JPH0383973A - エポキシ体のスレオ選択的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗真菌剤として有用であることが知られてい
る一般式（ＩＶ） （式中、Ａｒは置換または無置換のフェニル基を、Ｙは
トリアゾール基又はイミダゾール基を、Ｒ及びＲ１は各
々低級アルキル基を、ｎは０，１又は２を示す） で表される化合物（■）（特開昭６１−８５３６９号公
報）の合成中間体として有用な、下記スレオーエポキシ
体（ＩＩＩ）の効率的な製造法に関す〔従来の技術・発
明が解決しようとするｉ！￥題化金化合物Ｖ）は、その
分子内に２個の不斉炭を待つことから、スレオ体及びエ
リスロ体の立異性体が存在し、スレオ体がより強い抗真
菌活を示すことが知られている。

これらの化合物（ＩＶ）の合成においては、例ば一般式
（Ｖ） （式中、Ｚはフッ素原子又はクロル原子を示すで表され
るケトン体（Ｖ）に、非水溶媒系でイ；ウメチリドを反
応させると一般式（Ｖｌ）（式中、Ｚは前記と同意義） で表されるエポキシ体（ＶＩ）を与え、この反応番よっ
てエリスロ体を立体選択的に合成することズできるが、
所望の立体配位であるスレオ体はエリスロ体と約１対ｌ
の混合物で得られるに過ぎず、スレオ体選択的合成を行
うことは出来ないことが先行の刊行物に記載されている
（第８回メディシナルケミストリーシンポジウム（昭和
６１年）講演要旨集、第９頁）。従って、当該方法によ
って製造されたエポキシ体（ＶＩ）によって、最終目的
物質である化合物（ＩＶ）のスレオ体を効率的に製造す
ることは困難である。

従って、化合物（Ｖｌ）のスレオ体を合成するには下記
の反応式Ａで示される方法が取られているのが実情であ
る。

反息式Ａ （反応式中、Ｘ、Ｙは前記と同意義） しかしながら、反応式Ａによる方法においてはイオウ原
子の導入に数工程を必要とするため合成経路が長く、従
って経済的な製法とはいえず、工業的ではないという問
題点がある。

即ち、前述の如くイオウ原子が導入されている化合物（
Ｖ）を原料として用いれば工業的に有利な短い工程で最
終目的物を得ることができるが、スレオ体の選択性は低
く、合成効率が良くないという問題点を有する。一方、
反応式Ａに示す方法はスレオ体を選択的に得ることはで
きるものの、長い合成工程を必要とするという問題点を
有する従って、本発明の目的は化合物（Ｖｌ）のスレオ
体を製造するための中間体を、短い工程にて効率よく製
造する方法を提供することである。

〔！Ｉ題を解決するための手段〕

上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を重
ねた結果、本発明方法である立体選択的なエポキシ化方
法を見出した。即ち、下記一般式（１）で表わされるケ
トン体（１）をエポキシ化反応に付すと一般的には生成
物は２つの立体異性体が考えられ、その１つは一般式（
Ｉｌｌ）で表わされるラセく−スレオ体（ＩＩＩ）であ
り、他の１つは一般式（■） （式はラセ兆−エリスロ体を表わし、Ａｒ、Ｒ’Ｒ２は
前記と同し意味を有する） で表わされるラセミーエリスロ体（■）である。

この反応に際して、当該エポキシ化反応溶媒として含水
有機溶媒を用いることにより、得られるエポキシ体のス
レオ体（ＩＩＩ）　／エクス０体（Ｗ）の比が驚くこと
に４／１以上に向上し、スレオ選択的に反応を進行させ
ることができることを見出した。当該スレオ−エポキシ
体（ＩＩＩ）にトリアゾールまたはイミダゾールを反応
させた後、必要に応じイオウ原子を酸化することにより
（第８回メディシナルケ毒ストリー・シンポジウム（昭
和６１年）講演要旨集菌９頁）、スレオ体である一般式
即ち、 本発明は一般式 （式中、Ａｒは置換または無置換のフェニル基を、Ｒ１
及びＲ８は各々低級アルキル基を示す）で表わされるケ
トン体（１）と一般式（Ｉｆ）（式中、Ａは低級アルキ
ル基又は置換もしくは無置換のフェニル基を、Ｂは低級
アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基又はジ低
級アルキルアミノ基を示す、） で表わされるイオウメチリド（ｎ）とを、含水有機溶媒
中で、反応させることを特徴とする一般式（［［） （式はラセξ スレオ体を表わし、式中Ａｒ、 １ 及びＲｔは前記と同意義である） で表わされるスレオ−エポキシ体（Ｉ［Ｉ）の選択的製
造法である。

