TW381080B - Disubstituted glutarimide, method for its preparation, and its use - Google Patents
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Description
第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（ *44τ· i-c 87. Ί 2. 本發明係關於新穎戊二醯亞胺經芳基及幾 3,3-雙取代，其藉新穎中間物之製法及該戊二 關之六氫吡啶之用途，此六氫吡啶被相同芳基 坑基3, 3 -雙取代。 ΕΡ 5 12 901文件描述神經激肤（neur〇kinines)之拮抗劑，其 巧匕峻。此3,3 -備 macol., 1993. 2之刊物分別 (3-異丙氧基 基（CVC2)烷基 醯亞胺製備相 及羥基（c2-c3) 係製備自被芳基及羥基燒基3,3 -雙取代之六氫 雙取代六氫毗啶係藉將腈還原成胺及環化而製 X· Edmonds-Alt 等人，European Journ. Phar 250, 403-413 及 Life Sciences 1995，56(1)，27-3 描述NK〖-拮抗劑，（S)l-{2-[3-(3,4-二氯苯基）·1 苯基-乙醯基）六氫吡啶-3-基]乙基}-4-苯基-1-偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷之氣化物或511 140333及1^1^3-拮抗劑，（5)-化[1-[3-{1-苯甲醯-3-(3,4-二氣苯基）六氫吡啶-3-基.}丙基]-4-苯 基六氫吡啶_4_基]-Ν -甲基乙醯胺或SR 142801 此兩產物之製備係分別描述於ΕΡ 591 040及ΕΡ 673 928 此文件描述作爲中間物之3 , 3 - 4雙取代六氫吡啶，其可以下 式（A)代表 I . ΓI 一 种衣 訂 1·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HO,队 X
㈧ 代或被1個選 其中X爲亞甲基或亞乙基及Ar代表苯基未經取 自鹵素原子，羥基，（C〗-C4)烷氧基，三氟甲；^，（C丨-c4)烷 基之取代基取代一或多次，該取代基爲相同或1相異；吡啶 基；17塞吩基a -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（ *44τ· i-c 87. Ί 2. 本發明係關於新穎戊二醯亞胺經芳基及幾 3,3-雙取代，其藉新穎中間物之製法及該戊二 關之六氫吡啶之用途，此六氫吡啶被相同芳基 坑基3, 3 -雙取代。 ΕΡ 5 12 901文件描述神經激肤（neur〇kinines)之拮抗劑，其 巧匕峻。此3,3 -備 macol., 1993. 2之刊物分別 (3-異丙氧基 基（CVC2)烷基 醯亞胺製備相 及羥基（c2-c3) 係製備自被芳基及羥基燒基3,3 -雙取代之六氫 雙取代六氫毗啶係藉將腈還原成胺及環化而製 X· Edmonds-Alt 等人，European Journ. Phar 250, 403-413 及 Life Sciences 1995，56(1)，27-3 描述NK〖-拮抗劑，（S)l-{2-[3-(3,4-二氯苯基）·1 苯基-乙醯基）六氫吡啶-3-基]乙基}-4-苯基-1-偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷之氣化物或511 140333及1^1^3-拮抗劑，（5)-化[1-[3-{1-苯甲醯-3-(3,4-二氣苯基）六氫吡啶-3-基.}丙基]-4-苯 基六氫吡啶_4_基]-Ν -甲基乙醯胺或SR 142801 此兩產物之製備係分別描述於ΕΡ 591 040及ΕΡ 673 928 此文件描述作爲中間物之3 , 3 - 4雙取代六氫吡啶，其可以下 式（A)代表 I . ΓI 一 种衣 訂 1·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HO,队 X
㈧ 代或被1個選 其中X爲亞甲基或亞乙基及Ar代表苯基未經取 自鹵素原子，羥基，（C〗-C4)烷氧基，三氟甲；^，（C丨-c4)烷 基之取代基取代一或多次，該取代基爲相同或1相異；吡啶 基；17塞吩基a -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 月 Η 五、發明説明（2 根據EP 5U 9〇1，EP 59丨 〇4〇及EP 673 928，呈光學 67. 12. 3 純的型式之最
終產物之製備包含分離上式式(Α)化合物之光學異構物 在ΕΡ 673 928，式（Α)之3,3-雙取代六氫吡啶 基及Ar爲3,4-二氣苯基者之製備係進行自3,4 腈（1)藉丙醯酸甲酯之作用，環化甲基4-氰基-4-(3,4-二氣苯 基）-庚烷二酯（i i)以得到3-(3,4-二氣苯基）-3 - (2 -甲氧基羰 基）乙基-2 -氧六氫p比淀（i i i )，皀化此等產物以獲得相關之 游離酸（i v)及還原後者，根據下列之流程A 流程A 其中X爲亞乙 二氣苯基乙
CH? = CH-COOCH3 h3c〇〇c
CN
C (^)
Ci 'Ci 經濟部中央標隼局員工消費合作、杜印製
(A : X=CH2CH2 ; Ar=3,4-二氣苯基） -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）
COOCH
I ^ 种衣 訂 1·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 月 Η 五、發明説明（2 根據EP 5U 9〇1，EP 59丨 〇4〇及EP 673 928，呈光學 67. 12. 3 純的型式之最
終產物之製備包含分離上式式(Α)化合物之光學異構物 在ΕΡ 673 928，式（Α)之3,3-雙取代六氫吡啶 基及Ar爲3,4-二氣苯基者之製備係進行自3,4 腈（1)藉丙醯酸甲酯之作用，環化甲基4-氰基-4-(3,4-二氣苯 基）-庚烷二酯（i i)以得到3-(3,4-二氣苯基）-3 - (2 -甲氧基羰 基）乙基-2 -氧六氫p比淀（i i i )，皀化此等產物以獲得相關之 游離酸（i v)及還原後者，根據下列之流程A 流程A 其中X爲亞乙 二氣苯基乙
CH? = CH-COOCH3 h3c〇〇c
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Ci 'Ci 經濟部中央標隼局員工消費合作、杜印製
(A : X=CH2CH2 ; Ar=3,4-二氣苯基） -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）
COOCH
I ^ 种衣 訂 1·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年I2月） A7 B7 五、發明説明（) 獲得 本 然而酯（11 b)之製備並不造成原生之中間物 到戊—si亞胺係自一赌功能基藉與酸反應，或在兩猜功 基間進行D ’ 化合物（11 b )應因此在每例中被皂化 化合物（lid)，在根據本發明使用之操作條+下，優先造 之形成且優 按。 ’因爲環化得 成兩腈功能基間環化，及因此造成戊二醯亞胺 先造成爲酸及腈功能基間環化結果之琥珀醯亞 流程3 C〇〇AJk
Ar-CH2-CN_CHl^5H-CQ〇Aik 八 CII 〇 (Ila, X = CH2CH2) 結不’根據本發明方法之第二選擇，優先起# X爲亞甲基之式（lid)及X爲亞乙基之式（Ila) 式（111)之化合物，其以優異產量環化得到本發明之. 騷亞胺’爲本方法之主要中間物。 戊 在式（III)之化合物中，式（ΠΓ)之化合物 產 物爲其 中 一 拍衣 訂 J·^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夬榡準局員工消費合作杜印製
Η〇人X
(ΠΓ) 其中Ar!代表苯基未經取代或被1個選自鹵素 原子， 羥基 -13- 本紙張尺石 (210X297公釐） 關之二羧酸 ，當中間物具 3-芳基-雙取 雙取代六氫p比 案之六氫峨咬 其可被 式（I)之戊二
A7 B7 五、發明説明（3) 現已發明在皂化上述化合物（ii)中，獲得相 其非常容易環化具有高產量可得到3，3_雙取拉之戊二醯亞 胺。 亦已發現此新穎戊二醯亞胺可被輕易解析及籍簡單還原轉 化成式（A)之光學純化合物。 亦已發現，在某些所述戊二醯亞胺之製法中 有不對稱碳時可能較早分離出光學異構物。 較通常地，已發現所有一系列之3-羰基烷基 代戊二醯亞胺，其组成製備上述式（A)之3,3-啶之有用中間物。與描述於W0 94/21609申請 二酮比較，此等3,3 -雙取代戊二醯亞胺係有起的 解析及以光學活性型式被使用。 因此，根據此觀點之一，本發明係關於製備 醯亞胺之方法： (I) 其中Ar代表苯基未經取代或被1個選自卣素# (CkC4)烷氧基，三氟甲基，（G-C4)烷基之取代 多次，該取代基爲相同或相異；ρ比咬基；p塞吩 甲基或亞乙基，其鹽及對掌異構物，該方法 選擇，特徵在於： -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） ------------1 衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 子，經基， 基取代一或 基；及X爲亞 根據第一個 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（14 ?、
