55g(2.4mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-(4’-氟苯基)环氧乙烷〔化合物(3-2)〕，而不是化合物(3-1)，得到0.5g无色晶体标题化合物(1a-2)(产率：70.4％)。
熔点：117-118℃。
IR(KBr)νmaxcm-1：3137，1607，1510，1133
MS(FAB)：304(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.23(t，3H)，4.73(d，1H)，4.89(d，1H)，5.31(s，1H)，
7.01-7.05(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，
7.92(s，1H)。
实施例14
2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕的合成：
采用与实施例12相似的方法，只是使用的是0.52g(1.8mmol)2-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基环氧乙烷〔化合物(3-3)〕，而不是化合物(3-1)，得到0.45g无色晶体标题化合物(1a-3)(产率：69.2％)。
熔点：143-146℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3138，1587，1518，1105
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.87(d，1H)，5.82(d，1H)，5.93(s，1H)，
7.23(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)。
实施例15
3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1a-4)〕的合成：
采用与实施例12相似的方法，只是使用的是1.05g(3.7mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷〔化合物(3-4)〕，而不是化合物(3-1)，得到0.48g无色晶体标题化合物(1a-4)(产率：36.5％)。
熔点：110-112℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3010，1620，1515，1122
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.24(t，3H)，4.77(d，1H)，4.92(d，1H)，5.52(s，1H)，
7.61(d，2H)，7.70(d，2H)，7.86(s，1H)，7.95(s，1H)。
实施例16
3，3-二氟-3-甲硫基-2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-5)〕的合成：
采用与实施例12相似的方法，只是使用的是1.02g(4.7mmol)2-(1，1-二氟-1-甲硫基)甲基-2-苯基环氧乙烷〔化合物(3-5)〕，而不是化合物(3-1)，得到0.54g无色晶体标题化合物(1a-5)(产率：38.0％)。
熔点：130-132℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3135，1516，1498，1135
MS(FAB)：318(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.14(t，3H)，4.89(d，1H)，5.28(d，1H)，5.94(s，1H)，
7.33-7.37(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.83(s，1H)。
实施例17
3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-1))〕的合成：
向10ml 0.5g(1.6mol)3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的甲醇溶液中，加入0.01g(0.03mmol)二水合钨酸钠，然后在室温下边搅拌边滴加0.53g(4.7mmol)过氧化氢的30％水溶液。所得混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入10％的硫代硫酸钠水溶液以分解过量的氧化剂。然后减压蒸馏除去甲醇。向残余物中加入氯仿，然后依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。沉淀的晶体用氯仿再结晶，从而得到0.8g无色晶体标题化合物(1c-1)(产率：74％)。
熔点：158-160℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1617，1503，1323
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.22(t，3H)，5.17(d，1H)，5.34(d，1H)，6.11(s，1H)
6.74-6.89(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.79(s，1H)，8.06(d，1H)。
实施例18
3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕的合成：
采用与实施例17相似的方法，只是使用的是0.35g(1.2mmol)3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-2)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0.13g无色晶体标题化合物(1c-2)(产率：33.3％)。
熔点：169-171℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3135，1605，1514，1324
MS(FAB)：336(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.17(t，3H)，4.84(d，1H)，5.27(d，1H)，5.90(s，1H)，
7.02-7.06(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.83(s，1H)，
7.88(s，1H)。
实施例19
2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-3)〕的合成：
采用与实施例17相似的方法，只是使用的是0.40g(1.1mmol)2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0.40g无色晶体标题化合物(1c-3)(产率：91.0％).
