TW318792B - - Google Patents

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.¾一濟部中夬橒準局Η工消费合作社印U A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明是有關一種用於骨骼替換之中空人造內部補骨 物，其中含有可促進骨骼生長之塡料。 骨植入物是補充骨骼缺陷所需的，如於骨折及骨腫瘤 手術後閉合裂縫，用於裹腫或充作關節彌補物，如特別是 用於髖關節替補之用。一般而言，補骨物係由金靥物質所 製成，其與骨是可相容的且必須與欲替補之原先的骨或骨 部份在外形及功能上相當。髖部之人造內部補骨物有一個 柄，由此於關節頭及骨海綿質被移去後可嵌入股骨之近端 部份。髖部之人造內部補骨物本質上係曝霣在髙靜止及動 力壓力之下。因此於設計補骨物時，除了在解剖學適當外 形上要注意外，特別也要針對補骨物之穩定性予以考慮， 此依據其需求而行，且要注意與股骨牢固及持久之關聯性 。補骨物强度、彈性及剛性不適當之配合可導致提前破損 或變鬆、拆散及跑出移植床。 在移植時很重要的一點是在彌補物柄部及骨床之間有 一個非明確之聯繫，以達適當的根本力量。依搛彌補物設 計，爲發生此可經由彌補物確實的向內粘合，或者是經由 不能粘合之移植技術其中必須確保有非確寅性。由彌補物 適當設計所提供之彌補物及骨骼經由整合及向內癒合所致 之緊密聯繫先決條件在第二例中特.別需要，如此可確保彌 補物所需之長期穗定性。 目前在彌補物設計的發展上渐漸朝向中空彌補物（見 Z. Orthop. 129, 丄U 9 9 1))。於髖部彌補物之例子中 ，有愈多的趙勢是遠離先前習知之固態設計，且彌補物柄 太嫉头尺疳谪）?！申g闽宏搮S(CNS)甲4规格（210x297公»丨 -3 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 • %.

V 318792 A6 B6_ 五、發明説明（2 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 設計成有開口之中空柄。將彌補物柄做成中空體之設計， 除了節省材料及重置之外，在一方面的優點是關於强度、 彈性及扭轉勁度之局部先決條件上可更完全配合。另一方 面，經由開口骨骼可生長且生長至柄之內部，以達到持久 的輔助力量之目的。 .裝 線. 然而携築新穎的內源性骨質物質是一個漫長的過程〇 若無可促進骨骼生長之額外的人工輔助，則小梁經由中空 人造內部補骨物腔室之生長將無法在可接受的時間內達成 。迄今刺激骨骼進入彌補物的最佳可能性是將自酱或同質 之海棉狀骨質充塡至彌補物腔中。自體骨海綿質，即衍自 相同個镰之物質，通常可呈遽當型式應用但量較有限。其 無法在移植位e處直接得到，必須經由額外的外科介入方 式自他處移出，如此整個手術更複雜，造成額外的痛楚且 在移出部位署進一步的癒合過程。類似的陳述亦可應用至 同質的骨質，其直接取自其他個體或自骨骼庫中取得，於 同質骨質例中，由於免疫反應也有相容性之問題，以及無 法完全排除的爲病毒感染之危險性，如特別是指肝炎及 Η I V病毒。再者，將捐出之物質貯於骨骼庫中也十分昂 貴，且於最終分析中可能僅是有限時間之貯存而已。 此外，將此型式物質投予至中空彌補物僅是在手術前 立即或之中是可能的。彌補物事先有相當長期修整之準備 ，加上貯存事實上是不可能的。 在中空的人造內部補骨物中裝塡與身體有關之物質是 可能的且也是可行的，其本質上是合成或部份合成的且呈 本纸法尺度適用中國國家.樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 318792 A6 B6 五、發明説明（3 ) 現骨誘導及骨傳導效應。被認爲適當的生物活性物質有转 化合物，特別是磷酸鈣如羥磷灰石，及磷酸三鈣，但也有 碳酸鈣，各自可以顆粒型式差別地使用。羥磷灰石係得自 天然骨骼且於適當時可燒結至陶瓷上，此於胲目的下也是 逋合的。