Λ 其中A r代表苯基未經取代或被1個選自由素 (CrC4)烷氧基，三氟曱基，烷基之取 多次，該取代基爲相同或相異，·吡啶基；噻吩基；及父爲亞 甲基或亞乙基，其鹽及對掌異構物，用於製備式（八）之3,3_ 雙取代六氫吡啶及其鹽。 該製備藉戊二酷亞胺之還原而發生，其間戍二醯亞胺之羰 基及叛酸之羰基於同時間轉變成相關之亞甲基 因此，.本發明另一方面提供製備式（A)之3， p比咬及其具有無機或有機酸之鹽的方法，其 定義之相關的式（I)戊二醯亞胺還原，而該六 或其鹽之一的型式分離出，或此游離鹼轉換^其鹽之 所用之還原劑爲甲硼娱:複合物如例如甲爛貌-四氬吱喃或 甲·燒-二甲基硫或甚至是混合的險氫化物如 溶液在甲苯中之氫化雙（2 -甲氧基乙氧基）鋁 原子，羥基， 代基取代一或 -雙取代六氫 特徵在使如上 氫吡啶係以鹼 氫化鋁鋰或爲 :Red-Al®)。此 等還原沒有消旋作用，較佳還原劑爲甲硼烷複合物 .以甲硼烷之還原在溶劑較佳對質子堕性者如 溶劑之迴流溫度下進行。通常，在加熱1至1 6 四氫呋喃中於 卜時後，還原 •m· ^nf n^n m In nn - ♦方 、一，φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 冗成而3，3 -雙取代六氫吡淀被分離出，根據習知方法，首 先以甲醇破壞過量之曱硼烷。游離鹼之分離可藉蒸發溶 劑，取出殘餘物入水中，以鹽酸酸化，以鹼|理，較佳氮 氧化納，及以溶劑萃取。 式（A)之游離驗可根據已熟知之技術轉化成其鹽之一.。所· 用於還原之曱硼烷可根據習知方法在原處發生。 用於製備相關之式（A)之雙取代六氫吡啶之^式（I)戊二醯 -17 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐} 五、發明説明（4) 式（III)之化合物： 0
H0人X A7 B7
(III) 其中爲上述式⑴中所定義者及γ爲氰i或幾基者被 環化； f 及因此所得之式（1)化合物被分離出呈其鹽之 光學地轉化成其鹽之一種的酸型式。 當需要製備式（I)之戊二醯亞胺其中χ爲亞 之起始化合物具有對掌性碳原子。因而可能1 種型式或被 基，式（III) I用光學活性 化合物爲起始物質。在此例中，該起始產物可具有式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (III)，其中X爲亞甲基及Y爲氰基且可爲光學 起始化合物對製備式（I)之戊二醯亞胺，其中 及其鹽特別有益β 式（III)之中間化合物，其中X爲亞甲基， 爲3,4 - 一氟苯基或3,4 -二氣苯基係較佳者。 在根據本發明之方法之一有益觀點，式（π 得自皀化式（II)之雙取代芳基乙腈之酯基ο .Υ° (II)
舌性的。此種 X爲亞甲基， +爲氰基及Ar )之化合物係 其中Ar及X爲如上述式（I)中所定義者，γ。爲氰基或c〇〇Alk 基及Z爲氫或Aik，Aik爲（CVC3)娱•基。 本發明因此係關於，根據第二個選擇，製備w上述定義之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -I - ------| 私| - II - —訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ar=3,4-二氣苯基）。 *H NMR 200MHz, DMSO ·· 2,30(s, 6H); 3,50(s, 6H)； 2,08(m, 2H); 7,4(Ar, 1H); 7,7(Ar, 2H)。 以相同莫耳量之丙烯酸乙酯及丙烯酸丙酯 酯，可能獲得： -4-氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚烷二乙酯，化合物（IIa.2) 及，分別地， -4 -散基- 4-(3，4 -二氯萃基）庚二丙醋，化合物（jia 3) 製備II-化合物（Ila) 4-泉基-4-(3,4-二氣苯基）庚坑二甲醋， 化合物（11 a . 4) 進行如製備I所述者，及以3,4-二氟苯基乙 氣苯基乙腈’獲得4-氰基-4-(3,4-二氯苯基）庚燒二甲酯（武 (Ila)，X=CH2CH2，Alk=CH3，Ar=3,4-二氣苯基）。 以相同方式，以丙烯酸乙酯或丙烯酸丙酯I戈替丙烯酸甲 酯，分別可能獲得： -4-氰基-4-(3,4-二氯苯基）庚烷二乙酯，化合 -4 -氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚烷二異丙 (IIa.6)。 製備ΠΙ -化合物（na) 進行如製備I所述者，以3-吡啶乙腈，乙腈或3_4 吩乙腈開始，可能獲得： 4-氰基-4-(3-吡啶基）庚烷二甲酯，化合物（IIa7) 4-氰基-4-(2-噻吩基）庚烷二甲酯，化合物（1+8) 代替丙烯酸甲 腈代替3，4 - 物（Ila.5) 酯，化合牡 十 \oi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度 tϋg|家標iTCNS ) A4規格(石0>^^7 五、發明説明（5 ) A7 B7 式⑴之戊二酿亞胺之方法，其特徵在於： (a) 式（II)之雙取代芳基乙腈之醋基： Ο .γ〇
(II) 、Ar 其中Ar及X爲如上述式（1)中所定義者，γ。爲ι基或c〇〇Aik 基，Z爲氫或Aik，Aik爲（cvco烷基，及至少（:〇〇2及丫。基之 —爲COO Aik者被皂化； (b) 式（III)之化合物：
(III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中Ar及X如上述所定義者及丫爲氰基或羧基破 及因此所得之式（I)化合物被以其鹽之一的型 化成其鹽之一的酸型式分離出。 根據此第二種選擇，當需要製備式之戊 X爲亞乙基，其爲最易得之起始化合物，及因 具有式（II)其中X爲亞乙基，Y。爲c00Alk及Z 例中，起始化合物不具有對掌性碳原予。 式（Π)之起始化合物，其中X爲亞乙基，γ 爲Α1 爲特別有利，此等式（J J)其中X爲亞 COOCH3，Ζ爲（:仏及^^爲^仁二氟苯基或3， 較佳者 根據本發明之方法（第1及第2選擇）描述於下 -8 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨〇 χ 297公釐） 環化； 式或視需要轉 酿亞胺其中 此特別有利， 爲A1 k。在此 爲 COOAlk及 Z 乙基，Y°爲 -二氯苯基係 -----I I I-------I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第86102748號專利申請案 - 中文説明書修正頁(87年I2月） A7 修也
五、發明説明（17 ) 4-氰基_4-(3_噻吩基）庚烷二曱酯，化合物（】 製備IV-化合物（Ila) 3-氰基-3_(3,4-二氣苯基）丙酸，化合物（Ila.i〇) 將109克溶於300毫升四氫吱喃中之3,4 -二氣苯基乙腈， 於氮中在2 〇 °C時，注入圓底燒瓶中。接著於_ 1 〇 °C時倒入 240毫升二異丙基酿胺鐘。一旦加入完成後，注入68克氣 醋酸鈉，在15°C之溫度下。攪拌反應混合物:！小時及接著加 入35〇毫升第三丁基甲基醚。接著將反應混合物倒入300毫 升水及150克硫酸銨與400毫升水及175克二 除水相及以水連續洗有機相，乾燥及於眞空 酸；產量9 3 %。 製備V-化合物（Ila) 3 -氰基- 3- (3,4 -二氣苯基）丙酸甲酯 (a)將320克碳酸鉀加入在2.7升乙腈中之
Ia.9)。 _ ( 3，4 -二氣苯基）丙酸之溶液中。懸浮液於迴流在逐步力i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 入Η 〇毫升硫酸二甲酯時加熱。1 5分鐘後放 回室溫。濃縮反應混合物及收緊2升二氯甲烷 水洗及接著濃縮。殘餘物收緊入5 0 0毫升曱醇 之酯，具80%產量。 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基）己烷二曱酯 化合物（11 a . 1 1 ) (b )將7毫升Triton B加入20克在100毫升四 基酯之溶液，先根據製備I V製備。將2 0毫升 6 6 °C時加入反應混合物超過3 〇分鐘。濃縮反應 氬吱喃中之# 为蹄酸甲醋名 混合物，收% 硫酸銨中。移 濃縮以得到氰 6 0克3 -氣基 置混合物到變 中。有機相以 中以提供預期 f 、-0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-20- 本紙張尺度適用中國國家標孪（) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（6) 0II C.
