PT888304E - Glutarimidas 3-aril-3-carboxialquilo substituidos a sua preparacao por ciclizacao de acidos dicarboxilicos do 4-aril-4-cianoheptano e a sua utilizacao para a preparacao de 3-aril-3-hidroxialquilpiperidinas - Google Patents
Glutarimidas 3-aril-3-carboxialquilo substituidos a sua preparacao por ciclizacao de acidos dicarboxilicos do 4-aril-4-cianoheptano e a sua utilizacao para a preparacao de 3-aril-3-hidroxialquilpiperidinas Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "GLUTARIMIDAS 3-ARIL-3-CARBOXILALQUILO SUBSTITUÍDOS, A SUA PREPARAÇÃO POR CICLIZAÇÃO DE ÁCIDOS DICARBOXÍLI-COS DO 4-ARIL-4-CIANOHEPTANO E A SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-ARIL-3-HIDROXIALQUILPIPERIDINAS " A presente invenção diz respeito a novas glutarimidas 3,3-dissubstituídas por um grupo arilo e por um grupo carboxi(Ci-C2)alquilo, um processo para a sua preparação por novos intermediários e a utilização das referidas glutarimidas para a preparação das piperidinas correspondentes, 3,3-dissubstituídas pelo mesmo grupo arilo e por um grupo hidroxi(C2-C3)alquilo. O documento EP 512 901 descreve antagonistas das neuroquininas que são preparadas a partir de piperidinas 3,3-dissubstituídas por um grupo arilo e por um grupo hidroxialquilo. Estas piperidinas 3,3-dissubstituídas são preparadas a partir de nitrilos por redução em aminas e ciclização.
As publicações de X. Edmonds-Alt et al., European Joum. Pharmacol., 1993, 250, 403-413 e Life Sciences 1995, 56 (1), 27-32 descrevem, respectivamente, um NKi-antagonista, o cloreto de (S)!-^ 2-[3-(3,4-diclorofenil)-l-(3-isopropoxifenilacetil)piperidin-3-il]etil^-4-fenil-l-azoniabiciclo[2.2.2]octa-no, ou SR 140333 e um NK3-antagonista, a (S)-N-[l-[3-<! l-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il }propil]-4-fenilpiperidin-4-il]-N-metilacetamida ou SR 142801.
-2- A preparação destes dois produtos está descrita, respectivamente em EP 591 040 e EP 673 928. Estes documentos descrevem, enquanto intermediários, piperidinas 3,3-dissubstituídas que podem ser representadas pela fórmula (A) seguinte:
(A) na qual X é metileno ou etileno e Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um dos substituintes escolhidos entre um átomo de halogénio, um hidroxilo, um (Ci-C4)alcoxilo, um trifluorometilo, um (Ci-C4)alquilo, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo.
De acordo com EP 512 901, EP 591 040 e EP 673 928, a preparação dos produtos finais sob a forma opticamente pura inclui a separação dos isómeros ópticos dos compostos de fórmula (A) acima.
Em EP 673 928, a preparação de uma piperidina 3,3-dissubstituída de fórmula (A), na qual X é etileno e Ar é 3,4-diclorofenilo é realizada a partir do 3,4-diclorofenilacetonitrilo (i), por acção de acrilato de metilo, ciclização do 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodioato de metilo (ii) em 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-metoxicarbonil)etil-2-oxopiperidina (iii), saponificação deste produto para obter o ácido livre correspondente (iv) e redução deste último, de acordo com o ESQUEMA A a seguir. -3- η
ESQUEMA A
Foi agora descoberto que saponificando o composto (ii) acima, se obtém o ácido dicarboxílico correspondente que cicliza muito facilmente com um rendimento muito elevado para dar uma glutarimida 3,3-dissubstituída.
Foi igualmente descoberto que esta nova glutarimida pode ser facilmente dividida e transformada no composto de fórmula (A) opticamente puro por simples redução.
Foi igualmente descoberto que, no processo da preparação de algumas das referidas glutarimidas, é possível separar os isómeros ópticos em quantidade, quando os intermediários apresentam um carbono assimétrico. -4- "-*-1
De modo mais geral, foi descoberta toda uma série de glutarimidas 3-carboxialquil-3-aril-dissubstituídas que constituem intermediários úteis para a preparação das piperidinas 3,3-dissubstituídas de fórmula (A) acima. Em relação às piperidinas dionas descritas no pedido WO94/21609, essas glutarimidas 3,3-dissubstituídas apresentam o interesse de poderem ser divididas e utilizadas sob a forma opticamente activa. A preparação dos compostos de fórmula o
R
HOOC na qual R é um átomo de cloro ou um grupo metoxilo é descrita em Fateen et al., Indian J. Chem., 1973,1J_, 225-228. O artigo Kaddah et al., Indian J. Chem., 1980, 19B. 122-124 descreve o mesmo tipo de compostos que a publicação precedente, nos quais R é um átomo de bromo ou de flúor ou por um grupo metilo. A patente de invenção US 3,985,888 descreve derivados 2,3-di-hidro-spiro[nafitalen-l,3,-piperidin]-2',4,6'-trionas com actividade sedativa de fórmula: -5-
na qual - R) e R2 idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxilo inferiores, nitro; - R3 é hidrogénio ou alquilo inferior; - X e Y = 1 ou 2.
Os exemplos 4, 9, 11 e 17 de preparação destes compostos descrevem respectivamente como intermediários o ácido 2,6-dioxo-3-fenil-3-piperidina propiónico; o ácido 2,6-dioxo-3-(p-tolil)-3 -piperidina propiónico; o y-ciano-y-3,4-dimetoxifenil-pimelato; o ácido 2,6-dioxo-3-(o-tolil)-3-piperidina propiónico e o ácido 3-(p-clorofenil)-2,6-dioxopiperidina propiónico.