然而，所有此型式之物質在促進骨骼生長方面， 決無法顯現出如自體及同質性骨質般之作用。 因此本發明以製成可充塡至中空人造內部補骨物之物 質爲目的，此物質在促進骨骼生長作用方面儘可能接近內 源性骨質。此型式之骨替補物質，以任何欲求用量及逋當 型式充塡至中空補骨物中被視爲是可能的，且彌補物經過 事先長期之修整且於充塡時無貯存上之難處，應也視爲可 能的。此外物質應明確且具有再生性及可標準化之品質。 目前頃發現一種骨替補物質以顯著方式符合這些先決 條件，其由可形成多孔基質之物質所組成，其中基質內含 有一種以上之肽生長因子。逋當的物質述於吾等先前已述 但未發表之文案中一P 4121043。 毯濟部中夬標準局员工消费合作社印我 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此本發明是有關一種人造內部補骨物，其具有至少 —個中空結構可移植入骨中，且有開口，此中空結構含有 可促進骨骼生長之塡料，且其由可形成多孔基質之物質所 組成，並含一種以上之肽生長因子。 本發明特別是有關此型式之人造內部補骨物，其中促 進骨質生長之塡料基本上由鈣化合物所組成，較好是經燒 結之磷酸鈣陶瓷，其可形成多孔基質且含有一種以上具嫌 維母細胞生長因子生物效應之多肽。 本纸朱尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210X297公釐1 - 5 · 318792 經濟部中夬標準局8工消饮合作社印製 A6 _B6__ 五、發明説明（4 ) 依據本發明充作塡料應用之骨替補物質，可促進中空 人造內部補骨物中骨之生長，具有共同特色即在多孔基質 中含有一種以上之肽生長因子。 可存在之適當的基質物質，原則上均是已知且傳統的 植入物，只要其代表或者是具有可接受生長因子之多孔基 質。適當的植入物可區分成礦物類，特別是陶瓷，生理學 上可接受之聚合物質及由二種以上此型式物質組成之組集 物。這些物質整個可形成多孔基質，如呈多孔型物件、粉 末或顆粒型式，或僅物質之特殊部份可呈多孔物質。若組 集物質含有一種多孔組份，則此方式下後者將可達成。 關於物質，依據本發明充作補骨物塡料之較佳物質爲 本質上是礦物，且特別是陶瓷類。 在此關聯下較佳之磷物質爲內在是具生物活性者。此 點原則上可應用至以鈣化合物爲準之物質，特別如碳酸鈣 、磷酸鈣及衍生自這些化合物之系統。在磷酸鈣群中可提 及之較隹者爲羥磷灰石、磷酸三鈣及磷酸四鈣6在與天然 骨骼礦物相之化學相互關係基礎上，此型式之鈣化合物被 視爲具生物活性。天然骨骼礦物相之主要組份是羥磷灰石 ，爲分子式C a5( P〇4) 3〇H之磷酸鈣。因此合成的 或有機來源的（如來自天然骨骼）羥磷灰石，是產製用於 骨替補之植入物質時常採用之原料。羥磷灰石陶瓷基本上 無法爲體內再吸收，或僅可在長時間下爲體內極緩慢地分 解。此外在物質長期下仍保持實質上未變化，且整合至髋 內基本上係經由骨之接合，此骨是存在的且是新形成的， <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 ，訂 線. 本紙朱尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4規格（210X297公釐） / 經濟部中夬標準局Η工消赍合怍社印製 A6 B6 五、發明説明（5 ) 並生長至周圍組織中。磷酸三鈣在某些狀況下可爲«內再 吸收。爲髗內再吸收之磷酸鈣可用於重新構築內源性骨質 。基本上磷酸四鈣無法進行生物再吸收。 多孔的磷酸鈣陶瓷鑕示特別有益之向內生長行爲。在 此關聯上特別佳之物質爲以天然骨骼爲準之物質，其經由 各種處理可磧物化，且經由燒結至陶瓷系統中而轉化，本 發明儘可能保有骨骼之結構。這些處理的共同特色是移去 骨骼之有機組份，且接下來經由在適當溫度下之燒結可强 化至陶瓷上。移去有機部份可經由化學溶解過程或經由熱 解方法來進行。關於骨陶瓷類及產製彼等之特別有益方法 ，可詳見如專利案D E 3 7 2 7 6 0 6， DE 39 03 695，DE 41 00 8 9 7 及 DE 40 28 683 等。 