Aik 0/ X (Ha) COOAIkCN Ar
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(b)
O
0 (lid = mb) m· mu mt I n^i n^i —^ϋ m -、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明方法（第2選擇）之步驟（a)由式（n)化 皂化所组成，特別是，根據流程 ，皂化選 (lib)及（nc)代表之化合物。 皀化之進行較佳係使用磁的氫氧化物或碳酸 於水性-醇基質或在四氫吱喃/水混合物中。 式（III)化合物係分離自以礦物或有機酸如 合物之酯基之 自式（Ila)， 搢。反應發生 硫酸，氫溴 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年I2月） 五、發明説明（19) A7 B7 '57： 將175克丙烯酸甲酯逐步加入187克在250毫升含有4毫升 Triton B之四氫吱喃中之3，4 -二氣苯基乙腈之沸溶液。於迴 流下持續加熱3 0分鐘。反應後，蒸餾掉四氫吱喃，將殘餘 物溶於1 .5升甲醇中及加入30%氫氧化鈉溶液。於室溫下擾 拌反應混合物1小時直至酯消失，及接著蒸_掉曱醇。殘餘 物溶於1 . 5升水中，以稀硫酸酸化至p Η < 3及 使其結晶3 0分 鐘。二酸經過濾，以水潤濕至中性（ρ Η 5 ) 在通風烘箱於 6 0 r乾燥至恆定重量以提供3 1 4克預期之 95%。（式（Ilia)，X=CH2CH2，Ar=3,4-二氣苯; 產物；產量 'H NMR 200 MHz, DMS0 ： 2,0(m, 2H); 2,29( 1H); 7.65(Ar，2H); ll,5(C00iL 2H)。 (b)消旋的3-(2-羧乙基）-3-(3,4-二氣苯基）-2,6-. 使330克先前獲得之4 -氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚貌二幾酸 在迴流下於1升含5 0克濃硫酸之醋酸中加熱:；〇分鐘。反應 後，使反應混合物結晶及過滤出預期產物，以醋酸及接著 以第三丁基甲基醚濕潤之，直至Congo紙不再變藍色 :s，6H); 7,4(Ar， - ml —^m —^m iwt nn —^n IJ a^i^lf 111 ml In n^l I r I 彳-'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (pH>3)。於通風烘箱在7(TC乾燥產物至恆 3〇6.5克預期之產物；產量=92%;1^_?1=234°(：: NMR 200 MHz, DMS0 : 2,0及2,5(m, 8H); 7,5-7,6(Ar, 2H); ll,0(s, NH); 12(C00H, 1H) 實例2 (+)-3-(2-羧乙基）-3-(3,4-二氣苯基）-2,6-二氧 寧鹽 將<55.4克1升甲醇溶液中之喹寧加入1〇〇克^前製備而溶 宅重量以提供 7,25(Ar, 1H)； 氫吨咬之峻 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7) A7 B7 酸，甲磺酸或較佳地，鹽酸酸化至酸之911値 之間，在此ρ Η時產物沉澱。 在步驟（b)其爲本發明方法之第一選擇之特敬，式之 環化係在選自磷酸，鹽酸或較佳在濃硫酸存在下藉水合途 行。亦可使用對原子墮性之溶劑如例如甲苯 酸如例如對甲苯續酸單水合物或甲績酸在水+在‘二2肩 係在質子性溶劑如例如在迴流乙酸中進行。加埶丨至2個沙 時後、，反應完成及因此所得之式⑴之戊二醯&胺係根據已 知方法分離。通常，使反應混合物充分冷卻以在沉澱後名 離出戊二醯亞胺或將該反應混合物倒入水中|沉澱出最與 產物。 其可在0及3 ----------ί .衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此所得之式（I)之戊二酿亞胺可自反應基質中直接以游 離酸型式分離出，或其甚至可藉以選擇之鹼I理反應混合 物而以其一種鹽的型式分離出。 游離酸亦可轉化成其鹽之一，特別是具光學…一 17 因而分離出式（I)化合物之非對映異構物，其藉中和，得到 兩對掌異構物之一種 本發明之方法，根據其一種或另一種選擇，汴容許特定中 間物（II)之光學異構物之分離，特別是具有式（IIb)，（nia) 及（nib)之化合物，因而欲獲得之最終產物可良好地逆流進 活性有機鹼 行分離。然而造成化合物（1)之反應並不造成 用 此可能性提供本發明之方法較已知方法在缒備式之 3,3 -雙取代之六氫峨唉上更大益處。 任何消旋作 -10 本紙張尺度適财關家鱗（CNS ) A4規格ί 210X29^釐）
第801〇2748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（20 ) 條£
於1升0 · 5 Μ銨溶液之消旋化合物中。將之結晶之產物過濾 掉及以75/2 5水/乙醇混合物洗且接著自50^0甲醇/水混合 物中再結晶。乾燥後獲得78 7克（+)_3_(2_羧 鼠冬基）_2,6_ 一氧7Τ風ρ比咬之u奎寧鹽，對 97% ’藉HPLC在以（S)-甲基苯甲胺衍生後決 實例3 (+)-3_(2·羧乙基）_3·(3,4·二氣苯基）_2,6_二氧六氫吡啶 乙基）-3-(3,4-二 掌異構物純度 定0 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 將根據實例2所得之7 〇克喹寧鹽溶於1 · 3升 升1 N鹽1¾•之w合物中。丢棄水相，使有機相 燥及濃縮至乾燥。殘餘物於2 〇 〇毫丼石油醚 °C 乾燥。M.Pt.=210°C。 [α]2:= +137.1 (c=：[，CH30H) 實例4 (a)4-氰基-4-(3,4-二氟苯基）庚烷二酸 藉皂化製備11所得之甲基二酯及根據實例 件，可獲得4-氰基-4-(3,4-二氟苯基）庚烷二 X=CH2CH2，Ar=3,4-二氟苯基）。 (b ) j - ( 2 -長乙基）-3-(3,4-二氟苯基）-2,6-二氧六氫p比咬 在步驟（a)所得之二酸的環化，以8 〇 %在醋 實例丨（b)之條件下脱水，提供預期產物（式I Ar=3,4-二氟苯基）。 實例5 (a ) j , 5 -—底基-3-(3,4 -二氣苯基）戊酸 將122克在二氣甲烷中先前製備之氰酸之溶私注入圓底燒 乙酸乙酯及1 , 3 在硫酸鈉上乾 中結晶及在4 0 1(a)描述之條 酸（式（Ilia)， 暖中之歧酸於 X=CH2CH2， ---------一二衣—·-----、1T------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 五、發明説明（8) A7 B7 式（II)之起始化合物爲已知或可根據已 ArCH2CN之芳基乙腈製備。 爲製備式（Π)之化合物其中X爲亞甲基者，般方法預測 式ArC^CN之芳基乙腈，其中Ar如上述所定1，與由乙酸 或式（IV)之酯之一反應： Hal-CH2-COOZ (jy) 其中Z如上述所定義者及Hal代表南素，較佳J氯或溴， 或甚至藉式（V)之氰酸之酯化： 知方法自式 0II C、
CN H0 、Ar ((V)具 Z = H) 其中Z代表氫，在EP 612 716描述之條件下而a 氯苯基。因此所得之式（V)之產物： r等於3,4-二 ----------1」------1T C请先聞讀背面之注意事項真填寫本頁) 0II C、
CN