Um intermediário de fórmula (XXV) é descrito em Jilek et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, 36, 3300-3313: (XXV)
(ÇHs)2-COOH C y—c—cn
(CH2)2-COOH O Chemical Abstract Shirai et al. 1969, vol. 69, n° 1, n° 486577 descreve um composto -6-
(CHj),—COOMe
(CHjJj—COOMe CN OMe cujo ácido correspondente foi utilizado para obter o derivado di-fórí-butílico. Um intermediário (5) de fórmula:
utilizado para preparar o ácido 3-p-iodofenil-2,6-piperidinodiona-3-propiónico está descrito em Koelsch et ai, J. Org. Chem., 1960,25,164-174. O artigo Branchini et al., Ann. Chim., 1961, 51, 1382-1391 descreve os derivados glutarimídicos de fórmula geral:
O
NH "(CH2)—R' R" de entre os quais os derivados XY: n = 1; R' = COOH; R" = fenilo e XVI: n = 2; R' = COOH; R" = fenilo.
Os compostos referidos anteriormente estão excluídos da invenção. -7-
Assim, de acordo com um dos seus aspectos, a invenção diz respeito às glutarimidas de fórmula (I):
na qual Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um dos substituintes escolhidos entre um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um (Ci-C^alcoxilo, um trifluorometilo, um (CrC4)alquilo, sendo estes substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo e X é um metileno ou etileno e os seus sais, tendo em atenção que: - quando X é um metileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído; e - quando X é um etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído ou de um fenilo substituído em posição 2 para um metilo ou em posição 4 para um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um metilo ou um metoxilo. A invenção diz igualmente respeito às glutarimidas de fórmula (I) sob a forma de um dos seus sais opticamente activos, de um dos seus enantiómeros ou de um dos seus sais destes.
As glutarimidas preferidas de acordo com a presente invenção são as de fórmula (I) acima, na qual X é um metileno ou etileno e Ar é 3,4-diclorofenilo ou 3,4-difluorofenilo, os seus sais e os seus enantiómeros.
Os sais das glutarimidas de fórmula (I) podem ser os que têm bases inorgânicas ou orgânicas, por exemplo os sais de sódio, de potássio, de cálcio, de -8-magnésio, de bário, de zinco, de prata, de trimetilamina, trictilamina, dc tris-hidroximetilmetanamina (trometanol), de etanolamina, de dietanolamina, de 1-metilpiperidina, de 4-metilmorfina ou de uma base opticamente activa, nomeadamente tuna amina opticamente activa. São particularmente preferidos os sais das glutarimidas de fórmula (I), nos quais X é um metileno ou etileno e Ar é 3,4-difluorofenilo ou 3,4-diclorofenilo, com aminas opticamente activas. A invenção diz respeito igualmente a um processo de preparação das glutarimidas de fórmula (I):
na qual Ar e X são definidos como anteriormente, sendo o tal processo, de acordo com uma primeira alternativa, caracterizado em que: cicliza-se um composto de fórmula (ΠΙ):
O HO
<CN ‘Ar (Ml) na qual Ar e X são definidos como anteriormente para a fórmula (I) e Y é um grupo ciano ou carboxilo; e isola-se o composto assim obtido de fórmula (I) sob a forma de um dos seus sais ou sob a forma ácida que transformamos eventualmente em um dos seus sais. C._1.( «-1 -9-
Quando se pretende preparar uma glutarimida de fórmula (I) na qual X é metileno, o composto de partida de fórmula (ΠΙ) possui um átomo de carbono quiral. Desta forma, é possível utilizar um composto opticamente activo como produto de partida. Neste caso, o referido composto de partida pode ter a fórmula (ΠΙ), na qual X é metileno e Y é ciano e pode ser opticamente activo. Um tal composto de partida é particularmente vantajoso para a preparação das glutarimidas de fórmula (I), na qual X é metileno, e dos seus sais.
Os compostos intermediários de fórmula (III), na qual X é metileno, Y é ciano e Ar é 3,4-diflurofenilo ou 3,4-diclorofenilo são preferidos.
Num aspecto vantajoso do processo de acordo com a invenção, o composto de fórmula (III) é obtido por saponificação do ou dos grupo(s) éster(es) de um arilacetonitrilo α,α-dissubstituído de fórmula (II):
no qual Ar e X são definidos tal como anteriormente para a fórmula (I), Y° é um grupo ciano ou COOAlk e Z é hidrogénio ou Alk, sendo Alk um grupo (Ci-C3)alquilo. A invenção diz então respeito de acordo com uma segunda alternativa, a um processo de preparação das glutarimidas de fórmula (I) como definida anteriormente, caracterizado por: (a) se saponificar o ou os grupo(s) éster(es) de um arilacetonitrilo α,α-dissubstituído de fórmula (II): o
II -10- ty-rfr
N (II) “Ar zo na qual Ar e X são definidos como anteriormente para a fórmula (I), Y° é um grupo ciano ou COOAlk, Z é hidrogénio ou Alk, sendo Alk um grupo (Q-C3)alquilo, e sendo pelo menos um dos grupos COOZ e Y° um COOAlk, (b) se ciclizar o composto de fórmula (III):
na qual Ar e X são definidos como anteriormente e Y é um grupo ciano ou carboxilo; e se isolar o composto assim obtido de fórmula (I) sob a forma de um dos seus sais ou sob a forma de ácido que transformamos eventualmente em um dos seus sais.
Quando se pretende preparar de acordo com esta segunda alternativa uma glutarimida de fórmula (I) na qual X é etileno, o composto de partida mais acessível, e portanto particularmente vantajoso, possui a fórmula (II) na qual X é etileno, Y° é COOAlk e Z é Alk. Neste caso, o composto de partida não possui átomo de carbono quiral.