類似的陳述也可應用至得自無機物質之多$物質，其 基本上由磷酸鈣所組成，形成海洋生命型式骨架，特別如 珊瑚。此型式之物質可如此地應用，或經過化學轉化成磷 酸鈣後應用，且適宜時可燒結至陶瓷充作骨替補物。此型 式之物質述於如美國專利案4，8 6 1 ，7 3 3。 由於在骨陶瓷物質及天然骨骼之多孔系統間有極佳之 配合，因此在向內生長行爲及體內之癒合方面，前者明示 出相當的生物益處。經燒結的骨海棉質骨陶瓷因爲具髙度 孔隙性之三度空間、開孔式網路結構，因此特別佳。 經由詳細之檢視顯示，在由磷酸鈣陶瓷製成之植入物 中，其曝出之礦物接觸表面可差別地刺激新的磧物化骨基 本纸釆尺度適用中國圉家標準（CNS1 T4规格（210X 297公Ϊ ) - 7 ： 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 線 沒濟·部令夬標毕局負工消費合泎社印製 318792 A6 B6 五、發明説明（6 ) 質之形成，而造成植入物更强之接合。於多孔植入物例中 此過程也進一步促進，此係由於有更大的表面稹及新骨組 織促進生長，此中有特別顯著的相互串套元件，且因此是 機械上穩定之接合。於主要由聚合物質或生物惰性物質所 組成之植入物例子中，最初是在結締結織之接觸區域中形 成，而造成僅中度强度之接合。 多孔基質物質較好呈粉末或顆粒型式，但也可以是逋 合彌補物腔室幾何學之成型要件。細碎之基質合宜的是具 有1 一 5毫米之粒子大小，較好是2 — 4毫米。以球形粒 子爲較佳，且使彌補物腔可更容易地被充塡且有更佳之密 度0 適合且較佳之組集物質爲其中至少一組份呈多孔基質 型式之物質，便可接受生長因子。合宜的物質禽其中多孔 W物質基質是呈粉末或顆粒型式，且與生理上可接受之聚 合物質形成組集物。此型式之組集物可見於相關的專門文 獻，如專利文件W0 90 — 01342及W0 90 — 0 1 9 5 5，其中分別描述以磷酸鈣及骨陶瓷粒子爲準之 植入物質，及有生物可吸收之聚合物。這些型式之典型組 集物質，如由骨海綿質陶瓷及膠原蛋白或丙交酯或乙交酯 聚合物組成。依據本質及組成物，這些物質可呈顆粒型式 ，或多或少的塑質塊。 可存在於本發明骨生長促進塡料中之生長因子是已知 的，且有各樣變化。其爲內源性肽，且於某些例子中，在 生長及癒合過程中爲廣效性。其可得自生物物質，或以遺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 訂 本紙乐尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4現格（210x297公釐） -8 - A6 _B6_ 五、發明説明（7 ) 傳工程方法得到。一個範園廣泛之總覽可見於'Peptide Growth Factors and their Receptors 1'(編辑者：JI. B. Sporn and A.B. Roberts) Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1990° 可用於本發明目的之特佳者爲嫌維母細胞生長因子（ FGF)，其屬於內源性肽生長因子一類。其最初是在腦 及腦下垂髗中被偵測爲物質，且由此中分離，並可在嫌維 母細胞上里現生長促進之活性。F G F s已知是一種有效 的血管原性因子，其尤其負實傷口癒合中新血管之生成。 關於F G F更詳細方面，包括其處理修飾、其分離及製備 ，其結構，其生物活性及其機制，以及逋當的醫學用途， 可見於專門文獻中，其目前已廣泛地歸列。關於彼等目前 已知之範圍廣泛代表可見* F i b r 〇 b丨a s t G r 〇 w t h F a c t 〇 r s # A . Ba i rd，及 P. B6h 1 en 0 依據本發明被視爲適合的生長因子，不僅是*典型的 'FGF，如酸性纖維母細胞生長因子（a FGF )及鹼 性嫌維母細胞生長因子（bFGF)，也包括可顯示 F G F生物作用的所有的肽生長因子。 