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ZO CH, At (V) 其中Z及Ar如上述所定義，以式（VI)之丙烯 理： ch2=ch-y° 其中Y。如上述所定義者，在丙婦酸縮合之已 獲得所欲產物。 知 酸衍生物處 (VI) 條件下，以 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 ;、發明説明（21 嫂着部中央耩準扃員工消費合作社印製 瓶中。接著在保持15 X：溫度下逐滴加入5 00 鈉溶液。一旦加入完成，使有機相傾析及#著分開。接著 將有機相倒入圓底燒瓶’及接著加入5 〇毫子-丙晞赌伴隨攪 摔超過j 0分鐘而保持溫度低於2 〇。〇，接著加入5毫升丙烯 腈。攪拌反應混合物3 0分鐘及接著冷卻至丨| °C。接著逐滴 加入5 0 0毫升之2N鹽酸。之後使混合物經攪拌及接著沉澱 物被過濾分離’其在以水潤濕及乾燥後提供克預期產物(式（Illb)或（lid) ’ X=CH2，Ar=3,4-二氯苯;; M.Pt. = 170 Ό。 (bp-幾甲基-3-(3,4-二氣苯基）_2,6-二氧六氫p比淀 將20克在80毫升醋酸中根據（a)製備之衍生 瓶中，接著逐滴加入6 · 7 5毫升8 0 %硫酸及加 至8 0 °C且接著在迴流下經1小時及3 〇分鐘 合物變回室溫及將2 4 0毫升冰水加入其中。在丨〇攪拌3 〇 分後’沉澱物以過濾分離出。將沉澱物收緊^丨3 〇毫升醋酸 (其之彳交被洛館掉）以後得殘餘物，其結晶提供1 7克預期產 物（式（I)，X=CH2，Ar=3,4-二氣苯基）；M.Pt.:=203°C。 實例6 (-)-3,5 -二氰基-3-(3，4-二氣苯基）戊酸之辛可尼丁鹽 將50克在275毫升甲醇中之實例3(a)之產物注入裝置有 毫升2N氫氧化 物注入圓底燒 熱反應混合物 接著使反應混 機械攪拌之三角燒瓶中。接著加入2 4.8克1 -迴流下加熱反應混合物1 時。其接著放置至 離出沉澱物其，於乾燥後，提供3丨1克預期废物（式（ΠΙ). X=CH2，Y=c〇OH，Ar=3,4-二氣苯基，（-)異構物）； 争可尼丁及於 冷及藉過_濾-分 aiatt vn^l mu nn n^i— i i ^^i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9) 此等具選擇性改變之製法述於下列流程2 流程2
Ar-CH,-CN (Va)
Ha!CH,COOH II CNc、
HO CH
(Vb)
At --------4 π—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2 = CH-COOMy 0 ^COOAIk
CH. = CH-CN
^CH0 = CH-CN CH, = CH-COOAIk
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲製備式（II)之化合物其中X爲亞乙基者，可依流程2描 述之方法使用烷基々-鹵丙酸酯而非相關之鹵酸酯 然而較佳爲直接於式ArCH2CN之芳基乙腈上使用（CVCj 烷基丙烯酯而應用丙烯酸縮合方法，在EP 673 928所描述Ar 等於3，4 -二氣苯基時之條件下，根據下列流程3 以上之式（Illb)化合物亦可藉皀化相關之酯φ以雙酸型式 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年I2月） A7 B7 五、發明説明（) 獲得 本 然而酯（11 b)之製備並不造成原生之中間物 到戊—si亞胺係自一赌功能基藉與酸反應，或在兩猜功 基間進行D ’ 化合物（11 b )應因此在每例中被皂化 化合物（lid)，在根據本發明使用之操作條+下，優先造 之形成且優 按。 ’因爲環化得 成兩腈功能基間環化，及因此造成戊二醯亞胺 先造成爲酸及腈功能基間環化結果之琥珀醯亞 流程3 C〇〇AJk
Ar-CH2-CN_CHl^5H-CQ〇Aik 八 CII 〇 (Ila, X = CH2CH2) 結不’根據本發明方法之第二選擇，優先起# X爲亞甲基之式（lid)及X爲亞乙基之式（Ila) 式（111)之化合物，其以優異產量環化得到本發明之. 騷亞胺’爲本方法之主要中間物。 戊 在式（III)之化合物中，式（ΠΓ)之化合物 產 物爲其 中 一 拍衣 訂 J·^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夬榡準局員工消費合作杜印製
Η〇人X
(ΠΓ) 其中Ar!代表苯基未經取代或被1個選自鹵素 原子， 羥基 -13- 本紙張尺石 (210X297公釐） 五、發明説明（11) A7 B7 烷氧基，三氟曱基，（q-cu)烷基之取 弋基取代一或 多次，該取代基爲相同或相異；吡啶基；嘧吩基，X 1爲亞 甲基或亞乙基，及Y!爲氰或羧基，及其鹽，其 -當Χι爲亞乙基及丫丨爲羧基，Ar!不同於未經 在位置3被以甲氧基取代，或被曱氧基3,4 -雙 係新穎產物其構成本發明之另一方面。 本發明亦關於式（ΙΙΓ)之化合物： 條件爲： 馭代之苯基或 取代之苯基，
(III") 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ai"2代表苯基未經取代或被1個選自由素原子，經基， (c〗-c：4)烷氧基，三氟甲基，（Cl_C4)烷基之取代基取代一或 多次，該取代基爲相同或相異；吡啶基；噻吩基，χ2爲亞 甲基或亞乙基，及Υ2爲氰基或羧基，呈其光學活性鹽之 一，其對掌異構物之一或其鹽之型式。 在式（ΙΙΓ)或(III")之化合物中，其中Ari或Αγ2爲3,4_二氟苯 基或3,4_二氣苯基者，及其鹽，爲特別有益的。此等具有 光學活性胺之產物的鹽爲較佳。3-(3,4 -二氯 氰基戊酸及其鹽具有光學活性胺，特別是具 亦非常有益。（_)_3_(3,4_二氣苯基）_35_二氰基 3幾甲基_3_(3,4-二氣苯基）-2,6-二氧·六氫吡啶之主要中間 物及因此構成特別有益之中間物。 另一特別有益之中間物，可用於製備3_羧|基·3_(3 4 苯基）-3,5-- 辛可尼丁’ 戍酸爲製備㈠ 14 -
I n I n - n I I X n —I n I _ _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五、發明説明（12) 氯苯基）-2,6-二氧-六氫吡啶，爲4-氰基-4-(3， 3,5 - 一氣基戊酸，以此型式或其鹽之一的型式 在式（I)之戊二醯亞胺中，式（I·)之化合物： 0
(Γ)Η〆'χ 其中An代表苯基未經取代或被1個選自齒素原 (cvc：4)烷氧基’三氟甲基（Cl_C4)烷基之取代 次，該取代基爲相同或相異；吡啶基；噻吩 基或亞乙基及其鹽，條件爲： -當X3爲亞甲基’ Ar3不同於未經取代之苯基 及 -當X3爲亞乙基’ Ar3不同於未經取代之苯基 甲基或在位置4被氣原子，氟原子，溴原子， 取代之苯基， 爲新穎產物其構成本發明之另一方面。 本發明亦關於式（I")之戊二醯亞胺 子’幾基， 取代一或多 基及X3爲亞甲 或在位置2被 f基或甲氧基 -------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο οII C' ΝΗ
(I") 其中Ah及X2爲如上述式（πΓ)中定義者，呈其光學活性鹽之 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2!〇><297公瘦 五 發明説明（13) A7 B7 一’對掌異構物之一或其鹽之型式。 根據本發明之較佳戊二醯亞胺爲上述式（1,) 中X爲亞甲基或亞乙基及A。或ΑΓ2，若必需， 基或3，4-二氟苯基，其鹽及其對掌異構物。 式（I )或（1")4戌二醯亞胺之鹽可爲此等具有無機或有拍 驗，例如鈉、钾、_、鎂、鋇、鋅、銀， 胺，三羥甲基甲烷胺（托甲醇（tr〇methan〇1)) 醇胺，1 -甲基六氫吡哫，4 -甲基嗎啉之鹽或光學活性鹽， 特別是光學活性胺。 特佳者爲式（Γ)或（I")之戊二醯亞胺之鹽 基或亞乙基及Αι*3或Αι*2,若必需，爲34_二氟甲基或3 4_ 氣苯基，具光學活性胺。 式（I)之戊二酿亞胺及其鹽，特別是此等|光學活性用 者，可用於製備式（A)之3，3·雙取代六氫吡咬 當所述戊二醯亞胺係呈光學活性型式，其可 之式（A)的光學活性3，3 -雙取代六氫吡啶，因爲此轉型不土 成消旋作用。 ' 因此’本發明之目的包含，根據本發明另 之戊二醯亞胺： 或（I”）者，其 骞3，4-二氣苯 曱胺，三乙 乙醇胺，二乙 其中X爲亞甲 用於製備相®