本明細書において、多基はそれぞれ次のことを意味する
。

置換フェニル基における置換基としては、好適にはフッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル等の炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシ等の炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基
、メチレンジオキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基等を挙
げることができ、置換フェニル基の例としては２，４−
ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−
クロロフェニル、Ｐ−トリル、２−メシチル等を挙げる
ことができる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｌ−ブチル、イ
ソブチル、Ｓ−ブチル等の炭素原子数１〜４のアルキル
基を挙げることができる。

Ｘ−はイオウカチオンに対するカウンターアニオンとな
りうる原子イオンまたは分子イオンであり、例えばＣＩ
ｔｅ、Ｂｒ”、ＩＧ、ＢＦ４０（ｌＮ０４Ｇ、Ｈｏｅ等
を具体例として挙げることができる。

本発明方法においてイオウメチリド（ＩＩ）は、一般式
（■） （式中、Ｘ−はイオウカチオンに対するカウンターアニ
オンになりうる原子イオン又は分子イオンを示し、Ａお
よびＢは前記と同意義である。）で表わされるオキソス
ルホニウム塩（ＩＩ）を塩基で処理することにより製造
することができる。

この場合に、オキソスルホニウム塩（■）を塩基で処理
してイオウメチリド（ｎ）を予め製造し、これを用いて
ケトン体（１）と反応させることもできるが、ケトン体
（Ｉ）とオキソスルホニウム塩（■）とを、アルカリ領
域下に含水有機溶媒中で反応させることにより、イオウ
メチリド（ＩＩ）を発生させると共にケトン体（Ｉ）と
反応させる方法が簡便であるのでより好適である。

ケトン体（１）の特に好適な例としては、２−メチルチ
オ−２°、４′−ジフルオロプロピオフェノン、２−メ
チルチオ−２゛、４°　−ジクロロプロピオフェノンを
挙げることができる。

ケトン体（１）は、例えば上記メディシナルケミストリ
ー・シンポジウム講演要旨集に記載の方法により製造す
ることができる。

本発明におけるオキソスルホニウム塩（■）の好適な例
としてはトリメチルオキソスルホニウムアイオダイド、
トリメチルオキソスルホニウムブロマイド、トリメチル
オキソスルホニウムクロライド、（ジメチルアミノ）フ
ヱニルメチルオキソスルホニウムフルオロボレート、（
ジメチルア１））（ｐ−トリル）メチルオキソスルホニ
ウムフルオロボレート、（ジメチルアミノ）ジメチルオ
キソスルホニウムフルオロボレート、（ジメチルアミノ
）（２−ジメチル）メチルオキソスルホニウムフルオロ
ボレートを挙げることができる。

このようなオキソスルホニウム塩（■）は、例えばＢ、
　Ｍ、　Ｔｒｏｓｔ著：サルファ−・イリス（１９７５
年、アカデミツク・プレス社発行）に記載の方法により
製造することができる。

本発明において、通常は前述したようにケトン体（１）
とオキソスルホニウム塩（■）とをアルカリ領域下に水
（特に、アルカリ水）と有ｉ溶媒との混合溶媒に加え攪
拌下反応させることにより、スレオ体選択的にエポキシ
体（ＩＩＩ）を生成させる。

上記反応においては、オキソスルホニウム塩（■）はイ
オウメチリド（Ｕ）になり、ケトン体（Ｉ）と反応する
。

本発明方法ではオキソスルホニウム塩（■）はケトン体
（１）に対し１倍モル以上を使用できるが、収率および
副生成物の点から１〜２倍モル使用することが好ましい
。

本発明はアルカリ領域下に行われ、そのｐｌ＋は、通常
１０以上、好適には１４以上である。

アルカリ領域とするためには、好適には無機塩基等のア
ルカリ試薬が使用される。無機塩基としては、例えばア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または炭
酸塩等の強アルカリを用いることが好適であり、特に経
済性、反応の進行しやすさの点から水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が特に好ましい。アルカリ水における
アルカリの濃度は特に制限がないが反応をスムーズに進
行させるためには１０％〜飽和までの濃度が好ましい。