Os compostos de partida de fórmula (II), na qual X é etileno, Y° é -11 -
COOAlk e Z é Alk são particularmente vantajosos, os de fórmula (II) na qual X c etileno, Y° é COOCH3, Z é CH3 e Ar é 3,4-difluorofenilo ou 3,4-diclorofenilo são preferidos. O processo de acordo com a presente invenção (primeira e segunda alternativas) é ilustrada no ESQUEMA 1 a seguir. ESQUEMA 1
(Ha)
,COOH o HO'
II
X x- (IMa)
CN
HO
(Ild-lllb)
Ar
O
A etapa (a) do processo da presente invenção (segunda alternativa) consiste numa saponificação do grupo éster presente no composto de fórmula (II), nomeadamente, de acordo com o ESQUEMA 1, a saponificação de um composto escolhido entre os representados pelas fórmulas (lia), (Ilb) e (He). A saponificação é conduzida de preferência utilizando um hidróxido ou um carbonato alcalino. A reacção ocorre em meio hidroalcoólico ou numa mistura de tetra-hidrofurano /água. 0 composto de fórmula (III) é isolado por acidificação com um ácido mineral ou orgânico como o ácido sulfurico, o ácido bromídrico, o ácido metanossulfónico ou, de preferência, o ácido clorídrico até um valor de pH ácido, que pode variar entre 0 e 3, pH ao qual o produto precipita.
Na etapa (b) que caracteriza a primeira alternativa do processo da presente invenção, a ciclização do composto (III) é efectuada por hidratação em presença de um ácido escolhido entre o ácido fosfórico, o ácido clorídrico ou preferencialmente com o ácido sulfurico concentrado. Podemos igualmente utilizar um solvente não prótico como por exemplo o tolueno neste caso em presença de ácido sulfónico como por exemplo o ácido paratoluenossulfónico monohidratado ou metanossulfónico na presença de água. A reacção é conduzida num solvente prótico como por exemplo em ácido acético aquecido a refluxo. Após 1 a 2 horas de aquecimento, a reacção está completa e a glutarimida de fórmula (I) assim obtida é isolada de acordo com os métodos convencionais. Em geral, é suficiente deixar arrefecer a mistura reaccional para separar a glutarimida após precipitação ou de verter a referida mistura reaccional em água para fazer precipitar o produto final. A glutarimida de fórmula (I) assim obtida pode ser isolada ou sob a forma de ácido livre directamente da mistura reaccional, ou pode ser isolada sob a forma de um dos seus sais por tratamento da mistura reaccional com a base escolhida. - 13- C-J*-!
Podemos igualmente transformar o ácido livre num dos seus sais, nomeadamente com uma base orgânica opticamente activa, de modo a isolar um sal diastereoisomérico do composto de fórmula (I) que, por neutralização, dá um dos dois enantiómeros. O processo da presente invenção, de acordo com uma ou outra das suas alternativas, permite igualmente separar os isómeros ópticos de certos intermediários (II) e (III), nomeadamente dos compostos com as fórmulas (Ilb), (Illa) e (Illb), de modo a efectuar bem esta separação em quantidade do produto final que se pretende obter. Por outro lado, as reacções que conduzem ao composto (I) não provocam racemização.
Esta possibilidade confere ao processo da presente invenção uma grande vantagem relativamente aos processos conhecidos para a preparação da piperidina 3,3-dissubstituída de fórmula (A).
Os compostos de partida de fórmula (II) ou são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos a partir de um arilacetonitrilo de fórmula ArCH2CN.
Para preparar os compostos de fórmula (II) na qual X é metileno, o método geral prevê a reacção de um arilacetonitrilo de fórmula ArCH2CN, na qual Ar é definido como anteriormente, com um ácido haloacético ou um dos seus ésteres de fórmula (IV):
Hal-CH2-COOZ (IV) -14-na qual Z é defmido como anteriormente e Hal representa um halogéneo, de preferência o cloro ou o bromo, ou ainda por esterificação de um cianoácido de fórmula (V):
O
II HO^ XCH CN Λ
Ar ((V) com Z = H) na qual Z representa o hidrogénio, nas condições descritas, para Ar igual a 3,4-diclorofenilo, em EP 612 716. O produto assim obtido, de fórmula (V):
CN
ZO ..A CKj
Ar (V) na qual Z e Ar são definidos como anteriormente, é tratado com um derivado acrílico de fórmula (VI): CH2=CH-Y° (VI)
Na qual Y° é definido como anteriormente, nas condições bem conhecidas da condensação acrílica, para assim obter o produto desejado.
Uma tal preparação com variantes eventuais é ilustrada no ESQUEMA 2 seguinte. -15- ESQUEMA 2
Ar-CHj-CN
Para preparar os compostos de fórmula (II) na qual X é etileno, podemos seguir o método ilustrado no ESQUEMA 2 utilizando um β-halopropionato de alquilo em vez do haloacetato correspondente. É no entanto preferível aplicar o método da condensação acrílica directamente sobre o arilacetonitrilo de fórmula ArCEtCN, utilizando um acrilato em (Cj-C3)alquilo nas condições descritas, para Ar igual a 3,4-diclorofenilo, em EP 673 928, de acordo com o ESQUEMA 3 a seguir. O composto (Ilb) acima pode igualmente ser obtido sob a forma de diácido por saponificação de éster correspondente.
-16-
Todavia a preparação do éster (Ilb) não conduz a um intermediário primordial pois a ciclização na glutarimida efectua-se ou a partir de uma função nitrilo por reacção sobre um ácido ou entre duas funções nitrilo. O composto (Ilb) deveria portanto em todos os casos ser saponificado. O composto (Ild), nas condições operatórias utilizadas de acordo com a presente invenção conduz preferencialmente à ciclização entre as duas funções nitrilos e portanto à formação das glutarimidas preferencialmente à da succinimida que seria o resultado da ciclização entre as funções ácido e nitrilo. ESQUEMA 3 COOAIk
Ar-CH2-CN CH2 a CH-CQOAIk > AIKO o (lia, X = CH2CH2)
Por conseguinte, de acordo com a 2a alternativa do processo da presente invenção, os produtos de partida preferidos são os de fórmula (Ild) quando X c mctilcno c os dc fórmula (lia) quando X c ctilcno.