方面，式（I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
J 戈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-·°
第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（14 ?、
Λ 其中A r代表苯基未經取代或被1個選自由素 (CrC4)烷氧基，三氟曱基，烷基之取 多次，該取代基爲相同或相異，·吡啶基；噻吩基；及父爲亞 甲基或亞乙基，其鹽及對掌異構物，用於製備式（八）之3,3_ 雙取代六氫吡啶及其鹽。 該製備藉戊二酷亞胺之還原而發生，其間戍二醯亞胺之羰 基及叛酸之羰基於同時間轉變成相關之亞甲基 因此，.本發明另一方面提供製備式（A)之3， p比咬及其具有無機或有機酸之鹽的方法，其 定義之相關的式（I)戊二醯亞胺還原，而該六 或其鹽之一的型式分離出，或此游離鹼轉換^其鹽之 所用之還原劑爲甲硼娱:複合物如例如甲爛貌-四氬吱喃或 甲·燒-二甲基硫或甚至是混合的險氫化物如 溶液在甲苯中之氫化雙（2 -甲氧基乙氧基）鋁 原子，羥基， 代基取代一或 -雙取代六氫 特徵在使如上 氫吡啶係以鹼 氫化鋁鋰或爲 :Red-Al®)。此 等還原沒有消旋作用，較佳還原劑爲甲硼烷複合物 .以甲硼烷之還原在溶劑較佳對質子堕性者如 溶劑之迴流溫度下進行。通常，在加熱1至1 6 四氫呋喃中於 卜時後，還原 •m· ^nf n^n m In nn - ♦方 、一，φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 冗成而3，3 -雙取代六氫吡淀被分離出，根據習知方法，首 先以甲醇破壞過量之曱硼烷。游離鹼之分離可藉蒸發溶 劑，取出殘餘物入水中，以鹽酸酸化，以鹼|理，較佳氮 氧化納，及以溶劑萃取。 式（A)之游離驗可根據已熟知之技術轉化成其鹽之一.。所· 用於還原之曱硼烷可根據習知方法在原處發生。 用於製備相關之式（A)之雙取代六氫吡啶之^式（I)戊二醯 -17 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（坰 亞胺可呈消旋型式或呈光學活性型式。 當戊二醯亞胺具有式（I)其中X爲亞甲基及#係根據先前 路徑藉環化二酸（Ilia)而製備，其不具對掌性 該戊二醯亞胺必然爲消旋的。此例中，光學|構物之分離 可在戊二醯亞胺，或在3,3-雙取代六氫吡啶上進行。在任 何情況，以甲硼烷之還原爲依實際上定量而操作者可選擇 兩種方式之一而具產量之相同結果。 再者，酯（IIa)(X=亞乙基）之皀化及二酸（nia)(X=亞乙 基）之環化具優異產量，使本發明方法與EP 673 928所述者 比較特別有利。 下列實例例示本發明。 熔點係在Tottoli儀器上測量。 N M R光谱之化學位移係以ppm表示。 製備I-化合物（Ila) 4 -氰基-4-(3，4-二氯苯基）庚燒二甲酉旨 化合物（Ila· 1) 於在250毫升四氫呋喃中之187克3,4_二氣苯基乙腈溶液 (於迴流含有4毫升Triton B)中逐步加入1 7 5克的烯酸甲酯及 於回流下加熱持續3 0分鐘。反應後，蒸餾掉四氫呋喃，將 濃縮物再溶於1升甲苯中及以4〇〇毫升稀鹽酸及接著以2X 150毫升之水洗滌溶液。將甲苯蒸餾掉及使殘餘物在500毫 升環己烷中結晶。過濾所預期之產物，以環$烷潤濕及於 45°C在通風烘箱中乾燥以提供3〇〇克所預定之二酯，產量 95% ; M. Pt—=84-85 °C。（式（Ila) , X=CH2CH2 18- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ，Alk=CH3 >!1 - Is- ·-! - - - - -^- -- ! —-!.------------ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j __-1 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ar=3,4-二氣苯基）。 *H NMR 200MHz, DMSO ·· 2,30(s, 6H); 3,50(s, 6H)； 2,08(m, 2H); 7,4(Ar, 1H); 7,7(Ar, 2H)。 以相同莫耳量之丙烯酸乙酯及丙烯酸丙酯 酯，可能獲得： -4-氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚烷二乙酯，化合物（IIa.2) 及，分別地， -4 -散基- 4-(3，4 -二氯萃基）庚二丙醋，化合物（jia 3) 製備II-化合物（Ila) 4-泉基-4-(3,4-二氣苯基）庚坑二甲醋， 化合物（11 a . 4) 進行如製備I所述者，及以3,4-二氟苯基乙 氣苯基乙腈’獲得4-氰基-4-(3,4-二氯苯基）庚燒二甲酯（武 (Ila)，X=CH2CH2，Alk=CH3，Ar=3,4-二氣苯基）。 以相同方式，以丙烯酸乙酯或丙烯酸丙酯I戈替丙烯酸甲 酯，分別可能獲得： -4-氰基-4-(3,4-二氯苯基）庚烷二乙酯，化合 -4 -氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚烷二異丙 (IIa.6)。 製備ΠΙ -化合物（na) 進行如製備I所述者，以3-吡啶乙腈，乙腈或3_4 吩乙腈開始，可能獲得： 4-氰基-4-(3-吡啶基）庚烷二甲酯，化合物（IIa7) 4-氰基-4-(2-噻吩基）庚烷二甲酯，化合物（1+8) 代替丙烯酸甲 腈代替3，4 - 物（Ila.5) 酯，化合牡 十 \oi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度 tϋg|家標iTCNS ) A4規格(石0>^^7 第86102748號專利申請案 - 中文説明書修正頁(87年I2月） A7 修也
五、發明説明（17 ) 4-氰基_4-(3_噻吩基）庚烷二曱酯，化合物（】 製備IV-化合物（Ila) 3-氰基-3_(3,4-二氣苯基）丙酸，化合物（Ila.i〇) 將109克溶於300毫升四氫吱喃中之3,4 -二氣苯基乙腈， 於氮中在2 〇 °C時，注入圓底燒瓶中。接著於_ 1 〇 °C時倒入 240毫升二異丙基酿胺鐘。一旦加入完成後，注入68克氣 醋酸鈉，在15°C之溫度下。攪拌反應混合物:！小時及接著加 入35〇毫升第三丁基甲基醚。接著將反應混合物倒入300毫 升水及150克硫酸銨與400毫升水及175克二 除水相及以水連續洗有機相，乾燥及於眞空 酸；產量9 3 %。 製備V-化合物（Ila) 3 -氰基- 3- (3,4 -二氣苯基）丙酸甲酯 (a)將320克碳酸鉀加入在2.7升乙腈中之