熔点：147-148℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3040，1588，1514，1337
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.23(t，3H)，5.21(d，1H)，5.97(d，1H)，6.38(s，1H)
7.23(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.81(s，1H)，7.83(d，1H)，8.12(s，1H)。
实施例20
3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕的合成：
采用与实施例17相似的方法，只是使用的是0.20g(5.7mmol)3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1a-4)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0.12g无色晶体标题化合物(1c-4)(产率：53.2％)。
熔点：185-187℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3029，1619，1521，1326
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.21(t，3H)，4.90(d，1H)，5.33(d，1H)，6.13(s，1H)
7.61(d，2H)，7.65(d，2H)，7.83(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例21
3，3-二氟-3-甲磺酰基-2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-5)〕的合成：
采用与实施例17相似的方法，只是使用的是0.17g(0.6mmol)3，3-二氟-3-甲硫基-2-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-5)〕，而不是化合物(1a-1)，得到0.08g无色晶体标题化合物(1c-5)(产率：46％)。
熔点：85-86℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3023，1617，1510，1320
MS(FAB)：318(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.14(t，3H)，4.89(d，1H)，5.28(d，1H)，5.94(s，1H)
7.33-7.37(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.83(s，1H)。
实施例22
3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲基亚磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1b-1)〕的合成：
向10ml 150mg(0.47mmol)3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的二氯甲烷溶液中，在室温下加入114mg(0.56mmol)间氯过苯甲酸，然后搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，然后用氯仿萃取。萃取物依次用10％硫代硫酸钠水溶液和10％碳酸钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。所得油状物在用氯仿∶甲醇为10∶1的混合物为洗脱液的硅胶柱上进行色谱纯化，由此得到64mg无色晶体标题化合物(1b-1)〔非对映体(1b-1A)∶(1b-1B)＝2.5∶1〕(产率：40％)。
实施例23
非对映体(1b-1A)和(1b-1B)的分离：
将1.1g 3，3-二氟-3-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲基亚磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1b-1)〕在中压硅胶柱上进行色谱分离〔色谱柱：“ULTRA PACKSI-40B”，商品名，Yamazen Co.，Ltd.的产品，26×300mm，流速：8ml/min，波长254nm〕，所用洗脱液氯仿∶甲醇为19∶1，由此得到418mg(产率：38％)无色晶体非对映体(1b-1A)和242mg(产率：22％)无色晶体非对映体(1b-1B)。
1)非对映体〔化合物(1b-1A)〕
熔点：154-155℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3150，1617，1505
MS(FAB)：338(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.71(t，3H)，5.09(d，1H)，5.31(d，1H)，6.12(s，1H)
6.78-6.89(m，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，8.12(s，1H)。
2)非对映体〔化合物(1b-1B)〕
熔点：152-153℃
IR(KBr)νmaxcm-1：1618，1505，1113
MS(FAB)：338(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.78(t，3H)，4.92(d，1H)，5.31(d，1H)，6.07(s，1H)
6.80-6.89(m，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.84(s，1H)，8.16(s，1H)。
实施例24
将3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)分离成(+)和(-)异构体：
将50mg 3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-1)〕的外消旋变体在柱色谱上进行手性分离〔“Chiral Cell OD”，商品名，Daicell化学工业有限公司的产品〕。分离成各对映以己烷∶异丙醇＝19∶1为流动相。从先洗脱出的级分里，得到20mg无色晶体(-)异构体(产率：40.0％，光学纯度：99.4％e.e.)，从随后洗脱出的级分里，得到21mg无色晶体(+)异构体(产率：42.0％，光学纯度：99.2％e.e.)。
1)(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-1)〕：
[α]D 25-65.0°(C＝0.5，丙酮)