Os compostos de fórmula (III), que ciclizam com excelentes rendimentos para dar as glutarimidas da presente invenção, são intermediários chave no processo. - 17- C-—
Entre os compostos de fórmula (III), os compostos de fórmula (ΙΙΓ): (iir) .c HCr Ar na qual Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes para um dos substituintes escolhidos entre um átomo de halogéneo, uxn hidroxilo, um (Ci-C4)alcoxilo, um trifluorometilo, um (Ci-C4)alquilo, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo, X é metileno ou etileno, e Y é um grupo ciano ou carboxilo, e os seus sais, tendo em atenção que: - quando X é etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído; e - quando X é etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído ou de um fenilo substituído em posição 2 por um metilo ou em posição 4 por um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um metilo ou um metoxilo; ou de um fenilo substituído em posição 3 por um metoxilo, ou 3,4-dissubstituído por um metoxilo. A invenção diz igualmente respeito aos compostos de fórmula (ΙΙΓ) sob a forma de um dos seus sais opticamente activos, de um dos seus enantiómeros ou de um sal destes.
De entre estes compostos de fórmula (ΙΙΓ), os em que Ar é 3,4-difluorofenilo ou 3,4-diclorofenilo, assim que os seus sais, são particularmente vantajosos. Os sais destes produtos com aminas opticamente activas são - 18- r
preferidos. O ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopcntanóico c os seus sais com aminas opticamente activas, nomeadamente com a 1-cinchonidina, são igualmente muito vantajosos. O ácido (-)-3-(3,4-diclorofenil)-3,5- dicianopentanóico é o intermediário chave para a preparação da (-)-3-carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina e constitui portanto um intermediário particularmente vantajoso.
Um outro intermediário particularmente vantajoso, útil para a preparação da 3-carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina, é o ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico, tal qual ou sob a forma de um dos seus sais.
As glutarimidas de fórmula (I) bem como os seus sais, nomeadamente as com aminas opticamente activas, são úteis para a preparação das piperidinas 3,3-dissubstituídas de fórmula (A).
Quando as referidas glutarimidas estão sob a forma opticamente activa, são úteis para a preparação das piperidinas 3,3-dissubstituídas de fórmula (A) correspondentes, opticamente activas, pois a transformação não é racemizante. A presente invenção tem portanto por objectivo, de acordo com outro dos seus aspectos, a utilização das glutarimidas de fórmula (I):
O
HO
X 'Ar
O (1) 0
- 19- como definidas mais acima, dos seus sais c enantiómeros, para a preparação de piperidinas 3,3-dissubstituídas de fórmula (A) e dos seus sais. A referida preparação ocorre por redução das glutarimidas, durante a qual os dois grupos carbonilo da glutarimida e o grupo carbonilo do ácido carboxílico se transformam ao mesmo tempo nos grupos metileno correspondentes.
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de piperidinas 3,3-dissubstituídas de fórmula (A) e dos seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, caracterizado em que submetemos à redução uma glutarimida correspondente de fórmula (I) tal como definido anteriormente, e isolamos a referida piperidina sob a forma de base ou de um dos seus sais ou transformamos a base livre em um dos seus sais.
Os agentes de redução utilizados são complexos de borano como por exemplo o borano-tetra-hidrofurano ou o borano-dimetilsulfureto ou ainda um hidreto de mistura alcalina tal como o hidreto de lítio alumínio ou o hidreto de sódio bis (2-metoxietoxi)alumínio em solução em tolueno (Red-Al®). Estas reduções ocorrem sem racemização, o agente de redução preferido é um complexo de borano. A redução com o borano é realizada num solvente de preferência aprótico como o tetra-hidrofurano à temperatura de refluxo do solvente. Em geral, após 1 a 6 horas de aquecimento, a redução está completa e a piperidina 3,3-dissubstituída é isolada, de acordo com os métodos convencionais, destruindo primeiro o excesso de borano com metanol. A base livre pode ser isolada por evaporação do solvente, retoma do resíduo com água, acidificação -20- Μ C._vUl com ácido clorídrico, tratamento com uma base, de preferência hidróxido dc sódio, e extracção com um solvente. A base livre de fórmula (A) pode ser transformada em um dos seus sais de acordo com as técnicas bem conhecidas. O borano utilizado para a redução pode ser gerado in situ de acordo com os métodos clássicos. A glutarimida de fórmula (I) utilizada para a preparação da piperidina 3,3-dissubstituída correspondente de fórmula (A) pode estar sob a forma racémica ou sob a forma opticamente activa.
Quando a glutarimida tem a fórmula (I) na qual X é etileno e que é preparada, de acordo com a via preferencial, por ciclização do diácido (Illa), esta não apresenta carbono quiral e, por conseguinte, a referida glutarimida é obrigatoriamente racémica. Neste caso, a separação dos isómeros ópticos pode ser efectuada ou sobre a glutarimida, ou sobre a piperidina 3,3-dissubstituída. De qualquer modo, a redução com borano é praticamente quantitativa e o operador pode escolher uma das duas alternativas com o mesmo resultado em termps de rendimentos.
Ou seja, a saponificação do diéster (lia) (X = etileno) e a ciclização do diácido (Illa) (X = etileno) acontecem com excelentes rendimentos, o que toma o processo da presente invenção particularmente vantajoso em relação ao descrito em EP 673 928.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção.