Ia.9)。 _ ( 3，4 -二氣苯基）丙酸之溶液中。懸浮液於迴流在逐步力i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 入Η 〇毫升硫酸二甲酯時加熱。1 5分鐘後放 回室溫。濃縮反應混合物及收緊2升二氯甲烷 水洗及接著濃縮。殘餘物收緊入5 0 0毫升曱醇 之酯，具80%產量。 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基）己烷二曱酯 化合物（11 a . 1 1 ) (b )將7毫升Triton B加入20克在100毫升四 基酯之溶液，先根據製備I V製備。將2 0毫升 6 6 °C時加入反應混合物超過3 〇分鐘。濃縮反應 氬吱喃中之# 为蹄酸甲醋名 混合物，收% 硫酸銨中。移 濃縮以得到氰 6 0克3 -氣基 置混合物到變 中。有機相以 中以提供預期 f 、-0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-20- 本紙張尺度適用中國國家標孪（) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（18) 入60毫升二氯甲烷中及以60毫升水洗三次。於80毫升甲醇 中結晶以分離出氰基二酯（式（Ila)，X=CHl，Alk=CH3 ’ Ar=3,4-二氯苯基）。 製備VI-化合物（Ila) (a) 3-氰基-3-(3,4-二氟苯基）丙酸甲酯 進行如製備IV所述自3,4-二氟苯基乙腈，得3-氰基-3. (3,4-二氣苯基）丙酸甲醋。 (b) 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基）己烷二甲酯 化合物（Ila. 1 1) 3 -氰基-3-(3,4 -二氟苯基）己烷二甲酯可得自3 -氰基-3_ (3,4-二氟苯基）丙酸甲酯，其係在步骤（a)藉興丙烯酸曱酯 反應在如製備V ( b )之相同條件下獲得。 實例1 (a) 4-氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚二酸 •來自二酯 將358.2克在製備I獲得之二酯及1.5升曱醇注入圓底燒瓶 中。接著加入250毫升3 0%氫氧化鈉及100毫升水。混合物 變成透明及於室溫攪拌1小時及3 〇分鐘直到酯消失。接著於 眞全蒸發甲醇及獲得油狀殘餘物，其經收緊入1.5升水中， 接著於冰浴連續冷卻及藉硫酸之助酸化直到於p Η < 3時白色 結晶沈澱。二酸藉過濾分開，吸乾及以水（ρΗ 著於通風烘箱中乾燥至悝定重量以提供3 2 6克 物。 •來自腈 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公慶 5 )潤濕及接 所預期之產 ----------!、»-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年I2月） 五、發明説明（19) A7 B7 '57： 將175克丙烯酸甲酯逐步加入187克在250毫升含有4毫升 Triton B之四氫吱喃中之3，4 -二氣苯基乙腈之沸溶液。於迴 流下持續加熱3 0分鐘。反應後，蒸餾掉四氫吱喃，將殘餘 物溶於1 .5升甲醇中及加入30%氫氧化鈉溶液。於室溫下擾 拌反應混合物1小時直至酯消失，及接著蒸_掉曱醇。殘餘 物溶於1 . 5升水中，以稀硫酸酸化至p Η < 3及 使其結晶3 0分 鐘。二酸經過濾，以水潤濕至中性（ρ Η 5 ) 在通風烘箱於 6 0 r乾燥至恆定重量以提供3 1 4克預期之 95%。（式（Ilia)，X=CH2CH2，Ar=3,4-二氣苯; 產物；產量 'H NMR 200 MHz, DMS0 ： 2,0(m, 2H); 2,29( 1H); 7.65(Ar，2H); ll,5(C00iL 2H)。 (b)消旋的3-(2-羧乙基）-3-(3,4-二氣苯基）-2,6-. 使330克先前獲得之4 -氰基-4-(3,4-二氣苯基）庚貌二幾酸 在迴流下於1升含5 0克濃硫酸之醋酸中加熱:；〇分鐘。反應 後，使反應混合物結晶及過滤出預期產物，以醋酸及接著 以第三丁基甲基醚濕潤之，直至Congo紙不再變藍色 :s，6H); 7,4(Ar， - ml —^m —^m iwt nn —^n IJ a^i^lf 111 ml In n^l I r I 彳-'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (pH>3)。於通風烘箱在7(TC乾燥產物至恆 3〇6.5克預期之產物；產量=92%;1^_?1=234°(：: NMR 200 MHz, DMS0 : 2,0及2,5(m, 8H); 7,5-7,6(Ar, 2H); ll,0(s, NH); 12(C00H, 1H) 實例2 (+)-3-(2-羧乙基）-3-(3,4-二氣苯基）-2,6-二氧 寧鹽 將<55.4克1升甲醇溶液中之喹寧加入1〇〇克^前製備而溶 宅重量以提供 7,25(Ar, 1H)； 氫吨咬之峻 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第801〇2748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 五、發明説明（20 ) 條£
於1升0 · 5 Μ銨溶液之消旋化合物中。將之結晶之產物過濾 掉及以75/2 5水/乙醇混合物洗且接著自50^0甲醇/水混合 物中再結晶。乾燥後獲得78 7克（+)_3_(2_羧 鼠冬基）_2,6_ 一氧7Τ風ρ比咬之u奎寧鹽，對 97% ’藉HPLC在以（S)-甲基苯甲胺衍生後決 實例3 (+)-3_(2·羧乙基）_3·(3,4·二氣苯基）_2,6_二氧六氫吡啶 乙基）-3-(3,4-二 掌異構物純度 定0 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 將根據實例2所得之7 〇克喹寧鹽溶於1 · 3升 升1 N鹽1¾•之w合物中。丢棄水相，使有機相 燥及濃縮至乾燥。殘餘物於2 〇 〇毫丼石油醚 °C 乾燥。M.Pt.=210°C。 [α]2:= +137.1 (c=：[，CH30H) 實例4 (a)4-氰基-4-(3,4-二氟苯基）庚烷二酸 藉皂化製備11所得之甲基二酯及根據實例 件，可獲得4-氰基-4-(3,4-二氟苯基）庚烷二 X=CH2CH2，Ar=3,4-二氟苯基）。 (b ) j - ( 2 -長乙基）-3-(3,4-二氟苯基）-2,6-二氧六氫p比咬 在步驟（a)所得之二酸的環化，以8 〇 %在醋 實例丨（b)之條件下脱水，提供預期產物（式I Ar=3,4-二氟苯基）。 實例5 (a ) j , 5 -—底基-3-(3,4 -二氣苯基）戊酸 將122克在二氣甲烷中先前製備之氰酸之溶私注入圓底燒 乙酸乙酯及1 , 3 在硫酸鈉上乾 中結晶及在4 0 1(a)描述之條 酸（式（Ilia)， 暖中之歧酸於 X=CH2CH2， ---------一二衣—·-----、1T------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 第86102748號專利申請案 中文説明書修正頁(87年12月） A7 B7 ;、發明説明（21 嫂着部中央耩準扃員工消費合作社印製 瓶中。接著在保持15 X：溫度下逐滴加入5 00 鈉溶液。一旦加入完成，使有機相傾析及#著分開。接著 將有機相倒入圓底燒瓶’及接著加入5 〇毫子-丙晞赌伴隨攪 摔超過j 0分鐘而保持溫度低於2 〇。〇，接著加入5毫升丙烯 腈。攪拌反應混合物3 0分鐘及接著冷卻至丨| °C。接著逐滴 加入5 0 0毫升之2N鹽酸。之後使混合物經攪拌及接著沉澱 物被過濾分離’其在以水潤濕及乾燥後提供克預期產物(式（Illb)或（lid) ’ X=CH2，Ar=3,4-二氯苯;; M.Pt. = 170 Ό。 (bp-幾甲基-3-(3,4-二氣苯基）_2,6-二氧六氫p比淀 將20克在80毫升醋酸中根據（a)製備之衍生 瓶中，接著逐滴加入6 · 7 5毫升8 0 %硫酸及加 至8 0 °C且接著在迴流下經1小時及3 〇分鐘 合物變回室溫及將2 4 0毫升冰水加入其中。在丨〇攪拌3 〇 分後’沉澱物以過濾分離出。將沉澱物收緊^丨3 〇毫升醋酸 (其之彳交被洛館掉）以後得殘餘物，其結晶提供1 7克預期產 物（式（I)，X=CH2，Ar=3,4-二氣苯基）；M.Pt.:=203°C。 