熔点：154-156℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1618，1499，1145
MS(FAB)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.82(d，1H)，5.28(d，1H)，5.78(s，1H)
6.71-6.88(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，7.80(s，1H)，8.09(d，1H)。
2)(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-1)〕：
[α]D 25+64.6°(C＝0.5，丙酮)
熔点：154-156℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1618，1499，1145
MS(FAB)：322(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.82(d，1H)，5.28(d，1H)，5.78(s，1H)
6.71-6.88(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，7.80(s，1H)，8.09(d，1H)。
实施例25
将2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕分离成(+)和(-)异构体：
根据与实施例24相似的方法，从100mg 2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1a-3)〕的外消旋变体中，以洗脱顺序依次得到48mg无色晶体(-)异构体(产率：48.0％，光学纯度：99.1％e.e.)和41mg无色晶体(+)异构体(产率：41.0％，光学纯度：99.3％e.e.)。
1)(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-3)〕：
[α]D 25-87.5°(C＝0.02，甲醇)
熔点：120-123℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3138，1587，1518，1105
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.87(d，1H)，5.82(d，1H)，5.93(s，1H)
7.23(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(s，1H)，8.20(s，1H)。
2)(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-3)〕：
[α]D 25+85.0°(C＝0.03，甲醇)
熔点：121-123℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3138，1587，1518，1105
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.27(t，3H)，4.87(d，1H)，5.82(d，1H)，5.93(s，1H)
7.23(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)。
实施例26
通过氧化(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-1)〕合成(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-三氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-1)〕：
根据与实施例17相似的方法，从59mg(-)-化合物(1a-1)，得到54mg无色晶体(-)-化合物(1c-1)(产率83.2％，光学纯度：99.7％e.e.)。
[α]D 25-28.0°(C＝0.25，丙酮)
熔点：102-103℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1617，1503，1323
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.22(t，3H)，5.17(d，1H)，5.34(d，1H)，6.11(s，1H)
6.74-6.89(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.79(s，1H)，8.06(d，1H)。
实施例27
通过氧化(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-1)〕合成(+)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-1)〕：
根据与实施例17相似的方法，从100mg(+)-化合物(1a-1)，得到107mg无色晶体(+)-化合物(1c-1)(产率：97.3％，光学纯度：99.5％e.e.)。
[α]D 25+28.4°(C＝0.125，丙酮)
熔点：102-103℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136，1617，1503，1323
MS(FAB)：354(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.22(t，3H)，5.17(d，1H)，5.34(d，1H)，6.11(s，1H)
6.74-6.89(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.79(s，1H)，8.06(d，1H)。
实施例28
(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-3)〕的合成：
根据与实施例7相似的方法，从48mg(-)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1a-3)〕，得到38mg无色晶体标题化合物(-)-(1c-3)(产率：72.7％，光学纯度：96.9％e.e.)。
[α]D 25-29.5°(C＝0.1，甲醇)
熔点：165-167℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3040，1588，1514，1337
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.23(t，3H)，5.21(d，1H)，5.97(d，1H)，6.38(s，1H)
7.23(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.81(s，1H)，7.83(d，1H)，8.12(s，1H)。