無機塩基等のアルカリ試薬の量はオキソスルホニウム塩
（■）に対し等モル以上使用すればよいが、反応をスム
ーズに進行させ、かつスレオ体の選択率を向上させるた
めには５倍モル以上使用することが好ましい。

有機溶媒としてはエチレングリコール、イソプロパツー
ル、ｔ−ブタノール、５ｅｃ−ブタノール等の低級アル
コール系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン
、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳
香族系溶媒、メチレンクロリド、ｌ、２−ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。

これらの有機溶媒は単独で用いてもよく、また２種類以
上を任意の割合で用いた混合溶媒を有機溶媒として用い
てもよい。スレオ／エリスロ比の高い点からはメチレン
クロリド、ジクロルエタン等のハロゲン系有機溶媒が好
ましく、操作性の点からはトルエン、クロルベンゼン等
芳香族系有機溶媒およびこれらにＬ−ブタノール等の低
級アルコール系有機溶媒を加えた混合溶媒が好ましい。

有機溶媒の量はケトン体（１）に対し１〜１００倍量使
用することができるが、操作性の観点から５〜５０倍量
程度が好ましい。

反応は室温でも充分進行するが溶媒の沸点まで加温して
もよい。

本反応は、反応促進あるいはスレオ／エリスロ比向上を
目的として相間移動触媒を使用してもよい。相間移動触
媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムアイオダイ
ド、テトラｎ−プチルアンモニウムサルフエイト、ヘキ
サデシルピリジニウムクロライド、ドデシルトリメチル
アンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムブロマイド等の常用される化合物が挙げられる。

なお、本反応は、所望により窒素ガス、ヘリウムガス等
不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。

また、ケトン体（１）と予め調製したイオウメチリド（
ＩＩ）との反応を前記オキソスルホニウム塩（■）を使
用する反応と同様の反応条件で行うこともできる。

イオウメチリド（Ｉｔ）はオキソスルホニウム塩（■）
を非水溶媒中で塩基と処理することによって予め調製す
ることができる。反応は通常、Ｏ″Ｃ〜Ｃ〜室温れるが
、場合により加温して反応を促進してもよい、非水溶媒
としては、例えば前記のようなエーテル系溶媒、芳香族
系溶媒、炭化水素系溶媒などを、塩基としては例えばｎ
−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシドなどを使うことができる。このようにして得ら
れるイオウメチリド（ＩＩ）を反応液から分離すること
なく、水、強アルカリ水溶液、飽和食塩水等の存在下に
ケトン体（１）と反応させることによりエポキシ体（Ｉ
ＩＩ）を製造することができる。

反応液からのエポキシ体（ｆｉｒ）の分離・ｆ＃製は常
套手段にて行えばよい。例えば有ａ溶媒が水と分離する
場合にはエポキシ体（ＩＩＩ）を含む有機層を分液し、
この有機層からエポキシ体（Ｉ［［）を取り出すことが
でき、また、反応液中で有＠　？＠媒が水と分離しない
かまたは分離が不充分である場合には水と混じり合わな
い低沸点の適当な有ｖ１１溶媒を用いてエポキシ体（＠
）を抽出することによりエポキシ体（Ｉｌｌ）を分離す
ることができる。

〔発明の効果〕

本発明方法を用いることにより立体選択的にスレオ配位
をもつエポキシ体（ＩＩＩ）が得られ、これから−形式
（ＩＶ）で表わされる抗真菌活性化合物に経済的に有利
に導くことが可能となる。

〔実施例〕

以下に実施例を示し本発明方法を具体的に説明するが本
発明はこれらに何ら限定されるものではない。

実施例１ トリメチルオキソスルホニウムアイオダイド２５９、５
　ｇに、２−メチルチオ−２’、４’　−ジフルオロプ
ロピオフェノン１６５ｇ、ジクロロエタン１７０２ｇを
加え、窒素気流下４８％水酸化ナトリウム水溶液４７１
７ｇを加えた。内温を７０°Ｃに昇温し、６時間保温攪
拌した。ＨＰＬＣにて、２−メチルチオ−２’、４’　
−ジフルオロプロピオフェノンの消失を確認した後、反
応液に水１７００　ｇを加え、分液した０分液した水層
をジクロロエタン４２５ｇで抽出した。ジクロロエタン
層を合わせ、水１７００ｇにて２回洗浄した後、濃縮乾
固し、スレオ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−（１−メチルチオエチル）オキシラン１９１．５ｇ
を油状物として得た。ＨＰＬＣ分析を行うと、スレオ／
エリスリζ６／１であり、スレオ体の含量は６１．９％
であった。