實例6 (-)-3,5 -二氰基-3-(3，4-二氣苯基）戊酸之辛可尼丁鹽 將50克在275毫升甲醇中之實例3(a)之產物注入裝置有 毫升2N氫氧化 物注入圓底燒 熱反應混合物 接著使反應混 機械攪拌之三角燒瓶中。接著加入2 4.8克1 -迴流下加熱反應混合物1 時。其接著放置至 離出沉澱物其，於乾燥後，提供3丨1克預期废物（式（ΠΙ). X=CH2，Y=c〇OH，Ar=3,4-二氣苯基，（-)異構物）； 争可尼丁及於 冷及藉過_濾-分 aiatt vn^l mu nn n^i— i i ^^i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 __________ 87五、發明説明（2^ M.Pt. = 199.5°C。實例7 (-)-3,5 -—散基-3-(3,4-二氯苯基）戊酸 將15克先前製備之辛可尼丁鹽置於懸浮液於75毫升水中 在具機械攪拌之三角燒瓶内。接著在反應混合物溫度於冰 浴中保持於20。(：下逐滴加入9.5毫升6N鹽酸 鐘。藉過濾分離出沉澱物其接著以水潤濕及眞 供7.86克預期化合物式（IIIb)，X=CH2，Ar=3,4 (-)異構物）； [a]:=-2(c=l，CH3OH) (+ )對掌異構物： [〇+2 (c=l，CH3OH)實例8 (+)-3-羧甲基-3·(3,4-二氯苯基）-2,6-二氧六氳 根據實例5(b)自實例7所得之酸進行，獲得^述光學純化 合物，M.Pt.=229°C , [«]2〇°=+131,5 (c=l » CH3OH)(-)對掌異構物： [of = -131,5 (c=l，CH3〇H)實例9(a)3-氰基-3-(3,4-二氣苯基）己烷二酸 在11克先前根據實例7製備之氰基二酸之懸 在“毫升甲醇中，中加入33毫升4N氣氧化納。3〇分鐘後在4代 濃縮反應混合物，收緊人42毫升水中及以[鹽酸酸化至 而攪拌3 0分 空乾燥以提 二氣苯基， 叶匕咬 ----------!·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T一 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規 -25- 中 央 標 準
消 合 作 社 印 製 經 A7 B7 • ·, 五、發明説明（23) pH<3。預期之酸自水相沉澱出。過濾及乾澡 後，分離出預 期化合物；M.Pt. = 150°C ;產量98%， (式（Illb) ’ X=CH2，Ar=3,4_二氣苯基）。 (b)3-羧甲基_3_(3,4_二氣苯基）_2,6_二氧六童 L吡啶 自步驟（a)所得之二酸，於實例1(b)所述條 降下藉環化， 得到預期產物，與實例5 (b)者相同。 實例1 0 利用3-羧甲基_3_(3,4_二氯苯基）_26_二氧- 六氫吡啶製備 3(3,4 —氣苯基）-3-(2 -經基-乙基氣p比淀 將58.0克在6〇〇毫升四氫吱喃中之先前製備 之化合物注入 裝置有機械攪拌器之圓底燒瓶中。接著慢慢逐 滴加入8 0 0毫 升在四氫呋喃中之甲硼烷之1〇Μ溶液。接著 皆段加熱反應 混合物直至迴流5小時。接著使溫度變回室溫 ，及接著緩慢 加入300毫升甲醇。反應混合物接著於眞空中 農縮以提供殘 餘物’其經收緊入水中及接著連續地，以3 5 4鹽酸溶液酸 化水性，在迴流下加熱伴隨攪拌1小時及使回 叫室溫。藉加 入濃縮氫氧化鈉溶液進行鹼化至pH=丨4及接 著以4 0 0毫升 一氣甲燒萃取。結合有機相及接著以水達 續洗滌，在 NaJO4上乾燥，過濾及於眞空濃縮以提供殘餘 吻，其在乾燥 後，得到46.4克預期產物（式a，X=Ch2，a r=3,4-二氯苯 基）；M.Pt. = i22°C。 實例1 1 利用（+)-3-(2-羧乙基）_3_(3 4•二氣苯基）_2,6 二氧-六氫吡 呢製備（+)-3-(3,4-二氣苯基）_3_(3_巍基丙基）六 氬P比淀 -26- 本紙张尺反迪用中囤11家長準（CNS ) Μ規格（-- 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 % 訂 A7 B7
液在0及2 0 °C 毫升甲醇而破 Μ鹽酸及在迴 氤氧化鈉溶液 有機相以水洗 於眞空中再次 無水氣化氫， 預期產物（式 五、發明説明（24) 將1 1 0毫升在四氫呋喃中之甲硼烷之1 Μ溶_ _________ 間加入33.0克在120毫升四氫呋喃中之先前相據實例3製備 之產物中。當放熱停止後，將反應混合物加熱至4 〇 »c，及 接著加入340毫升在四氫呋喃中之iM甲硼烷及在迴流下加 熱混合物2小時。過量甲硼境藉逐步加入 壞。濃縮反應混合物至乾燥，加入4 〇 〇毫升6 流下加熱混合物3 0分鐘。在回到室溫後，以 鹼化混合物至pH 14及以200毫升丁醇萃取。 滌’在眞空中濃縮至最大量，收緊入甲苯及 濃縮至乾燥。濃縮物收緊至二氯甲烷，加入 及蒸發至乾燥且在乙腈中固化以提供26.2克 A，X=CH2CH2，Ar=3,4-二氣苯基）。 [a]== + 6,5 (c=l，CH3OH) 此衍生物之樟腦磺酸鹽亦可藉與樟腦磺酸反應而製備； [〇 + 23,0(c=l，CH3OH) ~· ------I I」 表-I I I - - ,1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇X297公釐）
Claims (1)
- 第86102748號專利申請案 g中文申請專利範圍修正本(87年12月^ 申請專利範圍 種製備式（I)戊二醯亞胺之方法 0素原子，超 其中A r代表苯基未經取代或被1個選 啶基；嘍吩 異構物，其 基’（Q-cofe氧基，三氟曱基，（(VC4)燒▲之取代基艰 代一或多次，該取代基爲相同或相異；机 基；及X爲亞甲基或亞乙基，其鹽及其對^ 特徵在於： ' 式（ΠΙ)之化合物 HO’C'X -Y：N Ar (ΠΙ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印震 ΟX Ar 其中Ar及X爲如申請專利範圍第丨項所定義者及γ爲 基或羧基者在酸存在下藉水合作用被環化 及因此獲得之式（I)化合物被分離出呈其鹽之—種型 或被光學地轉化成鹽之一種的酸型式。 2.根據申請專利範圍第1項製備式（！）戊二醯亞胺之方法 (0 本紙铢尺度適用中國國家梯準（CNS ) M規格（2〖〇χ297公釐） 第86102748號專利申請案 g中文申請專利範圍修正本(87年12月^ 申請專利範圍 種製備式（I)戊二醯亞胺之方法 0素原子，超 其中A r代表苯基未經取代或被1個選 啶基；嘍吩 異構物，其 基’（Q-cofe氧基，三氟曱基，（(VC4)燒▲之取代基艰 代一或多次，該取代基爲相同或相異；机 基；及X爲亞甲基或亞乙基，其鹽及其對^ 特徵在於： ' 式（ΠΙ)之化合物 HO’C'X -Y：N Ar (ΠΙ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印震 ΟX Ar 其中Ar及X爲如申請專利範圍第丨項所定義者及γ爲 基或羧基者在酸存在下藉水合作用被環化 及因此獲得之式（I)化合物被分離出呈其鹽之—種型 或被光學地轉化成鹽之一種的酸型式。 2.根據申請專利範圍第1項製備式（！）戊二醯亞胺之方法 (0 本紙铢尺度適用中國國家梯準（CNS ) M規格（2〖〇χ297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中Ar及X爲如申請專利範圍第1項所定義 其對掌異構物，其特徵在於： (a)式（II)之-雙取代芳基乙腈之酯基 者，其鹽及 20·Ν (II) 其中A r及X爲如申請專利範圍第1項所，定 基或COOAlk基，z爲氫或級，偷爲（CiC 少COOZ及Y。基之—爲c〇〇Alk者被皂化； (b)式（III)之化合物： 義者，Y。