Os pontos de fusão foram medidos com um aparelho de Tottoli. Os desvios químicos dos espectros de RMN vêm em ppm. PREPARAÇÃO I — Composto (lia) 4-Ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodioato de metilo,
Composto (lia. 1) A uma solução de 187 g de 3,4-diclorofenilacetonitrilo em 250 mL de tetra-hidrofurano a refluxo contendo 4 mL de Triton B adiciona-se progressivamente 175 g de acrilato de metilo e aquece-se ainda 30 minutos a refluxo. Após a reacção, o tetra-hidrofurano é destilado, o concentrado é redissolvido em 1 litro de tolueno e a solução é lavada com 400 mL de ácido clorídrico diluído e por 2 x 150 mL de água. O tolueno é destilado e o resíduo é cristalizado em 500 mL de ciclo-hexano. O produto esperado é filtrado, lavado com ciclo-hexano e seco a 45°C na estufa ventilada para fornecer 340 g do diéster esperado; rendimento 95%; p.f. = 84-85°C. (fórmula Ha), X = CH2CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4-diclorofenilo). RMN *H 200 MHz, DMSO: 2,30 (s, 6H); 2,08 (m, 2H); 7,4 (Ar, 1H); 7,7 (Ar, 2H).
Substituindo o acrilato de metilo por quantidades equimolares de acrilato de etilo e de acrilato de propilo, pode obter-se: - o 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodioato de etilo,
Composto βία. 2) e, respectivamente, - o 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodioato de propilo,
Composto βία. 3). PREPARAÇÃO II - Composto (lia) 4-Ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodioato de metilo,
Composto βΐα.4)
Procedendo como descrito na PREPARAÇÃO I, e substituindo o -22-3,4-diclorofeiiilacetoiiitrilo pelo 3,4-difluorofcnilacctonitrilo obtcm-se o 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodioato de metilo (fónnula (lia), X = CH2CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4-difluorofenilo).
Do mesmo modo, substituindo o acrilato de metilo pelos acrilatos de etilo e de isopropilo, podemos obter, respectivamente: - o 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodioato de etilo,
Composto (IIa.5) - o 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodioato de isopropilo,
Composto (IIa.6). PREPARAÇÃO III — Composto (lia)
Procedendo como descrito na PREPARAÇÃO I, partindo do 3-piridinacetonitrilo, do 2-tienilacetonitrilo ou do 3-tienilacetonitrilo, podemos obter: - 4-ciano-4-(3-piridil)heptanodioato de metilo, Composto (lia. 7) - 4-ciano-4-(2-tienil)heptanodioato de metilo, Composto (IIa.8) - 4-ciano-4-(3-tienil)heptanodioato de metilo, Composto (IIa.9). PREPARAÇÃO IV - Composto (Ha)
Acido 3-ciano-3-(3,4-diclorofenil)propiónico, Composto (Ha. 10) Num balão, introduz-se sob azoto a 20°C, 109 g de 3,4-diclorofenilacetonitrilo solubilizado em 300 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se em seguida a -10°C, 240 mL de lítio diisopropilamida 2M. Quando terminada a adição, introduz-se 68 g de cloroacetato de sódio, à temperatura de 15°C. A mistura reaccional é agitada durante três horas e adiciona-se então 350 mL de fórt-butilmetiléter. Verte-se em seguida a mistura reaccional em 300 mL de água e 150 g de sulfato de amónio bem como 400 mL de água e 175 g de bissulfato de amónio. Retira-se a fase aquosa e a fase orgânica é sucessivamente lavada com água, seca e concentrada sob vácuo para fornecer o cianoácido; Rendimento 93%. PREPARAÇÃO V - Composto (Ha) 3-Ciano-3-(3,4-diclorofenil)propionato de metilo (a) A uma solução de 360 g de ácido 3-ciano-3-(3,4-diclorofenil)propiónico em 2,7 litros de acetonitrilo, acrescentam-se 320 g de carbonato de potássio. A suspensão é aquecida a refluxo adicionando progressivamente 110 mL de dimetilsulfato. Deixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente após 15 minutos. A mistura reaccional é concentrada e então retomada com 2 litros de diclorometano. A fase orgânica é lavada com água e concentrada. O resíduo é retomado com 500 mL de metanol para fornecer o éster esperado com um rendimento de 80%. 3- Ciano-3-(3,4-diclorofenil)hexanodioato de metilo
Composto (Ila.ll) (b) A uma solução de 20 g do cianoéster preparado anteriormente de acordo com a PREPARAÇÃO IV em 100 mL de tetra-hidrofurano acrescentam-se 7 mL de triton B. Adiciona-se em 30 minutos, 20 mL de acrilato de etilo sobre a mistura reaccional a 66°C. A mistura reaccional é concentrada, retomada com 60 mL de diclorometano e lavada 3 vezes com 60 mL de água. O cianodiéster é isolado por cristalização em 80 mL de metanol. (Fórmula (Ha), X = CH2, Alk = CH3, Ar = 3,4-diclorofenilo). PREPARAÇÃO VI - Composto (lia) (a) 3-Ciano-3-(3,4-difluorofenil)propionato de metilo Procedendo como descrito na PREPARAÇÃO IV a partir do 3,4-difluorofenilacetonitrilo, obtém-se o 3-ciano-3-(3,4-difluorofenil)propionato de metilo. (b) 3-Ciano-3-(3,4-difluorofenil)hexanodioato de metilo,
Composto (Ila.ll) A partir do 3-ciano-3-(3,4-difluorofenil)propionato de metilo obtido na etapa (a), por reacção com o acrilato de metilo nas mesmas condições das referidas na PREPARAÇÃO V(b), podemos obter o 3-ciano-3-(3,4-difluorofenil)hexanodioato de metilo. EXEMPLO 1 (a) Ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodióico • A partir de um diéster