実施例２ ２−メチルチオ−２゛、４°−ジフルオロプロビオフヱ
ノ７４０ｇに、トルエン２０６　ｇ、、ｔｅｒｔ　−ブ
タノール５１．６ｇ、トリメチルオキソスルホニウムア
イオダイド４６．２　ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶
液３９７ｇを窒素気流下にて加え、内温８０°Ｃまで昇
温し、３時間攪拌した。ＨＰＬＣにて、２−メチルチオ
−２′、４°−ジフルオロプロピオフェノンの消失を確
認した後、内温６０〜７０°Ｃにて分液した０分液した
トルエン層を水４００ｇにて２回洗浄した後、そのトル
エン層を濃縮乾固し、スレオ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルチオエチル）オキシラ
ン４７、１　ｇを油状物として得た。ＨＰＬＣ分析を行
うと、スレオ／エリスリξ５／Ｉでアリ、スレオ体の含
量は６５，６％であった。

実施例３ ２−メチルチオ−２°、４゛−ジフルオロプロピオフェ
ノン０．４３　ｇにジクロロメタン４．５ｇ、）リメチ
ルオキソスルホニウムクロライド０．３８　ｇを窒素気
流下加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液８．０ｇを室
温下に加えた。２時間保温攪拌し、）ＩＰＬＣにて、２
−メチルチオ−２゛、４°−ジフルオロフェニルプロピ
オフェノンの消失を確認した後、水５０ｃｃ、ジクロロ
メタン５０ｃｃを反応液に加え、抽出を行った。水層を
ジクロロメタン３０ｃｃで抽出し、ジクロロメタンを合
わせ、水１００ｃｃにて２回洗浄した。ジクロロメタン
層を硫酸マグネシウムで脱水した後、ｉ４縮乾固し、ス
レオ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）＝２−（１
−メチルチオエチル）オキシラン０．４５ｇを油状物と
して得た。ＨＰＬＣ分析を行うと、スレオ／エリスリξ
６．５　／　１であった。

実施例４ ２−メチルチオ−２’、４’　−ジフルオロプロピオフ
ェノン０．４３　ｇに有機溶媒４．３ｇとトリメチルオ
キソスルホニウムアイオダイド０．６６　ｇおよび４８
％水酸化ナトリウム水溶液１１．９ｇを加え、窒素ガス
気流下約７０°Ｃで反応、下表の結果を得た。

（以下余白） 実施例５ ２−メチルチオ−２°、４゛−ジフルオロプロピオフェ
ノン０．４３　ｇにジクロロメタン４．５ｇとトリメチ
ルオキソスルホニウムアイオダイド０．６６ｇ１テトラ
ブチルアンモニウムアイオダイド０．３７ｇを加え、窒
素気流下５０％水酸化ナトリウム水溶液８．０ｇを加え
た。室温下にて、２４時間攪拌後、そのスレオ−２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルチオ
エチル）オキシラン含有反応液をＨＰＬＣにて分析する
とスレオ／エリスロξ６／１であった。

実施例６ ２−メチルチオ−２°、４゛−ジフルオロプロピオフェ
ノン０．４３　ｇに１．２−ジクロロエタン４．３ｇ、
トリメチルオキソスルホニウムアイオダイド０．６６　
ｇを加え、窒素気流下４８％水酸化カリウム水溶液１５
．０　ｇを加えた。内温を７０°Ｃに昇温し４時間攪拌
後、そのスレオ−２−（２，４ジフルオロフエニル）−
２−（１−メチルチオエチル）オキシラン含有反応液を
ＨＰＬＣにて分析するとスレオ／エリスロξ６／１であ
った。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒは置換または無置換のフェニル基を、Ｒ＾
   １及びＲ＾２は各々低級アルキル基を示す）で表わされ
   るケトン体（ I ）と一般式（II）▲数式、化学式、表
   等があります▼（II） （式中、Ａは低級アルキル基又は置換もしくは無置換の
   フェニル基を、Ｂは低級アルキル基、置換もしくは無置
   換のフェニル基又はジ低級アルキルアミノ基を示す） で表わされるイオウメチリド（II）とを、含水有機溶媒
   中で、反応させることを特徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式はラセミ−スレオ体を表わし、式中Ａｒ、Ｒ＾１及
   びＲ＾２は前記と同意義である） で表わされるスレオ−エポキシ体（III）の選択的製造
   法。