爲氰 )烷基，及至 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· • Y 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 ：N (III) X 、Ar 其中Ar及X爲如上述所定義χ&γ爲氰基或 存在下藉水合作用被環化； 及因此所得之化合物被以其鹽之一的型式尋 化成鹽之一的酸型式分離出D 3 _根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在 合物被用作起始產物其中X，Y及Z爲如申 第1項所定義及A r代表3，4 _二氟苯基或3，4 4 .根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵名 合物被用作起始產物，其中X，Y。及Z爲如 圍第2喝所定義及Ar代表3，4 -二氟苯基或 Η〇· -2- 訂 羧基者在酸 ，被光學地轉 式（III)之化 請專利範圍 二氯.苯基。 式（II)之化 申請專利範 3，4-二氣苯 線 本紙最尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2ΐ〇χ'297公釐） S8I08Q ~~~~~——_申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 6 基。 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵 合物被用作起始產物，其中X爲亞乙基， 及2爲人11^，Aik爲（C〗-C3)烷基及步驟（b) 具式（III)其中X爲亞乙基及γ爲羧基。 根據申请專利範圍第5項之方法，其特徵在4 -氰基-4 (3，4-二氣苯基）庚烷二曱酯被用作起始產物 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在式（IΠ )之化 合物被用作起始產物，其中χ爲亞甲基，γ爲氰基及八】 馬如申請專利範圍第1項所定義者 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在3_(3,4_ 氣笨基3，5 -二氰基戊酸被用作起始產拍 式’或呈（-)型式。 —種式（ΙΙΓ)之化合物 〇 .Υ 在式（II)之化 Y0爲 COOAlk 之起始化合物 呈消旋型 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •1T ,C.(ΠΓ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 H〇- 'X 上 i 中Ar!代表笨基其爲未經取代或被1個或 ’它子取代’ Xl爲亞甲基或亞乙基，及丫1爲_| 及其鹽，其條件爲： 田X!爲亞乙基及爲羧基’ Ari不同於未經取代之 基或被甲氧基3,4-雙取代之苯基 10‘ —種式（III")之化合物： 個以上鹵素 *基或竣基， iv 趣080a、申請專利範圍 A8 B8 C8(ΙΙΓ) 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印^ /、中Al"2代表苯基其爲未經取代或被1個或 原子取代’ X2爲亞甲基或亞乙基，及丫2爲 芝其光活性鹽之一，其對掌異構物之一1 U.根據申請專利範圍第9或1〇項之化合物， 馬3,4-二氣苯基或3,4_二氟苯基。 •根據申請專利範圍第9或1 0項之化合物， 氣笨基）·3,5-二氰基戊酸及其鹽。 b’根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其 笨基）~3,5-二氰基戊酸，呈其具光學活 型式。 14.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其 笨基）-3,5 -二氰基戊酸之1_辛可尼丁鹽。 b.根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其爲 氣笨基）-3,5-二氰基戊酸。 16.根據申請專利範圍第9或1 〇項之化合物， 4 (j，4 -二氣苯基）庚纟无二酸及其鹽。 種式（Γ)之戊二醯亞胺： % 性芹 J 1個以上鹵素 I基或叛基， 4鹽之型式。 其中Ar!或Αγ2 爲 3-(3,4-二 ^ 3-(3,4-二氣 t之鹽之一的 (；3-(3,4-二氣 (-)-3-(3,4-二 其爲4-氰基- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ίβ 17(Γ) 4- 本紙張Μ適用中關家縣（CNS ) ( 2 ί 0 X 297公瘦） S81Q80 六、申請專利範圍 8 888 ABCD 中Ar3代I苯基其爲未經取代或被1個或 ? 7¾ V i»> 1個以上鹵素 原子取代，及X3爲亞甲基或亞乙基 .-Λ. 烏 -:χ3爲亞甲基，ΑΓ3不同於未經取代之苯一— —當Χ3爲亞乙基，ΑΓ3不同於未經取代之本基或在位置 4被氣原子’氟原予’溪原子，取代之苯基 18.—種式（I ’’）之戊二醯亞胺： 及其鹽’其條件 基；及1個以.上鹵素 光學活性鹽之 i胺，其特徵 .亂私基。 亞胺，呈具 經濟部申央揉率局員工消費合作社印製 (Γ) 其中ΑΓ2代表苯基其爲未經取代或被1個或 原子取代’及X2爲亞甲基或亞乙基，呈其 一’其對掌異構物之一或其鹽之型式。 I9.根據申請專利範圍第丨7或丨8項之戊二醯 在式（I)中Αγ3或Ar2爲3,4-二氟苯基或3,4-20·根據申請專利範圍第1 7或1 8項中之戊二 光學活性胺之鹽之一的型式。 21.—種用於製備式（A)化合物之式化合物S8i〇8〇 Αδ B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中Ar及X爲如申請專利範圍第1項中所槔義者，其鹽 及其對掌異構物， 八NH(A) ΗΟ-ΟΗ,-Χ 及其鹽。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之化合物，供製 合物其中Ar爲3,4 -二氟苯基或3,4 -二氣苯 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物 (3，4-二氣苯基）-3-(3-羥基丙基）六氫吡啶 24. 根據申請專利範圍第2 2項之化合物 (3,4 -二氣苯基）-3-(2 -羥基乙基）六氫吡啶 25. —種製備式（A) 3，3 -雙取代六氫吡啶之方法 供 備式（A)之化 基。 製備（ + )- 3- 供製備（-)-3- (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) • ml II t— nn - -I in mu nn m ---- am · ---ux- 訂 'ΝΗ ㈧ Ηο/Ιχ Ar 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中Ar及X爲如申請專利範圍第1項所定義 無機或有機酸之鹽，其特徵在使一種式（I) 胺經還原反應： 者，及其具 之戊二醯亞 HO^0 ([) 本紙法尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） SSi〇8〇、申請專利範圍 -雙取代六氫 離鹼轉化成其鹽 如申請專利範圍第1項所定義者，及該3 "比矣被以鹼或其鹽之一的螌式分離或游 — 阪在還原反應 6‘根據申a青專利範圍第2 5項之方法，其特 係以甲硼烷進行。 27.根據申請專利範圍第2 6項之方法’其特徵在根據申請 專利範圍第2項之戊二醯亞胺被用作起始匕合物 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（2!〇X297公瘦）
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