实施例29
(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-3)〕的合成：
根据与实施例17相似的方法，从41mg(+)-2-(2’，4’-二氯苯基)-3，3-二氟-3-甲硫基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(+)-化合物(1a-3)〕，得到33mg无色晶体标题化合物(+)-(1c-3)(产率：73.8％，光学纯度：100％e.e.)。
[α]D 20+30.2°(C＝0.04，甲醇)
熔点：165-167℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3040，1588，1514，1337
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.23(t，3H)，5.21(d，1H)，5.97(d，1H)，6.38(s，1H)，
7.23(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.81(s，1H)，7.83(d，1H)，8.12(s，1H)。
实施例30
将3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕分离成(+)和(-)异构体：
将50mg 3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔化合物(1c-2)〕的外消旋变体在柱色谱上进行手性分离[“Chiral Cell OD”，商品名，Daicell化学工业有限公司的产品]，使用己烷∶异丙醇＝3∶1为流动相，从而从先洗脱出的级分里，得到23mg无色晶体(+)异构体(产率：46.0％，光学纯度：99.8％e.e.)，从随后洗脱出的级分里，得到20mg无色晶体(-)异构体(产率：40.0％，光学纯度99.0％e.e.)。
1)(+)-3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(+)-〔化合物(1c-2)〕：
[α]D 20+27.0°(C＝0.1，甲醇)
熔点：103-106℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3135，1605，1514，1324
MS(FAB)：336(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.17(t，3H)，4.84(d，1H)，5.27(d，1H)，5.90(s，1H)
7.02-7.06(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.83(s，1H)，7.88(s，1H)。
2)(-)-3，3-二氟-2-(4’-氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)化合物(1c-2)〕：
[α]D 20-31.0°(C＝0.1，甲醇)
熔点：102-105℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3135，1605，1514，1324
MS(FAB)：336(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.17(t，3H)，4.84(d，1H)，5.27(d，1H)，5.90(s，1H)
7.02-7.06(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.83(s，1H)，7.88(s，1H)。
实施例31
将3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕分离成(+)和(-)异构体：
根据与实施例30相似的方法，从50mg 3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔化合物(1c-4)〕的外消旋变体，按洗脱顺序依次得到18mg无色晶体(+)异构体(产率：36.0％，光学纯度99.5％e.e.)和25mg无色晶体(-)异构体(产率：50.0％，光学纯度99.4％e.e.)。
1)(+)-3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔(+)-化合物(1c-4)〕：
[α]D 20+20.5°(C＝0.1，甲醇)
熔点：147-150℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3029，1619，1521，1326
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.21(t，3H)，4.90(d，1H)，5.33(d，1H)，6.13(s，1H)
7.61(d，2H)，7.65(d，2H)，7.83(s，1H)，7.89(s，1H)。
2)(-)-3，3-二氟-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4’-(三氟甲基)苯基〕丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-4)〕：
[α]D 20-20.0°(C＝0.1，甲醇)
熔点：153-154℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3029，1619，1521，1326
MS(FAB)：386(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.21(t，3H)，4.90(d，1H)，5.33(d，1H)，6.13(s，1H)
7.61(d，2H)，7.65(d，2H)，7.83(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例32
通过使用光学拆分试剂制备(-)-3，3-二氟-2-(2’，4’-二氟苯基)-3-甲磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇〔(-)-化合物(1c-1)〕：
向20ml 1.0g(2.83mmol)(±)-化合物(1c-1)的异丙醇溶液中，在70℃下加入10ml 925mg(2.97mmol)(+)-3-溴樟脑-8-磺酸的异丙醇溶液，然后在90℃下搅拌30分钟。在反应混合物冷却到50℃后，植入种晶，在25℃下保持三天。沉淀的晶体通过过滤收集，然后用异丙醚洗涤并干燥，由此得到940mg无色晶体(-)-化合物(1c-1)的(+)-3-溴樟脑-8-磺酸盐(产率：50.0％，光学纯度：64.0％e.e.)。(-)-化合物(1c-1)的盐反复从异丙醇中重结晶，由此得到216mg无色晶体(-)-化合物(1c-1)的(+)-3-溴樟脑-8-磺酸盐(产率：11.5％，光学纯度：98％e.e.)。向所得盐中加入碳酸钾的10％水溶液以得到碱性溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用异丙醚重结晶，由此得到无色晶体(-)-化合物(1c-1)66mg(产率：6.6％，光学纯度：98％e.e.)。