F G F更限定的一類包括天然的F G F s，尤其是源 自牛及人類，以及以重組方式製備之FGFs。以利用重 組方式製備之人類a FGF及b FGF爲特佳。關於以重 組方式製備之牛及人類a FGF及bFGF，其詳情可見 於以下文件中：EP 228 449， EP 2 4 8 819 ，EP 2 5 9 953, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 線. 本纸張尺度遴用中國國家標準（CNS)f 4规格（210x297公釐） 318792 A6 B6 五、發明説明（8 ) E P 2 7 5 2 0 4 0 更 廣 泛 的 F G F類 也 包 括在胺 基 酸數 目 及 / 或序 列 上與 a F G F 或 b F G F 有某程度 差 異 之 變 異 性 9 而 缺 少 此 點 和 作 用 之 基 本 變 化有 關 0 F G F 更 廣 泛 的 類型 最 後 也 涵 羞 相 關 之肽 9 在某 些例 子 中 此類 具 有 顯 著 不 同 的 胺 基 酸序 列 9 但 具 有 F G F 作用 且 具 有可 加 强 F G F 作 用 之 活性 0 可提 及 之 參 考 文獻計有 • 如 E P 1 4 8 9 2 2 E P 2 2 6 1 8 1 9 E P 2 8 1 8 2 2 E P 2 8 8 ，3 0 7 9 E P 3 1 9 0 5 2 > E P 3 2 6 9 0 7 及 W 0 8 9 — 1 2 6 4 5 0 就 本 發 明 回 的 而 Η $ F G F S 進 一 步包 括 以 穩定 及 / 或活 性 加 强 劑 得 到 之 肽 之 衍 生 物 〇 這 些 特別 是 a F G F 及 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .•町 bFGF型式，可穩定地拮抗酸，且其中含有充作穩定劑 之如：聚葡萄糖胺，如肝素、肝素片段、硫酸肝素及硫酸 皮虜素、或硫酸聚葡糖、如硫酸葡聚醣及硫酸環糊精。此 型式之FGF衍生物述於如：EP 251 806， E P 2 6 7 0 1 5 9 E P 3 1 2 2 0 8 9 E P 3 4 5 6 0 0 9 E P 4 0 6 8 5 6 ， E P 4 0 8 1 4 6 9 W 0 8 9 -1 2 4 6 4 ， W 0 9 0 -0 1 9 4 1 及W 0 9 0 -0 3 7 9 7 〇 沒濟.部中夬標準局旯工消费合作社印裝 依據本發明可充作內部補骨物之骨生長促進性塡料， 特佳者爲人類b F G F型式，其係以重組方式製備且述於 EP 248819 中。 依據本發明可存在於塡料中之生長因子，其澳度爲1 本纸朱尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐> -1〇 - 經濟部中夬標準局Η工消迕合作社印裳 A6 B6 五、發明説明（9 ) 毫微克/公分3 -1亳克/公分3 。在該範園內濃度之選 擇依本質及型式、及應用於個別例子生長因子之活性而定 ，以及依據個別例子中多孔物質之本質而定，且其生物活 性以固有存在的爲逋合。FGF之濃度較好在1微克/公 分3至1 0 0微克/公分3範園內。 依據本發明塡料物質之產製係將肽生長因子充塡至特 殊多孔基質中，特別是指具有FGF作用之多肽，此黏是 本質上率直的。合宜的是先由生長因子適合的液體製劑開 始、如呈經緩衝之水溶液型式，且在欲求之劑量內可令其 完全吸收至骨替補物之多孔基質內。塡料之後即可使用， 或經過可能必要的乾燥後即可使用，或是在小心測度下可 貯存，對於醫用物質此點是必要的。在此方式下，也可以 生長因子充塡至多孔成型元件、粉末及顆粒、較好是由骨 陶瓷以及多孔微粒組份組成之組集物質。 也可類似地以各種生長因子之組合充塡，其互相在作 用範圍上可互補或可協同地影響活性。如以F G F s及 BMP s (骨促成發育蛋白質）之組合是合宜的。 依據本發明用於中空人造內部補骨物之骨生長促進物 質、除了生長因子外也可充塡以可促進骨形成或抑制骨破 壤之其他活性物質。