Num balão, introduz-se 358,2 g do diéster obtido na PREPARAÇÃO I e 1,5 litro de metanol e acrescenta-se 250 mL de hidróxido de sódio a 30% e 100 mL de água. A mistura torma-se límpida e é deixada sob agitação durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente até desaparecimento do éster. Elimina-se então o metanol sob vácuo e obtém-se um resíduo oleoso que é retomada com 1,5 litro de água, e sucessivamente arrefecido num banho de gelo e acidificado com ácido sulfurico até que cristais brancos precipitem a pH < 3. O diácido é separado por filtração, escorrido e lavado com água (pH = 5) e seco na estufa ventilada a peso constante para fornecer 326 g do produto esperado. • A partir de um nitrilo A uma solução de 187 g de 3,4-diclorofenilacetonitrilo em 250 mL de tetra-hidrofurano em ebulição contendo 4 mL de Triton B adiciona-se progressivamente 175 g de acrilato de metilo e aquece-se ainda 30 minutos a refluxo. Após a reacção, o tetra-hidrofurano é destilado, o resíduo é solubilizado em 1,5 litro de metanol e adicionado de uma solução de hidróxido de sódio a 30%. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente até desaparecimento do éster, então o metanol é destilado. O resíduo é solubilizado em 1,5 litro de água, acidificado a pH < 3 com ácido sulfurico diluído e deixado para cristalizar durante 30 minutos. O diácido é filtrado, lavado com água à neutralidade (pH 5) e seco na estufa ventilada a 60°C a peso constante para fornecer oproduto pretendido; Rendimento: 95%. (Fórmula (Illa), X = CH2CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo) RMN *H 200 MHz, DMSO: 2,0 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 7,4 (Ar, 1H); 7,65 (Ar, 2H); 11,5 (COOH, 2H). b) 3-(2-Carboxietil)-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina racémica. 330 g de ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodicarboxílico obtidos anteriormente são aquecidos ao refluxo durante 30 minutos em 1 litro de ácido acético contendo 50 g de ácido sulfurico concentrado. Depois da reacção, a mistura reaccional é deixada cristalizar e o produto esperado é filtrado, lavado com ácido acético e depois com éter t-butilmetílico até o papel do Congo não azular mais (pH>3). O produto é seco em estufa ventilada a 70°C até peso -26-constante para fornecer 306,5 g do produto esperado; R = 92%; F - 234°C. 1HRMN 200 MHz, DMSO; 2,0 e 2,5 (m, 8H); 7,25 (Ar, 1H); 7,5-7,6 (Ar, 2H); ll,0(s,NH); 12(COOH, 1H). EXEMPLO 2
Sal de quinina de (+)-3-(2-carboxietil)-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina 100 g do composto racémico preparado anteriormente solubilizados em 1 litro de amoníaco 0,5M são adicionados de 65,4 g de quinina em solução em 1 litro de metanol. O produto que cristalizou é filtrado e lavado com uma mistura água/metanol 75/25 e cristalizado de uma mistura de metanol/água 50/50. Obtém-se após secagem 78,7 g de sal de quinina da (+)-3-(2-carboxietil)-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina, pureza enantiomérica 97% determinada por HPLC após derivatização pela (S) metilbenzilamina. EXEMPLO 3 (+)-3-(2-Carboxietil)-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina 70 g de sal de quinina obtidos de acordo com o EXEMPLO 2 são solubilizados numa mistura de 1,3 litro de acetato de etilo e 1,3 litro de ácido clorídrico IN. A fase aquosa é separada, a fase orgânica é seca sob sulfato de sódio e concentrada à secura. O resíduo é cristalizado em 200 mL de éter de petróleo e seco a 40°C. P.f. = 201°C. Γα1200 = + 137,1 (c = 1, CH3OH) -27- EXEMPLO4 (a) Ácido 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodióico
Por saponifícação do diéster metílico obtido na PREPARAÇÃO II e de acordo com as condições descritas no EXEMPLO l(a), é possível obter o ácido 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)heptanodióico (Fórmula (Dia), X = CH2CH2, Ar = 3,4-difluorofenilo). (b) 3-(2-Carboxietil)-3-(3,4-diflorofenil)-2,6-dioxopiperidina A ciclização do diácido obtido na etapa (a), por desidratação com ácido sulfurico a 80% em ácido acético nas condições do EXEMPLO l(b), fornece o produto esperado (Fórmula I, X = CH2CH2, Ar = 3,4-difluorofenilo). EXEMPLO 5 (a) Ácido 3,5-diciano-3-(3,4-diclorofenil)pentanóico
Num balão, introduz-se uma solução em diclorometano de 122 g do cianoácido preparado anteriormente e adicona-se gota a gota 500 mL de uma solução de hidróxido de sódio 2N mantendo a temperatura a 15°C. Uma vez terminada a adição, deixa-se decantar separando-se então a fase orgânica. A fase orgânica é vertida num balão, e sob agitação adiciona-se em 30 minutos 50 mL de acrilonitrilo sempre mantendo a temperatura inferior a 20°C, adiciona-se então de novo 5 mL de acrilonitrilo. A mistura reaccional é agitada durante trinta minutos e então arrefecida a 10°C e adicionada gota a gota de 500 mL de ácido clorídrico 2N. Deixa-se â mistura sob agitação, e separa-sc um precipitado por filtração, que depois de lavado com água e secagem fornece 121 g do diuitrilo esperado (Fórmula (Illb) ou (Ild), X = CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo); p.f. = 170°C. (b) 3-Carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina
Num balão, introduz-se 20 g do derivado preparado de acordo com (a) em 80 mL de ácido acético. Adiciona-se então gota a gota 6,75 mL de ácido sulfurico a 80% e aquece-se a mistura reaccional a 80% e então a refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Deixa-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e adiciona-se 240 mL de água gelada nesta. Após agitação a 10°C durante 30 minutos, separa-se 0 precipitado por filtração, retoma-se em 130 mL de ácido acético que se destila em seguida para obter um resíduo que cristaliza para fornecer 17 g do produto esperado (Fórmula (I), X = CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo); p.f. = 203°C. EXEMPLO 6
Sal de cinchonidina do ácido (-)-3,5-diciano-3-(3,4-diclorofe-nil)pentanóico