[α]D 20-28.0°(C＝0.25，丙酮)
熔点：102-103℃
实施例33
对白色念珠菌的体外抗真菌活性
向加有10％胎牛(fatal)血清的Eagle’s MEM培养基(含谷氨酰胺和碳酸盐)中，加入不同浓度的各种药物和浓度为2.0×104个细胞/ml的白色念珠菌ATCC 44859，以使96孔微滴定板的每个孔最终体积为150μl。然后在37℃下用二氧化碳气体培养箱培养20小时。培养结束后，在倒置显微镜下可以观察到含药物和不含药物时白色念珠菌形态的不同。通过与其中白色念珠菌变成丛生菌疹(hyphoid)型且菌丝显示出明显增长的无药物对照相比，确定将白色念珠菌控制成酵母型的药物的最低抑制浓度(ng/ml)。结果见表1。
                                    表1
  化合物序号   Y1     Y2     n 最低抑制浓度(ng/ml)
    氟康唑   -     -     -     250
    化合物(1c-1)   F     F     2     62.5
(-)-化合物(1c-1)   F     F     2     31.3
(+)-化合物(1c-1)   F     F     2     ＞1000
    化合物(1b-1A)   F     F     1     62.5
    化合物(1b-1B)   F     F     1     500
    化合物(1a-1)   F     F     0     7.8
    化合物(1c-2)   F     H     2     250
(+)-化合物(1c-2)   F     H     2     ＞1000
(-)-化合物(1c-2)   F     H     2     62.5
    化合物(1a-2)   F     H     0     62.5
    化合物(1c-3)   Cl     Cl     2     31.3
(-)-化合物(1c-3)   Cl     Cl     2     7.8
(+)-化合物(1c-3)   Cl     Cl     2     ＞1000
    化合物(1a-3)   Cl     Cl     0     3.9
    化合物(1c-4)   CF3     H     2     125
(+)-化合物(1c-4)   CF3     H     2     ＞1000
(-)-化合物(1c-4)   CF3     H     2     62.5
    化合物(1a-4)   CF3   H     0     15.6
    化合物(1c-5)   H   H     2     500
    化合物(1a-5)   H   H     0     125
实施例34
对烟曲霉的体外抗真菌活性
向pH值调节到7的RPMI培养基1640(含谷氨酰胺和酚红但不含碳酸盐)中，加入0.165M 3-(N-吗啉代)丙磺酸作为缓冲液，不同浓度的各种药物及浓度为3.0×104个细胞/ml的烟曲霉IFM 40808，以使96孔微滴定板的每个孔最终体积为200μl。然后在35℃下培养24小时。培养结束后，通过与不含化学物质的对照组相比，确定抑制约75％的菌丝增长的最低抑制浓度(μg/ml)。结果见表2。
                             表2
  化合物序号     Y1     Y2     n 最低抑制浓度(μg/ml)
    氟康唑     -     -     -     ＞64
    化合物(1c-1)     F     F     2     32
(-)-化合物(1c-1)     F     F     2     16
(+)-化合物(1c-1)     F     F     2     ＞64
化合物(1b-1A) F F 1 64
    化合物(1b-1B)     F     F     1     ＞64
    化合物(1a-1)     F     F     0     4
    化合物(1c-2)     F     H     2     ＞64
(+)-化合物(1c-2)     F     H     2     ＞64
(-)-化合物(1c-2)     F     H     2     64
    化合物(1a-2)     F     H     0     16
    化合物(1c-3)     Cl     Cl     2     32
(-)-化合物(1c-3)     Cl     Cl     2     32
(+)-化合物(1c-3)     Cl     Cl     2     ＞64
    化合物(1a-3)     Cl     Cl     0     2
    化合物(1c-4)     CF3     H     2     ＞64
(+)-化合物(1c-4)   CF3   H   2     ＞64
(-)-化合物(1c-4)   CF3   H   2     ＞64
    化合物(1a-4)   CF3   H   0     16
    化合物(1c-5)   H   H   2     ＞64
    化合物(1a-5)   H   H   0     16
实施例35片剂
(-)-化合物(1c-1)                50mg
结晶纤维素                      80mg
乳糖                            33mg
羟丙基纤维素                    5mg
硬脂酸镁                        2mg
合计                            170mg
上述组成的片剂采用常规方法配制。该片剂可以视需要制成糖衣片剂或薄膜包裹片剂。
实施例36胶囊剂
(-)-化合物(1c-1)                50mg
轻质硅酸酐                      2mg
乳糖                            150mg
淀粉                            46mg
滑石                            2mg
合计                            250mg
将上述成分装入1号胶囊，即得胶囊剂。
实施例37粒剂
(-)-化合物(1c-1)                50mg
乳糖                            600mg