逋當的活性物質有具適合活性之維生 素，如D群、及激索如降血鈣素。 再者也可同時將其他薬學活性物質充塡至多孔基質中 ，在此方式下以減少感染之危險性。適合的實例有抗生素 如健大霉素及氯林可*素，及其組合。 本纸張尺度逋用中國國家榉準（CNS)甲4规洛（210X297公釐I - 11 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 經濟.部中夬標準局员工消费合作社印製 318792 A6 B6 五、發明説明（l〇 ) 以可促進骨生長之塡料所欲充填之彌補物，原則上是 可用來取代或再構築骨結構者，其至少部份移植至原先存 在之骨結構中，且經由接合及生長至其中而可開始與內源 性骨質有持久性之聯繫。依據本發明爲了可以可促進骨生 長之塡料充塡至內部補骨物，此補骨物必須至少具有一個 中空結構，其可移植至骨床中且有開口，其中則可安置塡 料0 可替補各種骨結構之內部補骨物，且其具有逋合充塡 之中空結構、或可針對此目的而設計，其本身是已知的。 就醫學需要而言，特別適合且逋別隹的爲髖關節之內部補 骨物。通常其具有一個延長的柄，其可支持確實的關節頭 ，其柱體可移植至股骨且可設計成有開口之管式及/或中 空結構。依據本發明加有骨生長促進塡料之中空人造內部 補骨物，且可用於髖關節替補之用者，爲本發明特佳之具 雔實例。 可類似地設計且充塡以本發明塡料之進一步的人工內 部補骨物有膝關節彌補物，肘彌補物，及用於替補脊椎動 物之彌補物。 依據本發明之內部補骨物可以塡料修整，其可以各種 方式促進骨骼生長且若必要時也可依序進行。 以呈粉末或顆粒型式之塡料充塡彌補物腔是率直的。 然而，於此例子中可以蓋子關閉彌補物腔之開口，以避免 貯存中及操作中塡料之掉落。通常的加蓋物質爲薄的網狀 物，其有一個瓦狀或織紋結構，且較好可由生物可吸收物 本纸S尺度適用中國國家楳準（CNS)甲4规格（210X297公釐) -12 ~ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .•可 A6 B6 五、發明説明（11 ) 質所製成，如膠原蛋白、明膠、幾丁質或其衍生物，或以 丙交酯及/或乙交酯爲基礎之聚酯類。可單純地套在彌補 物上之針織品特別實際。 基於相同目的也可使用生物聚合物之溶液，以鍵結或 浸溃塡料。此一方法適當時可額外地達成含於塡料中之生 長因子之穩定作用或可控制性釋出，且可能尙有其他活性 物質。 多孔基質之成型元件，可合宜地依彌補腔而成型，而 此腔是其所欲嵌入之處。 組集物質，特別是可設計由骨海綿質陶瓷顆粒及丙交 酯或乙交酯聚合物組成之物質，如此可在室溫或略髙溫下 進行塑變形。此型式之塑塊，經由單純地壓至相當的腔室 •中，可充作中空人造內部補骨物耐用的塡料。 彌補物或可充塡以已知有生長因子之基質，或者多孔 基質之充塡僅在彌補物充塡之後進行。 於一個可能的具髏實例中，依據本發明之內部補骨物 可完全且即可移植以含有生長因子之塡料。其優點爲操作 簡易且迅速，且操作時間相當短。 經濟部中夬橒準局Μ工消Φ合泎社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 線 於一個較佳具體實例中，依據本發明之內部補骨物係 呈移植套組型式，其即可使用且由二個以上分開的組份所 組成，其中一組份爲彌補物成型之元件其中含有多孔基質 ，且另一組份含有多肽之液態製劑。此型式實例特別合宜 ，可以有力地面對本發明已經修整之內部補骨物經過長期 貯存後可能發生之穩定性問題。因此於專門文故中已有報 本纸诔尺度適用中國國家櫟準（CN’S)甲4规格（210X 297公釐) -13 - 318792 A6 B6 五、發明説明（12 ) 告指出，鈣離子（畢竞是此中所存在的較佳者）在FGF 上具有破壞穩定之作用。依據本發明之內部補骨物，其呈 移植套組此型式之使用模式，係在手術介入移植之中或之 itr不久，以前述方式將其中含有生長因子之溶液加料至彌 補物塡料之多孔基質中。