Num balão de três tubuladuras com agitação mecânica, introduz-se 50 g do produto do EXEMPLO 3(a) em 375 mL de metanol. Adiciona-se em seguida 24,8 g de 1-cinchonidina e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora e deixa-se arrefecer e separa-se um precipitado por filtração que após secagem fornece 31,1 g do produto esperado (Fórmula (III), X = CH2, Y = COOH, Ar = 3,4-diclorofenilo, isómero (-)); p.f. = 199,5°C. EXEMPLO 7 Ácido (-)-3,5-diciano-3-(3,4-diclorofenil)pentanóico
Num balão de três tubuladuras com agitação mecânica coloca-se em suspensão 15 g do sal de cinchonidina preparado anteriormente em 75 mL de água e adicona-se então gota a gota 9,5 mL de ácido clorídrico 6N mantendo a temperatura da mistura reaccional a 20°C num banho de gelo, agitando sempre, durante 30 minutos. Separa-se um precipitado por filtração que é em seguida lavado por água e seco sob vácuo para fornecer 7,96 g do composto esperado (Fórmula (Illb), X = CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo, isómero -)); [α]20ο = -2 (c = 1, CH3OH)
Enantiómero (-): [a]20D = +2 (c = 1, CH3OH) EXEMPLO 8 (+)-3-Carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina
Procedendo de acordo com o EXEMPLO 5(b) a partir do ácido obtido no EXEMPLO 7, obtém-se o composto opticamente puro acima, p.f. = 229°C.
[cc]20d = +131,5 (c = 1, CH3OH)
Enantiómero (-): [a]20D = -131,5 (c=1,CH3OH) -30-
At C-—-U *·ι EXEMPLO 9 (a) Ácido 3-ciano-3-(3,4-diclorofenil)hexanodióico A uma suspensão de 11 g do cianodiácido preparado anteriormente de acordo com o EXEMPLO 7, em 34 mL de metanol, adicionam-se 33 mL de hidróxido de sódio 4N. Após 30 minutos a 40°C, a mistura reaccional é concentrada, retomada com 42 mL de água e acidificada por ácido clorídrico até um pH < 3. O ácido esperado precipita da fase aquosa. Após filtração e secagem, isola-se 9,9 g do composto esperado; p.f. = 152°C; Rendimento 98%. (Fórmula (Illa), X = CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo). (b) 3-Carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopiperidina A partir do diácido obtido na etapa (a), por ciclização nas condições descritas no EXEMPLO l(b), obtém-se o produto esperado, idêntico ao do EXEMPLO 5(b). EXEMPLO 10
Utilização da 3-carboximetil-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxo-piperidina para a preparação da 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)piperidina.
Num balão munido de agitação mecânica, introduz-se 58,0 g do composto preparado anteriormente em 600 mL de tetra-hidrofurano e adicionam-se então lentamente, gota a gota, 800 mL de uma solução 1,0M de borano em tetra-hidrofurano. A mistura reaccional é, em seguida, aquecida por patamares até refluxo durante 5 horas. Deixa-se retomar, em seguida, a temperatura até temperatura ambiente e adiciona-se lentamente 300 mL de metanol. A mistura -31 -reaccional é em seguida concentrada sob vácuo para fomcccr um resíduo que c retomada com água e sucessivamente acidifica-se a fase aquosa com uma solução de ácido clorídrico a 35%, aquece-se a refluxo sob agitação durante 1 hora e leva-se novamente à temperatura ambiente. Toma-se alcalina até pH = 14 por adição de uma solução de hidróxido de sódio concentrada e extrai-se com 400 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e sucessivamente lavadas com água, secas sob Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um resíduo que após secagem conduz a 46,4 g do produto esperado (Fórmula A, X = CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo); p.f. = 122°C. EXEMPLO 11
Utilização da (+)-3-(2-carboxietil)-3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dioxopi-peridina para a preparação da (+)-3-(3,4-diclorofenil)-3-(3-hidroxipropil)pipe-ridina. 33,0 g do produto preparado anteriormente de acordo com o EXEMPLO 3 em 120 mL de tetra-hidrofurano são adicionados entre 0 e 20°C de 110 mL de uma solução de borano em tetra-hidrofurano 1M. Quando a exotermicidade pára, a mistura reaccional é aquecida a 40°C, e é então adicionada de 340 mL de borano em tetra-hidrofurano 1M e é aquecida durante 2 horas a refluxo. O excesso de borano é destruído pela adição progressiva de 100 mL de metanol. A mistura reaccional é concentrada à secura, adicionada de 400 mL de ácido clorídrico 6N e aquecida durante 30 minutos a refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é alcalinizada a pH 14 com uma solução de hidróxido de sódio e extraída com 200 mL de butanol. A fase orgânica é lavada com água, concentrada ao máximo sob vácuo, retomada com tolueno e novamente concentrada à secura sob vácuo. O concentrado é retomado com diclorometano, adicionada de cloreto de hidrogénio anidro, evaporada à -32- secura e concretizada em acetonitrilo para fornecer 26,2 g do produto esperado (Fórmula A, X = CH2CH2, Ar = 3,4-diclorofenilo).
[a]20D = +6,5 (c=1,CH30H)
Prepara-se igualmente o canforossulfonato deste derivado por reacção com ácido canforossulfónico; [<x]20d = +23,0 (c = 1, CH3OH)
Lisboa, 29 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedadeindustrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (27)
- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Glutarimida de fórmula (I):na qual Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um dos substituintes escolhidos entre um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um (Ci-C4)alcoxilo, um trifluorometilo, um (Ci-C4)alquilo, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo e X é metileno ou etileno, e os seus sais, sob reserva de que: - quando X é metileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído; e - quando X é etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído ou de um fenilo substituído em posição 2 por um metilo ou em posição 4 por um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um metilo ou um metoxilo.