玉米淀粉                        270mg
羧甲基纤维素钠                  50mg
羟丙基纤维素                    30mg
合计                            1000mg
具有上述组成的粒剂采用常规方法配制。
实施例38粉剂
(-)-化合物(1c-1)       50mg
轻质硅酸酐             5mg
乳糖                   250mg
淀粉                   95mg
合计                   400mg
具有上述组成的粉剂按常规方法制备。
实施例39注射剂
(-)-化合物(1c-1)       5mg
氢化蓖麻油             85mg
丙二醇                 10mg
葡萄糖                 25mg
注射用蒸馏水           适量
合计                   总共1ml
具有上述组成的注射剂采用常规方法制备。
实施例40静脉内滴注剂
(-)-化合物(1c-1)       50mg
葡萄糖                 5000mg
无水磷酸氢二钠         10mg
柠檬酸                 14.5mg
注射用蒸馏水           适量
合计                   总共100ml
具有上述组成的静脉内滴注剂采用常规方法配制。

Claims (7)

1.一种下式(1)所示的三唑衍生物或其盐：
Figure C9612315500021
其中Y1和Y2相同或不同并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基，n代表0，1或2。
2.一种制备如权利要求1所述三唑衍生物(1)或其盐的方法，包括将下式(2a)所示的2-(甲硫基)苯乙酮衍生物氟化
其中Y1和Y2相同或不同并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基，形成下式(2c)所示的2，2-二氟-2-甲硫基苯乙酮衍生物：
Figure C9612315500023
其中Y1和Y2与前面定义的相同，将所得2，2-二氟-2-甲硫基苯乙酮衍生物与一种环氧甲基化剂及1，2，4-三唑或其盐反应，并视需要进行氧化反应。
3.一种制备如权利要求1所述三唑衍生物(1)或其盐的方法，包括向下式(5)所示的2-(卤代)苯乙酮衍生物中引入甲硫基，
Figure C9612315500031
其中Y1和Y2相同或不同并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基，X2代表卤原子，以将该衍生物转化成下式(2c)所示的2，2-二氟-2-甲硫基苯乙酮衍生物：
Figure C9612315500032
其中Y1和Y2与前面定义的相同，将所得衍生物与一种环氧甲基化剂及1，2，4-三唑或其盐反应，并视需要进行氧化反应。
4.一种包括权利要求1所述三唑衍生物或其盐和一种药理学上可接受的载体的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，为杀霉菌组合物。
6.权利要求1所述的三唑衍生物或其盐用于制备药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中药物为杀霉菌剂。
CN96123155A 1995-12-22 1996-12-20 三唑衍生物,其制备方法及包含其作有效成分的药物 Expired - Fee Related CN1058005C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP335251/95 1995-12-22
JP335251/1995 1995-12-22
JP33525195 1995-12-22

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00103657A Division CN1286248A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 2－(甲硫基)苯乙酮衍生物
CN00103658A Division CN1289771A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 1,2－环氧－1－(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1159446A CN1159446A (zh) 1997-09-17
CN1058005C true CN1058005C (zh) 2000-11-01

Family

ID=18286437

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96123155A Expired - Fee Related CN1058005C (zh) 1995-12-22 1996-12-20 三唑衍生物,其制备方法及包含其作有效成分的药物
CN00103657A Pending CN1286248A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 2－(甲硫基)苯乙酮衍生物
CN00103658A Pending CN1289771A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 1,2－环氧－1－(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00103657A Pending CN1286248A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 2－(甲硫基)苯乙酮衍生物
CN00103658A Pending CN1289771A (zh) 1995-12-22 2000-03-01 1,2－环氧－1－(甲硫基甲基)苯乙烷衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5945438A (zh)
EP (1) EP0780380B1 (zh)
KR (1) KR100262442B1 (zh)
CN (3) CN1058005C (zh)
CA (1) CA2193182A1 (zh)
DE (1) DE69613328T2 (zh)
ES (1) ES2159676T3 (zh)
HK (1) HK1011020A1 (zh)
TW (1) TW383299B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438784B (en) * 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