在此相互關係中，將含有生長因 子之液體製劑之體稹，儘可能正確地配合多孔基質之吸收 能力是合宜的，以確保有完全且均匀之裝塡。 應該考慮的進一步包括於移植套組型式中，彌補物髏 、多孔充塡物質及含有生長因子及/或其他活性物質之液 體製劑個別之包裝。於此例中也要考慮彌補物腔之體積， 塡料之置及吸收能力及液體組份之體積應互相配合。 依據本發明之中空內部補骨物，加上可促準骨生長之 塡料，具有許多儍點代表可貴之改善。 已顯現出，多孔充塡物質由於裝塡生長因子，因此基 本上不論物質之本質，於移植至接觸面之後可刺激新穎的 礦物化骨基質有相當的形成，且依據在孔隙性及/或吸收 作用基礎上經彼之生長是否可行，則也可在其內部作用。 此點在每一例中均較相當的未裝塡之彌補物塡料更爲顯著 。在此例中可觀察到多孔的彌補物塡料有顯著之協同作用 ，此塡料裝塡以F G F且以鈣化合物爲準，特別是磷酸鈣 陶瓷。因此，在豬隻中進行的潛伏期模式試驗顯示，將裝 塡有FGF之骨陶瓷彌補物塡料移植後12週，由於有新 形成的，且主要是礦物化之骨基質生長至內及經過，因此 其可完全納入骨中。僅有以自體骨海綿質之彌補物塡料才 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐) -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Γ -裝 :π " 沒濟部中夬標準局員工消"合作社印製 A6 B6 五、發明説明（13 ) 可達到比得上之結果，然而，以未裝塡之骨陶瓷僅可在與 既存骨骼接觸之证域中可能發現由於新的骨基質形成所致 之接合。推想在此中，FGF在促進骨生長作用及含鈣基 質，特別以骨陶瓷爲例，之生物活性間有相互之加强作用 ，因此可造成彌補物更快速之安置及納入。 此經改善之向內生長行爲，造成經改善的輔助力量， 因此移植入之彌補物可有更長之壽命。本發明相當進步， 尤其是對於欲採不能粘合之移植技術之彌補物而言。 由於彌補物塡料可促進骨之生長，因此勿需如自酱骨 海綿質般，僅在移植前不久或之中才得到，因此無量方面 之問題。整體而言手術介入被簡化，作用期較短且有較少 之埋怨並使病人更可忍受。 使用同質的骨物質爲彌補物塡料可能造成之問題，如 感染及免疫反應，在本發明中均可排除。 依據本發明之彌補物，其可促進骨之生長，可利用有 可標準化品質及可控制之生物性之明確的且可再生性物質 窗例1 經充塡之髖關節彌補物 —種由鈦合金製成，且具有管狀中空柄並加上開口之 已預製成且商品化之髏關節彌補物，以羥磷灰石/骨海綿 質陶瓷（如DE 40 28 683中所述地製備）之 顆粒（粒子大小2_4毫米）完全充塡。注射器可將人類 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；f) - 15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝 -訂

A7 B7 五、發明説明（14 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b F G F經緩衝之溶液（以重組方式製成的）引入多孔填 料中達飽和，如此此彌補物填料裝填有5 0微克b F G F /公分3 * 彌補物在無菌條件下冷凍乾燥，並無菌包裝》之後即 可用於移植。 官例2 移植套組 將如實例1般充填有羥磷灰石/骨海綿質陶瓷，但無 b F G F之髖關節彌補物滅菌並無菌包裝。 於檸檬酸鹽緩衝溶液中之bFGF溶液（1〇mM; PH5 · 0)於加入蔗糖溶液（9%)後予以冷凍乾燥再 分裝至安瓿內。調整安瓿之內容物及體積，如此彌補物填 料接下來裝填有50微克bFGF/公分3 。 彌補物小包及b F G F安瓿型小包單位爲移植套組》 手術台h之調配 經濟部中央樣準局®C工消费合作社印製 b F G F溶液重組於檸檬酸鹽緩衝溶液中（p Η 5 . 0 )，再吸至無菌注射器中。 —旦打開包裝，將b F GF溶液引入多孔之彌補物填 料。注射之體積是使填料可爲b F G F溶液所完全飽和》 經約1分鐘後再吸出過量的b F G F溶液》爲彌補物填料 所保留之溶液置約相當於其孔隙體稹。 現在，此經裝填之彌補物可進行移植。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -16 -

Claims (1)

1. ^18792 A8 B8 C8 D8 :、申請專利範園 附件一 A : 第82 1 1 0654號專利申請案 中文申請專利範園修正本 公告本 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 民國86年9月修正 補充 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318792 b! , _ D8 六、申請專利範圍 9 .根據申請專利範園第1項之人工內部補骨物，其 含有驗性級維母細胞生長因子。 1 0 .根據申請專利範園第9項之人工內部補骨物， 其含有以重組方式製備之嫌維母細胞生長因子。 1 1 _根據申請專利範園第1項之人工內部補骨物， 其多孔基質中含有1至1 0 G微克/公分3之織維母細胞 生長因子。 1 2 .根據申請專利範園第1項之人工內部補骨物， 其額外含有一種以上具抗生素作用之藥學活性物質。 1 3 ·根據申請專利範園第1項之人工內部補骨物， 其係呈移植套組型式，其即可使用且由二種以上分別的組 份所組成，其中一組份是彌補物成型之元件，其含有形成 多孔基質之9 9 %羥磷灰石，且另一組份含織細母細胞生 長因子之液體製劑。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本纸張尺度適用t國國家標率（CNS)A4規格UlOX297公釐）-2 -

   附件二7b 第 8；211〇654號專利申請案中文補充實施例 民國84年7月呈 將骨移植物（自體移植及異禮移植）與多孔翔隣灰石筒 (Η A陶瓷）植入1¾ 猪之股骨冑果。手術後，由下示特定 曰施行持續性螢光染色 • 6— 12曰 四§累素 1 3 — 1 9 曰 Alizarin Komplexon 2 Ο — 2 6 日 Ca Ice in藍 2 Ί7 — 3 3 日 Calcein綠 這些螢光物可標記新形成的骨且可藉螢光顯微鏡予以偵 測。 3 5或8 5日後，犧牲這些豬。 圖1顯示6週及3個月後的移植物（ΗA陶瓷）的位置 结舆： 3 5日後，新骨形成作用顯示己達自體移植物（來自相 同動物的移植物）_的中心。介於周圍贵及移植物之間的界 限消失了。移植物近處及移植物外層可見黃色標記（四環 素，第6— 12日）。綠色標記見於移植物中心，顯示 3 3日後有骨合併現象（見圖2)。異體移植物（來自其 它励物的移植物）中，介於周圍骨與移植物之間的差距清 楚可見。四環素標記不在移植物内，其只在外圍之宿主骨 中。移植物中所見的第一個檫記為红色標記（第1 3 — 1 9曰），向中心處依序為藍色及綠色標記。移植物主體未 見任何榡記，表示沒有骨形成作用（見圖3)。85曰後 ，榡記之異髏移植物與外圍骨清楚區分，然而，蜜光標記 可見於移椬物中心，其表示當時骨的向内生長達到生長達 到移植物的中心處了（見圖4)。 ΗA陶瓷植入物類似異體植物一般，顯示有骨邊緣的内 生長。移植物外層顯示有極少的紅色標記，接著為藍色及 綠色榡記。ΗA筒中心没有螢光檫記，表示中心處不發生 骨的向内生長（見圖5)。 如同異體移植物一般，8 5日後骨的向内生長完全且達 到移植物的中心（見圖6)。 置入bFGF的HA陶瓷可見植入物中有全部4種標記，其表 示骨的向内生長由第6 — 12曰開始（四環素，黃色）， 且於第2 7 — 3 3日後完全（calcein綠），其時植入物 被完全併入了（見圖Ύ)。 3 5日後，置入bFGF的HA陶瓷顯示有完全的骨向内生長 ，而異體移植物只逹''金色檫準（GOLDEN STANDARD)" ^ Η A陶瓷需要更長時間始可發生完金的骨向内生長。3 5 曰後，只見骨邊綠的向内生長。完金的ΗA結果可與異體 移植物區別，因其可見3 5日後亦有骨邊緣的向内生長。