- 2. Glutarimida de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 sob a forma de um dos seus sais opticamente activos, de um dos seus enantiómeros, ou de um sal destes.
- 3. Glutarimida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por na fórmula (I) Ar ser 3,4-difluorofenilo ou 3,4-diclorofenilo.
- 4. Glutarimida de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 sob a forma de um dos seus sais com aminas opticamente acticas.4. Glutarimida de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 sob -2- At Μ*'
- 5. Processo de preparação de uma glutarimida de fórmula (I):na qual Ar e X são definidos tal como na reivindicação 1, dos seus sais e dos seus enantiómeros, caracterizado por: se ciclizar um composto de fórmula (III):na qual Ar e X são definidos como anteriormente e Y é um grupo ciano ou carboxilo; e se isolar o composto assim obtido de fórmula (I) sob a forma de um dos seus sais ou sob a sua forma ácida que transformamos eventualmente num dos seus sais. 6. Processo de preparação de uma glutarimida de fórmula (I): -3-na qual Ar e X são definidos tal como na reivindicação 1, dos seus sais e dos seus enantiómeros, caracterizado por: (a) se saponificar o ou os grupo(s) éster(es) de um arilacetronitrilo α,α-dissubstituído de fórmula (II): zo(H) na qual Ar e X são definidas tal como na reivindicação 1, Y° é um grupo ciano ou COOAlk, Z é um hidrogénio ou Alk, sendo Alk um grupo (Ci-C3)alquilo, e pelo menos um dos grupos COOZ e Y° sendo COOAlk, (b) se ciclizar o composto de fórmula (III):na qual Ar e X são definidas tal como anteriormente e Y é um grupo ciano ou carboxilu; -4- Ç-., Λ ί ‘'i e se isolar o composto assim obtido sob a forma de um dos seus sais ou sob a sua forma ácida que transformamos eventualmente num dos seus sais.
- -6-
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por como produto de partida se utilizar um composto de fórmula (III) na qual X, Y e Z são definidos tal como na reivindicação 5 e Ar representa 3,4-difluorofenilo ou 3.4- diclorofenilo.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por como produto de partida se utilizar um composto de fórmula (II) na qual X, Y°, e Z são definidos tal como na reivindicação 6 e Ar representa 3,4-difluorofenilo ou 3.4- diclorofenilo.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por como produto de partida se utilizar um composto de fórmula (II) na qual X é etileno, Y° é COOAlk e Z é Alk, sendo Alk (Ci-C3)alquilo e o composto de partida da etapa (b) de fórmula (III) na qual X é etileno e Y é carboxilo.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por como composto de partida se utilizar o 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodioato de metilo.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por como produto de partida se utilizar um composto de fórmula (III) na qual X é metileno, Y é ciano e Ar é definido tal como na reivindicação 1.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por -5-como produto de partida se utilizar o ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico ou sob a forma racêmica, ou sob a forma (-).
- 13. Composto de fórmula (IIP):na qual Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um dos substituintes escolhidos entre um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um (Ci-C4)alcoxilo, um trifluorometilo, um (Ci-C^alquilo, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo, X é metileno ou etileno, e Y é um grupo ciano ou carboxilo, e seus sais, sob a reserva de que: - quando X é etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído; e - quando X é etileno, Ar é diferente de um fenilo não substituído ou de um fenilo substituído em posição 2 por um metilo ou em posição 4 por um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor, um metilo ou um metoxilo; ou de um fenilo substituído em posição 3 por um metoxilo, ou 3,4-dissubstituído por um metoxilo.
- 14. Composto de fórmula (ΙΙΓ) de acordo com a reivindicação 13 sob a forma de um dos seus sais opticamente activos, de um dos seus enantiómeros ou de um sal destes.
- 15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14 na qual Ar é 3,4-diclorofenilo ou 3,4-difluorofenilo.
- 16. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, que é o ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico e seus sais.
- 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, que é o ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico, sob a forma de um dos seus sais com aminas opticamente activas.
- 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, que é o sal de 1-cinchonidina do ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico.
- 19. Composto de acordo com a reivindicação 14, que é o ácido (-)-3-(3,4-diclorofenil)-3,5-dicianopentanóico.
- 20. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, que é o ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)heptanodióico e seus sais.
- 21. Utilização de uma glutarimida de fórmula (I):na qual Ar e X são definidos tal como na reivindicação 1, dos seus sais e dos seus enantiómeros para a preparação de uma piperidina 3,3-dissubstituída de fórmula (A): -7- Q" HO-CH2-X Ar ^ e dos seus sais.
- 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21 para a preparação de um composto de fórmula (A) na qual Ar é 3,4-difluorofenilo ou 3,4-diclorofenilo.
- 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22 para a preparação da (+)-3-(3,4-diclorofeniI)-3-(3-hidroxipropil)piperidina.
- 24. Utilização de acordo com a reivindicação 22 para a preparação da (-)-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)piperidina.
- 25 Processo para a preparação de uma piperidina 3,3-dissubsti-tuída de fórmula (A):(A) na qual Ar e X são definidos tal como na reivindicação 1, e dos seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos,, caracterizado por se submeter a uma reacção de redução uma glutarimida de fórmula (I):tal como definida na reivindicação 1, e se isolar a referida piperidina 3,3-dissubstituída sob a forma de base ou de um dos seus sais ou transformamos a base livre nm dos seus sais.
- 26. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a reacção de redução ser efectuada com borano.
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por como composto de partida se utilizar uma glutarimida de acordo com a reivindicação 2. Lisboa, 29 de Novembro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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