JP3638438B2 (ja) * 1997-12-26 2005-04-13 エスエス製薬株式会社 トリアゾール誘導体またはその塩、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
EP0933368A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-04 SSP Co., Ltd. Triazole derivative or salt thereof, preparation process thereof and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient (antimycotic)
JP2000226368A (ja) 1999-02-04 2000-08-15 Ss Pharmaceut Co Ltd ジフルオロアセトフェノン誘導体の製造法
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
KR20010050557A (ko) 1999-09-29 2001-06-15 타이도 나오카타 아졸 유도체 또는 그의 염
HUP0004741A2 (hu) * 2000-11-28 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113640A2 (de) * 1982-12-14 1984-07-18 Ciba-Geigy Ag 1-Azolyl-2-aryl-3-fluoralkan-2-ole als Mikrobizide
EP0415320A2 (en) * 1989-08-28 1991-03-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Selective production of threo-epoxy compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3461637D1 (en) * 1983-02-16 1987-01-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2530253B2 (ja) * 1989-12-25 1996-09-04 エスエス製薬株式会社 トリアゾ―ル誘導体
CA2031892C (en) * 1989-12-25 2000-08-01 Minoru Tokizawa Triazole derivatives
JPH03284662A (ja) * 1990-03-30 1991-12-16 Asahi Glass Co Ltd α―モノフルオロスルフィド及びその製造方法
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113640A2 (de) * 1982-12-14 1984-07-18 Ciba-Geigy Ag 1-Azolyl-2-aryl-3-fluoralkan-2-ole als Mikrobizide
EP0415320A2 (en) * 1989-08-28 1991-03-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Selective production of threo-epoxy compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1289771A (zh) 2001-04-04
DE69613328T2 (de) 2001-09-20
CN1286248A (zh) 2001-03-07
EP0780380A1 (en) 1997-06-25
KR970042518A (ko) 1997-07-24
US5986144A (en) 1999-11-16
US5945438A (en) 1999-08-31
ES2159676T3 (es) 2001-10-16
CN1159446A (zh) 1997-09-17
KR100262442B1 (ko) 2000-08-01
EP0780380B1 (en) 2001-06-13
HK1011020A1 (en) 1999-07-02
CA2193182A1 (en) 1997-06-23
TW383299B (en) 2000-03-01
DE69613328D1 (de) 2001-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1026788C (zh) 三唑类抗真菌剂的制备方法
CN1147471C (zh) 肾素抑制剂
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1073944A (zh) 三取代四氢呋喃抗真菌剂
CN1072680A (zh) 旋光吡咯化合物及其制法和用途
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1444582A (zh) 杂环化合物,它们的制备和用途
CN1255133A (zh) 1,5－二氢－吡唑并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物
CN1012643B (zh) 环氧丙烷酮类化合物的制备方法
CN1377349A (zh) 奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物
CN1291184A (zh) 环烯衍生物、其制造方法和用途
CN100339379C (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
CN1106390A (zh) 吡咯化合物，其生产及应用
CN1210257C (zh) 取代的芳香环化合物及其制备方法和用途
CN1049500A (zh) 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物
CN1058005C (zh) 三唑衍生物,其制备方法及包含其作有效成分的药物
CN1087017C (zh) 唑系化合物、其制备及用途
CN1028527C (zh) 香豆素衍生物的制备方法
CN1033804A (zh) 新的抗心律失常剂及其制备方法
CN1033029C (zh) 茚并吲哚化合物的制备方法
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1011783B (zh) 环戊基醚类的制备方法
CN1069976A (zh) 环己烷和四氢吡喃衍生物
CN1031754C (zh) 制备二噻烷衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee